PL210850B1 - Związki o działaniu antybiotycznym, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents
Związki o działaniu antybiotycznym, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związkówInfo
- Publication number
- PL210850B1 PL210850B1 PL367517A PL36751702A PL210850B1 PL 210850 B1 PL210850 B1 PL 210850B1 PL 367517 A PL367517 A PL 367517A PL 36751702 A PL36751702 A PL 36751702A PL 210850 B1 PL210850 B1 PL 210850B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluoro
- oxo
- mmol
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 127
- -1 methoxy, methylamino Chemical group 0.000 claims description 119
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 197
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 120
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 71
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 68
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 62
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 49
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 39
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KPVRJEIPIYNFNT-UHFFFAOYSA-L [B+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [B+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O KPVRJEIPIYNFNT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 18
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 11
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 9
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- DSRPYQXHWUDRBP-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 DSRPYQXHWUDRBP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TUFQHWXAXNZLGR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(5-fluoropyridin-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=N1 TUFQHWXAXNZLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 5
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 5
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZHFSDYKFLNPST-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 BZHFSDYKFLNPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIGMLKVRYUIBJK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F RIGMLKVRYUIBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- LYOAKSDOTROZEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl LYOAKSDOTROZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- DEINDUPLOCNLJO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DEINDUPLOCNLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=N1 YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPOMCFNQRHWKEF-QAPCUYQASA-N 7-[(3r)-3-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluoroanilino]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N[C@H]1CN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3N=2)C2CC2)F)CC1 BPOMCFNQRHWKEF-QAPCUYQASA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- XFEJQYGPYJKAAE-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N2CCNCC2)N=C1 XFEJQYGPYJKAAE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- MCGDCUDCSJUFLO-SFHVURJKSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(4-piperidin-4-ylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C2CCNCC2)CC1 MCGDCUDCSJUFLO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- DSRPYQXHWUDRBP-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1OC(CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 DSRPYQXHWUDRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- SKIKYVLWOASSGW-HNNXBMFYSA-N tert-butyl 4-[2-fluoro-4-[(5r)-5-(isothiocyanatomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CN=C=S)C2)=O)C=C1F SKIKYVLWOASSGW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- GERBVWACUNIVJX-JOCHJYFZSA-N (3R)-3-[2-fluoro-N-phenylmethoxycarbonyl-4-(phenylmethoxycarbonylamino)anilino]pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C[C@@H]1N(C2=C(C=C(C=C2)NC(=O)OCC3=CC=CC=C3)F)C(=O)OCC4=CC=CC=C4)C(=O)O GERBVWACUNIVJX-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPGHMUYOZRAMNQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzylpiperazine-2-carbaldehyde Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C=O)CN1CC1=CC=CC=C1 GPGHMUYOZRAMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTPBTEFZDSFIRG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(C2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC1 JTPBTEFZDSFIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFDZKSVJTUNHNX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DFDZKSVJTUNHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJUCBTFWMIPTIG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-n-piperidin-4-ylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1NC1CCNCC1 IJUCBTFWMIPTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKNJVIVYCFNSCI-YADHBBJMSA-N 7-[(3r)-3-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN([C@H]2CN(CC2)C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3N=2)C2CC2)F)CC1 GKNJVIVYCFNSCI-YADHBBJMSA-N 0.000 description 2
- SDRJFDTZVULXDE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-quinolin-2-one Chemical group C1=CC(Cl)=CC2=NC(O)=CC=C21 SDRJFDTZVULXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPRAYUHUDAKWSF-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1C2=C(C=CC=N2)NC(=O)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)O Chemical compound C1CN(CCN1C2=C(C=CC=N2)NC(=O)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)O QPRAYUHUDAKWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPUWOFFJATHML-SSDOTTSWSA-N C1N(C(=O)O)CC[C@H]1NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F Chemical compound C1N(C(=O)O)CC[C@H]1NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F MWPUWOFFJATHML-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- CYQLXTJOCWRZQM-NSHDSACASA-N [(5s)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylthiourea Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)N)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 CYQLXTJOCWRZQM-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- NWJIOBPQNHOXLJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[2-fluoro-4-(phenylmethoxycarbonylamino)anilino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(NC2CCN(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWJIOBPQNHOXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMOZRNICEKOHGF-LJQANCHMSA-N benzyl 4-[2-fluoro-4-[(5r)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]anilino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C(C=C1F)=CC=C1NC1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 UMOZRNICEKOHGF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- QFNOTFLTKITULI-IBGZPJMESA-N benzyl 4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluoroanilino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C(C=C1F)=CC=C1NC1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 QFNOTFLTKITULI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- UPTMRBYILBFUPA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(4-bromo-3-fluorophenyl)carbamate Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 UPTMRBYILBFUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- APIXENFOLFSGLC-IBGZPJMESA-N diazonio-[[(5r)-3-[3-fluoro-4-[(1-phenylmethoxycarbonylpiperidin-4-yl)amino]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]azanide Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CN=[N+]=[N-])C2)=O)=CC=C1NC(CC1)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 APIXENFOLFSGLC-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PMDWYEQXNMGMNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-fluoro-4-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=C(F)C(C=CC(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PMDWYEQXNMGMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHYGPECXHPLQLJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F PHYGPECXHPLQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- NTNXZDVOMSVVME-LBPRGKRZSA-N methyl n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]carbamodithioate Chemical class O=C1O[C@@H](CNC(=S)SC)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 NTNXZDVOMSVVME-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- ZIOFXYGGAJKWHX-UHFFFAOYSA-N n,2,4-trimethylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(C)C=C1C ZIOFXYGGAJKWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIUVADFIARWXRE-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(piperidin-4-ylamino)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1NC1CCNCC1 QIUVADFIARWXRE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- GJIJVORMLULIAX-SFHVURJKSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-piperazin-1-ylacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)CN2CCNCC2)CC1 GJIJVORMLULIAX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- PDYLSNZJKPORNV-YPMHNXCESA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[[(3r)-pyrrolidin-3-yl]amino]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N[C@H]1CNCC1 PDYLSNZJKPORNV-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- ICZFCBYZMRDJDD-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,2,4-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(O)=O)CCN1C(O)=O ICZFCBYZMRDJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBZSAXAOEATZRK-GFCCVEGCSA-N (3r)-3-[4-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CC[C@H]1N1CCN(C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)F)CC1 GBZSAXAOEATZRK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PEOWUSGNTCEZQL-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)-n-ethylmethanimine Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C=NCC)CN1CC1=CC=CC=C1 PEOWUSGNTCEZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYVHZCBQXBVFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)-n-[(1-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(C)NCC1=NC2=CC=CC=C2N1C NBYVHZCBQXBVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCGPOLEUDUFEE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 JVCGPOLEUDUFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEYWOKLRXHXBEP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2C(C(=CN(C2=CC(=C1)F)C1CC1)C(=O)O)=O CEYWOKLRXHXBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOPKSPFKETYDTI-KRWDZBQOSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[(5s)-5-[(methylsulfanylcarbothioylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)SC)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3N=2)C2CC2)F)CC1 YOPKSPFKETYDTI-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LBOSCEOXJSHKLS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 LBOSCEOXJSHKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YILGXIZRZUDENO-UHFFFAOYSA-N 10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3=O YILGXIZRZUDENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZGXLKXKAPXMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dihydroxy-3,3'-dimethoxy-5,5'-dipropyldiphenylmethane Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC(CC=2C(=C(OC)C=C(CCC)C=2)O)=C1O ZWZGXLKXKAPXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFWAYGSSQVYHE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)acetyl]-3-oxopiperazin-2-yl]-n-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(=O)N1C(CC(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)NCC1 TWFWAYGSSQVYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYVROKCLCUQMQ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-nitropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 DWYVROKCLCUQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMVYYAKOPIJCZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(F)=C1 YTMVYYAKOPIJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFDVDNPOHOYHF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 DSFDVDNPOHOYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGPDPIHBRPEJD-APWZRJJASA-N 7-[(3r)-3-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluoroanilino]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N[C@H]1CN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 BXGPDPIHBRPEJD-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- SCANHWGNLLBPRH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound N1=C(Cl)C(F)=CC(C(C=C2)=O)=C1N2C1CC1 SCANHWGNLLBPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPFWGOPYTUCFDC-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=CC(=O)NC2=CC(F)=CC=C21 IPFWGOPYTUCFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIXVXCBLFMQDW-UHFFFAOYSA-N 8,9-difluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6h-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CN1COC2=C(F)C(F)=CC3=C2N1C=C(C(=O)OCC)C3=O FIIXVXCBLFMQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKWWNNJFKZNJO-UHFFFAOYSA-N 82419-35-0 Chemical compound O1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(F)C(F)=C3 NVKWWNNJFKZNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQCXIOZJISSLZ-KRWDZBQOSA-N 9-(4-{4-[(5s)-5-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluoro-phenyl}-piperazin-1-yl)-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6h-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2N(C)COC3=C1N(CC1)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O NIQCXIOZJISSLZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQFNVDWZSFCHM-AKRCKQFNSA-N C(C)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)CCNCC1CN(CCN1)C1=C(C=C2C(C(=CN(C2=C1)C1CC1)C(=O)O)=O)F)F Chemical compound C(C)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)CCNCC1CN(CCN1)C1=C(C=C2C(C(=CN(C2=C1)C1CC1)C(=O)O)=O)F)F SMQFNVDWZSFCHM-AKRCKQFNSA-N 0.000 description 1
- ZYHDJBAQLXBTDK-XZOQPEGZSA-N C1[C@H]([C@@H](CN1CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)C3=C(C=C(C=C3)NC(=O)OCC4=CC=CC=C4)F Chemical compound C1[C@H]([C@@H](CN1CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)C3=C(C=C(C=C3)NC(=O)OCC4=CC=CC=C4)F ZYHDJBAQLXBTDK-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 1
