JP4398245B2 - 二重作用抗生物質 - Google Patents

二重作用抗生物質 Download PDF

Info

Publication number
JP4398245B2
JP4398245B2 JP2003535766A JP2003535766A JP4398245B2 JP 4398245 B2 JP4398245 B2 JP 4398245B2 JP 2003535766 A JP2003535766 A JP 2003535766A JP 2003535766 A JP2003535766 A JP 2003535766A JP 4398245 B2 JP4398245 B2 JP 4398245B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fluoro
oxo
mmol
phenyl
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2003535766A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005529061A (ja
Inventor
フブシュヴァーレン，クリスチャン
シュペックリン，ジーン−ルック
Original Assignee
モルホケム アクツィエンゲゼルシャフト フューア コンビナートリッシュ ヒェミー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by モルホケム アクツィエンゲゼルシャフト フューア コンビナートリッシュ ヒェミー filed Critical モルホケム アクツィエンゲゼルシャフト フューア コンビナートリッシュ ヒェミー
Publication of JP2005529061A publication Critical patent/JP2005529061A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4398245B2 publication Critical patent/JP4398245B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、キノロン及びオキサゾリジノンのファーマコフォアが、生理学的条件下において安定したリンカーを介して化学的に結合される新規化合物及びこれらの化合物を含有する薬学的な抗菌性組成物を記載する。これらのニ重に作用する化合物は、増大した耐性を有するブドウ球菌（staphylococci）、連鎖球菌（streptococci）及び腸球菌（enterococci）等のグラム陽性好気性細菌、並びにモラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）及びヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilius influenza）等のグラム陰性細菌を含む様々なヒトの及び獣医学的な病原体、及びバクテロイド亜種（bacteroides spp.）及びクロストリジウム亜種（Clostridia spp.）等の嫌気性生物及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム亜種（Mycobacterium avium spp.）等の抗酸性の生物に対して効果的である有用な抗微生物剤である。
抗生物質の集中的な使用は、微生物に選択的進化の圧力を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生み出した。現代の薬剤及び社会経済上のやり方は、病原性の微生物ためのゆっくりとした成長環境、例えば人工間接に関する感染を作り出すことによって、及び例えば免疫システムの弱っている患者において、長期間の宿主保有者を養うことによって耐性進展の問題を悪化させている。
病院環境において、主要な感染源である増大するスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumonia）、腸球菌種（Enterococcus sp.）、及びシュードモナス・アエルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）の株は、多剤耐性となり、従って不可能でなくとも処置が難しい：
-S.アウレウスはβ-ラクタム、キノロン、および今ではバンコマイシンに対してさえ耐性がある。
-S.ニューモニエはペニシリンに対して、そして新しいマクロライドに対してさえ耐性をもちつつある。
-腸球菌種はキノロン及びバンコマイシン耐性であり、β-ラクタムはこれらの株に対しては全く効果がない。唯一の代替案はオキサノリジノンを使用することであるが、これらの化合物は殺菌性ではなく、安全域は相当低い。さらには、これらの薬剤を用いてですら、既に臨床的実務では耐性が現れ始めている。
加えて、持続的に感染を引き起こしている微生物が、消化性潰瘍や、心臓疾患のような重篤な慢性疾患の原因となる薬剤又は補因子として、ますます認識されつつある。
本発明は、有用な抗微生物剤及び様々な多剤耐性菌に対して効果的である式(I)の新規な化合物、又はその薬理学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、又は製剤を提供する：
Figure 0004398245
 式中、
Aは直接的な化学結合、NH、O、 S、 SO、 SO2、SO2NH、P04、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アルキルアリーレン基、又はヘテロアリールアルキレン基、又はこれらの原子若しくは基の２又はそれ以上の組み合わせであり；
XはCR5又はNであり；
YはCR6又はNであり；
UはF又はClであり；
nは0、1、 2又は3であり；
R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、アルキル基、又はヘテロアルキル基であり；
R2はH、F、又はClであり；
R3はH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であり； これらの全ては、１、２、又はそれ以上のF又はClのようなハロゲンで置換されていてもよい。
R4はヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、若しくはヘテロアリールアルキル基であり；
R5はH、F、Cl、OH、NH2、アルキル基、又はヘテロアルキル基であり、あるいは
R3がHでなく、かつR5がH、F、OH、NH2、又はClでない場合、R3及びR5はアルキレン、アルケニレン、又はヘテロアルキレン基を介して結合されることもでき、又はシクロアルキレン又はヘテロシクロ-アルキレン基の一部であることもでき；
R6はH、F、Cl、又はOMeである。
式(I)の特定の化合物は、以下の説明において特に言及または記載されるであろう唯一のものである互変異性体、異なる幾何学的異性体（これは通常シス／トランス異性体又はより一般的には(E)及び(Z)異性体として表される）、又は１若しくはそれ以上のキラル炭素原子の結果としての異なる光学異性体（これは通常カーン-インゴールド-プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)又はR/Sシステムに基づいて命名される）を有していてもよいことは明らかであろう。さらには、多形を示す化合物があってもよい。全てのこれらの互変異性体、幾何学的又は光学的異性体（並びにラセミ化合物及びジアステレオマー）及び多形体が本発明に含まれている。
用語アルキルは、飽和又は不飽和の（すなわちアルケニル及びアルキニルの）直鎖又は分枝鎖アルキル基を表しており、１〜１０の、好ましくは１〜６の炭素原子、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、n-ヘキシル、2,2-ジメチルブチル、n-オクチル；エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ-プロペニル、n-ペンチル、ブテニル、イソプレニル、又はヘキサ-2-エニル；エチニル、プロピニル又はブチニル基を含有する。どのアルキル基もここで定義されるように、１、２、又はそれ以上の置換基、例えばF、Cl、Br、I、NH2、OH、SH又はNO2で置換されてもよい。
用語アルケニル及びアルキニルは、不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル基（１、２、又はそれ以上の二重及び／又は三重結合、１又は２の二重結合を好ましくは有するアルケニル、及び１又は２の三重結合を好ましくは有するアルキニルを有する）を表しており、これは１〜１０、好ましくは１〜６の炭素原子、例えば：エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ-プロペニル、n-ペンテニル、ブテニル、イソプレニル、又はヘキサ-2-エニル；エチニル、プロピニル、又はブチニル基を含有する。どのアルケニル又はアルキニル基もここで定義されるように、１、２又はそれ以上の置換基、例えばF、Cl、Br、I、NH2、OH、SH又はNO2で置換されていてもよい。
用語ヘテロアルキルは、ここで定義されるようにアルキル基を表しており、１又はそれ以上の炭素原子が酸素、窒素、リン、又は硫黄原子によって置換されており、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、若しくはtert-ブトキシのようなアルコキシ基、メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシメチル、1-エトキシエチル、2-メトキシエチル、又は2-エトキシメチルのようなアルコキシアルキル基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、若しくはジエチルアミノのようなアルキルアミノ基、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオのようなアルキルチオ基、又はシアノ基で置換されていてもよい。それはまた、ケト基を含有する上記基のうちの１つを表しているかもしれない。用語へテロアルキルはさらに、アセチル、プロピニル、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ、若しくはプロピオニルアミノのようなカルボン酸若しくはカルボン酸アミド、カルボキシメチル、カルボキシエチル、若しくはカルボキシプロピルのようなカルボキシアルキル基、カルボキシルアルキルエステル、アルキルチオカルボキシアミノ基、アルコキシイミノ基、アルキルアミノチオカルボキシアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基から由来する基を表す。どのヘテロアルキル基もここで定義されるように、１、２、又はそれ以上の置換基、例えばF、Cl、Br、I、NH2、OH、SH又はNO2で置換されていてもよい。
用語シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和の（１、２又はそれ以上の二重及び／又は三重結合を有する）、１、２又はそれ以上の環を有する環状基を表しており、３〜１４の炭素環原子、好ましくは５又は６〜１０炭素環原子を有しており、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラリン、シクロペンテニル、又はシクロヘキサ-2-エニル基を有する。どのシクロアルキル基もここで定義されるように、１、２、若しくはそれ以上の置換基、例えばF、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、メチル若しくはエチルのようなアルキル基、メトキシのようなヘテロアルキル基、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はシアン化物で置換されていてもよい。
用語へテロシクロアルキルはここで定義されるように、シクロアルキル基を表しており、１、２、又はそれ以上の炭素環原子が１、２又はそれ以上の酸素、窒素、リン、又は硫黄原子あるいはS(0)1-2、例えばピペリジノ、モルフォリオ、又はピペラジノ基によって置換されている。
用語アリールは、１、２又はそれ以上の環を有する芳香族環状基を表しており、５〜１４の炭素環原子、好ましくは５又は６〜１０の炭素環原子を有し、例えばフェニル、又はナフチル基を有する。どのアリール基もここで定義されるように、１、２又はそれ以上の置換基、例えばF、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、メチル又はエチルのようなアルキル基、メトキシのようなヘテロアルキル基、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はシアン化物で置換されていてもよい。
用語ヘテロアリールは、ここで定義されるようにアリール基を表しており、１、２又はそれ以上の炭素環原子が酸素、窒素、ホウ素、リン、又は硫黄原子で置換されており、例えばピリジル、イミダゾリル、ピペラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニル基である。
用語アリールアルキル、アルキルアリール、及びヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルアリールは、それぞれアリール又はヘテロアリール並びにアルキル及び／又はヘテロアルキル及び／又はシクロアルキル及び／又はヘテロシクロアルキル基の両方を含む基を表している。
本発明の好ましい及び／又は有利な実施形態は、サブクレームの事項である。
R1がH又はNH2である式(I)の化合物が好ましい。
R2がH又はFである式(I)の化合物がさらに好ましい。
R3がエチル、2-プロピル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、又はピリジル基である式(I)の化合物がより好ましい。全てのこれらの基は、１、２、又はそれ以上のフッ素原子又はアミノ基により置換されてもよい。
R3がシクロプロピル基である式(I)の化合物がより好ましい。
R3及びR5がともに、式-O-CH2-N(Me)-又は-0-CH2-CH(Me)-の架橋を形成する式(I)の化合物がさらに好ましい。ここで、キラル中心における好ましい空間的配置が最終化合物におけるS配置を与えるものである。
R4が、式-NHCOCH=CHAryl、-O-Hetero-aryl（特に-oxa-3-oxazol）、-NHSO2Me、-NHCOOMe、NHCS2Me、NHCSNH2、-NHCSOMe、又は-NHCOMeの基である式(I)の化合物がさらに好ましい。
R4が、アセチルアミノ基である式(I)の化合物が特に好ましい。
R5が、H、F、Cl、又は１、２若しくは３のフッ素原子により置換されてもよいメトキシ基である式(I)の化合物がさらに好ましい。
Xが、N又はCHである式(I)の化合物がさらに好ましい。
Yが、N又はCFである式(I)の化合物がさらに好ましい。
nが０である式(I)の化合物がさらに好ましい。
Aが化学結合である式(I)の化合物がさらに好ましい。
Aが次式の基である式(I)の化合物がさらに好ましい：
Figure 0004398245
 式中、
基Bが、１、２若しくはそれ以上のフッ素原子で置換されてもよいアルキレン基、-NH-基、又は１、２若しくはそれ以上のフッ素原子により及び／若しくは所望により存在する窒素原子にてアルキル若しくはアシル基により置換されてもよいヘテロアルキレン基であり；
基Dが互いに独立に、所望により１、２、３又は４の窒素原子でヘテロシクロアルキレン基をアニレイトされており（anellated）、ヘテロシクロアルキレン基は、各々１、２、若しくはそれ以上のフッ素元素によって置換されてもよく、及び／又は各々は１、２、３、若しくは４の窒素原子にてアルキル又はアシル基によって置換されていてもよく；
基Eが互いに独立に、１、２、若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されてもよいアルキレン基、-NH-基、又は１、２若しくはそれ以上のフッ素原子によって及び／若しくは所望により存在する窒素原子にてアルキル又はアシル基によって置換されてもよいヘテロアルキレン基であり；
基Gが互いに独立に、所望により１、２、３又は４の窒素原子でヘテロシクロアルキレン基をアニレイトされており、ヘテロシクロアルキレン基は各々１、２又はそれ以上のフッ素原子によって置換されてもよく、及び／又は各々は１、２、３、又は４の窒素原子にてアルキル基又はアシル基によって置換されてもよく；
基Kは、１、２、若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されてもよいアルキレン、-NH-基、又は１、２、若しくはそれ以上のフッ素原子によって及び／若しくは所望により存在する窒素原子にてアルキル基若しくはアシル基によって置換されてもよいヘテロアルキレン基であり；かつ
mが１、２、３、又は４である。
Aが、２、３、若しくは４の窒素原子を含み、かつ１、２若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてもよいシクロアルキレン、又はアルキルシクロアルキレン基であり、窒素原子がアルキル又はアシル基によって置換されていてもよい式(I)の化合物がより好ましい。
Aが、１、２若しくはそれ以上のフッ素原子によって、又は１、２若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてもよいアルキル基によってさらに置換されていてもよく、かつアミノ基がアルキル又はアシル基によって置換されていてもよい以下の基から選択される式(I)の化合物がさらに好ましい：
Figure 0004398245
オキサゾリジノン環のC-5での絶対配置は、カーン-インゴールド-プレログ（Cahn-Ingold-Prelog）命名システムによると(S)である式(I)の化合物がさらに好ましい。
以下の化合物がより好ましい：
‐ 7-(4-{4-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
‐ 9-(4-{4-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3a-アザ-フェナレン-5-カルボン酸
‐ 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピロリジン-1-イル]-lシクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-1-カルボン酸
‐ 7-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-6-フルオロ-1-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
‐ 7-(4-{(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-1-(2, 4-ジフルオロ-フェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
‐ 7-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロプロピル-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
‐ 9-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸
‐ 7-(4-{[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
‐ 7-{4-[2-(4-{4-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
‐ 7-{4-[2-(4-{4-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
‐ 7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
‐ 7-(3-{4-[5(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
‐ 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]-ナフチリジン-3-カルボン酸
‐ 7-[(3R)-3-(4-{4[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]-ナフチリジン-3-カルボン酸
‐ 1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(4-{2-フルオロ-4-[(5S)-5-(メトキシチオカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]-ナフチリジン-3-カルボン酸
‐ 1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(4-{2-フルオロ-4-((5S)-5-(メチルスルファニルチオカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]-ナフチリジン-3-カルボン酸
‐ 1-シクロプロピル-6-フルオロ-{4-[2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-チオウレイドメチル-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]-ナフチリジン-3-カルボン酸
本発明はまた、薬理学的に受容可能な塩、又は溶媒和物及び水和物の各々に関するものであり、式(I)の化合物の組成物及び製剤に関する。本発明はこれらの化合物を含む薬学的に有用な薬剤を製造する工程を記載し、並びに、薬学的に有用な薬剤の生産のためのこれらの化合物の使用を記載する。
本発明による医薬組成物は、有効薬剤として少なくとも一つの式Iの化合物を含有し、所望により担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバンドを含有する。所望により、本発明による医薬組成物は、さらに既知の抗生物質を含有してもよい。
式(I)の十分に基本的な化合物の薬理学的に受容可能な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような生理学的に受容可能な無機酸の塩；又はメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、式(I)の十分に酸性の化合物は、アルカリ、又はアルカリ土類金属塩を形成し、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、若しくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；若しくは有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、リジン又はアルギニン塩である。式(I)の化合物は溶媒和されてもよく、特に水和されてもよい。水和は生産工程中に、又は式(I)の最初は水不含の化合物の吸湿特性の結果、生じることができる。式(I)の化合物は不斉C原子を含有し、アキラルの化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、又は所望により純粋な化合物として存在してもよい。
本発明はまた、式(I)の化合物及び、アルコキシ-、アラルキルオキシ-、アシル-、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）、2-アルキル-、2-アリール-、又は2-アラキル-オキシカルボニル-2-アルキリデンエチル基、又はここで定義されるようにアシルオキシ基、例えばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アセチルオキシ等の、生理学的条件下で開裂されるであろう少なくとも１つの薬理学的に受容可能な保護基から構成されるプロドラッグにも関する。
