KR20160044750A

KR20160044750A - 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 낭포성 섬유증 예방 또는 치료용 약학조성물

Info

Publication number: KR20160044750A
Application number: KR1020140139609A
Authority: KR
Inventors: 김익연; 남궁완; 성종혁
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2014-10-16
Filing date: 2014-10-16
Publication date: 2016-04-26
Also published as: US20160108042A1; KR101721029B1; US9296751B1

Abstract

본 발명은 신규한 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 활성제로 작용할 수 있어, 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 활성 저하로 인해 발생되는 질병의 예방, 치료제 및 줄기세포 증식 촉진용 약학조성물로서 유용하게 적용할 수 있다.

Description

인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 낭포성 섬유증 예방 또는 치료용 약학조성물{Indolizino[3,2-c]quinoline derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for treatment of cystic fibrosis containing the same as active ingredient}

본 발명은 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 낭포성 섬유증 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.

헤테로 고리화합물은 생화학, 의약화학 뿐 아니라 재료화학을 비롯한 여러 분야에 걸쳐 매우 중요한 화합물로 간주되고 있으며, 특히 의약화학 분야에서 방향족 헤테로 고리화합물은 핵심골격으로 사용되어 왔다. 그 중에서도 5,6-헤테로 아로마틱 고리의 패턴을 가지는 화합물은 항균, 항바이러스 및 항암 활성 등 생물학적 활성을 나타낸다고 보고되고 있으며, 방향족 고리 주위의 치환 패턴에 따라 다양한 약리 기능을 나타내는 것으로 보고되고 있다.

낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자(cystic fibrosis conductance transmembrane regulator; CFTR)는 음이온의 수송을 조절하는 전달체의 한 종류로, 흡수성 및 분비성 상피세포를 포함하는 각종 세포 유형으로 발현되고, 이는 막을 통과하는 음이온 유동뿐만 아니라 기타 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절하는 역할을 한다. CFTR에 의해 매개되는 질환은 낭포성 섬유종 뿐만 아니라 만성 폐색성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 안구 건조 질환 또는 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)이 있다.

버텍스 파마슈티칼스 사에서는 미국공개특허 제2011-0257233호, 미국등록특허 제7,999,113호, 미국등록특허 제8,314,239호, 미국등록특허 제8,410,321호, 미국등록특허 제8,586,615호, 미국등록특허 제8,614,325호 등을 통해 다양한 구조의 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 조절자에 관하여 보고하고 있으나, 상기 구조들은 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 구조와는 차이가 있다.

한편, 미국등록특허 제5,155,255호는 8-메틸-7-(1-옥소프로필)인돌리지노[1, 2-b]퀴놀린-9(11H)-온의 제조방법에 관한 특징을 개시하고 있으며, 국제특허 WO 1992/007856호에는 치환된 인돌리지노[1, 2-b]퀴놀리논 화합물에 관한 특징을 개시하고 있으나, 상기와 같은 화합물은 구조의 차이로 인해 바이러스 감염증에 약학적 활성을 나타내는 것이 특징이며, 본 발명에서와 같은 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 골격을 가지는 화합물에 대해서는 아직 보고된 바 없다.

본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는 상기 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는 상기 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 조절자를 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 네 번째 과제는 상기 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자에 연관된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 다섯 번째 과제는 상기 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 줄기세포 증식 촉진용 약학조성물을 제공하는 것이다.

상기 상술한 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고자 한다.

[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, COOR₇, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,

R₆는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,

R₇은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며,

상기 아릴 및 헤테로아릴의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 니트로, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시 중에서 선택되는 치환기와 연결된다.

본 발명의 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 의하면 상기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체는 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에서 알데히드 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서,

R₆는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,

R₇은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며,

본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자(cystic fibrosis conductance transmembrane regulator: CFTR) 활성제를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자 활성 저하에 의한 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 줄기세포 증식촉진용 약학조성물을 제공한다.

본 발명은 신규한 구조의 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체는 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 활성제로 작용할 수 있으며, 또한 줄기세포 증식을 촉진시켜 줄기세포 활성화제로 작용할 수 있다. 따라서, 상기 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자 활성 저하에 의한 질환, 예를 들어 낭포성 섬유증, 안구건조증, 변비, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해결핍증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 흑색종, 만성 폐색성 폐질환, 쇼그렌 증후군, 다낭성 신장 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진핵성 핵상마비, 피크질환(Pick's disease), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌틴톤병, 근긴장성이양증, 해면양 뇌병증, 파브리 질환 및 슈트라우슬러-샤인커질환(Straussler-Scheinker disease) 등의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화합물의 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자(CFTR)의 염소 이온 통로 활성을 평가한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화합물의 지방줄기세포 증식효과를 측정한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 12에 따라 제조된 화합물의 세포독성을 측정한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 27에 따라 제조된 화합물의 세포독성을 측정한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 12에 따라 제조된 화합물의 지방줄기세포에 대한 이주능을 측정한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 27에 따라 제조된 화합물의 지방줄기세포에 대한 이주능을 측정한 그래프이다.

의하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,

R₆는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,

R₇은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며,

본 발명에 있어서, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴 중에서 선택될 수 있고, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 피롤릴 및 퓨라닐 중에서 선택될 수 있다.

또한, 상기 C₁ _- ₈알킬은 직쇄상 또는 분쇄상 알킬일 수 있으며, 구체적으로 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, 이소부틸, tert-부틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말헥실 및 이소헥실로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 C₁ _- ₆알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 구체적인 예로는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 염을 형성할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 예를 들어, 하기 [화학식 6] 내지 [화학식 49]로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

[화학식 6] [화학식 7]

[화학식 8] [화학식 9]

[화학식 10] [화학식 11]

[화학식 12] [화학식 13]

[화학식 14] [화학식 15]

[화학식 16] [화학식 17]

[화학식 18] [화학식 19]

[화학식 20] [화학식 21]

[화학식 22] [화학식 23]

[화학식 24] [화학식 25]

[화학식 26] [화학식 27]

[화학식 28] [화학식 29]

[화학식 30] [화학식 31]

[화학식 32] [화학식 33]

[화학식 34] [화학식 35]

[화학식 36] [화학식 37]

[화학식 38] [화학식 39]

[화학식 40] [화학식 41]

[화학식 42] [화학식 43]

[화학식 44] [화학식 45]

[화학식 46] [화학식 47]

[화학식 48] [화학식 49]

한편, 본 발명은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에서 알데히드와 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 앞에서 정의한 바와 같다.

본 발명에 있어서, 상기 촉매는 FeCl₃, AlCl₃, BiCl₃, InCl₃, PTSA(p-Toluenesulfonic acid) 및 PPTS(Pyridinium p-Toluenesulfonic acid) 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있는데, 특히, FeCl₃인 것이 부반응물의 생성이 없으면서 높은 수율로 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있어 바람직하다.

본 발명에 의하면, 상기 [화학식 1]의 부반응물은 하기 [화학식 50]으로 표시되는 화합물일 수 있다.

[화학식 50]

또한, 상기 촉매는 0.1 내지 0.3 당량으로 함유되는 것일 수 있는데, 촉매의 함량이 0.1 당량 미만이면, 촉매량이 너무 적어 반응성이 나쁘며, 촉매의 함량이 0.3 당량을 초과하는 경우에는 오히려 반응성이 저하되므로 바람직하지 않다.