- SYHVIFOBGXBLED-LBPRGKRZSA-N CSC(=S)NC[C@H]1CN(C(=O)O1)C2=CC(=C(C=C2)N3CCN(CC3)C(=O)O)F Chemical compound CSC(=S)NC[C@H]1CN(C(=O)O1)C2=CC(=C(C=C2)N3CCN(CC3)C(=O)O)F SYHVIFOBGXBLED-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUVPRWDGLHYQCC-LBPRGKRZSA-N FC1=C(C=CC(=C1)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)C)=O)N1CCN(CC1)C(=O)O Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)C)=O)N1CCN(CC1)C(=O)O JUVPRWDGLHYQCC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930045534 Me ester-Cyclohexaneundecanoic acid Natural products 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013036 UV Light Stabilizer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBUDUCWUAWUSEV-UHFFFAOYSA-K [B+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [B+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O GBUDUCWUAWUSEV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- KMCFTYQLFBXKLJ-NRFANRHFSA-N benzyl 4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluoroanilino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1NC1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 KMCFTYQLFBXKLJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- BORSKJBDJNBDBO-QHCPKHFHSA-N benzyl 4-[4-[4-[(5r)-5-(azidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CN=[N+]=[N-])C2)=O)=CC=C1N(CC1)CCN1C(CC1)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BORSKJBDJNBDBO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- BXUHLGIEVFAXMP-RPBOFIJWSA-N ethyl (3r,4s)-1-benzyl-4-[2-fluoro-4-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]pyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)C=2C(=CC(NC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)F)C(=O)OCC)N1CC1=CC=CC=C1 BXUHLGIEVFAXMP-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- GLUIZGOYWWEUHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-(5-fluoropyridin-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=N1 GLUIZGOYWWEUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- XWEIEVGPJJRMMZ-UHFFFAOYSA-N n-(pentoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound CCCCCOCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 XWEIEVGPJJRMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYLSNZJKPORNV-YUZLPWPTSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(pyrrolidin-3-ylamino)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1NC1CNCC1 PDYLSNZJKPORNV-YUZLPWPTSA-N 0.000 description 1
- UXILYOUWGWHMFR-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1OC(CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N)C(F)=C1 UXILYOUWGWHMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEHGJFDVBAXJAP-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-imino-10-methyl-5-oxodipyrido[4,3-b:1',2'-f]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CN(C(C=2C=C(C3=N)C(=O)NC4CCCCC4)=O)C1=NC=2N3CC1=CC=C(F)C=C1 IEHGJFDVBAXJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRIGWITUYGOXOY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[2-(4-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-3-oxopiperazine-1-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)N1CCNC(=O)C1CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 CRIGWITUYGOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-UHFFFAOYSA-L potassium tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- UAGBDEHIMCTDKP-SSDOTTSWSA-N prop-2-enyl (3r)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N[C@@H]1CCN(C(=O)OCC=C)C1 UAGBDEHIMCTDKP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BSFUZARYGMVPEP-INIZCTEOSA-N tert-butyl 4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 BSFUZARYGMVPEP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 367517 (22) Data zgłoszenia: 04.10.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
04.10.2002, PCT/EP02/011163 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
24.04.2003, WO03/032962 (11) 210850 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 413/12 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 498/06 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01)
Związki o działaniu antybiotycznym, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków
| (73) Uprawniony z patentu: MORPHOCHEM AKTIENGESELLSCHAFT FϋR | |
| (30) Pierwszeństwo: | KOMBINATORISCHE CHEMIE, Μϋη^η, DE |
| 04.10.2001, US, 60/327,162 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | CHRISTIAN HUBSCHWERLEN, |
| 21.02.2005 BUP 04/05 | Durmenach, FR JEAN-LUC SPECKLIN, Kembs-Schaeferhof, FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.03.2012 WUP 03/12 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Barbara Gugała |
PL 210 850 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki o działaniu antybiotycznym, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
Niniejszy wynalazek opisuje nowe związki, w których farmakofory chinolonu i oksazolidynonu są chemicznie złączone ze sobą za pomocą środka łączącego, który jest trwały w warunkach fizjologicznych oraz farmaceutyczną kompozycję przeciwbakteryjną zawierającą takie związki. Te związki o podwójnym działaniu są użyteczne jako środki przeciw zarazkom, skuteczne przeciwko różnym ludzkim i zwierzęcym zarazkom chorobotwórczym, obejmującym bakterie tlenowe Gram-dodatnie, takie jak gronkowce oporne na wiele substancji, paciorkowce i enterokoki oraz bakterie Gram-ujemne, takie jak Moraxella catarrhalis i Haemophilius influencae oraz organizmy beztlenowe, takie jak organizmy z gatunków bakteroidów, rodzaju Gram-ujemnych beztlenowców i gatunków Clostridia oraz organizmy, takie jak organizmy kwasoodporne z gatunków Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium.
Szerokie stosowanie antybiotyków wywarło selektywny ewolucyjny napór na mikroorganizmy wytworzenia mechanizmu oporności opartego na genetyce. Nowoczesna medycyna i zachowanie socjo-ekonomiczne zaostrzają problem rozwoju oporności przez tworzenie sytuacji powolnego wzrostu zarazków chorobotwórczych, np., sztucznych infekcji towarzyszących i podtrzymywania długoterminowych zasobów u gospodarza, np., u pacjentów z obniżeniem wydolności układu odpornościowego.
W otoczeniu szpitalnym, zwiększona ilość szczepów Staphylococcus ureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp i Pseudomonas aeruginosa, głównych źródeł infekcji, staje się odporna na wiele leków a zatem trudna, jeśli nie niemożliwa do leczenia, przy czym
- S. aureus jest oporna na β -laktam, chinolon a teraz nawet na wankomycynę ;
- S. pneumoniae stała się oporna na penicylinę a nawet na nowe makrolidy;
- Enterococci są oporne na chinolon i wankomycynę a β -laktamy nie był y nigdy skuteczne przeciwko tym szczepom. Jedyną alternatywą jest zastosowanie oksazolidynonów, lecz te związki nie są bakteriobójcze a margines bezpieczeństwa jest raczej mały. Ponadto, nawet dla tych leków, zaczyna się już pojawiać oporność w klinicznej praktyce.