上述したとおり、式(I)の化合物を含有する治療的に有効な薬剤、その溶媒和物、塩又は製剤もまた、本発明の範囲に含まれる。一般的に、式(I)の化合物は当該技術分野では、既知の受容可能な様式を使用することによって、単独で又は他の治療剤と組み合わせて投与されるだろう。そのような治療的に有用な薬剤は以下の経路のうちの１つによって投与されることができる：錠剤、糖衣錠、被覆錠剤、丸剤、半固体剤、柔らかい又は堅いカプセル、例えば柔らかい及び堅いゼラチンカプセル、水性又は油性の液剤、乳剤、懸濁剤、又はシロップ剤などの経口、例えば注射可能な液剤、又は懸濁剤などとしての静脈注射、筋内注射、皮下注射を含む非経口、坐剤として直腸経由、例えば粉末製剤、微結晶剤、又は噴霧剤（例えば液状エーロゾル）として吸入又は吹き入れによって、活性な成分を含む膏剤のような例えば経皮的送達システム（TDS）を介した経皮、又は経鼻腔。錠剤、丸剤、半固体剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び堅い例えばゼラチンのカプセルの製造のために、治療的に有用な生成物が薬理学的に不活性の、無機的又は有機的賦形剤、例えばラクトース、シュークロース、グルコース、ゼラチン、モルト、シリカゲル、デンプン、又はその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩、乾燥スキムミルク、及びその類似物と混合されてもよい。柔らかいカプセルを製造するために、植物油脂、石油、動物油脂、又は合成油脂、ワックス、脂肪、ポリオール等のような賦形剤を使用することもできる。液状溶剤、乳剤または懸濁剤、又はシロップ剤の製造のために、水、アルコール、食塩水溶液、ブドウ糖水溶液、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油脂、石油、動物性油脂、合成油脂などを賦形剤として使用をしてもよい。特に好ましいのは脂質であり、より好ましいのはリン脂質であり（天然起源のものが好ましく；特に300から350 nmの間の粒子の大きさが好ましい）、好ましくは、リン酸緩衝液塩水中にあるが好ましい（pH=7〜8、好ましくは7.4）。坐剤の場合、植物性油脂、石油、動物性油脂、又は合成油脂、ワックス、脂質、及びポリオールのような賦形剤を用いることができる。エーロゾル製剤の場合、その目的に適した圧縮ガスが用いられ、例えば、酸素、窒素、及び二酸化炭素が用いられる。薬学的に有用な薬剤はまた、保存用添加剤、例えばUV安定化剤などの安定化剤、乳化剤、甘味料、芳香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、被覆添加物、及び抗酸化剤を含む。
患者一人当たりの一日の投薬量は約1 mg〜4000 mg、特に約50 mg〜3 gが、従来技術によると有用であり、服用量は年齢、哺乳動物の状態、及び治療又は予防される病気の種類に応じることが推奨される。一日の投薬量は、一回の服用で投与することもでき、又は数回の服用に分けることもできる。約50 mg、100 mg、250 mg、500 mg、1000 mg、及び2000 mgの平均一回服用量が計画されることもできる。
式(I)の化合物は例えば、上で定義されるように、7-クロロ、又は7-フルオロキノリン誘導体を有するアミンを含有する基Aを担持するオキサゾリジノンと反応させることによって得ることができる。反応を容易にするために、キノリンの反応体は、BF3-エーテル酸のようなルイス酸との複合体又は酢酸ホウ素ようなホウ素含有複合体を形成することによって、その使用前に活性化されることもできる。反応はアセトニトリルのような極性溶媒、1-メチル-2-ピロリドン、水、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下でのDMSO、N,N'ジメチル-p-トルイジン、N-メチルモルホリン、DBU、DABCO中で、20〜200℃、好ましくは80〜130℃で行われる。反応はマイクロ波活性下で行われることができる。
Figure 0004398245
代わりに、生成物は、アミンを含有する基を担持する4-ニトロフェニル誘導体での置換、及び順次ニトロ基の還元、クロロギ酸ベンジルとの反応、n-BuLiによる脱プロトン化、及びグリシトールエステルとの反応を介したオキサゾリジノンの構築によって、対応する7-クロロ-キノリンから調製されることもできる。
Figure 0004398245
以下で、本発明が、より詳細に実施例を参照して記載される。これらの実施例は説明のためのみを意図したものであり、いかなる限定をも形成するものではない。
実施例１：7-(4-{4-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ホウ素ニ酢酸塩（W0 8807998に記載；103 mg、0.25 mmol）、N-[3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-l-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジノン-5-イルメチル]アセトアミド（J. Med Chem 1996, 39, 673-679及びUS 5547950に記載；100 mg、0.3 mmol）及びN,N'ジメチル-p-トルイジン（0.054 ml、0.375 mmol）の混合物を120 ℃で0.5 mlの1-メチル-2-ピロリドン中で12時間、攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、生じた結晶をろ過によって回収し、シリカゲル充填のクロマトグラフィーによって精製した。対象となる画分を溜めて、38 mg(26%)のベージュ色の物質を生成した。
C29H29F2N5O6 (581. 5812)
mp 315〜320℃ (dec)
MS: 582.4 (M+H); 580.4 (M-H)
実施例２：9-(4-{4-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3a-アザ-フェナレン-5-カルボン酸：
Figure 0004398245
9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピリド-[1,2,3-de]-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸（アルドリッチから商業的に入手可能であり(47267-0)、Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 1896-1902に記載、84 mg;0.3 mmol）、N-[3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジノン-5-イルメチル]アセトアミド（J. Med Chem 1996, 39, 673-9及びUS 5547950に記載；121mg、0.36 mmol）及び DABCO（43.7 mg、0.39 mmol）のアセトニトリル／水（7 ml、2:1）中の懸濁液を12日間、還流させた。アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を水中に注いだ。結晶をろ過によって回収し、さらにメタノール（5 ml）中で攪拌した。生じた結晶をDMF／水（4:1）から再晶析し、95 mgのベージュ色の物質を生成した（53%）。
C29H29F2N5O7 (597.5806)
mp 258℃ (dec)
MS: 596.8 (M-H); 598.5 (M+H)
実施例３：7-((3R,S)-3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルカルバモイル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
Figure 0004398245
2([(5S)-5-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-1,4-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル
0.210 mlのホスホロオキシ塩化物を、-15℃で0.4 gのN[(5S)-3-(4-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（1.5 mmol）及び0.545 gのピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸1-4-ジ-tert-ブチルエステル（1.65 mmol）の10 mlのピペラジン中の溶液に添加した。反応物をTLCによって検討した。反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで希釈し、有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィーによって、溶離液としてジクロロメタン／メタノール 95/5を用いて精製したところ、無色の泡が残った。
収量: 0.390 g. 45%, C27H38FN5O8 (579.63), MS: 580.5 (M+H)+, 578.8 (M-H)- 方法 ESI+, ESI-
(2R,S)-2([(5S)-5-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ピペラジン
0.376 gの2([(5S)-5-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-1,4-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルの10 ml ジクロロメタン中の溶液を10 mlのメタノール中の1.25 NのHC1溶液で希釈した。反応物をTLCで検討した。溶媒を蒸発させ、残渣を10 mlの水に溶解し、重炭酸ナトリウムで中和し、そして水層を蒸発させ乾燥させた。残渣を1/1 ジクロロメタン／メタノール溶液中に蒸解し、不溶性の塩をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をエチルアセテート中に蒸解し、固体をろ過した。
収量: 0.250 g, 定量. C17H22FN5O4 (379.39), MS: 380.5 (M+H)+, 方法: ESI+
7-((3R,S)-3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルカルバモイル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
175 mgの2([5-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ピペラジン（0.46 mmol）、188 mgの7-クロロ-6-フルオロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸、及び154 mgの1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（1.38 mmol）の2 mlのN-メチルピロリドン中の混合物を100 ℃で不活性化ガスの下で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。混合物をエーテル中に注ぎ、固体をろ過して乾燥させた。固体をクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／メタノール 9/1混合物を1%酢酸とともに用いて精製した。0.1のrfを有する画分を回収し蒸発させた。
収量: 0.043 g, 18%. C30H30F2N6O7 (624.61), MS: 625.5 (M+H)+, 623.8(M-H)-
既知の構成要素：
・ピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸1-4-ジ-tert-ブチルエステル：CAS 181955-79-3; Com. Source：Chem. Pacific Product List NO 33681
・7-クロロ-6-フルオロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシルラトホウ素ニ酢酸塩：Ger. Offen. (1996), DE 4428985
・(S)-N[3-(4-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：Genin, Michael et al. Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43 (5), 953-970
実施例４：7-[(3R)-3-(4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピロリジン-1-イル]-lシクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-1-カルボン酸
Figure 0004398245
(3R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸アリルエステル
5.01 gの3,4-ジフルオロニトロベンゼン、5.1 gの(3R)-l-アリルオキシカルボニル-3-アミノピロリジン（30 mmol）及び6.27 mlのトリエチルアミン（31.5 mmol）の100 mlエチルアセテート中の溶液を還流時に攪拌した。反応物をHPLCによって検討した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、有機層を硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサン混合物から晶析させた。
収量: 5.76 g, 59 %. MW: 309.29 C14H16FN3O4
1H-NMR(δ ppm, 400 MHz, D6-DMSO): 1.09-2.24(m, 2H, N-CH2-CH2-CH); 3.29-3.72(m, 4H, CH2- N-CH2); 4.21-4.28(m, lH, N-CH); 4.52,(d, 2H, O-CH2); 5.15-5.32,(m, 2H, CH=CH2); 5.87-5.99,(m, lH, CH=CH2); 6.94,(t, 1H, Ph-CH); 7. 19,(d, lH, NH); 7.9-7. 99,(m, 2H, Ph-CH);
(3R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニルアミノ)-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル
5.76 gの(3R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸アリルエステル（18.6 mmol）の60 mlのTHF中の溶液に130 mgのPdCl2{P(Ph)2}（0.186 mmol）、12.12 ml酢酸（37.2 mmol）及び49.87 ml水素化トリブチルスズ（37.2 mmol）を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、TLCによって検討した。薄黄色の固体が沈澱した。懸濁液を100 mlのエーテルで希釈し、固体をろ過し、エーテルとヘキサンで洗浄し、乾燥させた。固体を10 mlのTHF中で懸濁し、4.87 gのBOC無水物（30 mmol）を添加し、反応物を室温で3時間攪拌し、TLCによって検討した。反応物を酢酸エチルによって希釈し、有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサン混合物から晶析した。
収量: 4.15 g, 68 %. MW: 325.34 (C15H20FN3O4)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO; δ ppm): 1.25,(s, 9H, t-but); 1.75-2.07 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH); 3.07-3.5 (m, 4H, CH2-N-CH2); 4.05-4.1(m, lH, N-CH); 6.77-6.83,(t, 1H, Ph-CH); 7.01,(d, lH, NH); 7.77-7.858,(m, 2H, Ph-CH);
(3R)-3-[ベンジルオキシカルボニル-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル
4 gの(3R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル-アミノ)-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル（12.29 mmol）の100 ml酢酸エチル及び50 mlメタノール中の溶液にl gのPd/C 10%を添加した。懸濁液を水素下で攪拌した。反応物をTLCにより検討した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させ、残渣を100 mlアセトン中に溶解した。25 mlの重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、0℃以上で、 3.63 mlのクロロギ酸ベンジル（25.8 mmol）を添加した。反応物を一晩室温で攪拌し、TLCにより検討した。アセトンを蒸発させ、水層を酢酸エチルで２回抽出し、 有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残渣をクロマトグラフィーによって、1/1 酢酸エチル／ヘキサンの混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 6.03 g, 99 %. MW: 563.63, C31H34FN3O6, MS: 562.4 (M-H)-, 方法, ESI-.
(3R)-3-{ベンジルオキシカルボニル-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-アミノ}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
6.02gの(3R)-3-[ベンジルオキシカルボニル-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（10.8 mmol）の40 mlのTHF中の溶液に、-78℃で滴下して7.62 mlの1.6 MのN-ブチル-リチウムのN-ヘキサン（12.2 mmol）中溶液を加えた。混合物を-78℃で10分間攪拌し、次いで0℃に達するよう放置した。2.11 gのR(-)-グリシジル酪酸（14.6 mmol）を添加した。反応物を20℃に達するよう放置し、TLCによって検討した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物から晶析した。
収量: 3.36 g, 60 %. MW: 529.47, (C27H32FN3O7) MS: 530.3 (M+H)+, 方法 ESI-.
(3R)-3-{[4-{(5R)-5-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル]-ベンジルオキシカルボニル-アミノ}-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル
3.36 gの(3R)-3-{ベンジルオキシカルボニル-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-アミノ}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（10.8 mmol）及び2.05 mlトリエチルアミン（10.8 mmol）の40 mlジクロロメタン中の溶液に、0℃で0.805 mlの塩化メタンスルホニル（10.8 mmol）を添加した。反応物を室温で攪拌し、TLCにより検討した。反応物を水で希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。固体の残渣を10 mlのDMF中に溶解し、1.38 gのアジ化ナトリウム（10.8 mmol）を添加し、混合物を不活性化ガス下で80℃で20時間攪拌した。DMFを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。
収量: 4.07 g, 99%. MW: 554.58, (C27H31FN6O6) MS: 555.5 (M+H)+, 方法 ESI+.
(3R)3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル
4.2 gの(3R)-3-{[4-{(5R)-5-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル]-ベンジル-オキシカルボニル-アミノ}-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル（7.3 mmol）の50 ml酢酸エチル中の攪拌した溶液に、400 mgのPd/C 10%を添加し、混合物を水素下で一晩攪拌した。反応物をTLCによって確認した。Pd/Cをろ過し、ろ液を蒸発させ乾燥させた。残渣を5 mlの酢酸中に溶解し、2 mlの無水酢酸を添加した。反応物を室温で2時間攪拌し、TLCによって検討した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶解し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させ乾燥させた。
収量: 3.1 g, 定量 MW : 436.48, (C21H29FN4O5) MS: 437.5 (M+H)+, 方法 ESI+.
N-{(5S)-3-[3-フルオロ-4-{(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ}-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド
0.93 mlトリエチルシラン（7.3 mmol）、(3R)3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル（, 7.3 mmol）の40 mlのCH2C12/TFA 1/1 混合物中の溶液を室温で攪拌し、TLCによって検討した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水を蒸発させ、残渣を1:1 CH2C12/MeOH溶液で蒸解し、溶液を500 mgのフラー土（Fuller's earth）で処理し、ろ過してろ液を蒸発させた。
収量: 2.1 g, 85%. MW: 336.36, (C16H21FN4O3) MS: 337.6 (M+H)+, 方法 ESI+.
7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピロリジン-1-イル]-lシクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-1-カルボン酸
204 mgの7-クロロ-6-フルオロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩（0.5 mmol）、252 mgのN-{(5S)-3-[3-フルオロ-4-{(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ}-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド（0.75 mmol）及び112 mgのDABCO（MW: 112.0、1 mmol）の5 mlのDMSO中の溶液を50時間攪拌した。DMSOを蒸発させた。残渣を10 mlエタノール中に100μlトリエチルアミンとともに懸濁し、室温で20時間攪拌した。混合物を20 mlの水で希釈した。混合物をろ過し、固体を回収した。固体をメタノール／エタノール／ジクロロメタン混合物で晶析した。
収量: 16 mg, 3.6%. MW : 582.4, (C29H29F2N506) MS: 582.4 (M+H)+, 方法 ESI+.
実施例５：7-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-6-フルオロ-1-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
7-クロロ-6-フルオロ-1-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
0.747gの2-(2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ベンゾイル)-3-エトキシ-アクリル酸エチルエステル（2.23 mmol）及び0.250 gの2-アミノ-5-フルオロピリジン（2.23 mmol）の5 mlエタノール中溶液を還流時に25時間攪拌した。反応物をTLCによって検討した。エタノールを蒸発させて、エタノールの最後の痕跡を10mlヘプタン及び10 ml酢酸エチルの混合物を含有する共沸混合物から蒸留させた。黄色のオイルを10 mlのTHF中に溶解し、120 mgの50% NaHのオイル中懸濁液と反応させ、還流時に一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール 9:1で溶解し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで蒸解して、固体をろ過した。
収量: 583 mg, 72%. MW: 364.73, (C17H11ClF2N2O3) MS:365.4 (M+H)+, 方法 ESI+.
7-クロロ-6-フルオロ-1-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
0.5 gの7-クロロ-6-フルオロ-l-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（1.37 mmol）の1.5 ml酢酸及び1.5 mlの25% HC1の混合物中の懸濁液を90℃で一晩攪拌した。反応物をHPLCによって検討した。懸濁液を50 mlの水中へ注ぎ、無色の結晶をろ過し、乾燥させた。
収量: 461 mg, 定量. MW: 336.68, (C15H7C1F2N203) MS: 337.5 (M+H)+, 方法 ESI+