한편, 상기 반응은 메틸렌클로라이드, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로퓨란 중에서 선택되는 용매하의 20 내지 80 ℃에서 수행될 수 있으며, 특히, 디클로로메탄 용매 하의 40 내지 80 ℃에서 수행되는 것이 반응 수율을 향상시킬 수 있어 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 알데히드는 C₁ _- ₆알킬알데히드, 아릴알데히드 및 헤테로아릴알데히드 중에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 알데히드의 구체적인 예로, 4-브로모벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, 3-클로로벤즈알데히드, 4-니트로벤즈알데히드, 벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드, 3-메톡시벤즈알데히드, 4-메틸벤즈알데히드, 3,5-디메톡시벤즈알데히드, 3,4-디메톡시벤즈알데히드, 1-나프틸알데히드, 2-나프틸알데히드, 피콜린알데히드, 5-브로모티오펜-2-카발데히드, 5-클로로티오펜-2-카발데히드, 퓨란-2-카발데히드 및 1H-피롤-2-카발데히드를 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

한편, 상기 [화학식 2]의 화합물은 하기 [화학식 3]의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.

[화학식 3]

본 발명에 의하면, 상기 환원 반응은 아세토니트릴, 물, 탄소수 1 내지 4의 저가 알콜, 테트라하이드로퓨란 및 아세톤으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 용매 하의 상온에서 수행될 수 있는데, 바람직하게는 아세토니트릴과 물을 혼합한 용매 하에서 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 아세토니트릴 대 물의 함량비가 7:3 내지 3:7인 용매 하에서 수행되는 것이 반응속도가 빠르고, 수율이 우수함으로 바람직하다.

또한, 상기 환원 반응 시 환원제는 통상의 환원제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 치아황산나트륨(Na₂S₂O₄)일 수 있는데, 치아황산나트륨을 사용하는 것이 반응성이 우수하면서도 부반응이 없고, 반응 수율이 높으므로 바람직하다.

또한, 상기 환원 반응 시, 염기를 더 첨가할 수 있는데, 상기 반응에 사용되는 염기는 KOAc 및 K₂CO₃ 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 특히, 염기로 K₂CO₃를 사용하는 것이 부반응이 적으면서도 높은 수율로 목적하는 화합물을 제조할 수 있어 바람직하다.

한편, 상기 [화학식 3] 화합물은 하기 [화학식 4]의 화합물과 하기 [화학식 5]의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

[화학식 4]

[화학식 5]

본 발명에 의하면, 상기 반응은 아세톤, 아세토니트릴, 탄소수 1 내지 4의 저가 알콜, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드 중에서 선택되는 1종 이상의 용매하의 60 내지 120 ℃에서 수행될 수 있는데, 특히, 아세톤을 용매로 사용하여 70 내지 110 ℃에서 반응시키는 것이 부반응이 없고, 반응 수율이 우수함으로 바람직하다.

본 발명에 의하면, 상기 반응은 반응 시 염기를 더 첨가할 수도 있는데, [화학식 3] 및 [화학식 4]의 화합물과 함께 첨가하여 반응시킬 수도 있고, 다른 방법으로는 [화학식 3] 및 [화학식 4]의 화합물을 반응시켜 반응중간체를 생성한 후, 염기를 첨가하여 제조될 수도 있다.

상기 반응 시, 염기를 함께 첨가하는 경우, 사용되는 염기는 NaHCO₃일 수 있다.

또한, 상기 반응중간체를 생성한 후 염기를 첨가하는 경우, 사용되는 염기는 트리에틸아민, 3,5-디메틸피리딘, 2,4-디메틸피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 헥사메틸포스포릭트리아미드 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민 일 수 있고, 반응용매로 아세토니트릴을 사용하는 것이 부반응이 적고, 반응 수율이 높으므로 바람직하다.

본 발명에 의하면, 상기 R₁이 수소인 경우에는 특히, [화학식 3] 및 [화학식 4]의 화합물을 반응시켜 반응중간체를 생성한 후, 염기를 첨가하여 제조되는 것이 바람직하며, 상기 반응중간체는 하기 [화학식 51]의 화합물일 수 있다.

[화학식 51]

상기 제조단계를 하기 [반응식 1]로 나타내었다.

[반응식 1]

한편, 상기 [화학식 1]에서, R₁은 수소, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, COOR₇, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택될 수 있는데,

상기 R₁이 수소인 경우, 유기용매 하에서 N-브로모숙신이미드를 첨가하여 브롬화시키고, 다른 치환체로 치환시켜 기능기를 도입할 수도 있다.

또한, 상기 [화학식 1]에서, R₄는 수소, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, COOR₇, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택될 수 있는데,

상기 R₄가 Br인 경우, 팔라듐 촉매 및 염기 존재 하에서 아릴붕소산 화합물과 반응시킴으로써 R₄를 아릴화시킬 수 있다.

한편, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자(cystic fibrosis conductance transmembrane regulator: CFTR) 활성제를 제공한다.

본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자를 활성화시킬 수 있다. 따라서, [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자 활성 저하에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료에 효과적으로 작용할 수 있다.

상기 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자 활성 저하에 의한 질환은 낭포성 섬유증, 안구건조증, 변비, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해결핍증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 흑색종, 만성 폐색성 폐질환, 쇼그렌 증후군, 다낭성 신장 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진핵성 핵상마비, 피크질환(Pick's disease), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌틴톤병, 근긴장성이양증, 해면양 뇌병증, 파브리 질환 및 슈트라우슬러-샤인커질환(Straussler-Scheinker disease) 중에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.

본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 줄기세포의 증식 및 이주능을 촉진시킬 수 있다. 따라서, [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 줄기세포 활성화제로 작용할 수 있다.

본 발명에 의하면, 상기 줄기세포는 지방줄기세포, 신경줄기세포, 중간엽줄기세포 및 성체줄기세포 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제와 혼합하여 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다.

상기 담체, 보조제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

또한, 제제화할 경우에는 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등을 더 포함할 수도 있으며, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 더 첨가할 수도 있다.

상기 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학조성물 내의 [화학식 1]의 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.

이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 성명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.

실시예

별도로 명기하지 않는 한 모든 시약은 시판되는 시약을 구매하여 별도의 정제과정을 거치지 않고 그대로 사용하였다. '농축'은 회전 증발기를 이용하여 증류를 통해 용매를 제거하는 것을 의미한다. '건조'란 무수황산마그네슘과 같은 건조제를 첨가하거나 또는 건조제가 있는 공간으로 통과시켜 수분을 제거한 후 여과하는 것을 의미한다. 프레쉬 크로마토그래피는 230-400 메쉬의 실리카겔과 용매로 헥산, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 등을 이용하여 실시하였으며, 모든 반응은 얇은박크로마토그래피법을 이용하여 반응 진행 정도를 체크하였다. 본 발명에 따른 실시예에서 제조된 화합물들은 400 MHz 핵자기공명분광기를 이용하여 측정하였으며, 화학적 이동(chemical shift), 다중도(multiplicity), Hz로 표시된 결합상수(coupling constant) 및 수소의 수를 표기하였다. 분자량은 전기분무이온화(ESI, electrospray ionization)과 Q-TOF 질량분석기를 이용하여 측정하였다.

제조예

제조예 1.1. 2-(2-Nitrophenyl)indolizine의 제조

2-브로모-2'-니트로아세토페논(2-bromo-2'-nitroacetophenone) 4.1 mmol과 피콜린(picoline) 5.33 mmol(1.3 eq.)을 아세톤 12 ml에 용해시켜 90 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 상온에서 냉각시킨 뒤 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 고체를 디클로로메탄 5 ml로 세척하였다. 아세토니트릴 20 ml에 앞에서 생성된 고체 4.1 mmol와 트리에틸아민 20.5 mmol(5 eq.)를 첨가하여 60 ℃에서 16 시간동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 감압하여 반응물을 농축시킨 뒤, 농축된 반응 혼합물을 헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄=30:1:2 용매를 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 104.6-105.3 ℃ (891.0 mg, 85%); IR (ATR) ν = 3065, 2922, 1604, 1517, 1454, 1357 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.53-6.41 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 133.3, 131.9, 131.7, 129.7, 127.4, 125.2, 123.8, 123.5, 119.4, 117.9, 111.2, 110.9, 98.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₁N₂O₂ 239.0815 ([M+H]⁺), found 239.0813.