Dodatkowo, mikroorganizmy, które powodują trwałe infekcje, w zwiększonej liczbie rozpoznawane są jako przyczynowe lub współistniejące czynniki sprawcze poważnych przewlekłych chorób, takich jak wrzody trawienne czy choroby serca.
Niniejszy wynalazek dostarcza nowych związków o wzorze (I), użytecznych jako środki przeciwbakteryjne i skutecznych przeciwko różnorodnym bakteriom opornym na leki:
w którym
A oznacza ugrupowanie o wzorze -V-W-, w którym V jest grupą o wzorze O, S, SO, SO2NH, -CO-NH-, -CO-, -CH2-CH2-, -(CH2)1-3-O-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-O-, grupą piperazynową, piperazyno-C(O) lub pirydynową, zaś W oznacza grupę heterocykloalkilową o 4 do 7 atomach w pierścieniu, w którym 1-2 atomy węgla są zastąpione atomami azotu, ewentualnie podstawioną halogenem, grupą NH2, OH, grupą metylową, metoksylową, metyloaminową lub dimetyloaminową lub W oznacza grupę alkiloheterocykloalkilową o 4 do 7 atomach w pierścieniu, w którym 1-2 atomy węgla są zastąpione atomami azotu i o 1 do 4 atomach węgla w łańcuchu alkilowym, ewentualnie podstawioną halogenem, grupą NH2, OH, grupą metylową, metoksylową, metyloaminową lub dimetyloaminową, przy czym ugrupowania heterocykloalkilowe są nasycone lub częściowo nienasycone;
X jest CR5 lub N; Y jest CR6 lub N;
U jest F; n wynosi 0 lub 1;
PL 210 850 B1
R1 oznacza H, R2 oznacza H lub F;
R3 oznacza grupę C3-C6-cykloalkilową, fenylową lub pirydylową, przy czym te grupy mogą być podstawione jednym lub dwoma atomami fluoru;
R4 oznacza grupę o wzorze -NHSO2Me, NHCS2Me, NHCSNH2, -NHCSOMe lub -NHCOMe.
R5 oznacza H lub OMe,
R3 i R5 tworzą razem mostek o wzorze -O-CH2-N(Me)- lub -O-CH2-CH(Me)-.
R6 oznacza H lub F, lub ich farmakologicznie akceptowalne sole, solwaty i hydraty.
Korzystnie w związkach o wzorze Korzystnie w związkach o wzorze Korzystnie w związkach o wzorze Korzystnie w związkach o wzorze Korzystnie w związkach o wzorze Korzystnie w związkach o wzorze Korzystnie w związkach o wzorze Korzystnie w związkach o wzorze
R1 oznacza H.
R2 oznacza H lub F.
R3 oznacza grupę cyklopropylową.
R4 oznacza grupę acetyloaminową. R5 oznacza H lub grupę metoksylową. X oznacza N lub CH.
Y oznacza N lub CF.
n wynosi 0.
Korzystne są związki o wzorze I, w których A jest grupą o wzorze
w którym:
V jest grupą o wzorze O, S, SO, SO2NH, -CO-NH-, -CO-, -CH2-CH2-, -(CH2)1-3-O-; a wynosi 0, 1, 2 lub 3; b wynosi 0, 1, 2 lub 3; c wynosi 0, 1, 2 lub 3 i
1, 2, 3 lub 4 atomy wodoru mogą być podstawione atomem F, grupą metylową lub metoksylową. Korzystnie w związkach o wzorze I V oznacza O, S lub SO.
Korzystnie w związkach o wzorze I V oznacza O, a wynosi 0 lub 1, b wynosi 1 lub 2 i c wynosi 1 lub 2.
Również korzystne są związki o wzorze I, w których A jest grupą o wzorze:
w którym 1, 2, 3 lub 4 atomy wodoru mogą być zastąpione atomem F, grupą metylową lub metoksylową oraz związki o wzorze I w których absolutna konfiguracja na atomie C-5 pierścienia oksazolidynonowego jest konfiguracją (S) według układu nazewnictwa Cahn'a-Ingold'a-Prelog'a.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera związek o wzorze I określony powyżej oraz ewentualnie nośniki i/lub środki pomocnicze i/lub rozcieńczalniki.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku lub kompozycji farmaceutycznej określonych powyżej do wytwarzania leków do leczenia infekcji bakteryjnych.
Należy zauważyć, że pewne związki o wzorze (I) mogą mieć postaci tautomeryczne, z których tylko jedna może być konkretnie wymieniona lub przedstawiona w niniejszym opisie, różne izomery geometryczne (które zwykle określane są jako izomery cis-trans lub bardziej ogólnie, jako izomery (E) i (Z)) lub różne izomery optyczne, wskutek posiadania jednego lub więcej chiralnego atomu węgla (które zwykle nazywane są zgodnie z układem Cahn'a-Ingold'a-Prelog'a lub w systemie R/S).
PL 210 850 B1
Ponadto niektóre związki mogą wykazywać polimorfizm.