7-クロロ-6-フルオロ-1-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩
380 mgの7-クロロ-6-フルオロ-l-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（1.12 mmol）の4 mlジクロロメタン中の攪拌した懸濁液中に、0℃で0.31 mlトリエチルアミン（d=0.726、2.25 mmol）及び0.12 ml（d=1.1050、1.68 mmol）塩化アセチルを添加した。反応混合物を室温まで温まるよう放置し、ジクロロメタンを希釈し、氷冷水と塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／ヘキサン混合物から晶析した。332 mgの無色の結晶を0.63 mlの無水酢酸中に懸濁し（MW: 102.9、d=1.08、6.6 mmol)、78 mgの無水ホウ酸（MW: 61.83、1.26 mmol）及び1 mg塩化亜鉛（MW: 136.28、0.7 mmol）を添加した。混合物を80℃で2時間攪拌した。反応物を20 ml水中の10 g氷上に注ぎ、攪拌した。無色の結晶をろ過して、100 mlエタノールで２回蒸解し、ろ過し、エタノールとヘキサンで洗浄し、室温で真空下で乾燥させた。
収量: 226 mg, 43%. MW: 464.57, (C19H12BClF2N2O7)
1H-NMR(δ ppm; DMSO-D6): 1.96 (s, 6H, 酢酸); 8.15 (d, 1H, ピリジン), 8.25 (m, 2H, ピリジン), 8.53 (d,1H, キノリン); 8.87 (d, 1H, キノリン); 9.71 (s, 1H, アリル).
7-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-l-イル)-6-フルオロ-l-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
212 mgの7-クロロ-6-フルオロ-l-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩（, 0.45 mmol）、306 mgのN-([(5S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル}-アセトアミド（0.9 mmol）及び2 ml DMSOを電子レンジに2.30分を７回の間、250 Wで不活性化ガス下で閉鎖された反応容器中でさらした。反応物をHPLCによって検討した。
DMSOを蒸発させ、粗生成物を10 mlの水中で蒸解し、ろ過させた。残渣をCH2Cl2/MeOH 5%混合物を用いてクロマトグラフィーによって精製した。
収量: 5 mg, 2 %. MW:636.59, (C31H27F3N6O6) MS: 637.2 (M+H)+, 方法 ESI+.
既知の構成要素：
・2-アミノ-5-フルオロピリジン：21717-96-4、アルドリッチ 51868-9
・2-(2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ベンゾイル)-3-エトキシ-アクリル酸エチルエステル：86483-52-5, WO 0217916 Al
実施例６：7-(4-{(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
7-クロロ-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
2 gの2-(2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ベンゾイル)-3-エトキシ-アクリル酸エチルエステル（5.97 mmol）及び0.6 mlの2,4-ジフルオロアニリン（5.97 mmol）の15 mlのエタノール中の溶液を還流時に25時間攪拌した。反応物をTLCによって検討した。エタノールを蒸発させ、残りのエタノールを20 mlヘプタン及び20 ml酢酸エチルを含有する共沸混合物から蒸留した。黄色のオイルを20 mlのTHF中に溶解し、315 mgの50 % NaHのオイル中の懸濁液（6.56 mmol）と反応させ、還流時に20時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。
収量: 2,0 g, 90%. MW:381.74, (C18H11ClF3NO3) MS: 382.3 (M+H)+, 方法 ESI+.
7-クロロ-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
2,0 gの7-クロロ-l-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（5.23 mmol）の16 ml酢酸及び16 mlのHCl 37%中の混合物を25時間90℃で攪拌し、蒸発させた。
収量: 1,71 g, 定量. MW:353.68, (C16H7C1F3N03) MS: 354.3 (M+H)+, 方法 ESI+.
7-クロロ-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩
1,71 gの7-クロロ-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（4.84 mmol）の4 mlジクロロメタン中の攪拌した懸濁液に連続的に0℃で、1,35 mlトリエチルアミン（MW:101.19、9.68 mmol）及び0,517 ml塩化アセチル（MW: 78.50、d=1.1050、7 26 mmol）を添加する。反応混合物を室温まで温まるよう放置し、ジクロロメタンで希釈し、氷冷水と塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／ヘキサン混合物から晶析した。
1,91 gの無色の結晶を3,21 ml無水酢酸（33.88 mmol）中に懸濁し、400 mg無水ホウ酸（6.47mmol）と5 mg塩化亜鉛（0.04 mmol）を添加した。混合物を80℃で2時間攪拌した。反応物を20 ml水中の10 g氷上に注ぎ、攪拌した。無色の結晶をろ過し、100 mlエタノールで２回蒸解し、ろ過し、エーテル及びヘキサンで洗浄し乾燥させた。
収量: 1,7 g, 74 %. MW:481.58, (C20H12BC1F3N07) MS: 482.4 (M+H)+, 方法 ESI+.
7-(4-{(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
240 mgの7-クロロ-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキラトホウ素ニ酢酸塩（0.5 mmol）及び336 mgのN-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル}-メチル)-アセトアミド（1 mmol）の2 mlのDMSO中の懸濁液を、電子レンジに2.30分を３回の間、250 Wで不活性化ガス下で閉鎖された反応容器中でさらした。反応物をHPLCによって検討した。DMSOを蒸発させ、残渣をアセトニトリル／水中で蒸解した。固体をろ過して除去し、ろ液を蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製した。
収量: 11 mg, 4 %. MW:653.60, (C32H27F4N506) MS: 652.5 (M-H)-, 方法 ESI-.
既知の構成要素
・2,4-ジフルオロアニリン：367-25-9, アルドリッチ D10-140-0
・2-(2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ベンゾイル)-3-エトキシ-アクリル酸エチルエステル：86483-52-5, WO 0217916 Al 20020307
実施例７：7-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロ-プロピル-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩
1,12 gの1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（4 mmol）の20 mlのジクロロメタン中の攪拌した懸濁液に、連続的に0℃で、1,2 mlトリエチルアミン（8 mmol）と0.454 ml塩化アセチル（MW: 78.50）を添加した。反応混合物を室温まで温まるよう放置し、ジクロロメタンで希釈し、氷冷水と塩水で２回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。結晶を3 ml無水酢酸（MW: 102.9、28 mmol）中に懸濁し、354 mg無水ホウ酸（MW: 61.83、5.6mmol）及び10 mg塩化亜鉛（MW: 136.28、0.07 mmol）を添加した。混合物を80℃で2時間攪拌した。反応物を20 ml水中の10 g氷上に注ぎ、攪拌した。無色の結晶をろ過した。
収量: 600 mg, 46%. MW:405.14, (C18H17BFN08) MS: 406.5, (M+H)+, 方法 ESI+.
7-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-l-シクロプロピル-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
100 mgの1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩（0.24 mmol）、166 mgのN-[[3-[(5S)-3-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]-アセトアミド（0.49 mmol）と59μlのエチルジイソプロピルアミン（0.336 mmol）の1 mlのDMSO中の溶液を、電子レンジに10分間150℃でさらした。反応物をHPLCによって検討した。DMSOを蒸発させ、残渣をCH2Cl2/MeOH 5%混合物を用いてクロマトグラフィーによって精製した。
収量: 14 mg, 10 %. MW:593.62, (C30H32FN5O7). MS: 594.6 (M+H)+, 方法 ESI+.
既知の構成要素
・1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：221221-16-5, US 6329391
・N-[[3-[3-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]-アセトアミド：154590-43-9, US 5547950
実施例８：9-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸：
Figure 0004398245
9-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸エチルエステル
100 mgの8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸エチルエステル（0.32 mmol）及び216 mgのN-[{(5S)-3[3-フルオロ-4-(l-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル}-メチル]-アセトアミド（0.64 mmol）の溶液を1 mlピリジン及び1 mlのDMSOの混合物中に溶解した。反応物をTLCによって検討した。DMSOを蒸発させ、残渣を水に蒸解し、固体を回収した。固体を9/1 ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いてクロマトグラフィーによって精製した。
収量: 44 mg 22%. MW:626.62, (C30H32F2N607) MS: 627.7 (M+H)+, 方法 ESI+
9-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸
44 mgの9-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸エチルエステル（0.32 mmol）を80℃で、2 mlの1/1 濃HC1及び酢酸の混合物中で加熱した。反応物をHPLCによって検討した。HCl/AcOH混合物を蒸発させ、残渣をメタノール／ジクロロメタン 1/1混合物中で溶解し、トリエチルアミンで処理し、蒸発させた。脱アセチル化された残渣を1/1 酢酸及び無水酢酸の混合物中に溶解し、反応物をHPLCによって検討した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用HPLCによって精製した。
収量: 9.1 mg 21%. MW:598.56, (C28H28F2N607) MS: 599.2 (M+H)+, 597.7 (M-H)-, 方法 ESI+, ESI-
実施例９：7-(3RS)-3-[(4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-エチル-アミノ)メチル]-ピペラジン-1-イル}-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
Figure 0004398245
(1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチレン)-エチル-アミン
0.5 gの(1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジン-カルボキシアルデヒドの5 mlジクロロメタン中の溶液に、0.54 mlエチルアミン及び0.5 g分子ふるいを添加した。反応混合物を30分間、室温で攪拌し、次いでろ過した。ろ液を蒸発させて乾燥させた。
収量: 385 mg, 71%. MW: 321.46, (C21H27N3)
1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO; δ ppm): 1.07(t, 3H, N-CH2-CH3); 2.07- 2.22 (m, 3H, N-CH2); 2.63-2.73 (m, 3H, N-CH2) 2.92(m, 1H, pip. H2); 3.25-3.74(AB, 2H, CH2-Ph); 3.41-3.53(AB, 2H, CH2-Ph); 7.22-7.35(m, 10H, Ph); 7.6 (d,lH, メチレン).
[(2R,S)-(1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル)]-エチル-アミン
0.92 gのホウ化水素ナトリウムを5.24gの[(2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチレン]-エチルアミンの50ml乾燥THF及び3 mlエタノール中の攪拌した溶液に不活性ガス下で添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。0.92 gのホウ化水素ナトリウムの第２及び第３の分を8時間後と12時間後にそれぞれ添加した。反応物を20 mlのHCl 0.1 Mで冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水と塩水で洗浄し、MgS04で乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を蒸発させて5.5 gのオイルを与えた。オイルをSi02を通ってクロマトグラフィーによって1/1 ヘキサン／アセトン混合物を1%トリエチルアミンとともに用いて精製した。
収量: 2.1g, 40%. MW: 323.48, (C21H29N3)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO;δ ppm): 0.91(t, 3H, N-CH2-CH3); 2.07- 2.23 (m, 3H, N-CH2); 2.38-2. 52 (m, 4H, N-CH2); 2.60-2. 70(m, 4H, N-CH, N-CH2); 3. 21-3.26 and 3.97-4.01(AB, 2H, CH2-Ph); 3.36-3.47(AB, 2H, CH2-Ph); 7.18-7.33 (m,10H, Ph-H)
[(2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル]-エチル-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-アミン
1.057 gの3,4-ジフルオロ-ニトロベンゼン（6.34 mmol）、2.05gの[(2R,S)1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル]-エチルアミン（6.34 mmol）及び1.4 mlトリエチルアミン（9.9 mmol）の10 mlの酢酸エチル中の混合物を60℃で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン 3/7 混合物を溶離液として用いてクロマトグラフィーにより精製した。対象となる画分を回収し、蒸発させたところ、黄色の粘着性のオイルが残った。
収量: 2.58 g, 88%. MW: 462.57, (C27H31FN402) MS: 463.3 (M+H)+, 方法 ESI+.
(4-[{(2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル
2.58 gの((2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル)-エチル-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-アミンの100 mlメタノール中の溶液に、50 ml塩化アンモニウムの水中の飽和溶液及び0.5 g亜鉛粉末を連続して添加した。混合物を勢いよく攪拌し、TLCによって検討した。固体をろ過し、ろ液を濃縮し、固体の濃赤色の物質を水層からろ過した。固体を酢酸エチルに溶解し、水と塩水で２回洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し蒸発させた。
濃赤色の油性の残渣を100 mlアセトン中に溶解した。50 ml飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。勢いよく攪拌しながら、1.17 mlクロロギ酸ベンジルを0℃で添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、アセトンを蒸発させ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を、95/5 ジクロロメタン／メタノールの混合物を溶離液として用いてクロマトグラフィーによって精製した。
収量: 3.1g, 定量. MW: 566.72, (C35H39FN4O2)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO;δ ppm): 0.95(t, 3H, N-CH2-CH3); 2.26-2.39(m, 3H, N-CH2); 2.55-2.70(m, 2H, N-CH2); 2.99-3.05(m, 2H, N-CH2); 3.18-3.25(m, 1H, N-CH2); 3.43-3.50(m, 3H, -NH2); 4.04-5.25 and 4.54-5.20(AB, 4H, CH2-Ph); 3.36-3.47(AB, 2H, CH2-Ph); 6.96-7. 07 (t,1H, Ph-H); 7.09-7.12 (dd,lH, Ph-H); 7.23-7.49 (m, 16H, Ph-H); 9.82 (s,1H, N-H).
(5R)-3-{4-[{(2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン
3.1 gの(4-[{(2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル（5.4 mmol）の25 mlのTHF中の溶液に、-78℃で滴下して、4.38 mlのブチル-リチウム溶液（1.6 M、7 mmol）のN-ヘキサン中溶液を添加した。混合物を-78℃で10分間攪拌して、次いで10分間-40℃に達するよう放置した。1.28 gのR(-)-酪酸グリシジル（8.92 mmol）を添加した。反応物を20℃に達するよう放置し、TLCによって検討した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって、92.5/7.5 ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 2.35 g, 69%. MW: 532.68, (C31H37FN4O3) MS: 533.1 (M+H)+, 方法 ESI+.
メタンスルホン酸(5R)-3-{4-[{2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル
1.2 gの(5R)-3-{4-[{2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン（2.25 mmol）及び0.5 mlトリエチルアミン（4.5 mmol）の10 mlジクロロメタン中の溶液に、0℃で0.272 gの塩化メタンスルホニル（2.4 mmol）を添加した。反応物を25℃で攪拌して、TLCによって検討した。反応物を水で冷却し、有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。油性の残渣をクロマトグラフィーによって、95/5 ジクロロメタン／メタノール混合物を0.5%トリエチルアミンとともに用いて精製した。0.18のrfを有する画分を回収して蒸発させた。
収量: 1.02 g, 75%, MW: 610.75, (C32H39FN4O5S) MS: 611.1 (M+H)+, 方法 ESI+.
(5R)-5-アジドメチル-3-{4-[{(2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-オキサゾリジン-2-オン
1.16 gメタンスルホン酸-(5R)-3-{4-[{(2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル（1.89 mmol）、0.245 mgアジ化ナトリウム（MW: 65.01、3.7 mmol）及び29 mgヨウ化ナトリウム（0.0189 mmol）の5 mlのDMF中の懸濁液を不活性ガス下で80℃で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。DMFを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶解し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、次いでろ過して、ろ液を蒸発させた。油性の残渣をクロマトグラフィーによって、95/5 ジクロロメタン／メタノール混合物を0.25%トリエチルアミンとともに溶離液として用いて精製した。0.19のrfを有する画分を回収して乾燥させた。
収量: 0.89 g, 84%. MW: 557.67, (C31H36FN7O2) MS: 558.3 (M+H)+, 方法 ESI+.
N-[(5S)-3-{4-[{(2R,S)-(1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
889 mgの(5R)-5-アジドメチル-3-{4-[{(2R,S)-1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-オキサゾリジン-2-オン（1.59 mmol）、459 mgトリフェニルホスフィン（1.75 mmol）及び286 mg水（15.94 mmol）の20 mlのTHF中の溶液を50℃で22時間攪拌した。反応物をTLCによって検討した。THFを蒸発させ、残渣を2 mlの無水酢酸に溶解した。反応物をTLCによって検討した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって、95/5 ジクロロメタン／メタノール混合物を0.5% トリエチルアミンとともに溶離液として用いて精製したところ、粘着性の油が残った。
収量: 0.6 g, 65%. MW: 573.71, (C33H40FN5O3) MS: 574.2 (M+H)+, 方法 ESI+.
N-[(5S)-3-{4-[{(2R,S)-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
0.59 gのN-[(5S)-3-{4-[{(2R,S)-(1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（1.028 mmol）及び300 mgのPd/Cの20 mlの1/1 酢酸エチル／メタノール混合物中の懸濁液を、H2下で室温で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。Pd/Cをろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。ガラス状の残渣を乾燥させた。