제조예 1.2. 8-Methyl-2-(2-nitrophenyl)indolizine의 제조

제조예 1.1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 104.6-105.3 ℃ (1010.1 mg, 91%); IR (ATR) ν = 3069, 2970, 1606, 1521, 1431, 1353 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 134.4, 132.0, 131.7, 129.8, 128.5, 127.3, 123.5, 123.3, 123.2, 117.1, 111.4, 111.3, 97.36, 97.35, 18.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₃N₂O₂ 253.0972 ([M+H]⁺), found 253.0969.

제조예 1.3. 6-Bromo-2-(2-nitrophenyl)indolizine의 제조

제조예 1.1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange gum (1367.5 mg, 98%); IR (ATR) ν = 3094, 2922, 1607, 1517, 1426, 1324, 698 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 131.92, 131.88, 131.5, 129.2, 127.7, 125.0, 124.6, 123.6, 121.4, 120.0, 111.3, 106.2, 100.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₀BrN₂O₂ 316.9920 ([M+H]⁺), found 316.9918.

제조예 1.4. Methyl-2-(2-nitrophenyl)indolizine-1-carboxylate의 제조

2-브로모-2'-니트로아세토페논(2-bromo-2'-nitroacetophenone) 2.2 mmol, 2-피리딜아세테이트 3.3 mmol(1.5 eq.) 및 NaHCO₃ 4.4 mmol(2 eq.)을 아세톤 10 ml에 용해시켜 90 ℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 감압하여 반응 혼합물을 농축시킨 뒤, 디클로로메탄 10 ml에 용해시키고, 물 10 ml을 사용하여 세척시켜 불순물을 제거하였다. 이후, 물층에 디클로로메탄 10 ml을 첨가하여 한번 더 추출하였다. 얻어진 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한 후, 감압 농축하고, 헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄=10:1:2 용매를 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 147.2-148.2 ℃ (495.4 mg, 76%); IR (ATR) ν = 3081, 2982, 1685, 1504, 1346, 1220 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 164.9, 149.8, 136.6, 133.0, 132.3, 130.6, 128.4, 125.9, 124.2, 123.2, 120.5, 113.4, 113.0, 101.4, 50.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₃N₂O₄ 297.0870 ([M+H]⁺), found 297.0872.

제조예 1.5. Ethyl-2-(2-nitrophenyl)indolizine-1-carboxylate의 제조

제조예 1.4의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 117.3-117.8 ℃ (505.2 mg, 74%); IR (ATR) ν = 3090, 2980, 1670, 1504, 1422, 1349, 1225 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 164.5, 129.9, 136.5, 133.0, 132.3, 130.9, 128.3, 125.9, 124.1, 123.1, 120.5, 113.2, 113.0, 101.9, 59.6, 14.1; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₅N₂O₄ 311.1026 ([M+H]⁺), found 311.1032.

제조예 2.1. 2-(Indolizin-2-yl)aniline의 제조

제조예 1.1에서 얻은 화합물 1 mmol, Na₂S₂O₄ 5 mmol(5 eq.) 및 K₂CO₃ 5 mmol(5 eq.)을 아세토니트릴/물 1:1 혼합용매 10 ml에 용해시켜 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축물을 디클로로메탄 10 ml에 용해시킨 뒤, 물 10 ml을 이용하여 불순물을 제거하였다. 이후, 물층에 디클로로메탄 10 ml을 첨가하여 한번 더 추출하였다. 얻어진 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한 후, 감압 농축하여 목적하는 화합물을 얻었다.

Pale yellow solid, mp 141.8-142.6 ℃ (188.1 mg, 90%); IR (ATR) ν = 3446, 3360, 3064, 2921, 1610, 1452, 1290 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 (br s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 144.1, 133.2, 130.6, 128.0, 127.1, 125.1, 121.7, 119.0, 118.7, 117.5, 115.7, 111.1, 110.6, 99.0; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₃N₂ 209.1073 ([M+H]⁺), found 209.1066.

제조예 2.2. 2-(8-Methylindolizin-2-yl)aniline의 제조

제조예 1.1에서 얻은 화합물 대신 제조예 1.2에서 얻은 화합물을 이용한 것을 제외하고는 제조예 2.1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Pale yellow solid, mp 113.8-114.6 ℃ (188.9 mg, 85%); IR (ATR) ν = 3439, 3350, 1610, 1477, 1452, 1369 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.74 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (br s, 2H), 2.41 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 144.1, 134.3, 130.6, 128.1, 128.0, 126.6, 123.1, 121.9, 118.8, 116.7, 115.8, 111.6, 110.7, 97.6, 18.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₅N₂ 223.1230 ([M+H]⁺), found 223.1230.

제조예 2.3. 2-(6-Bromoindolizin-2-yl)aniline의 제조

제조예 1.1에서 얻은 화합물 대신 제조예 1.3에서 얻은 화합물을 이용한 것을 제외하고는 제조예 2.1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Pale yellow solid, mp 130.8-131.2 ℃ (220.8 mg, 77%); IR (ATR) ν = 3407, 3331, 3018, 2922, 1607, 1476, 1450, 1354 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.00 (br s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 144.1, 131.6, 130.6, 128.3, 127.8, 124.9, 121.1, 120.9, 119.6, 118.8, 115.9, 111.6, 105.5, 100.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₂BrN₂ 287.0178 ([M+H]⁺), found 287.0177.

제조예 2.4. Methyl 2-(2-aminophenyl)indolizine-1-carboxylate의 제조

제조예 1.1에서 얻은 화합물 대신 제조예 1.4에서 얻은 화합물을 이용한 것을 제외하고는 제조예 2.1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Pale yellow solid, mp 278.3-279.3 ℃ (263.6 mg, 99%); IR (ATR) ν = 3477, 3384, 1679, 1613, 1477, 1435, 1367 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.3, 145.2, 131.0, 129.3, 128.8, 125.9, 122.8, 121.5, 120.3, 118.2, 115.4, 114.4, 112.9, 102.3, 50.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₅N₂O₂ 267.1128 ([M+H]⁺), found 267.1130.

제조예 2.5. Ethyl 2-(2-aminophenyl)indolizine-1-carboxylate의 제조

제조예 1.1에서 얻은 화합물 대신 제조예 1.5에서 얻은 화합물을 이용한 것을 제외하고는 제조예 2.1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Pale yellow solid, mp 289.7-299.6 ℃ (229.9 mg, 82%); IR (ATR) ν = 3483, 3389, 3023, 2981, 1695, 1609, 1505, 1417, 1300 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.83-6.68 (m, 3H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (br s, 2H), 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 164.9, 145.2, 136.6, 130.9, 129.1, 128.6, 125.8, 122.6, 121.7, 120.2, 118.0, 115.2, 114.1, 112.8, 102.5, 59.4, 14.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₇N₂O₂ 281.1285 ([M+H]⁺), found 281.1280.

실시예

실시예 1. 6-(4-Bromophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 0.14 mmol, 4-브로모벤즈알데히드 0.17 mmol(1.2 eq.) 및 FeCl₃ 0.028 mmol(0.2 eq.)을 디클로로메탄 4 ml에 용해시켜 60 ℃에서 16시간동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물 3 ml로 세척한 뒤, 물층을 디클로로메탄 3 ml로 한번 더 추출하였다. 유기층을 모아 마그네슘설페이트로 건조시키고, 감압 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄=30:1:2 용매를 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 205.5-205.8 ℃ (43.4 mg, 83%); IR (ATR) ν = 2921, 2852, 1630, 1480, 1354 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147.4, 143.1, 139.1, 138.9, 132.6, 131.9, 130.6, 129.7, 127.8, 126.8, 126.0, 123.7, 123.6, 122.5, 121.0, 119.5, 110.1, 92.4; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₄BrN₂ 373.0335 ([M+H]⁺), found 373.0336.