Korzystne są następujące związki:
- kwas 7-(4-{4-[5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
- kwas 9-(4-{4-[5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluorofenylo}-piperazyn-1-ylo)-8-fluoro-3-metylo-6-okso-2,3-dihydro-6H-1-oksa-3a-aza-fenaleno-5-karboksylowy
- kwas 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
- kwas 7-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-6-fluoro-1-(5-fluoro-pirydyn-2-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
- kwas 7-(4-{[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-(2,4-difluoro-fenylo)-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
- kwas 7-(4-(4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
- kwas 9-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-8-fluoro-3-metylo-6-okso-2,3-dihydro-6H-1-oksa-3,3a-diaza-fenaleno-5-karboksylowy
- kwas 7-(4-{[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-naftyrydyno-3-karboksylowy
- kwas 7-{4-[2-(4-{4-[5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-etylo]-piperazyn-1-ylo}-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
- kwas 7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-2-okso-etylo]-piperazyn-1-ylo}-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
- kwas 7-(3-{4-[5(S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-acetydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-naftyrydyno-3-karboksylowy
- kwas 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-naftyrydyno-3-karboksylowy
- kwas 7-[(3R)-3-(4-{4-[5(S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-pirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-naftyrydyno-3-karboksylowy
- kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-(4-{2-fluoro-4-[(5S)-5(metoksytiokarbonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
- kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-(4-{2-fluoro-4-[(5S)-5-(metylosulfanylotiokarbonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
- kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-{4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-okso-5-tioureido-metylo-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Niniejszy wynalazek dotyczy także farmakologicznie akceptowalnych soli i odpowiednio solwatów czy hydratów oraz kompozycji. W niniejszym wynalazek opisano dalej procedury wytwarzania środków użytecznych farmaceutycznie, które zawierają te związki, oraz zastosowania tych związków do wytwarzania środków użytecznych farmaceutycznie.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają przynajmniej jeden związek o wzorze I jako składnik czynny i ewentualnie nośniki i/lub rozcieńczalniki i/lub środki pomocnicze. Przykładami farmakologicznie akceptowalnych soli zasadniczo zasadowych związków o wzorze (I) są sole fizjologicznie akceptowalnych kwasów mineralnych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i fosforowy; lub sole kwasów organicznych, takich jak kwas metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, mlekowy, octowy, trifluorooctowy, cytrynowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy i salicylowy. Ponadto związki o wzorze (I) wykazujące wystarczającą kwasowość mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych, na przykład, sole sodowe, potasowe, litowe, wapniowe lub magnezowe, sole amoniowe lub sole z zasadami organicznymi, na przykład, metyloamina, dimetyloamina, trimetyloaminą, trietyloaminą, etylenodiamina, etanoloaminą, wodorotlenkiem choliny, megluminą, piperydyna, morfoliną, tris-(2-hydroksyetylo)aminą, lizyną lub argininą. Związki o wzorze (I) mogą występować w postaci solwatów, zwłaszcza hydratów. Hydratyzacja może zachodzić w procesie wytwarzania lub jako konsekwencja higroskopowej natury związku o wzorze (I) początkowo nie zawierającego wody. Związki o wzorze (I) zawierają asymetryczne atomy C i mogą występować jako związki achiralne, mieszaniny diastereoizomerów, mieszaniny enancjomerów lub w postaci związków optycznie czystych.
PL 210 850 B1
Związki o wzorze (I) mogą występować w postaci proleków, które składają się ze związku o wzorze (I) i przynajmniej jednej farmakologicznie akceptowalnej grupy ochronnej, która bę dzie ulegała odszczepieniu w warunkach fizjologicznych, takiej jak grupa alkoksylowa, aryloalkoksylowa, acylowa, acyloksymetylowa (np., piwaloiloksymetylowa), grupa 2-alkilowa, 2-arylowa lub 2-aryloalkiloksykarbonylo-2-alkilideno-etylowa lub grupa acyloksylowa, jak to zdefiniowano w niniejszym opisie, np., grupa etoksylowa, benzyloksylowa, acetylowa lub acetyloksylowa.
Jak to wspomniano wyżej, środki użyteczne leczniczo, które zawierają związki o wzorze (I), ich solwaty lub sole zawarte są także w zakresie niniejszego wynalazku. Ogólnie, związki o wzorze (I) będą podawane przez zastosowanie znanych i akceptowanych sposobów ze znanego stanu techniki, bądź to same, bądź w połączeniu z dowolnym innym środkiem leczniczym. Takie środki użyteczne leczniczo mogą być podawane jednym z następujących sposobów: doustnie, np. w postaci tabletek, drażetek, tabletek powlekanych, pigułek, preparatów półstałych, miękkich lub twardych kapsułek, np., kapsułek z miękkiej lub twardej żelatyny, roztworów wodnych lub olejowych, emulsji, zawiesin lub syropów, pozajelitowe, włącznie z zastrzykami dożylnymi, domięśniowymi i podskórnymi, np., w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, doodbytniczo w postaci czopków, przez inhalacje lub wdmuchiwanie np. w postaci preparatu w proszku, w postaci mikrokrystalicznej lub w postaci do natrysku (np., ciekłego aerozolu), transdermalnie, na przykład za pomocą układu do przezskórnego podawania (TDS), takiego jak plaster zawierający składnik czynny, lub donosowo. Do wytwarzania takich tabletek, pigułek, preparatów półstałych, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek, np. z żelatyny, produkt użyteczny leczniczo można mieszać z farmaceutycznie obojętną nieorganiczną lub organiczną zaróbką, jaką jest np., laktoza, sacharoza, glukoza, żelatyna, słód, żel krzemionkowy, skrobia lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, odtłuszczone mleko w proszku i podobne.