収量: 0.3 g, 86%. MW: 393.46, (C19H28FN5O3) MS: 394.3 (M+H)+, 方法 ESI+.
7-{(3R,S)-3-[({4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-エチル-アミノ)メチル]-ピペラジン-1-イル}-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
115 mgの7-クロロ-6-フルオロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩（0.282 mmol）、100 mgのN-[(5S)-3-{4-[{(2R,S)-ピペラジン-2-イルメチル}-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド及び35 mgのDABCOの1 mlのDMSO中の懸濁液を、電子レンジで2.5分間を１０回の間、240 Wで加熱した。反応物をTLCによって検討した。DMSOを蒸発させ、残渣を10mlジクロロメタンに溶解し、固体を回収した。固体を3 ml水中に蒸解させ、ろ過して、分取用HPLCによって精製した。画分を蒸発によって濃縮し、水を凍結乾燥させた。
収量: 13.5 mg, 7.6 %. MW: 638.67, (C32H36F2N6O6) MS: 639.4 (M+H)+, 方法 ESI+
既知の構成要素：
(1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボキシアルデヒド
文献 Naylor Alan and all. Eur. Pat. Appl (1989), EP 343900
実施例１０：7-(4-{[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[l,8]ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
7-(4-{[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
100 mgの7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸0.35 mmol）、130 mgのN-[{(5S)-3[3-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル}メチル]-アセトアミド（0.39 mmol）、119 mgトリエチルアミン（MW:101.19、1.17 mmol）及び85 mgトリメチルクロルシラン（0-78 mmol）の2 mlのDMSO中の懸濁液を、150℃で電子レンジで10分間攪拌しながら加熱した。反応物をTLCによって検討した。DMSOを蒸発させ、残渣を水中に蒸解し、ろ過し、固体をクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いて精製した。残渣をアセトニトリルから晶析させた。
収量: 84 mg, 42%. MW: 582.57, (C28H28F2N6O6) MS: 583.3 (M+H)+, 581.6(M+H)- 方法 ESI+, ESI-
既知の構成要素
・ 7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
文献：US 4777175; US 5281612; CAS:100361-18-0
・N-[{(5S)-3[3-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル}メチル]-アセトアミド
文献 US 5547950 CAS:154590-66-6
実施例１１：7-{4-[2-(4-{4-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ- キノリン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン1-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tertブチルエステル
336 mgのN-({(5S)-3-[-3-フルオロ-4-(l-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル}メチル)-アセトアミド（1 mmol）、308 mgの4-[2-{2-(メチルスルホニル)-オキシ}-エチル]-1-ピペラジンカルボン酸-l,l-ジメチルエチルエステル（1 mmol）、32.2 mgヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.08 mmol）及び203 mg炭酸カリウム（2.5 mmol）の2 mlのDMF中の溶液を、80℃で20時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用HPLCによって精製した。
収量: 200 mg, 36 %. C27H41FN6O5 (Mw: 548.6) MS: (M+H)+ 549.5, 方法 ESI+.
N-[(5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5イルメチル]-アセトアミド
200 mgの4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)エチル]ピペラジン-l-カルボン酸tert ブチルエステル（0.36 mmol）の2 mlジクロロメタン及び2 mlトリフルオロ酢酸中の溶液を10分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中に蒸解し、固体をろ過させた。固体を水中に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和した。水を蒸発させ、生成物を塩との混合物として乾燥させた。
収量: 136 mg, 100 %. C22H33FN6O3 (Mw: 448.5) MS:449.4 (M+H)+, 方法 ESI+.
6.7-ジフルオロ-l-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩
2 gの1-シクロプロピル-6,7ジフルオロ-1,4ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（0.754 mmol）の30mlジクロロメタン中への懸濁液に、0℃で、2.10 mlトリエチルアミン（1.52 mmol）及び804μl塩化アセチル（1.1 mmol）を添加した。溶液を室温まで温まるよう放置した。次いで混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水と塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。固体を5,08 ml無水酢酸（5.2 mmol）、628 mg無水ホウ酸（MW:61.83,、1 mmol）及び20 mg塩化亜鉛（0.14 mmol）を添加した。混合物を80℃で20時間懸濁した。反応物を20 ml水中の10-g氷上に注ぎ、攪拌した。固体をろ過した。
収量: 1.4 g 47%. C17H14BF2NO7 (Mw: 393.1) MS: 394.1 (M+H)+, 方法 ESI+.
7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
163 mgのN-[(5S)-3-{3-フルオロ-4-[4-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5イルメチル]-アセトアミド（0.36 mmol）、142,85 mgの6.7-ジフルオロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩（0.36 mmol）及び44,77 mgのDABCO（0.36 mmol）を、電子レンジで、3分間に３回の間さらした。反応物をHPLCで追跡した。DMSOを蒸発させ、残渣を分取用HPLCによって精製した。
収量: 40 mg, 16 %. C35H41F2N706 (Mw: 693.7) MS: 694.3 (M+H)+, 692.6 (M-H)-, 方法 ESI+, 方法 ESI-.
既知の構成要素：
1-ピペラジンカルボン酸、4-[2-[2-[メチルスルホニル)オキシ]-エチル]-l-ピペラジンカルボン酸-l,l-ジメチルエチルエステル：WO 8808424
l-シクロプロピル-6,7ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン-カルボン酸：EP 1160241
N-[[3-[3-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]-アセトアミド：154590-43-9: US 5547950
実施例１２：7-[4-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
1-(l-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン
10 gの2,2-[(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-イミノ]ビス-エタノール（40.5 mmol）及び12.3 gトリエチルアミン（120 mmol）の200 mlジクロロメタン中の溶液に、0℃で11.12 gメタンスルホニルクロリド（97.3 mmol）を添加した。 反応混合物を室温で攪拌し、TLCによって検討した。混合物を50 mlのジクロロメタンによって希釈し、水、重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で0℃で洗浄した。有機層を硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させたところ、黄色の固体が残った。固体を200 mlトルエン中に溶解し、8.48gの4-アミノ-l-ベンジルピペリジン及び16.9 mlトリエチルアミンを添加した。懸濁液を120℃で72時間攪拌した。反応物をTLCによって検討した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水と塩水で洗浄し、硫酸MGで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって、9/1 ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いて抽出した。対象となる画分を回収し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物から晶析させた。
収量: 6.05 g, 40%. MW: 398.48, (C22H27FN4O2) MS: 399.4 (M+H)+, 方法 ESI+.
4-[4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1イル]-ピペリジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
6.05gの1-(l-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン（15.2 mmol）の50 mlメタノール及び5 ml酢酸の溶液に、2 gのPd/C 10%を添加した。懸濁液を機械的に水素下で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。Pd/Cをろ過して、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残渣を250 mlアセトン中に溶解し、125 ml重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、8 mlクロロギ酸ベンジルと反応させた。反応物をTLCによって検討した。アセトンを蒸発させ、粘性のオイルを酢酸エチル中に溶解し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させた。硫酸Mgをろ過して、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物から晶析させた。
収量: 6.40 g, 77%. MW: 546.64,(C31H35FN404) MS: 547.4 (M+H)+, 方法 ESI+.
4-{4-[2-フルオロ-4{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピペラジン-l-イル}-ピペリジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
6.3 gの4-[4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-l-イル]-ピペリジン-l-カルボン酸ベンジルエステル（11.52 mmol）の60 ml乾燥THF中の溶液に、-20℃で攪拌しながら5.7 mlのTHF中の2.25 MのLDA溶液（12.8 mmol）を添加した。反応物を0℃まで温まるよう放置し、2.1 mlのR(-)-グリシジル酪酸（14.9 mmol）を添加した。反応物を室温で攪拌し、TLCによって検討した。反応物を塩化アンモニウム溶液で冷却し、水で希釈し、有機層を10%重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。有機層を硫酸Mgで乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させて乾燥させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物から晶析させた。
収量: 3.87 g, 65.5%. MW: 512.58, (C27H33FN405) MS: 513.7 (M+H)+, 方法 ESI+.
4-{4-[4-{(5R)-5-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-l-イル}-ピペリジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
3.67gの4-{4-[2-フルオロ-4{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（7.16 mmol）及び1.99 mlトリエチルアミン（, 14.3 mmol）の50 mlジクロロメタン中の溶液に、0℃で0.66 ml塩化メタンスルホニル（, 8.59 mmol）を添加した。反応物を室温で攪拌し、TLCによって検討した。 反応物を水で希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸Mgで乾燥させ、ろ過して、蒸発させた。油性の残渣を15 mlのDMF中に溶解した。100 mgヨウ化アンモニウムテトラブチル及び0.930 gアジ化ナトリウム（14.32 mmol）を添加して、混合物を窒素下で80℃で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。DMFを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／エーテル混合物から晶析させた。
収量: 2.65 g, 69%. MW: 537.59, (C27H32FN7O4) MS: 538.8 (M+H)+, 方法 ESI+.
4-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-l-イル)-ピペリジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
2.65gの4-{4-[4-{(5R)-5-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（4.93 mmol）、1.55gトリフェニルホスフィン（5.91 mmol）及び0.88 g水（49.3 mmol）の40 mlのTHF中の溶液を、還流しながら22時間攪拌した。反応物をTLCによって確認した。THFを蒸発させ、残渣を10 ml酢酸及び 2 ml無水酢酸中に溶解した。反応物をTLCによって検討した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから晶析させた。
収量: 2.57 g, 94%. MW: 553.63, (C29H36FN5O5) MS: 554.5 (M+H)+, 方法 ESI+.
N-(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド
500 mgの10% Pd/C及び2.5 gの4-(4-{4-[(5R)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（, 5.51 mmol）の50 mlメタノール中の懸濁液を、水素下で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。Pd/Cをろ過により除去して、ろ液を蒸発させて乾燥させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物中に蒸解した。ガラス状の固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。
収量: 1.805 g, 78%. MW: 419.50,(C21H30FN503) MS: 420.5 (M+H)+, 方法 ESI+.
7-[4-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1- シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
130 mgの6,7-ジフルオロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1, 4ジヒドロキノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩（0.33 mmol）、147 mgのN-{3-[3-フルオロ-4-(4-ピペラジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド（0.35 mmol）及び56 mgのDABCO（0.5 mmol）の10 mlアセトニトリル中の懸濁液を、攪拌しながら、電子レンジで150℃で10分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール中に一晩蒸解し、固体をろ過して除去した。固体をメタン／1N HC1の4/1混合物に蒸解し、固体をろ過した。
収量: 65 mg, 29%. MW: 664.72, (C34H38F2N6O6) MS: 665.5 (M+H)+, 663.4 (M-H)- 方法 ESI+, ESI-
実施例１３：7-[(3R,4R)及び(3S,4S)-3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}- 4-アミノメチル-ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
Figure 0004398245
(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル
10 gの4-ブロモ-3-フルオロアニリン（52 mmol）の300 mlアセトン中の溶液に、連続して150 ml飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで0℃で9 mlクロロギ酸ベンジル（63 mmol）を添加した。反応物をTLCによって検討した。アセトンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで２回抽出し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物から晶析させた。
収量: 15.7 g, 92%. MW: 324.15,(C14H11BrFNO2) MS: 322.4 (M-H)- 方法 ESI-.
3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル
9.72 gの(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル（30 mmol）、6 g酢酸エチル（60 mmol）、10.2 mlのDIPEA（60 mmol）、112 mg酢酸パラジウム（, 3 mmol）、及び1.57 gトリフェニルホスフィン（6 mmol）の10 mlのDMF中の懸濁液を、130℃で48時間攪拌した。反応物をTLCによって検討した。DMFを蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって、7/3 N-ヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 4.50 g, 43%. MW: 343.35,(C19H18FNO4) MS: 342.1 (M-H)- 方法 ESI-.
(3S,4R)及び(3R,4S)-l-ベンジル-4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル
4.5 gの3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル（, 13.1 mmol）及び7.68 gのN-[(ペンチルオキシ)メチル]-N-[(トリメチルシリル)-メチル]-ベンゼンメタンアミン（26.2 mmol）の50 mlジクロロメタン中の溶液に、10μlトリフルオロ酢酸を添加した。反応物をTLCによって検討した。反応は10分後に完了した。混合物をジクロロメタンで希釈し、 飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を、短いシリカカラムを通してろ過によって、7/3 ヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 4.93g, 79%. MW: 476.55, (C28H29FN2O4) MS: 477.4 (M+H)+ 方法 ESI+.
[4-(3R,4S)及び(3S, 4R)-l-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル}-3-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル
4.05 gの(3R,4S)及び(3S,4R)-l-ベンジル-4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル（, 10.3 mmol）の10 mlエーテル中の溶液を、480 mgのLAH（15.5 mmol）の100 mlジエチルエーテル中の懸濁液に室温で添加した。反応物をTLCによって検討した。過剰のLAHを飽和重炭酸ナトリウム／酒石酸カリウム塩溶液によって加水分解した。反応物を酢酸エチルによって希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合物から晶析させた。
収量: 4.93g, 79%. MW: 434.51, (C26H27FN2O3) MS: 435.6 (M+H)+ 方法 ESI+.
[4-{(3R,4S)及び(3S,4R)-4-アジドメチル-l-ベンジル-ピロリジン-3-イル}-3-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル
この化合物は、4.73 gの[4-{(3R,4S)及び(3S,4R)-1-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル}-3-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル（10.9 mmol）を用いて実施例１２に記載された方法と同様にして合成した。
収量: 5.0 g, 定量. MW: 459.52, (C26H26FN5O2) MS: 460.6 (M+H)+ 方法 ESI+.
{4-[(3R,4S)及び(3S,4R)-l-ベンジル-4(tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)-ピロリジン-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル
[4-{(3R,4S)及び(3S,4R)-4-アジドメチル-l-ベンジル-ピロリジン-3-イル}-3-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル（10.3 mmol）、3.39 gトリフェニルホスフィン（12.96 mmol）及び1.8gのH20（MW:18.0 100 mmol）の80 mlのTHF中の溶液を、還流しながら22時間攪拌した。反応物をTLCによって確認した。2.25 mlトリエチルアミン（16.2 mmol）及び2.82gのBOC20（12.9 mmol）を添加し、混合物を室温で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン 7/3の混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 5.0 g, 定量. MW: 533.64,(C31H36FN3O4) MS: 534.4 (M+H)+ 方法 ESI+.