실시예 2. 6-(4-Fluorophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 167.0-167.4 ℃ (24.5 mg, 56%); IR (ATR) ν = 2920, 2850, 1601, 1489, 1355, 1225 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 164.7, 162.2, 147.6, 143.1, 124.1, 139.0, 136.0, 131.8, 130.8 (d, J _C,F = 8.0 Hz), 129.6, 126.8 (d, J _C _,F = 180.0 Hz), 126.7, 123.6 (d, J _C _,F = 9.0 Hz), 122.5, 121.2, 119.5, 116.5 (d, J _C _,F = 21.0 Hz), 110.0, 92.4; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₄FN₂ 313.1136 ([M+H]⁺), found 313.1388.

실시예 3. 6-(4-Chlorophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 4-클로로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 190.5-191.0 ℃ (25.3 mg, 55%); IR (ATR) ν = 3054, 2921, 2852, 1631, 1482, 1091, 728 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147.3, 143.0, 139.1, 138.4, 135.4, 131.8, 130.3, 129.61, 129.56, 127.7, 126.7, 126.0, 123.64, 123.61, 122.5, 121.0, 119.4, 110.1, 92.4; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₄ClN₂ 329.0840 ([M+H]⁺), found 329.0839.

실시예 4. 6-(3-Chlorophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 3-클로로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 124.3-125.3 ℃ (20.7 mg, 45%); IR (ATR) ν = 3920, 2850, 1631, 1561, 1498, 1352, 721 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 135.3, 131.7, 130.6, 130.5, 129.9, 129.5, 129.4, 129.3, 129.0, 128.0, 127.6, 126.9, 126.6, 126.2, 125.9, 123.5, 122.4, 119.3, 110.0, 92.3, 77.2; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₄ClN₂ 329.0840 ([M+H]⁺), found 329.0834.

실시예 5. 6-(4-Nitrophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 4-니트로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 246.3-246.5 ℃ (26.1 mg, 55%); IR (ATR) ν = 2921, 2850, 1632, 1596, 1505, 1434, 1343 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148.4, 146.4, 145.9, 143.0, 139.2, 132.0, 130.2, 129.7, 128.0, 126.5, 126.4, 124.6, 123.8, 123.7, 122.6, 120.6, 119.7, 110.4, 92.7; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₄N₃O₂ 340.1081 ([M+H]⁺), found 340.1080.

실시예 6. 6-Phenylindolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 141.9-142.8 ℃ (25.5 mg, 62%); IR (ATR) ν = 3046, 2941, 1631, 1487, 1353 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 2H), 7.45-7.53 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148.8, 143.2, 140.0, 139.0, 131.7, 129.7, 129.4, 129.3, 128.8, 127.6, 126.9, 125.8, 123.6, 123.5, 122.5, 121.2, 119.3, 109.8, 92.2; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₅N₂ 295.1230 ([M+H]⁺), found 295.1225.

실시예 7. 6-(4-Methoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 4-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 164.3-164.7 ℃ (29.5 mg, 65%); IR (ATR) ν = 3055, 2998, 1606, 1494, 1440, 1374, 1355, 1024 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 160.4, 148.5, 143.2, 138.9, 132.3, 131.6, 130.1, 129.6, 127.5, 126.9, 125.6, 123.6, 123.4, 122.4, 121.4, 119.3, 114.8, 109.7, 92.1, 55.6; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₇N₂O 325.1335 ([M+H]⁺), found 325.1338.

실시예 8. 6-(3-Methoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 3-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 174.0-174.4 ℃ (23.6 mg, 52%); IR (ATR) ν = 3067, 2920, 1598. 1461, 1354, 1255 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 160.5, 148.6, 143.1, 131.7, 131.5, 130.6, 129.71, 129.70, 127.7, 127.1, 125.8, 123.7, 123.6, 122.6, 121.1, 121.0, 119.3, 115.7, 113.6, 109.9, 92.2, 55.6; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₇N₂O 325.1335 ([M+H]⁺), found 325.1328.

실시예 9. 6-(p-Tolyl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 4-메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 85.3-86.0 ℃ (22.9 mg, 53%); IR (ATR) ν = 2980, 1631, 1492, 1435, 1372 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148.9, 143.2, 139.1, 138.9, 137.0, 131.6, 130.0, 129.7, 128.7, 127.5, 127.0, 125.7, 123.6, 123.4, 122.5, 121.3, 119.3, 109.7, 92.2, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₇N₂ 309.1386 ([M+H]⁺), found 309.1388.

실시예 10. 6-(3,5-Dimethoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 3,5-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 139.7-140.4 ℃ (35.2 mg, 71%); IR (ATR) ν = 3062, 2838, 1592, 1452, 1353, 1149 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.47 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 161.7, 148.5, 143.0, 141.7, 139.0, 131.6, 129.7, 127.6, 127.1, 125.8, 123.6, 123.6, 122.6, 120.9, 119.2, 110.0, 106.3, 101.9, 92.1, 55.7; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₁₉N₂O₂ 355.1441 ([M+H]⁺), found 355.1431.

실시예 11. 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 91.3-92.0 ℃ (33.7 mg, 68%); IR (ATR) ν = 3053, 2933, 1602, 1493, 1450, 1352, 1135, 1022 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 149.8, 149.7, 148.5, 143.1, 139.0, 132.4, 131.7, 129.6, 127.6, 127.1, 125.7, 123.6, 123.5, 122.5, 121.30, 121.23, 119.3, 111.9, 111.7, 109.8, 92.2, 56.24, 56.17; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₁₉N₂O₂ 355.1441 ([M+H]⁺), found 355.1448.

실시예 12. 6-(Naphthalen-1-yl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 1-나프탈데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 205.6-206.3 ℃ (40.0 mg, 83%); IR (ATR) ν = 3051, 2929, 1631, 1493, 760 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.63(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147.4, 143.4, 139.0, 137.0, 134.0, 131.6, 131.4, 129.8, 129.6, 128.6, 127.7, 127.3, 126.9, 126.6, 126.5, 126.1, 125.9, 125.3, 123.7, 123.5, 122.7, 122.3, 119.1, 110.0, 92.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₅H₁₇N₂ 345.1386 ([M+H]⁺), found 345.1383.

실시예 13. 6-(Naphthalen-2-yl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 2-나프탈데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 205.6-206.2 ℃ (22.7 mg, 47%); IR (ATR) ν = 3047, 2920, 1632, 1496, 1352, 745 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 143.3, 139.0, 137.4, 133.8, 133.6, 131.8, 129.7, 129.2, 128.7, 128.3, 128.1, 127.7, 127.0, 126.9, 126.8, 126.3, 125.9, 123.7, 123.5, 122.6, 121.4, 119.3, 109.9, 92.3; HRMS (ESI) calcd for C₂₅H₁₇N₂ 345.1386 ([M+H]⁺), found 345.1387.

실시예 14. 6-(Pyridin-2-yl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 피콜린알데히드(picolinaldehyde)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 177.9-178.3 ℃ (11.6 mg, 28%); IR (ATR) ν = 3006, 2922, 2852, 1629, 1560, 1434, 1355, 744 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158.5, 149.2, 147.0, 143.0, 139.2, 137.9, 132.4, 129.7, 128.1, 127.6, 126.2, 125.3, 124.2, 123.72, 123.66, 122.9, 121.1, 119.2, 109.7, 92.4; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₄N₃ 296.1182 ([M+H]⁺), found 296.1182.

실시예 15. 6-(5-Chlorothiophen-2-yl)indolizino[3,2-c]quinoline

4-브로모벤즈알데히드 대신에 5-클로로티오펜-2-카발데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 161.4-161.7 ℃ (36.6 mg, 78%); IR (ATR) ν = 3041, 2937, 1632, 1561, 1493, 1352, 751 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.57 (td, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 142.9, 140.5, 139.8, 139.2, 132.7, 132.1, 129.7, 127.8, 127.4, 126.82, 126.75, 126.3, 123.8, 123.6, 122.6, 121.2, 119.5, 110.2, 92.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₂ClN₂S 335.0404 ([M+H]⁺), found 335.0402.