Do wytwarzania miękkich kapsułek można stosować zarobki, którymi są np., oleje roślinne, oleje z ropy naftowej, oleje zwierzęce lub syntetyczne, woski, tłuszcze i poliole. Do wytwarzania ciekłych roztworów, emulsji lub zawiesin czy syropów, jako zaróbki można stosować np., wodę, alkohole, wodny roztwór solanki, wodny roztwór dekstrozy, poliole, glicerynę, lipidy, fosfolipidy, cyklodekstryny oraz oleje roślinne, oleje z ropy naftowej, oleje zwierzęce lub syntetyczne. Szczególnie korzystne są lipidy, a jeszcze bardziej korzystnie fosfolipidy (korzystnie pochodzenia naturalnego; szczególnie korzystnie o wymiarach czą stek mię dzy 300 a 350 nm), korzystnie w roztworze solanki buforowanym fosforanami (pH = 7 do 8, korzystnie 7,4). Do czopków można stosować zarobki, którymi są np., oleje roślinne, oleje z ropy naftowej, oleje zwierzęce lub syntetyczne, woski, tłuszcze i poliole. Do preparatów aerozolowych można stosować gazy sprężone nadające się do tego celu, jakimi są np., tlen, azot i dwutlenek węgla. Farmaceutycznie użyteczne środki mogą także zawierać dodatki do konserwacji, stabilizacji, np., stabilizatory na działanie promieniowania UV, emulgatory, środki słodzące, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, dodatki powlekające i przeciwutleniacze.
Dzienna dawka dla pacjenta wynosi zwykle od około 1 mg do około 4000 mg, zwłaszcza około 50 mg do 3 g, przy czym fachowcy w tej dziedzinie będą wiedzieć, że dawka będzie zależeć także od wieku, stanu ssaka i rodzaju choroby, którą się leczy, lub której się zapobiega. Dzienna dawka może być podawana w postaci pojedynczej dawki lub może być dzielona na szereg dawek. Można sobie wyobrazić średnią pojedynczą dawkę około 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg i 2000 mg.
Związki o wzorze (I) mogą być otrzymywane, na przykład, przez poddanie reakcji oksazolidynonu zawierającego grupę A, jaką określono wyżej, która zawiera ugrupowanie aminy, z pochodną 7-chlorolub 7-fluoro-chinolonu. W celu ułatwienia reakcji, reagent chinolonowy może być aktywowany przed jego zastosowaniem przez wytworzenie kompleksu z kwasem Lewisa, takim jak kompleks eterowy BF3 lub dowolny kompleks zawierający bor taki jak octan boru. Reakcję przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, 1-metylo-2-pirolidon, woda, DMSO (dimetylosulfotlenek), w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, N,N'-dimetylo-p-toluidyna, N-metylomorfolina, DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en), DABCO (1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan) w temperaturze między 20 a 200°C, korzystnie między 80 a 130°C. Reakcję można przeprowadzić z aktywacją falami ultradźwiękowymi.
R4
OH _
OH
W = Cl, F
PL 210 850 B1
Alternatywnie, produkt można wytworzyć z odpowiedniego 7-chloro-chinolonu przez podstawienie pochodną 4-nitro-fenylową, zawierającą ugrupowanie aminy i następującym dalej utworzeniem oksazolidynonu przez redukcję grupy nitrowej, reakcję z chloromrówczanem benzylu, deprotonizację za pomocą n-BuLi i reakcję z estrem glicydylowym.
W dalszej części opisu wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo w nawiązaniu do przykładów. Przykłady są pomyślane jedynie dla ilustracji i nie powinny być traktowane jako ograniczenie.
Przykłady
P r z y k ł a d 1:
Kwas 7-(4-{4-[5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
Mieszaninę kompleksu kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego z dioctanem boru (opisanego w publikacji WO8807998; 103 mg, 0.25 mmola), N-[3-(3-fluoro-4-piperazyn-1-ylo-fenylo)-2-okso-oksazolidynon-5-ylometylo]-acetamidu (opisanego w J. Med. Chem., 1996, 39, str. 673-679 i opisie patentowym USA Nr 5547950; 100 mg, 0.3 mmola) i N,N'-dimetylo-p-toluidyny (0.054 ml, 0.375 mmola) miesza się w 120°C w 0.5 ml 1-metylo-2-pirolidonu przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody i zbiera uzyskane kryształy przez sączenie oraz oczyszcza przez chromatografię na żelu krzemionkowym. Zbiera się interesujące frakcje uzyskując 38 mg (26%) beżowego materiału.
C29H29F2N5O6 (581.5812) t.t.: 315-320°C (rozkład)
MS: 582.4 (M+H); 580.4 (M-H)
P r z y k ł a d 2:
Kwas 9-(4-{4-[5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluorofenylo}-piperazyn-1-ylo)-8-fluoro-3-metylo-6-okso-2,3-dihydro-6H-1-oksa-3a-aza-fenaleno-5-karboksylowy
PL 210 850 B1
Zawiesinę kwasu 9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-metylo-7-okso-7H-pirydo[1,2,3-de]-1,4-benzoksazyno-6-karboksylowego (dostępnego w handlu z firmy Aldrich (47267-0) i opisanego w Chem. Pharm. Bull., 1987, 35, 1896-1902; 84 mg; 0.3 mmola), N-[3-(3-fluoro-4-piperazyn-1-ylo-fenylo)-2-okso-ksazolidynon-5-ylometylo]-acetamidu (opisanego w J. Med. Chem., 1996, 39, str. 673-679 i opisie patentowym USA Nr 5547950; 121 mg, 0.36 mmola) i DABCO (43.7 mg, 0.39 mmola) w mieszaninie acetonitryl/woda (7 ml, 2:1) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 12 dni. Acetonitryl usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość wylewa się do wody. Zbiera się kryształy przez odsączanie i miesza następnie w metanolu (5 ml) Uzyskane kryształy przekrystalizowuje się z mieszaniny DMF/woda (4:1) uzyskując 95 mg (53%) beżowego materiału.