{(3R,4S)及び(3S,4R)-l-ベンジル-4-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピロリジン-3-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例１２に記載された方法と同様の方法で、4.45 gの{(4-[(3R,4S)及び(3S,4R)l-ベンジル-4(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ピロリジン-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル（8.33 mmol）を用いて合成した。
収量: 2.65 g, 63.6%. MW: 499.58, (C27H34FN3O5) MS: 500.4, (M+H)+ 方法 ESI+.
(3R,4S)及び(3S,4R)-l-ベンジル-4- [2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピロリジン-3-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例１２に記載された方法と同様の方法で、2.60 gの{(3R,4S)及び(3S,4R)-1-ベンジル-4-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピロリジン-3-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（5.20 mmol）を用いて合成した。
収量: 2.70 g, 定量. MW: 524.6, (C27H33FN6O4) MS: 525.6, (M+H)+ 方法 ESI+.
[(3R-4S)及び(3S-4R)-4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例９に記載された方法と同様の方法で、2.7 gの{(3R,4S)及び(3S,4R)-1-ベンジル-4-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピロリジン-3-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（5.20 mmol）を用いて合成した。
収量: 2.54 g, 90%. MW: 540.64, (C29H37FN4O5) MS: 541.3, (M+H)+ 方法 ESI+.
[(3R,4S)及び(3S,4R)-4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2- オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピロリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例１２に記載された方法と同様の方法で、2.5 gの[(3R,4S)及び(3S,4R)-4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-l-ベンジル-ピロリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（4.6 mmol）を用いて合成した。
収量: 1.69 g, 81%. MW: 450.51, (C22H31FN4O5) MS: 451.5, (M+H)+ 方法 ESI+.
7-[(3R,4R)及び(3S,4S)-3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-4-アミノメチル-ピロリジン-l-イル]-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
130 mgの6,7-ジフルオロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩（MW: 393.11. 0.33 mmol）、163 mgの[(3R-4S)及び(3S-4R)-4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピロリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.36 mmol）及び56 mgのDABCO（0.5 mmol）の10 mlアセトニトリル中の懸濁液を攪拌しながら、電子レンジで150℃で10分間加熱した。反応物をTLCにより検討した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣を3 mlメタノール中に溶解し、3 mlの1.25 MのHC1のメタノール中溶液で処理した。反応物を20時間攪拌し、分取用HPLCにより精製した。
収量: 75 mg, 36 %. MW: 595.61,(C30H31F2N5O6)
MS: 596.5, (M+H)+ 方法 ESI+.
実施例１４：7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ピペラジン-1-イル}-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
672 mgのN-[(5S)-3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-l-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（2 mmol）及び0.42 mlトリエチルアミン（3 mmol）の30 mlジクロロメタン中の攪拌した懸濁液に、室温で484 mgブロモアセチル臭化物（2.4 mmol）の2 mlジクロロメタン中の溶液を添加した。反応物をTLCによって検討した。反応溶液を水と塩水で洗浄し、ジクロロメタン層を硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残渣を20 mlエーテル中に蒸解し、固体をろ過して乾燥させた。無色の固体を10 mlのDMF中に溶解し、372 mgのN-Bocピペラジン2 mmol）及び276 mg炭酸カリウム（2 mmol）を添加した。反応物を60℃で一晩攪拌し、TLCによって検討した。DMFを蒸発させて乾燥させ、残渣をクロマトグラフィーによって、19/1 ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 0.494g, 44 %. MW: 562.64, (C27H39FN6O6)
MS: 563.5 (M+H)+, 方法 ESI+.
N-[(5S)-3-{3-フルオロ-4 [4-(2-ピペラジン-1-イル-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
0.490gの4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.87 mmol）の2 mlジクロロメタン中の溶液を、2 mlのTFAで処理した。反応物をTLCによって検討した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解した。水層を水酸化アンモニウムにより中和して、凍結乾燥した。
収量: 0.494 g, 44 %. MW: 462.52, (C22H31FN6O4)
MS: 463.6 (M+H)+, 方法 ESI+.
7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ピペラジン-1-イル}-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノロン-3-カルボン酸
169 mgの6,7-ジフルオロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩（0.33 mmol）、198 mgのN-[(5S)-3-{3-フルオロ-4[4-(2-ピペラジン-1-イル-アセチル)-ピペラジン-l-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.43 mmol）、及び120 mgのDABCO（1.07 mmol）の10 mlアセトニトリル中の懸濁液を、電子レンジ中で150℃で10分間攪拌した。反応物をTLCによって検討した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣を3 mlメタノール中に溶解し、3 mlのメタノール中の1.25 MのHC1溶液により処理した。反応物を一晩攪拌し、固体をろ過して除去した。固体を分取用HPLCにより精製した。
収量: 29 mg, 9.6%. MW: 707.74, (C35H39F2N7O7)
MS: 708.7, (M+H)+, 706.6, (M-H)-, 方法 ESI+, ESI-.
実施例１５：7-(3-{4-[5(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-アミン
7.96 gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルアミン（33,41 mmol）、3.69 mlの3.4-ジフルオロニトロベンゼン（33.41 mmol））及び4.65mlトリエチルアミン（33.41 mmol）の50 ml酢酸エチル中の溶液を、2週間60℃で攪拌した。反応物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgS04で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。
収量: 13.2 g, 定量. MW: 393.46, (C23H24FN3O2)
1H-NMR(δ ppm DMSO-d6): 2.78 (m, 2H, CH2) ; 3.54 (m, 2H, CH2); 4.02 (m, 1H, CH); 4.46 (s, 1H, CH); 6.69 (t, 1H, aro) ; 7.1-7.5 (m, 8H, ビフェニル); 7.90 (m, 2H, aro)
3-[(ベンジルオキシカルボニル-(4-ベンジルオキシカルボイルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-アゼチジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
1 gの(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-アミン（2.54 mmol）及び200 mgのPd/C 10%の10 mlメタノール中の懸濁液と5%酢酸との混合物を、H2下で20時間攪拌した。Pd/Cをろ過して除き、ろ液を蒸発させた。油性の残渣をヘキサン中に蒸解し、ヘキサン溶解性ビフェニルメタンを除くために上清を移した。MS 182 (M+H)+, 方法 ESI+. 残りの粘着性のオイルを10 mlアセトン中に溶解した。10.0 ml重炭酸ナトリウムの飽和溶液と1.25 mlクロロギ酸ベンジル（7.62mmol）を、0℃で添加した。混合物を、室温で4時間攪拌した。アセトンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過して、ろ液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン 4/5の混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 916 mg, 63%. MW: 583.62, (C33H30FN3O6)
MS: 584.5 (M+H)+, 方法 ESI+.
3-{ベンジルオキシカルボニル-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-アミノ}-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
0.916 gの3- (ベンジルオキシカルボニル-(4-ベンジルオキシカルボイルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（1.56 mmol）の5 mlのTHF中溶液に、-15℃で0.767 mlの2.25MのLDA（1.7 mmol）のTHF中溶液を添加した。混合物を、0℃まで温まるよう放置し、5分間攪拌した。その後、0.26 mlの(R)-グリシジル酪酸（1.87 mmol）を添加して、黄色の溶液を室温で2時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液で冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させた。残渣をクロマトグラフィーによって、95/5 ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 377 mg, 43%. MW : 549.56, (C29H28FN3O7) MS:550. 7 (M+H)+, 方法 ESI+
3-{[4-{(5R)-5-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル]-ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-アゼチジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
1.08 gの3-{ベンジルオキシカルボニル-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-アミノ}-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル エステル（2 mmol）の20 mlジクロロメタン中の溶液に、0℃で0.56 mlトリエチルアミン（4 mmol）及び0.17 ml塩化メタンスルホニル（2.2 mmol）を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、水で冷却した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過して、ろ液を蒸発させた。 収量: 391 mg,90%. Ms 584.0 (M+H)+, 方法 ESI+.
中間生成物、260 mgアジ化ナトリウム（65.01、4 mmol）及び37 mgヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.l mmol）の15 mlのDMF中の懸濁液を、80℃で16時間攪拌した。DMFを蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過して、ろ液を蒸発させた。
収量: 1,15 g, 93%. MW: 574.57, (C29H27FN606) MS: 575.4 (M+H)+, 方法 ESI+
3-({4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-アゼチジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
1.15 gの3-{[4-{(5R)-5-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル]-ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（2 mmol）、0.36 ml水（20 mmol）及び0.277 gトリフェニルホスフィン（2.2 mmol）の溶液に、16時間50℃で攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を5 ml酢酸と2 ml無水酢酸中に溶解した。溶液を30分間攪拌し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって9/1 酢酸エチル／メタノール混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 1.1 g, 93%.MW : 590.61,(C31H31FN4O7) MS: 547.4 (M+H)+, 546.5 (M-H)-, 方法 ESI+, 方法 ESI-
N-(5S)-3-[4-(アゼチジン-3-イルアミノ)-3-フルオロ-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド
1.11 gの3-({4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-アゼチジン-l-カルボン酸ベンジルエステル（1.88 mmol）及び200 mgのPd/c 10%のメタノール中の懸濁液を、水素下で5時間攪拌した。Pd/Cをろ過して、ろ液を蒸発させて乾燥させた。
収量: 340 mg, 56%. MW : 322.34,(C15H19FN4O3) ; MS: 323.5 (M+H)+, 方法 ESI+
7-(3-{4-[5(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-アゼチジン-l-イル)-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
85 mgの7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（0.3 mmol）、97 mgのN-{(5S)-3-[4-(アゼチジン-3-イルアミノ)-3-フルオロ-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド（0.3 mmol）、40 mgトリエチルアミン（0.4 mmol）及び0.065 mlトリメチルクロロシラン（0.6 mmol）の2 mlのDMSO中溶液を、攪拌しながら電子レンジで10分間150℃で加熱した。反応物をHPLCによって検討した。DMSOを蒸発させ、残渣を水中に蒸解し、ろ過して、固体をクロマトグラフィーによって、95/5 ジクロロメタン／メタノールの混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 52 mg, 30%. MW: 568.54, (C27H26F2N6O6) MS: 569 (M+H)+, 方法 ESI+
既知の構成要素：
l-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルアミン、40432-52-8、Beta Pharma Catalog
実施例１６：7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]-ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
119 mgのN-{(5S)-3-[3-フルオロ-4-(ピロリジン-3-イルアミノ)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド（0.35 mmol）、100 mgの7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、148μlトリエチルアミン（1.05 mmol）及び 89μlトリメチルクロロシラン（0.70 mmol）の2 mlのDMSO中の懸濁液を、電子レンジで150℃で10分間、攪拌した。DMSOを蒸発させ、残渣を水中に蒸解し、固体をろ過した。固体をクロマトグラフィーにより95/5 ジクロロメタン／メタノール混合液を用いて精製した。
収量: 10 mg, 5%. MW:582.56, (C28H28F2N6O6) MS: 583.2 (M+H)+, 方法 ESI+
既知の構成要素：
・7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸：CAS 100361-18-0, Louston International
実施例１７：7-[(3R,4S)及び(3S,4R)-3-(-4{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}ピペラジン-l-カルボニル)-4-アミノメチル-ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリンカルボン酸
Figure 0004398245
(3R,4R)及び(3S,4S)-l-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル
2 gの4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-but-2-エン酸エチルエステル（8.72 mmol）及び5.12 gのN-[(ペンチルオキシ)メチル]-N-[(トリメチルシリル)メチル]-ベンゼン-メタンアミン（17.4 mmol）の50 mlジクロロメタン中溶液に、10 μ1トリフルオロ酢酸を添加した。反応物をTLCによって検討した。反応は10分後完了した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸溶液及び塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を短いシリカカラムを通したろ過によって7/3 ヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 2.96 g, 93%. MW: 362.47, (C20H30N2O4) MS: 363.6 (M+H)+, 方法 ESI+.
(3R,4R)及び(3S,4S)-l-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ピロリジン-3-カルボン酸
2.9の(3R,4R)及び(3S,4S)-l-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル（8.0 mmol）の50 mlのTHF中溶液に、671 mgの水酸化リチウム一水和物（16 mmol）及び0.5 ml水を添加した。溶液を40℃で攪拌し、反応物をTLCによって検討した。72時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。残渣をジクロロメタン／ヘキサン混合物から晶析させた。
収量: 1.9 g, 71%. MW: 334.41,(C18H26N2O4) MS: 335.3 (M+H)+, 333.3 (M-H)-, 方法 ESI+, ESI-.
[(3R,4R)及び(3S,4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-カルボニル)-l-ベンジル-ピロリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
0.668 gの1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ-メチル)-ピロリジン-3-カルボン酸（2 mmol）、0.6 mlトリエチルアミン（4 mmol）、及び0.662 gのN-[{(5S)-3[3-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル}メチル]-アセトアミド（2 mmol）の50 ml乾燥DMF中の溶液に、0.796 gのO-(ベンゾトリアゾール-l-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロリン酸（252.1 mmol）を添加した。反応物を室温で20時間攪拌した。DMFを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過して、ろ液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって9/1 ジクロロメタン／メタノールの混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 1.14 g, 87%. MW: 652.77, (C34H45FN6O6) MS: 653.7 (M+H)+, 方法 ESI+.
[[(3R,4R)及び(3S,4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)- 2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1.1 gの[(3R,4R)及び(3S,4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-l-カルボニル)-l-ベンジル-ピロリジン-3-イル-メチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（1.68 mmol）及び0.2 gのPd/C10%の10 mlメタノール及び2 ml酢酸中の懸濁液を、水素下で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。溶媒を蒸発させたところ、非晶質の固体が残った。