실시예 16. 6-(4-Bromophenyl)-11-methylindolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.2의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 226.5-226.8 ℃ (45.0 mg, 83%); IR (ATR) ν = 3042, 2919, 1588, 1498, 1356 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.70 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147.4, 143.1, 140.1, 138.9, 132.5, 131.6, 130.7, 129.6, 128.3, 127.6, 125.9, 124.6, 123.58, 123.56, 122.6, 122.4, 110.2, 90.8, 18.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆BrN₂ 387.0491 ([M+H]⁺), found 387.0490.

실시예 17. 6-(3-Fluorophenyl)-11-methylindolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.2의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 3-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 176.1-176.5 ℃ (36.6 mg, 80%); IR (ATR) ν = 3042, 2903, 1561, 1496, 1364, 1110 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 163.3 (d, J _C _,F = 247.0 Hz), 147.2, 142.5 (d, J _C _,F = 287.0 Hz), 142.0 (d, J _C _,F = 8.0 Hz), 131.6, 131.02 (d, J _C _,F = 8.0 Hz), 129.6, 128.3, 127.6, 126.0, 124.7, 124.6, 124.5, 123.6, 122.6, 122.5, 121.4, 116.3 (d, J _C _,F = 6.0 Hz), 116.1 (d, J _C _,F = 7.0 Hz), 110.2, 90.8, 18.8 ; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆FN₂ 327.1292 ([M+H]⁺), found 327.1292.

실시예 18. 11-Methyl-6-(4-nitrophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.2의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 4-니트로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 259.7-260.4 ℃ (35.1 mg, 71%); IR (ATR) ν = 3026, 2920, 1631, 1595, 1441, 1341, 1381, 1102 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.75-7.61 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148.4, 146.4, 146.1, 143.0, 140.3, 131.8, 130.3, 129.7, 128.7, 127.9, 126.4, 124.5, 124.3, 123.7, 122.69, 122.67, 121.2, 110.6, 91.2, 18.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆N₃O₂ 354.1237 ([M+H]⁺), found 354.1235.

실시예 19. 6-(3-Methoxyphenyl)-11-methylindolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.2의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 3-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 165.0-166.0 ℃ (43.1 mg, 91%); IR (ATR) ν = 3119, 2922, 1588, 1485, 1364, 1255, 1039 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 160.4, 148.6, 143.0, 141.1, 140.1, 131.4, 130.5, 129.6, 128.1, 127.6, 125.8, 124.9, 123.6, 122.6, 122.4, 121.0, 119.2, 115.6, 113.6, 110.0, 90.7, 55.6, 18.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₁₉N₂O 339.1492 ([M+H]⁺), found 339.1493.

실시예 20. 11-Methyl-6-(p-tolyl)indolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.2의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 4-메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 162.5-163.1 ℃ (35.7 mg, 79%); IR (ATR) ν = 3013, 2918, 1626, 1491, 1435, 1349 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 149.1, 143.2, 140.0, 139.0, 137.1, 131.4, 130.0, 129.7, 128.7, 128.1, 127.4, 125.6, 124.9, 123.5, 122.6, 122.2, 121.8, 109.8, 90.6, 21.7, 18.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₁₉N₂ 323.1543 ([M+H]⁺), found 323.1542.

실시예 21. 6-(3,5-Dimethoxyphenyl)-11-methylindolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.2의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 3,5-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 185.8-186.4 ℃ (39.7 mg, 77%); IR (ATR) ν = 2933, 2836, 1596, 1495, 1453, 1365, 1193, 1149 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H),7.62 (s, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 2.58 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 161.6, 148.6, 143.0, 141.7, 140.0, 131.4, 129.7, 128.0, 127.5, 125.8, 125.0, 123.6, 122.6, 122.4, 121.4, 110.1, 106.4, 101.9, 90.6, 55.7, 18.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₁N₂O₂ 369.1598 ([M+H]⁺), found 369.1595.

실시예 22. 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-11-methylindolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.2의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 162.8-163.3 ℃ (35.1 mg, 68%); IR (ATR) ν = 2919, 2845, 1602, 1492, 1411, 1365, 1138 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 149.8, 149.6, 148.6, 143.1, 140.0, 132.4, 131.4, 129.6, 128.1, 127.5, 125.7, 124.9, 123.5, 122.6, 122.3, 121.8, 121.3, 111.9, 111.8, 109.9, 90.7, 56.2, 56.1, 18.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₁N₂O₂ 369.1598 ([M+H]⁺), found 369.1595.

실시예 23. 6-(Furan-2-yl)-11-methylindolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.2의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 퓨란-2-카발데히드(furan-2-carbaldehyde)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 112.4-113.2 ℃ (33.0 mg, 79%); IR (ATR) ν = 3096, 2922, 1611, 1481, 1438, 1365, 1013 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.54-6.46 (m, 1H), 2.56 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 151.7, 143.2, 143.1, 140.1, 138.5, 131.7, 129.8, 128.0, 127.6, 126.2, 125.0, 123.6, 122.9, 122.5, 122.0, 112.3, 111.5, 110.2, 90.8, 18.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₅N₂O 299.1179 ([M+H]⁺), found 299.1178.

실시예 24. 9-Bromo-6-(4-methoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.3의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 퓨란-2-카발데히드(furan-2-carbaldehyde)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 229.5-230.0 ℃ (50.2 mg, 89%); IR (ATR) ν = 3057, 3003, 1606, 1489, 1435, 1381, 1242, 1173, 669 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 160.8, 148.5, 143.2, 136.7, 131.7, 131.5, 130.1, 129.7, 127.8, 127.0, 126.5, 126.0, 123.6, 122.3, 121.4, 119.9, 114.9, 104.2, 93.4, 55.7; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆BrN₂O403.0441 ([M+H]⁺), found 403.0437.

실시예 25. 9-Bromo-6-(p-tolyl)indolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.3의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 4-메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 230.8-231.2 ℃ (23.9 mg, 44%); IR (ATR) ν = 2921, 2852, 1610, 1487, 1435, 667 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148.9, 143.2, 139.6, 136.7, 136.2, 131.6, 130.1, 129.8, 128.5, 127.8, 127.0, 126.5, 126.0, 123.6, 122.3, 121.3, 119.8, 104.2, 93.4, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆BrN₂ 387.0491 ([M+H]⁺), found 387.0490.

실시예 26. 9-Bromo-6-(3,4-dimethoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.3의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Green solid, mp 188.5-189.0℃ (45.5 mg, 75%); IR (ATR) ν = 3103, 3000, 1600, 1490, 1460, 1372, 1132, 667 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 150.3, 149.9, 148.3, 143.0, 136.9, 131.8, 131.4, 129.5, 128.0, 127.1, 126.7, 126.1, 123.6, 122.3, 121.4, 121.2, 119.9, 111.9, 111.8, 104.3, 93.5, 56.4, 56.3; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₁₈BrN₂O₂433.0546 ([M+H]⁺), found 433.0543.

실시예 27. 9-Bromo-6-(naphthalen-1-yl)indolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.3의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 1-나프탈데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 212.0-212.7 ℃ (49.2 mg, 83%); IR (ATR) ν = 3051, 2922, 1618, 1491, 669 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 4H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147.5, 143.4, 136.8, 136.1, 134.0, 131.5, 131.4, 130.0, 129.9, 128.7, 128.0, 127.4, 126.9, 126.78, 126.76, 126.6, 126.3, 126.1, 125.0, 123.7, 122.6, 122.2, 119.7, 104.5, 93.3; HRMS (ESI) calcd for C₂₅H₁₆BrN₂ 423.0491 ([M+H]⁺), found 423.0487.