C29H29F2N5O7 (597.5806) t.t.: 258°C (rozkład)
MS: 596.8 (M-H); 598.5 (M+H)
P r z y k ł a d 3:
Kwas 7-((3R,S)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylokarbamoilo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
Ester di-t.-butylowy kwasu 2([(5S)-5-(acetyloaminometylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluorofenylokarbamoilo)-piperazyno-1,4-dikarboksylowego
0.210 ml oksychlorku fosforu dodaje się w -15°C do roztworu 0.4 g N[(5S)-3-(4-amino-3-fluoro-fenylo)-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamidu (1.5 mmola) i 0.545 g estru 1,4-di-t.-butylowego kwasu piperazyno-1,2,4-trikarboksylowego (1.65 mmola) w 10 ml pirydyny. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC (chromatografii cienkowarstwowej). Mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód, rozcieńcza dichlorometanem, warstwę organiczną wymywa wodą i roztworem solanki, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii z zastosowaniem dichlorometanu/metanolu 95/5 jako eluantu, uzyskując bezbarwną piankę.
Wydajność: 0.390 g, 45%, C27H38FN5O8 (579.63), MS: 580.5 (M+H)+, 578.8 (M-H)-, metoda ESI+, ESI- (2R,S)-2-([(5S)-5-(acetyloaminometylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylokarbamoilo)piperazyna
Roztwór 0.376 g estru di-t.-butylowego kwasu 2([(5S)-5-(acetyloaminometylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo-karbamoilo)-piperazyno-1,4-dikarboksylowego w 10 ml dichlorometanu rozcieńcza się za pomocą 10 ml 1.25 n HCl w metanolu. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się rozpuszczalniki, pozostałość rozpuszcza się w 10 ml wody, neutralizuje za pomocą wodorowęglanu sodu i fazę wodną odparowuje do suchości. Pozostałość ekstrahuje się na gorąco roztworem dichlorometan/metanol 1:1, odsącza się nie rozpuszczoną sól i odparowuje przesącz. Pozostałość ekstrahuje się na gorąco octanem etylu i odsącza ciało stałe.
Wydajność: 0.250 g (ilościowa), C17H22FN5O4 (379.39), MS: 380.5 (M+H)+, metoda ESl+,
Kwas 7-((3R,S)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo-karbamoilo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
Mieszaninę 175 mg 2([5-(acetyloaminometylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylokarbamoilo)-piperazyny (0.46 mmola), 188 mg kompleksu dioctanu boru z kwasem 7-chloro-6-fluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowym i 154 mg 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (1.38 mmola) w 2 ml N-metylopirolidonu miesza się w 100°C w atmosferze gazu obojętnego. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Mieszaninę wylewa się do eteru i ciało stałe odsącza i suszy. Ciało stałe oczyszcza się przez chromatografię, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 9/1 z 1% kwasu octowego. Zbiera się frakcje z rf 0.1 i odparowuje.
Wydajność: 0.043 g (18%), C30H30F2N6O7 (624.61), MS: 625.5 (M+H)+, 623.8 (M+H)-
PL 210 850 B1
Znane bloki budulcowe:
• ester 1,4-di-t.-butylowy kwasu piperazyno-1,2,4-trikarboksylowego: CAS 181955-79-3; źródło handlowe: Lista produktów Chem. Pacific Nr 33681, • kompleks dioctanu boru i kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego niemieckie zgłoszenie (1996), DE 4428985.
• (S)-N[3-(4-amino-3-fluoro-fenylo)-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]acetamid; Genin, Michael i inni, Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(5), 953-970.
P r z y k ł a d 4:
Kwas 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluorofenyloamino}-pirolidyn-1-ylo-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-1-karboksylowy
OH
Ester allilowy kwasu (3R)-3-(2-fluoro-4-nitro-fenyloamino)-pirolidyno-1-karboksylowego
Roztwór 5.01 g 3,4-difluoro-nitrobenzenu, 5,1 g (3R)-1-alliloksykarbonylo-3-amino-pirolidyny (30 mmoli) i 6,27 ml trietyloaminy (31.5 mmoli) w 100 ml octanu etylu miesza się pod chłodnicą zwrotną. Reakcję kontroluje się metodą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej). Mieszaninę reakcyjna rozcieńcza się octanem etylu, wymywa wodą i solanką, fazę organiczną suszy się nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny eteru i heksanu.