収量: 1.14 g, 87 %. MW: 562.64, (C27H39FN6O6) MS: 563.3, (M+H)+, 方法 ESI+.
7-[(3R,4S)及び(3S,4R)-3-(-4{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}ピペラジン-1-カルボニル)-4-アミノメチル-ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリンカルボン酸
141 mgの[[(3R,4R)及び(3S,4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-l-カルボニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.25 mmol）、102 mgの7-クロロ-6-フルオロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩（0.25 mmol）及び61 mgのDABCO（0.5 mmol）の2 mlのDMSO中の溶液を、150℃で12分間電子レンジで攪拌した。反応物をTLCによって検討した。DMSOを蒸発させ、残渣をアセトニトリル中に溶解し、水で希釈して濃縮した。固体をろ過して、分取用HPLCによって精製した。
収量: 20 mg, 11.3%. MW: 707.74, (C35H39F2N7O7) MS: 708.7, (M+H)+, 方法 ESI+
実施例１８：7-[(3R,4S)及び(3S,4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-l-カルボニル)-4-アミノメチル-ピロリジン-1-イル)l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3カルボン酸
Figure 0004398245
7-[(3R,4S)及び(3S,4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-カルボニル)-4-アミノメチル-ピロリジン-1-イル)l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
99 mgの7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸（0.35 mmol）、197 mgの[(3R,4R)及び(3S,4S)-4-(4-{4-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.35 mmol）、146μlトリエチルアミン（1.05 mmol）及び76 mgトリメチルクロルシラン（0.70 mmol）の溶液を、2 mlのDMSO中に溶解した。溶液を150℃で攪拌しながら電子レンジで10分間加熱した。反応物をTLCによって検討した。DMSOを蒸発させ、残渣を水で蒸解し、ろ過して、固体をクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いて精製した。中間生成物をアセトニトリルから晶析させた。結晶を1.25 MのHC1中に溶解して室温で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。メタノールを蒸発させ、残渣を分取用HPLCによって精製した。
収量: 130 mg, 52%. MW : 708.72, (C34H38F2N8O7) MS: 709.6, (M+H)+, 方法 ESI+.
実施例１９：7-(4-(5-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-ピペラジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
Figure 0004398245
4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル
4 gの4-(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル（12.9 mmol）の50 ml酢酸エチル及び50 mlメタノール中の溶液に、0.5 gのPd/C 10%を添加した。懸濁液を水素雰囲気下で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。Pd/Cをろ過して、ろ液を蒸発させて乾燥させ、残渣を150 mlアセトン中に溶解して、75 ml飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、2.65 gクロロギ酸ベンジル（15.56 mmol）と反応させた。反応物をTLCによって検討した。アセトンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、有機層を水と塩水で洗浄して、硫酸Mgで乾燥させて、ろ過して、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物から晶析させた。
収量: 4.79 g, 89%. MW: 412.49, (C22H28N4O4) MS: 413.4, (M+H)+, 方法 ESI+.
4-[(5R)-5-(ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4.69 gの4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（11.37 mmol）の50 mlのTHF中の攪拌した溶液に、-70℃で、7.46 mlの1.6 Mのn-BuLiのN-ヘキサン（11.93 mmo）中の溶液を、添加した。混合物を0℃で15分間攪拌し、2.06 mlのR(-)-グリシジル酪酸（14.7 mmol）を添加した。反応物をTLCによって検討した。次いで反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液で冷却し、 酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸Mgで乾燥させて、ろ過して、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残渣をクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ジクロロメタン 9/1 混合物を溶離液として用いて精製した。
収量: 2.58 g, 60%. MW: 378.43,(C18H26N4O5) MS: 379.6 (M+H)+, 方法 ESI+.
4-[(5R)-5-(アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピリジン-2-イル]ピペラジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例１２に記載した方法と同様の方法で、2.5 gの4-[(5R)-5-(ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（6.62 mmol）を用いて合成した。
収量: 2.3 g, 86%. MW: 403.44,(C18H25N7O4) MS: 404.4, (M+H)+, 方法 ESI+.
4-{5-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
2.25 gの4-[(5R)-5-(アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（6.62 mmol）、及びPd/C 10%のメタノール中の懸濁液を、水素下で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。溶媒を蒸発させ、残渣を10 ml酢酸中に溶解した。2 ml無水酢酸を溶液に添加し、反応物をTLCによって検討した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール 9/1混合物を抽出物として用いて精製した。
収量: 0.572 g, 24%. MW : 419.48,(C20H29N5O5) MS: 420.4, (M+H)+, 方法 ESI+.
N-[(5S)-2-オキソ-3-(6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
0.54 gの4-{5-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.28 mmol）を、1.25 M HClのメタノール中溶液に溶解した。溶液を攪拌し、反応物をTLCによって検討した。メタノールを蒸発させ、残渣を水で溶解し、重炭酸ナトリウムで中和し、水を蒸発させて乾燥させた。残渣を9/1 ジクロロメタン／メタノール中に蒸解した。不溶性の塩をろ過して除き、ろ液を蒸発させて乾燥させたところ、薄茶色の固体が残った。
収量: 0.381 g, 93%. MW: 3198.36,(C15H21N5O3) MS: 320.1, (M+H)+, 方法 ESI+.
7-(4-{5-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-ピペラジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
この化合物は、実施例１０に記載した方法と同様の方法で、0.135 gのN-[2-オキソ-3-(6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.42 mmol）及び120 mgの7-クロロ-1-シクロプピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸（0.42 mmol）を用いて合成した。
収量: 0.113 g, 47%. MW: 565.57, (C27H28FN7O6) MS: 566.8, (M+H)+;564.8, (M-H)-, 方法 ESI+, ESI-.
実施例２０：7-(4-{5-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
Figure 0004398245
127 mgの(S)-N-[2-オキソ-3-(6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.4 mmol）、163 mgの7-クロロ-6-フルオロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキシラトホウ素ニ酢酸塩（0.4 mmol）及び90 mgのDABCOの2 mlのDMSO中の溶液を、150℃で12分間、電子レンジで攪拌した。 反応物をTLCによって検討した。DMSOを蒸発させ、残渣を水に蒸解した。固体をろ過し、クロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて精製した。
収量: 0.027 g, 11.9%. MW: 564.58, (C28H29FN6O6) MS: 565.8 (M+H)+, 563.6 (M-H)-, 方法 ESI+, ESI-.
実施例２１：7-[(3R)-3-(4-{4[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
(3R)-3-[4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-ピロリジン-1-カルボ
ン酸アリルエステル
この化合物は、実施例１２に記載した方法と同様の方法で、(3R)-3-アミノ-ピロリジン-l-カルボン酸アリルエステル（1.28 mmol）及び2,2-[(2-フルオロ-4-ニトロフェニル) イミノ]ビス-エタノール（40.5 mmol）を用いて合成した。
収量: 3.38 g, 32%.MW : 378.40,(C18H23FN4O4) MS: 379.5, (M+H)+, 方法 ESI+.
(3R)-3-[4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
3.33 gの(3R)-3-[4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)ピペラジン-l-イル]ピロリジン-l-カルボン酸アリルエステル（8.8 mmol）の60 mlのTHF中の溶液に、130 mgビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)ジクロリド（0.088 mmol）、1.0 ml酢酸（17.6 mmol）、及び4.66 ml水素化トリブチルスズ（17.6 mmol）を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、TLCによって検討した。懸濁液を100 mlエーテルで希釈し、薄黄色の固体が沈澱した。固体をろ過し、エーテルとヘキサンで洗浄し、乾燥させた。固体を100 mlジクロロメタンで希釈し、2.30 g無水BOC（MW: 218.25, 17. 6 mmol）を添加して、反応物を室温で一晩攪拌し、TLCによって検討した。反応物をジクロロメタンによって希釈し、有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって酢酸エチルを溶離液として用いて精製した。
収量: 0.740 g, 21%. MW: 394.44,(C19H27FN4O4) MS: 395.3, (M+H)+, 方法 ESI+.
(3R)-3-[4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-l-イル]-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例１９に記載した方法と同様の方法で、0.780 gの(3R)-3-[4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-l-イル]-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチル エステル（1.97 mmol）を用いて合成した。
収量: 0.768 g,78%. MW: 498.6, (C27H35FN4O4) MS: 499.7, (M+H)+, 方法 ESI+.
(3R)-3-{4-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例１９に記載した方法と同様の方法で、0.780 gの(3R)-3-[4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.54 mmol）を用いて合成した。
収量: 0.475 g,66%. MW: 464.54, (C23H33FN4O5) MS: 465.4, (M+H)+, 方法 ESI+.
(3R)-3-{4-[4-{(5R)-5-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-l-イル}-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例１９に記載した方法と同様の方法で、0.475 gの(3R)-3-(4-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピペラジン-l-イル}-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.02 mmol）を用いて合成した。
収量: 0.500g, 定量. MW: 489.55, (C23H32FN7O4) MS: 490.4, (M+H)+, 方法 ESI+.
(3R)-3-{4-[4-(5S)-5-アセチルアミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例１９に記載した方法と同様の方法で、0.475 gの(3R)-3-{4-[4-{(5R)-5-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-l-イル}-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチル エステル（1.02 mmol）を用いて合成した。
収量: 0.398 g, 77%. MW: 505.59, (C25H36FN5O5) MS: 506.4, (M+H)+, 方法 ESI+.
N-{(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{(3R)-ピロリジン-3-イル}-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド
この化合物は、実施例１９に記載した方法と同様の方法で、0.398 gの(3R)-3-{4-[4-{(5S)-5-アセチルアミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-l-イル}-ピロリジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.79 mmol）を用いて合成した。
収量: 0.398 g,77%. MW: 405.47, (C20H28FN503) MS: 406.8, (M+H)+, 方法 ESI+.
7-[(3R)-3-(4-{4[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
この化合物は、実施例１９に記載した方法と同様の方法で、0.090 gのN-{(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-{(3R)-ピロリジン-3-イル}-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド（0.22 mmol）及び7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸（0.22 mmol）を用いて合成した。
収量: 47 mg, 32 %. MW: 651.68, (C32H35F2N7O6) MS: 652.5, (M+H)+ ; 650.8, (M-H)-, 方法 ESI+, ESI-.
実施例２２：1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(4-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3カルボン酸
Figure 0004398245
4-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例９に記載した方法と同様の方法で、4-[4-{(5S)-5-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.5 mmol）を用いて合成した。
収量: 0.505 g, 71%. MW: 472.53, (C20H29FN4O6S) MS: 473.4, (M+H)+ ; 471.7, (M-H)-, 方法 ESI+, ESI-.
N-[(5R)-3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-メタンスルホンアミド
この化合物は、実施例１９に記載した方法と同様の方法で、0.5gの4-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.06 mmol）を用いて合成した。
収量: 0.39 g, 定量. MW: 372.42,(C15H21FN4O4S) MS: 373.0, (M+H), 方法 ESI+.
l-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(4-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
この化合物は、実施例１０に記載した方法と同様の方法で、0.082 gのN-[(5R)-3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-l-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-メタンスルホンアミド（0.22 mmol）及び0.067gの7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸（0.22 mmol）を用いて合成した。
収量: 0.079 g, 58%. MW: 618.62, (C27H28F2N6O7S) MS: 619.8, (M+H)+ ; 617.7, (M-H)-, 方法 ESI+, ESI-.
実施例２３：7-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-1- シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ- [1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-アミン
アセトニトリル中の9.54 g（MW : 159.09, 60 mmol）の3,4-ジフルオロベンゼン、11.4 g（60 mmol）の4-アミノ-N-ベンジルピペリジン及び 9.1 66 mmol)トリエチルアミンを、還流時に16時間攪拌した。溶液をEtOAcで希釈し、水と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、ろ過した。ろ液を蒸発させ、結晶をETOAc／ヘキサン混合物により再晶析させた。
収量: 13,5 g, 70%. MW: 329.37,(C18H20FN3O2) MS: 430.1 (M+H)+, 方法 ESI+.
2-フルオロ-N'-ピペリジン-4-イル-ベンゼン-1,4-ジアミン
5 g（15 mmol）の(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-アミンのMeOH/EtOAc中の混合物をPd/C 10 %とともに、H2下で室温で攪拌した。反応物をTLCによって検討した。Pd/Cをろ過して、ろ液を蒸発させて乾燥させた。
収量: 3.2 g, 定量. MW: 209.26,(C11H16FN3) MS: 210.3 (M+H)+, 方法 ESI+.
4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
3.2 g（15 mmol）の2-フルオロ-N'-ピペリジン-4-イル-ベンゼン-1,4-ジアミンの150 mlアセトン中の混合物に、75 ml飽和NaHC03、及び5.3 ml（37.5 mmol）クロロギ酸ベンジルを添加した。それを2時間攪拌し、アセトンを蒸発させ、水層を２回EtOAcにより抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによりhex/EtOAc 1:1混合物を用いて精製した。
収量: 1.5 g, 定量. MW: 477.54, (C27H28FN3O4) MS: 478.4 (M+H)+, 方法 ESI+.
4-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニルアミノ]-ピペリジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
6.6 g（15 mmol）の4- (4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの50 mlのTHF中の溶液に、-78℃で12,12 mlのnBuli 1.6 M（19.5 mmol）を、滴下して添加した。 混合物をさらにこの温度で10分間攪拌した。生じた黄色の溶液を10分間、-40℃に達するまで放置した。3.0 ml（21 mmol）の(R)-グリシジル酪酸をその後添加して、溶液をゆっくりと室温に到達するまで放置し、さらに16時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液により冷却し、400 mlのEtOAcにより希釈した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgS04で乾燥させ、ろ過して、蒸発させて乾燥させた。残渣をクロマトグラフィーによってCH2Cl2/MeOH 5% 混合物を用いて精製した。
収量: 2.58 g,50 %. MW: 443.47,(C23H26FN305) MS: 444.6 (M+H)+, 方法 ESI+.
4-[4-(5R)-5-アジドメチル2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニルアミノ]-ピペリジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
2.5 gの4-[2-フルオロ-4-{(5R)-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（5.6 mmol）及び1.57 ml（11.2 mmol）トリエチルアミンの60 mlジクロロメタン中溶液に、0℃で0.48 ml塩化メタンスルホニル（6.16 mmol）を添加した。反応混合物を室温まで温まるよう放置し、さらに30分間攪拌した。反応物を水で冷却し、有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過して、ろ液を蒸発させた。