실시예 28. 9-Bromo-6-(5-bromothiophen-2-yl)indolizino[3,2-c]quinoline

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.3의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 5-브로모티오펜-2-카발데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 223.3-223.7 ℃ (37.2 mg, 58%); IR (ATR) ν = 3059, 3013, 1618, 1561, 1490, 1420, 665 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 142.8, 142.0, 140.5, 137.1, 132.2, 130.5, 129.7, 128.6, 128.2, 127.1, 126.79, 126.75, 123.6, 122.5, 121.0, 120.1, 117.3, 115.7, 104.8, 93.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₁Br₂N₂S456.9004 ([M+H]⁺), found 456.8998.

실시예 29. 9-Bromo-6-(furan-2-yl)indolizino[3,2-c]quinoline

Yellow solid, mp 193.3-193.6 ℃ (47.3 mg, 93%); IR (ATR) ν = 3065, 3013, 1599, 1480, 1313, 668 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.78 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 143.4, 142.9, 138.2, 137.0, 132.1, 129.8, 128.0, 127.6, 126.9, 126.6, 123.6, 122.6, 121.4, 119.8, 112.7, 112.2, 104.8, 93.6; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₂BrN₂O363.0128 ([M+H]⁺), found 363.0126.

실시예 30. Methyl 6-(4-bromophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline-12-carboxylate

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.4의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 232.3-232.5 ℃ (46.5 mg, 77%); IR (ATR) ν = 3240, 2851, 1679, 1631, 1489, 1427, 1350, 1135, 655 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.9, 146.8, 144.7, 141.6, 138.7, 132.9, 131.2, 130.5, 129.8, 128.7, 127.64, 127.61, 127.2, 126.2, 123.9, 122.4, 121.9, 120.9, 112.4, 99.6, 51.7; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆BrN₂O₂ 431.0390 ([M+H]⁺), found 431.0388.

실시예 31. Methyl 6-(3,5-dimethoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline-12-carboxylate

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.4의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 3,5-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 205.9-206.3 ℃ (53.7 mg, 93%); IR (ATR) ν = 2936, 2839, 1690, 1598, 1492, 1352, 1134 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.70-6.60 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.84 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.9, 161.9, 147.9, 144.5, 141.6, 141.4, 131.0, 129.8, 128.5, 127.7, 127.64, 127.57, 126.0, 122.4, 121.9, 120.5, 112.3, 106.2, 102.0, 99.4, 55.8, 51.6; HRMS (ESI) calcd for C₂₅H₂₁N₂O₄ 413.1496 ([M+H]⁺), found 413.1506.

실시예 32. Methyl 6-(naphthalen-1-yl)indolizino[3,2-c]quinoline-12-carboxylate

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.4의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 1-나프탈데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 245.8-246.2 ℃ (55.8 mg, 99%); IR (ATR) ν = 3048, 2985, 1697, 1490, 1437, 1350, 1133 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 6.32(t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.0, 146.8, 145.0, 141.5, 136.7, 134.0, 131.4, 130.8, 129.9, 129.8, 128.6, 128.5, 127.7, 127.5, 127.4, 126.94, 126.87, 126.8, 126.2, 126.1, 124.9, 123.2, 122.5, 120.4, 112.4, 99.3, 51.6; HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₁₉N₂O₂ 403.1441 ([M+H]⁺), found 403.1437.

실시예 33. Methyl 6-(1H-pyrrol-2-yl)indolizino[3,2-c]quinoline-12-carboxylate

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.4의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 1H-피롤-2-카발데히드(1H-pyrrole-2-carbaldehyde)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 230.8-231.4 ℃ (42.1 mg, 88%); IR (ATR) ν = 3323, 3108, 2944, 1690, 1588, 1494, 1439, 1350, 1224 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.06 (s, 1H), 9.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65-8.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.09 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.9, 144.3, 141.5, 140.4, 131.3, 128.7, 128.5, 128.3, 127.8, 127.6, 127.5, 125.4, 121.9, 121.8, 120.5, 120.3, 111.8, 110.9, 110.0, 99.2, 51.6; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆N₃O₂ 342.1237 ([M+H]⁺), found 342.1229.

실시예 34. Ethyl 6-(3-fluorophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline-12-carboxylate

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.5의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 3-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 202.1-202.4 ℃ (53.8 mg, 100%); IR (ATR) ν = 3055, 3033, 2980, 1676, 1613, 1490, 1434, 1372, 1135 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.44-7.25 (m, 4H), 6.68-6.54 (m, 1H), 4.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.5, 163.4 (d, J _C _,F = 247.9 Hz), 146.6, 143.0 (d, J _C _,F = 295.8 Hz), 141.8 (d, J _C _,F = 7.5 Hz), 131.4 (d, J _C _,F = 33.2 Hz), 131.2, 129.8, 128.6, 127.6 (d, J _C _,F = 24.0 Hz), 127.2, 126.1, 124.6, 124.5, 122.4, 121.7, 120.7, 116.6 (d, J _C _,F = 20.9 Hz), 116.2, 116.0, 112.3, 99.8, 60.7, 14.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₁₈FN₂O₂ 385.1347 ([M+H]⁺), found 385.1345.

실시예 35. Ethyl 6-(3-chlorophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline-12-carboxylate

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.5의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 3-클로로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 214.3-214.5 ℃ (53.3 mg, 95%); IR (ATR) ν = 3111, 2961, 1679, 1631, 1489, 1435, 1386, 1218, 1174, 1026, 741 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.4, 146.4, 144.5, 141.6, 141.5, 135.7, 131.2, 130.9, 129.8, 129.7, 129.0, 128.6, 127.8, 127.5, 127.2, 126.9, 126.1, 122.4, 121.7, 120.8, 112.3, 99.9, 60.7, 14.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₁₈ClN₂O₂ 401.1051 ([M+H]⁺), found 401.1048.

실시예 36. Ethyl 6-(4-nitrophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline-12-carboxylate

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.5의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 4-니트로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 245.8-246.1 ℃ (43.2 mg, 75%); IR (ATR) ν = 3112, 2985, 1689, 1597, 1560, 1436, 1349, 1215, 1137 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.3, 148.5, 146.1, 145.4, 144.5, 141.6, 131.3, 130.2, 129.8, 128.8, 127.8, 127.7, 126.8, 126.5, 124.7, 122.4, 121.4, 121.0, 112.5, 100.1, 60.8, 14.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₁₈N₃O₄ 412.1292 ([M+H]⁺), found 412.1286.

실시예 37. Ethyl 6-(3-methoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline-12-carboxylate

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.5의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 3-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 173.4-173.8 ℃ (51.6 mg, 93%); IR (ATR) ν = 3031, 2957, 1675, 1588, 1488, 1434, 1350, 1109 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.6, 160.6, 148.0, 144.6, 141.6, 140.9, 131.0, 130.9, 129.8, 128.5, 127.7, 127.54, 127.46, 125.9, 122.4, 122.0, 120.8, 120.6, 115.8, 113.5, 112.1, 99.7, 60.6, 55.6, 14.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₅H₂₁N₂O₃ 397.1547 ([M+H]⁺), found 397.1542.

실시예 38. Ethyl 6-(3,4-dimethoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline-12-carboxylate

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.5의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 195.5-195.8 ℃ (58.5 mg, 98%); IR (ATR) ν = 3074, 2969, 1681, 1600, 1497, 1435, 1350, 1132, 1024 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.5, 150.0, 149.9, 147.9, 144.6, 141.5, 132.1, 131.0, 129.6, 128.4, 127.7, 127.5, 127.4, 125.7, 122.3, 122.13, 122.14, 120.5, 112.1, 112.0, 111.5, 99.6, 60.6, 56.2, 56.2, 14.7; HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₂N₂O₄ 427.1652 ([M+H]⁺), found 427.1660.