収量: 2.88 g, 98%. Ms 522.3 (M+H)+, 方法 ESI+.
残渣、717 mgアジ化ナトリウム（11.04 mmol）及び100 mgヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.27 mmol）の10 mlのDMF中の懸濁液を、80℃で20時間攪拌した。DMFを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水と塩水で洗浄し、有機層を硫酸Mgで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。
収量: 2.5g, 97 %. MW: 468.49, (C23H25FN6O4) MS: 469.7(M+H)+, 方法 ESI+.
4-[4-{(5S)-5-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニルアミノ]-ピペリジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
2,51 g（5.35 mmol）の4-[4-{(5R)-5-アジドメチル2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、1.54 g（5.88 mmol）トリフェニルホスフィン及び964 μ1（53.5 mmol）水の30 mlのTHF中溶液を、50℃で16時間攪拌した。
THFを蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール 9/1 混合物を1%アンモニアを用いて精製した。
収量: 1.44 g, 78 %. MW: 442.49, (C23H27FN404) MS: 443.6 (M+H)+, 方法 ESI+.
4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピペリジン-l-カルボン酸ベンジルエステル
450 mgの4-[4-{(5S)-5-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（1.01 mmol）、2 ml酢酸及び0.093 ml（1 mmol）無水酢酸の溶液を、室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。
収量 : 484 mg, 定量. MW: 484.53, (C25H29FN4O5) MS: 485.7 (M+H)+, 方法 ESI+.
N-{(5S)-3-[3-フルオロ-4-(ピペリジン4-イルアミノ)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}-アセトアミド
480 mg（1 mmol）の4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル及びPd/Cの2 mlメタノール／酢酸 1/1 混合物中の懸濁液を、H2下で4時間攪拌した。Pd/Cをろ過して、ろ液を蒸発させて乾燥させた。
収量: 350 mg, 定量. MW: 350.39,(C17H23FN4O3) MS: 351.6 (M+H)+, 方法 ESI+.
7-(4-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノ}-ピペリジン-l-イル)-l-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
100 mgのN-{(5S)-3-[3-フルオロ-4-(ピペリジン4-イルアミノ)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}アセトアミド（0.28 mmol）、80.66 mgの7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（0.28 mmol）、0.108 mlトリメチルクロロシラン（0.84 mmol）及び0.16 mlトリエチルアミン（1.12 mmol）の2 mlのDMSO中の懸濁液を、攪拌しながら電子レンジで150℃で7分間加熱した。DMSOを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製した。
収量: 54 mg, 31%. MW: 596.60,(C29H30F2N6O6) MS: 597.5 (M+H)+, 方法 ESI+.
既知の構成要素：
・3,4-ジフルオロベンゼン： 369-34-6, アルドリッチ 28-836-5
・4-アミノ-N-ベンジルピペリジン： 50541-93-0, Acros 18766
・1, 8-ナフチリジン-3-カルボン酸、7-クロロ-l-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-(9Cl)： 100361-18-0, Louston International
実施例２４：1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(4-{2-フルオロ-4-[(5S)-5-(メトキシチオカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]- フェニル}-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]-ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(4-{2-フルオロ-4-[(5S)-5-(メトキシ-チオカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
100 mgの{[(5S)-3-[3-フルオロ-(1-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサリジニル]メチル}-カルバモチオ酸メチルエステル（0.27 mmol）、76,71 mgの7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（0.27 mmol）、68,65μlトリメチルクロロシラン（0.54 mmol）及び113,49μlトリエチルアミン（0.81 mmol）の3 mlアセトニトリル中の混合物を、電子レンジで8分間150℃で攪拌した。反応物を水で希釈し、沈殿物をろ過して、クロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール 9/1 を1%酢酸とともに用いて、精製した。
収量: 50 mg, 23 %. MW: 614.63, (C28H28F2N6O6S) MS: 615.2 (M+H)+, 613.5 (M-H)-, 方法 ESI+, 方法 ESI-.
既知の構成要素：
・カルバモチオ酸、{[(5S)-3-[3-フルオロ-(l-ピペラジニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサリジニル]メチル}-,o-メチル エステル(9cl)： 268208-73-7; WO 0027830
・1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、7-クロロ-1-シクロ-プロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-(9Cl)： CAS 100361-18-0, Louston International
実施例２５：1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(4-{2-フルオロ-4-((5S)-5-(メチルスルファニルチオカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-1,4ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
4-{2-フルオロ-4-[(5S)-5-(メチルスルファニルチオカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
500 mgの1-ピペラジンカルボン酸,4-[4-[(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-2-フルオロ-フェニル]-1,1-ジメチルエチル エステル（1.26 mmol）、0.152 ml二硫化炭素（2.53 mmol）及び0.176 mlトリエチルアミン（1.26 mmol）の5 mlのTHF中の混合物を、0℃で7時間攪拌した。79μlメチルヨウ化物（1.26 mmol）を反応物に0℃で滴下して添加し、混合物を室温でl時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸Mgで乾燥させ、ろ過して、ろ液を蒸発させた。
収量: 510 mg, 83 %. MW : 484.61, (C21H29FN4O4S2) MS: 485.0 (M+H)+, )-, 方法 ESI+.
[(5S)-3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ジチオカルバミン酸メチルエステル
510 mgの4-{2-フルオロ-4-[(5S)-5-(メチル-スルファニルチオカルボニルアミノ-メチル)2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.05 mmol）の1,25 M／メタノールの懸濁液を、5日間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を水に蒸解した。水層をpH 7に重炭酸ナトリウムの飽和溶液によって中和し、蒸発させて乾燥させた。残渣をCH2Cl2/MeOH中に蒸解した。塩をろ過して、溶媒を蒸発させた：
収量: 250 mg, 25%. MW : 384.49, (C16H21FN402S2) MS: 385.5 (M+H)+, 方法 ESI+.
1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(4-{2-フルオロ-4-((5S)-5-(メチル-スルファニルチオカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-1,4ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3カルボン酸
100 mgの[(5S)-3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ジチオカルバミン酸メチルエステル（0.26 mmol）、73,51 mgの7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（0.26 mmol）、108μlトリエチルアミン（0.78 mmol）及び65μlトリメチル-クロルシラン（0.52 mmol）のアセトニトリル中の混合物を、電子レンジで8分間、150℃で攪拌した。溶液を粘性の固体から移して、蒸発させて、残渣を水中に蒸解した。固体をろ過して、クロマトグラフィーによって9/1 ジクロロメタン／メタノールの混合物を1%酢酸とともに用いて精製した。
収量: 50 mg 30%. MW: 630.70, (C28H28F2N6O5S2) MS: 631 (M+H)+
既知の構成要素：
・1-ピペラジンカルボン酸,4-[4-[(5S)-5-[(アセチルアミノ)-メチル]2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-2-フルオロフェニル]-,1,1-ジ-メチルエチルエステル,(S)-(9cl): 154990-65-5, US 5547950
・1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、7-クロロ-1-シクロ-プロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-(9Cl): 100361-18-0, Louston International
実施例２６：1-シクロプロピル-6-フルオロ-{4-[2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-チオウレイドメチル-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 0004398245
4-[2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-チオウレイドメチル-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピペラジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステル
l gの4-[2-フルオロ-4-[(5R)-5-(イソチオ-シアナトメチル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]フェニル])-1-ピペラジン-カルボン酸tert-ブチルエステル（2.29 mmol）の5 mlメタノールと5 mlエタノール中アンモニアク2Nの懸濁液を、0℃で3時間、そして室温で1時間攪拌した。沈殿物をろ過して、エーテルで洗浄した。
収量: 649 mg, 62%. MW: 453.53,(C20H28FN504S) MS: 454 (M+H)+, 方法 ESI+.
[(5S)-3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-チオウレア
649 mgの4-[2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-チオ-ウレイドメチル-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.43 mmol）の、メタノール中の1.25 M塩酸溶液と１滴の水との6 mlの混合物中の溶液を、4日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をpH 7に重炭酸ナトリウムの飽和溶液により中和した。水を蒸発させ、残渣を95/5 ジクロロメタン／メタノール混合物中に蒸解し、固体をろ過した。ろ液をクロマトグラフィーによって95/5 ジクロロメタン／メタノール混合物を1%酢酸を用いて精製した。
収量 : 250 mg, 50%. MW: 353.42,(C15H20FN5O2S) MS: 354 (M+H)+, 方法 ESI+.
l-シクロプロピル-6-フルオロ-{4-[2-フルオロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-チオ-ウレイドメチル-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
100 mgの[(5S)-3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-チオウレア（0.28 mmol）、87.98mgの7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（0.31 mmol）、71.57μlトリメチルクロロシラン（0.56 mmol）及び118,31μlトリエチルアミン（1.4 mmol）のアセトニトリル中の混合物を、電子レンジで8分間150℃で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、固体をろ過した。固体をクロマトグラフィーによって、95/5 ジクロロメタン／メタノール混合物を1%酢酸とともに溶離液として用いて精製し、ETOAC/ヘキサンの混合物から晶析させた。50 mgの油性の残渣が残った。
収量: 30 mg, 17%. MW: 599.62, (C27H27F2N7O5S) MS: 600 (M+H)+, 方法 ESI+.
既知の構成要素：
・1-ピペラジンカルボン酸、4-[2-フルオロ-4-[(5R)-5-(イソチオシアナトメチル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]フェニル]-,1,1-ジメチルエステル(9cl)： WO 0027830
・7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸：100361-18-0, Louston International
実施例２７：7-(4-{4-[5(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸：
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボキシラート（80 mg）、(S)-N-[[3-(3-フルオロ-4-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]-メチル]アセトアミド（WO 0146164に記載；100 mg）、トリエチルアミン（120μL）及びトリメチルクロルシラン（72μL）のDMSO（2 mL）中の混合物を、150℃で5分間（電子レンジ）で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応物を水で溶解した。生じた固体をろ過して、シリカゲルを通ってクロマトグラフィーにかけた（ジクロロメタン／メタノール 95:5）。対象となる画分を集めて、酢酸エチル／n ヘキサンから再晶析させ、70 mg（41%）の無色の物質を得た。
C29H29F2N5O7 (597. 58)
MS: 598.5 (M+H); 596.4 (M-H).
実施例２８：7-(4-{4-[5(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシ}-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ホウ素ニ酢酸塩（W0 8807998に記載; 175 mg、0.42 mmolの(S)-N-[[3-(3-フルオロ-4-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（150 mg、0.42 mmol） 及びDABCO（47 mg、0.42 mmol）の混合物を、150℃で2 mlのDMSO中で7分間攪拌した（電子レンジ）。溶媒を蒸発させ、粗反応物を水で溶解した。生じた固体をろ過して、シリカゲルを通ってクロマトグラフィーにかけた（ジクロロメタン／メタノール 95:5）。対象の画分を集めて、アセトニトリルから再晶析させ、23 mg（9%）の無色の物質を得た。
C30H30F2N4O7 (596.59)
MS: 597.5 (M+H).
実施例２９：7-(4-{4-[5(S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルスルファニル}-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ホウ素ニ酢酸塩及び(S)-N-[[3-(3-フルオロ-4-(4-ピペリジニルスルファニル)-フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル] メチル]-アセトアミドから始めて、実施例２８と同様の方法で調製した。後者は4-メルカプト-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから得られた（J. Antibiotics, 1995,48, 408-16）。
C30H30F2N4O6s (612. 66)
MS: 613.8 (M+H)+.
実施例３０：7-(4-{4-[5(S)-5(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニルスルファニル}-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸：
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボキシラート及び(S)-N-[[3-(3-フルオロ-4-(4-ピペリジニルスルファニル)-フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドから始めて、実施例２７と同様の方法で調製した。
C29H29F2N5O6s (612.66)
MS: 613.8 (M+H).
全ての実施例を、数種のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して試験した。それらは全て、対応するキノリン、及びオキサゾリジン並びにこれら二つの化合物の1+1の組合せよりも、より広くより著しい活性を持つ。
典型的なMIC範囲（mg/1）
S. アウレウス（MRSA）: 0.125-2（リネゾリド: 1-2, シプロフロキサシン: 0.5-32）
S. アウレウス（MSSA）: 0.06-1（リネゾリド: 1-2, シプロフロキサシン: 0.125-1)）
E. ファエカリス（E. faecalis）= < 0.03-1（リネゾリド: 0.5-2, シプロフロキサシン: 0.5- 32）
E. ファエシウム（E. faecium） = < 0.03-1（リネゾリド: 1-2), シプロフロキサシン: 0.25-32）
S. ニューウモニエ = < 0.03-1（リネゾリド: 0.125-1), シプロフロキサシン: 1-4）
まとめると、本発明の化合物、医薬組成物、及び製品は抗微生物剤として、特に抗細菌剤として用いられることができる。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その薬理学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物：
    Figure 0004398245
    式（Ｉ）中、
    XがCR5又はNであり；
    YがCR6又はNであり；
    UがF又はClであり；
    nが０又は１であり；
    R1がH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、アルキル基、又はヘテロアルキル基であり；
    R2がH、F、又はClであり；
    R3がエチル、2-プロピル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、又はピリジル基であり、ここで全てのこれらの基が１、２、若しくはそれ以上のフッ素原子又はアミノ基により置換されてもよく；
    R4が式-NHCOCH=CHAryl、-O-Hetero-aryl、-NHSO2Me、-NHCOOMe、NHCS2Me、NHCSNH2 、-NHCSOMe、又は-NHCOMeの基であり；
    R5がH、F、Cl、OH、NH2、アルキル基、又はヘテロアルキル基であり、あるいは
    R3及びR5がともに、式-O-CH2-N(Me)-又は-O-CH2-CH(Me)-の架橋を形成し；
    R6がH、F、Cl、又はOMeであり、
    Aが次式の基である：
    Figure 0004398245
     式中、Vが式O、S、SO、SO 2 の基であり；aが０又は１であり；bが１又は２であり；cが１又は２であり；かつ
    へテロシクロアルキル基は１、２、３若しくは４の水素原子がF、Cl、Br、I、NH 2 、OH、SH若しくはNO 2 基によって置換されてもよい。
  2. R1がH又はNH2である請求項１記載の化合物。
  3. R2がH又はFである請求項１又は２記載の化合物。
  4. R3がシクロプロピル基である請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. R4がアセチルアミノ基である請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. R5がH、F、Cl、又は３以下のフッ素原子若しくはCF3基により置換されてもよいメトキシ基である請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. XがN又はCHである請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. YがN又はCFである請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. nが０である請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. オキサゾリジノン環のC-5での絶対配置がカーン-インゴールド-プレログ（Cahn-Ingold-Prelog）命名システムによると(S)である請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
JP2003535766A 2001-10-04 2002-10-04 二重作用抗生物質 Expired - Lifetime JP4398245B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32716201P 2001-10-04 2001-10-04
PCT/EP2002/011163 WO2003032962A2 (en) 2001-10-04 2002-10-04 Dual action antibiotics

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009186296A Division JP2010006814A (ja) 2001-10-04 2009-08-11 二重作用抗生物質

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005529061A JP2005529061A (ja) 2005-09-29
JP4398245B2 true JP4398245B2 (ja) 2010-01-13

Family

ID=23275422

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003535766A Expired - Lifetime JP4398245B2 (ja) 2001-10-04 2002-10-04 二重作用抗生物質
JP2009186296A Pending JP2010006814A (ja) 2001-10-04 2009-08-11 二重作用抗生物質

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009186296A Pending JP2010006814A (ja) 2001-10-04 2009-08-11 二重作用抗生物質

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7820823B2 (ja)
EP (1) EP1432705B1 (ja)
JP (2) JP4398245B2 (ja)
KR (2) KR100927864B1 (ja)
CN (2) CN101381365B (ja)
AT (1) ATE369363T1 (ja)
AU (1) AU2002361948B2 (ja)
BR (1) BRPI0213063B8 (ja)
CA (1) CA2460572C (ja)
CY (1) CY1107503T1 (ja)
DE (1) DE60221684T2 (ja)
DK (1) DK1432705T3 (ja)
ES (1) ES2287354T3 (ja)
HK (1) HK1128469A1 (ja)
HU (1) HU229935B1 (ja)
IL (2) IL160769A0 (ja)
NZ (1) NZ531879A (ja)
PL (1) PL210850B1 (ja)
PT (1) PT1432705E (ja)
WO (2) WO2003031443A1 (ja)
ZA (1) ZA200401909B (ja)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003022824A1 (en) 2001-09-11 2003-03-20 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and/or isoxazoline as antibacterial agents
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
DE602004014361D1 (de) 2003-04-30 2008-07-24 Morphochem Ag Komb Chemie Verwendung von oxazolidinon-chinolin-hybrid-antibiotika zur behandlung von anthrax und anderen infektionen
WO2004101552A1 (en) * 2003-05-14 2004-11-25 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
DE10340485B4 (de) * 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
EP1557416A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-27 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
ATE401326T1 (de) * 2003-12-18 2008-08-15 Morphochem Ag Komb Chemie Oxazolidinon-chinolon hybrid antibiotika
WO2005111030A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
AR054608A1 (es) 2005-08-08 2007-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos
BRPI0620736A2 (pt) 2005-12-30 2011-12-20 Novartis Ag compostos orgánicos
KR20110082635A (ko) * 2006-03-28 2011-07-19 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
CN101460495B (zh) * 2006-03-31 2013-08-14 财团法人乙卯研究所 具有杂环的化合物
US8124623B2 (en) 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
CL2007003332A1 (es) 2006-11-24 2008-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas.
ES2541107T3 (es) 2007-06-25 2015-07-16 Novartis Ag Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina
BRPI0818244A2 (pt) * 2007-10-24 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratamento de um distúrbio ou doença
MX2010011918A (es) * 2008-05-09 2010-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para el tratamiento de enfermedades intestinales bacteriales.
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
MX2015011948A (es) 2013-03-08 2015-12-09 Allergan Inc Antibioticos conjugados directamente relacionados con farmacos esteroides.
WO2014138359A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Allergan, Inc. Steroid antibiotic conjugates
CN103145615B (zh) * 2013-03-20 2015-07-29 浙江医药股份有限公司 一种奈诺沙星螯合物的后处理方法
JP6407982B2 (ja) 2013-05-28 2018-10-17 モルフォケム アクチェンゲゼルシャフト フュア コンビナトリシェ ヘミー 細菌性疾患の非経口治療または予防のためのオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗菌剤
KR102242998B1 (ko) * 2013-05-28 2021-04-21 모르포켐 게엠베하 박테리아 감염 치료의 용도를 위한 옥사졸리디논-퀴놀론을 포함하는 병용 용법
CN103421008B (zh) * 2013-09-07 2015-05-27 吉首大学 一类多靶点呋喃酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途
CN107286182A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 李靖 新型噁唑烷酮‑氟喹诺酮衍生物及用途
CN107648181B (zh) * 2016-07-25 2021-05-04 广东赛法洛药业有限公司 一种利他唑酮磷脂复合物及其制备方法和应用
US10087171B2 (en) 2016-12-19 2018-10-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of cadazolid
CN109942546B (zh) * 2019-04-16 2022-04-08 西南大学 喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN118201916A (zh) * 2021-10-26 2024-06-14 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗细菌感染的哌嗪基磺酰基芳基化合物

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH0269478A (ja) 1988-09-05 1990-03-08 Sagami Chem Res Center キノロンカルボン酸誘導体
US5491139A (en) 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
ATE123494T1 (de) 1989-03-30 1995-06-15 Wakunaga Seiyaku Kk Chinolon-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende antibakterielle wirkstoffe.
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
RU2177945C1 (ru) 1995-09-22 2002-01-10 Вакунага Фармасьютикал КО., Лтд. Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль
DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19633480A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Bayer Ag Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren
GB9725244D0 (en) * 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ505902A (en) 1998-01-23 2003-08-29 Upjohn Co Oxazolidinone compounds useful as antimicrobial agents and combinatorial libraries
TW572757B (en) 1998-08-24 2004-01-21 Bristol Myers Squibb Co Novel isoxazolinone antibacterial agents
KR100324621B1 (ko) 1999-04-27 2002-02-27 박호군 퀴놀론이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조 방법과 항균제로서의 용도
JP2003513885A (ja) 1999-07-28 2003-04-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー オキサゾリジノンおよび抗感染薬としてのその使用
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
JP2004518677A (ja) 2000-12-21 2004-06-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗菌性キノロン誘導体および細菌感染を治療するためのその使用
ES2186550B2 (es) 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
WO2003031441A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
US20040132764A1 (en) 2002-10-23 2004-07-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
WO2004069816A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
DE602004014361D1 (de) 2003-04-30 2008-07-24 Morphochem Ag Komb Chemie Verwendung von oxazolidinon-chinolin-hybrid-antibiotika zur behandlung von anthrax und anderen infektionen
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
ATE401326T1 (de) 2003-12-18 2008-08-15 Morphochem Ag Komb Chemie Oxazolidinon-chinolon hybrid antibiotika
AR054608A1 (es) 2005-08-08 2007-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos
KR200430712Y1 (ko) 2006-08-30 2006-11-13 명 식 신 천장등
US8124623B2 (en) * 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
MX2009004764A (es) 2006-11-10 2009-05-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona.
CL2007003332A1 (es) 2006-11-24 2008-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas.
MX2010011918A (es) 2008-05-09 2010-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para el tratamiento de enfermedades intestinales bacteriales.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60221684D1 (de) 2007-09-20
CN1630655A (zh) 2005-06-22
CN101381365A (zh) 2009-03-11
ES2287354T3 (es) 2007-12-16
CA2460572C (en) 2011-11-08
CN101381365B (zh) 2011-07-06
HUP0402126A3 (en) 2012-10-29
US7820823B2 (en) 2010-10-26
BRPI0213063B8 (pt) 2021-05-25
PT1432705E (pt) 2007-08-27
DK1432705T3 (da) 2007-09-17
BR0213063A (pt) 2004-09-28
AU2002361948B2 (en) 2007-03-29
KR100927864B1 (ko) 2009-11-23
KR100987696B1 (ko) 2010-10-13
IL160769A0 (en) 2004-08-31
US8329908B2 (en) 2012-12-11
ZA200401909B (en) 2005-05-25
DE60221684T2 (de) 2008-04-30
WO2003032962A3 (en) 2003-07-17
JP2005529061A (ja) 2005-09-29
HU229935B1 (en) 2015-01-28
BRPI0213063B1 (pt) 2018-02-14
HK1128469A1 (en) 2009-10-30
JP2010006814A (ja) 2010-01-14
EP1432705A2 (en) 2004-06-30
ATE369363T1 (de) 2007-08-15
US20110059946A1 (en) 2011-03-10
PL210850B1 (pl) 2012-03-30
WO2003032962A2 (en) 2003-04-24
HUP0402126A2 (hu) 2005-02-28
NZ531879A (en) 2005-10-28
KR20040055781A (ko) 2004-06-26
KR20090100426A (ko) 2009-09-23
CA2460572A1 (en) 2003-04-24
CY1107503T1 (el) 2013-03-13
PL367517A1 (en) 2005-02-21
IL160769A (en) 2009-12-24
US20050096343A1 (en) 2005-05-05
WO2003031443A1 (en) 2003-04-17
EP1432705B1 (en) 2007-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4398245B2 (ja) 二重作用抗生物質
AU2002361948A1 (en) Dual action antibiotics
JP5722149B2 (ja) オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗生物質
JP5536706B2 (ja) 炭疽および他の感染を治療するためのオキサゾリジノン‐キノリンハイブリッド抗生物質の使用
US20080214608A1 (en) New generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US20030096812A1 (en) Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-Quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2003031441A1 (en) Multiple action compounds
US20040132764A1 (en) Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
RU2297420C2 (ru) Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее гетероциклические производные бензоксазина в качестве активного компонента
IE58390B1 (en) Naphthyridine antibacterial compounds
AU615934B2 (en) 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl) 4-oxo-naphthyridine and quinoline derivatives
AU2014261101A1 (en) Quinolone derivatives
WO1998013370A1 (fr) Derives de pyridobenzoxazine
PT93420A (pt) Processo para a preparacao de derivados de acido quinolinocarboxilico e de composicoes antibacterianas que os contem
US20080027040A1 (en) Oxazolidinone-Quinolone Hybrid Antibiotics
JPH0413355B2 (ja)
AU2011202771A1 (en) Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081216

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090311

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090420

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090811

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20090909

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20091005

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20091022

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4398245

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131030

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term