실시예 39. Ethyl 6-(naphthalen-2-yl)indolizino[3,2-c]quinoline-12-carboxylate

제조예 2.1의 화합물 대신에 제조예 2.5의 화합물을 사용하고, 4-브로모벤즈알데히드 대신에 2-나프탈데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다.

Yellow solid, mp 210.3-210.7 ℃ (58.3 mg, 100%); IR (ATR) ν = 3125, 2973, 1679, 1599, 1492, 1434, 1377, 1215, 1105, 1030 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.6, 148.0, 144.7, 141.6, 137.0, 133.8, 133.6, 131.1, 129.8, 129.5, 128.7, 128.5, 128.2, 128.1, 127.8, 127.46, 127.44, 127.1, 127.0, 126.0, 125.9, 122.4, 122.2, 120.6, 112.1, 99.7, 60.6, 14.8; HRMS (ESI) calcd for C₂₈H₂₁N₂O₂ 417.1598 ([M+H]⁺), found 417.1598.

실시예 40. 9-(3,5-Dimethoxyphenyl)-6-(4-methoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

실시예 24의 화합물 0.07 mmol, Pd(PPh₃)₄ 0.0035 mmol(0.05 eq), 3,5-디메톡시페닐보론산 0.077 mmol(1.1 eq) 및 K₃PO₄ 0.21 mmol(3 eq)을 톨루엔/메탄올/물=1:1:1인 혼합용매 1.5 ml에 용해시켜 120 ℃에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 감압하여 반응 혼합물을 농축한 뒤, 디클로로메탄 3 ml을 첨가하여 용해시키고, 물 3 ml로 세척하였다. 물층에 디클로로메탄 3 ml을 첨가하여 한번 더 추출한 뒤, 유기층을 모아 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄=5:1:2 용매를 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 177-5-177.8 ℃ (28.0 mg, 87%); IR (ATR) ν = 2996, 2920, 1582, 1404, 1438, 1377, 1150, 1024 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74-7.52 (m, 5H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 161.4, 160.5, 148.5, 143.2, 139.4, 138.1, 132.1, 130.3, 129.5, 127.7, 125.8, 124.6, 123.7, 123.6, 123.1, 122.5, 121.7, 119.2, 114.9, 104.1, 99.8, 92.4, 55.6, 55.5; HRMS (ESI) calcd for C₃₀H₂₅N₂O₃ 461.1860 ([M+H]⁺), found 461.1859.

실시예 41. 6-(4-Methoxyphenyl)-9-(4-nitrophenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

3,5-디메톡시페닐보론산 대신에 4-니트로페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 256.0-256.6 ℃ (29.6 mg, 95%); IR (ATR) ν = 3920, 2851, 1594, 1560, 1439, 1380, 1334, 1171, 1024 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 178.4, 160.9, 144.1, 132.6, 130.3, 129.7, 128.1, 127.9, 126.5, 126.1, 125.8, 124.51, 124.45, 123.7, 122.4, 122.0, 120.9, 119.9, 115.0, 93.3, 86.3, 55.9; HRMS (ESI) calcd for C₂₈H₂₀N₃O₃ 446.1499 ([M+H]⁺), found 446.1495.

실시예 42. 9-(3,5-Dimethoxyphenyl)-6-(naphthalen-1-yl)indolizino[3,2-c]quinoline

실시예 24의 화합물 대신에 실시예 27의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 177.5-177.8 ℃ (32.3 mg, 96%); IR (ATR) ν = 2991, 2958, 1591, 1439, 1376, 1199, 1153, 1067 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 161.2, 147.3, 143.5, 139.2, 138.1, 137.0, 133.9, 131.9, 131.6, 129.8, 129.6, 128.6, 127.8, 127.5, 127.1, 126.8, 126.3, 126.1, 125.2, 124.13, 124.06, 123.74, 123.69, 122.7, 122.6, 119.0, 104.0, 99.9, 92.3, 55.5; HRMS (ESI) calcd for C₃₃H₂₅N₂O₂ 481.1911 ([M+H]⁺), found 481.1909.

실시예 43. 9-(Furan-3-yl)-6-(naphthalen-1-yl)indolizino[3,2-c]quinoline

실시예 24의 화합물 대신에 실시예 27의 화합물을 사용하고, 3,5-디메톡시페닐보론산 대신에 퓨란-3-일-보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 91.3-92.0 ℃ (27.3 mg, 95%); IR (ATR) ν = 2920, 2850, 1561, 1436, 1315, 1251, 1016 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 144.0, 138.0, 131.7, 130.2, 129.6, 128.60, 128.55, 127.8, 127.7, 127.6, 127.3, 126.9, 126.3, 126.1, 125.2, 124.0, 123.7, 123.4, 123.0, 122.9, 122.6, 122.3, 119.3, 119.2, 117.4, 107.3, 92.6; HRMS (ESI) calcd for C₂₉H₁₉N₂O 411.1492 ([M+H]⁺), found 411.1491.

실시예 44. 12-Bromo-6-(4-methoxyphenyl)indolizino[3,2-c]quinoline

실시예 7의 화합물 0.1 mmol 및 N-브로모숙신이미드 0.1 mmol을 디클로로메탄 2 ml에 용해시켜 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 감압 농축한 뒤, 농축된 반응 혼합물을 헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄=10:1:2 용매를 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 221.6-221.9 ℃ (27.8 mg, 69%); IR (ATR) ν = 2921, 1609, 1493, 1438, 1356, 1248, 1024 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.06 (m, 3H), 6.50 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 160.6, 148.2, 143.7, 136.1, 132.0, 130.1, 129.6, 128.0, 127.2, 126.9, 125.6, 124.5, 123.4, 122.1, 120.8, 117.7, 115.0, 110.7, 55.7; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆BrN₂O 403.0441 ([M+H]⁺), found 403.0435.

시험예

시험예 1. 반응 최적화 테스트

반응온도, 촉매, 촉매함량에 따른 반응성을 확인하였으며, 이를 하기 표 1에 나타내었다.

번호	촉매	당량	반응온도	수율
번호	촉매	당량	반응온도	목적화합물	부반응물
1	PTSA	0.1	rt	36	33
2	PTSA	0.1	60	46	25
3	PPTS	0.1	rt	18	62
4	PPTS	0.1	60	16	56
5	InCl₃	0.1	rt	5	55
6	InCl₃	0.1	60	27	34
7	BiCl₃	0.1	60	10	41
8	AlCl₃	0.1	rt	64	23
9	AlCl₃	0.1	60	56	28
10	FeCl₃	0.1	rt	41	-
11	FeCl₃	0.1	40	71	-
12	FeCl₃	0.1	60	72	-
13	FeCl₃	0.2	60	83	-
14	FeCl₃	0.3	60	77	-
15	FeCl₃	0.5	60	41	-

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 특히, FeCl₃을 촉매로 사용하는 경우 부반응물이 생성되지 않았으며, 반응온도는 40 내지 80 ℃로, 촉매량은 0.1 내지 0.3 당량, 바람직하게는 0.2 당량으로 반응시킨 것이 높은 수율로 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있었다.

시험예 2. assay

시험예 2.1. cell culture

지방줄기세포(adipose-derived stem cells, ASC)와 멜라노마 세포(B16 melanoma cell)은 모두 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) high glucose에 10% FBS(fetal bovine serum)을 넣고 배양하였다. 각각의 cell은 37 ℃, 5% CO₂ 조건의 인큐베이터에서 배양하였다.

시험예 2.2. Proliferation/Viability assay

세포 생존성과 세포독성은 MTT assay를 이용하여 96 well plate에서 수행하였다. 각각 ASCs(3×10⁴/well), B16s(4×10⁴/well) 개수로 6-well plates에 심어 24 시간 배양한 다음 ASC와 B16 모두 DMEM High glucose로 media change를 실시하고 overnight을 해주었다. Starvation 이후, cell에 각각의 농도 별로(0.1, 1, 10, 50, 100 μM) 실시예의 화합물들을 처리하였고, cell들을 37 ℃, 5% CO₂ 조건에서 24 시간 및 48 시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, MTT solution(5 mg/ml in PBS)를 media volume의 1/20씩 각각의 well에 넣어준 뒤, 37 ℃상태에서 2 시간 동안 인큐베이션하여 cell들을 염색한 다음 상층 액을 제거하고, 디메틸설폭사이드를 넣어 탈색하였다. 이 용액을 ELISA reader(TECAN, Grodig, Austria)를 이용하여 595 nm 파장에서 값을 측정한 후 확인하였으며, 이를 하기 도 2 내지 도 4에 나타내었다.

하기 도 2를 참고로 하면, 지방줄기세포에 실시예의 화합물들을 처리하였을 때, 증식이 증가함을 확인하였으며, 실시예 12, 14, 23 및 27의 화합물이 효과가 우수하였다. 특히, 하기 도 3 또는 도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 12 및 27의 화합물은 100 μM의 고농도에서도 독성이 발견되지 않아 줄기세포 활성화제로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 예상된다.

시험예 2.3. Migration assay

ASCs를 3×10⁴/well의 개수로 96-well plates에 심어 24 시간 배양한 다음 ASC와 B16 모두 DMEM High glucose로 media change를 실시하고 overnight을 해주었다. Starvation 이후, mechanical wound를 만든 다음 cell에 각각의 농도 별로(0.1, 1, 10, 50 μM) 실시예의 화합물들을 처리하였고, cell들을 37 ℃, 5% CO₂ 조건에서 24 시간 및 48 시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 약물을 처리한 시점부터 한 시간씩 Incucyte zoom(Essen Bioscience, USA)를 사진 촬영하여 ASC의 migration 정도를 분석하였다.

상기 지방줄기세포의 이주능 평가를 통해 본 발명에 따른 실시예 12 및 27 화합물의 지방줄기세포의 이주능을 확인하였으며, 이를 하기 도 5 내지 도 6에 나타내었다. 상기와 같은 지방줄기세포 증식 및 이주능의 촉진은 본 발명에 따른 화합물이 줄기세포 증식을 촉진시키는 조성물로서 줄기세포 활성화제로 이용될 수 있음을 의미한다.

시험예 3. CFTR 염소이온 통로 활성에 미치는 효과 측정

사람의 CFTR과 요오드 이온에 특이적인 돌연변이 TFP 발현하는 FRT세포를 96-well 플레이트에서 48 시간 동안 coon's modified F-12 배양액에서 배양하였다. 배양된 세포를 포함하는 플레이트의 각 well을 PBS 버퍼 200 ㎕로 3회 세척한 뒤, 각 well에 PBS 버퍼 100 ㎕를 추가하였다. 각 well에 실시예에 따른 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체를 최종 농도가 30 μM이 되도록 넣어준 뒤, 10 분간 반응시켰다. 반응 종료 후, FLUOstar Omega microplate reader(BMG LABTECH)에 96 well plate를 장착한 뒤 각 well에 NaI solution을 100 ㎕ 첨가하고, CFTR을 통해서 세포 내로 들어간 요오드 이온에 의해 감소되는 YFP 형광을 0.4초 간격으로 총 24초 동안 기록하여, 각 화합물이 CFTR 활성에 미치는 영향을 측정하였다.

인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체들이 CFTR 염소이온 통로 활성에 미치는 영향을 잘 알려진 CFTR 활성제인 forskolin에 의해 최대로 활성화된 CFTR에 대한 활성 비율 계산하여 하기 표 2에 나타내었다.

화합물	활성율(%)	화합물	활성율(%)
실시예 1	85	실시예 15	98
실시예 5	93	실시예 17	50
실시예 10	63	실시예 21	66
실시예 12	44	실시예 33	37
실시예 13	83	실시예 38	31
실시예 14	82

표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자를 강하게 활성화하였으며, 특히, 실시예 1, 5, 10, 13, 14, 15 및 31의 화합물은 우수한 활성율을 가지며, 장에서 수분 분비를 촉진시키는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 화합물들은 낭포성 섬유증, 안구건조증, 변비 등을 비롯한 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 활성 저하에 의해 유발되는 질병의 예방 및 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims

하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,
R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, COOR₇, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
R₆는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,
R₇은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며,
상기 아릴 및 헤테로아릴의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 니트로, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시 중에서 선택되는 치환기와 연결된다.
제1항에 있어서,
상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 피롤릴 및 퓨라닐 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 C₁ _- ₈알킬은 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, 이소부틸, tert-부틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말헥실 및 이소헥실로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 6] 내지 [화학식 49]로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
[화학식 6] [화학식 7]

[화학식 8] [화학식 9]

[화학식 10] [화학식 11]

[화학식 12] [화학식 13]

[화학식 14] [화학식 15]

[화학식 16] [화학식 17]

[화학식 18] [화학식 19]

[화학식 20] [화학식 21]

[화학식 22] [화학식 23]

[화학식 24] [화학식 25]

[화학식 26] [화학식 27]

[화학식 28] [화학식 29]

[화학식 30] [화학식 31]

[화학식 32] [화학식 33]

[화학식 34] [화학식 35]

[화학식 36] [화학식 37]

[화학식 38] [화학식 39]

[화학식 40] [화학식 41]

[화학식 42] [화학식 43]

[화학식 44] [화학식 45]

[화학식 46] [화학식 47]

[화학식 48] [화학식 49]
하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에서 알데히드와 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조하는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서,
R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, COOR₇, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
R₆는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,
R₇은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며,
상기 아릴 및 헤테로아릴의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 니트로, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시 중에서 선택되는 치환기와 연결된다.
제6항에 있어서,
상기 촉매는 FeCl₃, AlCl₃, BiCl₃, InCl₃, PTSA(p-Toluenesulfonic acid) 및 PPTS(Pyridinium p-Toluenesulfonic acid) 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 반응은 메틸렌클로라이드, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로퓨란 중에서 선택되는 용매하의 20 내지 80 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 [화학식 2]의 화합물은 하기 [화학식 3]의 화합물을 환원시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법:
[화학식 2]

[화학식 3]
제9항에 있어서,
상기 [화학식 3] 화합물은 하기 [화학식 4]의 화합물과 하기 [화학식 5]의 화합물을 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법:
[화학식 4]

[화학식 5]
하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자(cystic fibrosis conductance transmembrane regulator: CFTR) 활성제.
[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,
R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, COOR₇, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
R₆는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,
R₇은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며,
상기 아릴 및 헤테로아릴의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 니트로, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시 중에서 선택되는 치환기와 연결된다.
하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자 활성 저하에 의한 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,
R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, COOR₇, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
R₆는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,
R₇은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며,
상기 아릴 및 헤테로아릴의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 니트로, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시 중에서 선택되는 치환기와 연결된다.
제12항에 있어서,
상기 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자 활성 저하에 의한 질환은 낭포성 섬유증, 안구건조증, 변비, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해결핍증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 흑색종, 만성 폐색성 폐질환, 쇼그렌 증후군, 다낭성 신장 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진핵성 핵상마비, 피크질환(Pick's disease), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌틴톤병, 근긴장성이양증, 해면양 뇌병증, 파브리 질환 및 슈트라우슬러-샤인커질환(Straussler-Scheinker disease) 중에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자 활성 저하에 의한 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌리지노[3,2-c]퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 줄기세포 증식 촉진 활성을 가지는 약학조성물.
[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,
R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, COOR₇, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
R₆는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,
R₇은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며,
상기 아릴 및 헤테로아릴의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 니트로, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시 중에서 선택되는 치환기와 연결된다.
제14항에 있어서,
상기 줄기세포는 지방줄기세포, 신경줄기세포, 중간엽줄기세포 및 성체줄기세포 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 줄기세포 증식 촉진용 약학조성물.