Wydajność: 5.76 g 59%. MW: 309.29 C14H16FN3O4
1H-NMR (δ ppm, 400 MHz, d6-DMSO): 1.09-2.24 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH); 3.29-3.72 (m, 4H, CH2-N-CH2); 4.21-4.28 (m, 1H, N-CH); 4.52 (d, 2H, O-CH2); 5.15-5.32 (m, 2H, CH=CH2); 5.87-5.99 (m, 1H, CH=CH2); 6.94 (t, 1H, Ph-CH); 7.19 (d, 1H, NH); 7.9-7.99 (m, 2H, Ph-CH); (Ph = fenyl)
Ester t.-butylowy kwasu (3R)-3-(2-fluoro-4-nitro-fenyloamino)-pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu 5.76 g estru allilowego kwasu (3R)-3-(2-fluoro-4-nitro-fenyloamino)-pirolidyno-1-karboksylowego (18.6 mmola) w 60 ml THF (tetrahydrofuran) dodaje się 130 mg kompleksu PdCl2{P(fen)2} (0.186 mmola), 12.12 ml kwasu octowego (37.2 mmola) i 49.87 ml wodorku tributylocyny (37.2 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w RT (temperaturze pokojowej) przez 1 godzinę i kontroluje za pomocą TLC. Strąca się jasno żółte ciało stałe. Zawiesinę rozcieńcza się 100 ml eteru, odsącza się ciało stałe, wymywa eterem i heksanem i suszy. Ciało stałe dysperguje się w 10 ml THF, dodaje 4.87 g bezwodnika BOC (t.-butoksykarbonylowego) (30 mmoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i kontroluje za pomocą TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, warstwę organiczną wymywa wodą i solanką suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny eteru i heksanu.
Wydajność: 4.15 g 68%. MW: 325.34 (C15H20FN3O4)
1H-NMR (δ ppm, 400 MHz, d6-DMSO): 1.25 (s, 9H, t.-butyl); 1.75-2.07 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH); 3.07-3.5 (m, 4H, CH2-N-CH2); 4.05-4.1 (m, 1H, N-CH); 6.77-6.83 (t, 1H, Ph-CH); 7.01 (d, 1H, NH); 7.77-7.858 (m, 2H, Ph-CH);
Ester t.-butylowy kwasu (3R)-3-[benzyloksykarbonylo-(4-benzyloksykarbonyloamino-2-fluoro-fenylo)amino]-pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu 4 g estru t.-butylowego kwasu (3R)-3-(2-fluoro-4-nitro-fenyloamino)-pirolidyno-1-karboksylowego (12.29 mmoli) w 100 ml octanu etylu i 50 ml metanolu dodaje się 1 g Pd/C o stężeniu 10%. Zawiesinę miesza się w atmosferze wodoru. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odsącza się katalizator, przesącz odparowuje się do suchości i pozostałość rozpuszcza się w 100 ml acetonu. Dodaje się 25 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu a następnie w temperaturze 0°C 3.63 ml chloromrówczanu benzylu (25.8 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i kontroluje za pomocą TLC. Odparowuje się aceton, warstwę wodną ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, warstwę organiczną wymywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i przesącz odparowuje się do suchości. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię stosując jako fazę ruchomą mieszaninę octanu etylu i heksanu 1:1.
PL 210 850 B1
Wydajność 6.03 g, 99%. MW 563.63, C31H34FN3O6, MS: 562.4 (M-H)-, metoda ESI-.
Ester t.-butylowy kwasu (3R)-3-{benzyloksykarbonylo-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-amino}-pirolidyno-1-karboksylowego Do roztworu 6.02 g estru t.-butylowego kwasu (3R)-3-[benzyloksykarbonylo-(4-benzyloksykarbonyloamino-2-fluoro-fenylo)amino]-pirolidyno-1-karboksylowego (10.8 mmola) w 40 ml THF dodaje się kroplami w temperaturze -78°C 7.62 ml roztworu N-butylolitu w n-heksanie o stężeniu 1.6 molowym (12.2 mmola). Mieszaninę miesza się w -78°C przez 10 minut, następnie pozostawia do ogrzania do temperatury 0°C. Dodaje się 2.11 g maślanu R(-)-glicydylowego (14.6 mmola). Mieszaninę pozostawia się do uzyskania temperatury 20°C i kontroluje się za pomocą TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i heksanu.
Wydajność 3.36 g, 60%. MW 529.47, C27H32FN3O7, MS: 530.3 (M-H)+, metodą ESI+.
Ester t.-butylowy kwasu (3R)-3-{[4-{(5R)-5-azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluorofenylo]-benzyleksykarbonyloamino}-pirolidyno-1-karboksylowego Do roztworu 3.36 g estru t.-butylowego kwasu (3R)-3-{benzyloksykarbonylo-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-4-fenylo]-amino}-pirolidyno-1-karboksylowego (10.8 mmola) i 2.05 ml trietyloaminy (10.8 mmola) w 40 ml dichlorometanu dodaje się w 0°C 0.805 ml chlorku kwasu metanosulfonowego (10.8 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej i kontroluje za pomocą TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i wymywa wodą i solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Stałą pozostałość rozpuszcza się w 10 ml DMF i dodaje 1.38 g azydku sodu (10.8 mmola) i mieszaninę miesza się w atmosferze gazu obojętnego w 80°C przez 20 godzin. Odparowuje się DMF, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje.
Wydajność: 4.07 g, 99%. MW: 554.58 (C27H31FN6O6) MS: 555.5 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu (3R)3-{4-[(5S)-5-(acetyloaminometylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo-amino}-pirolidyno-1-karboksylowego Do roztworu 4.2 g estru t.-butylowego kwasu (3R)-3-{(5R)-5-azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-benzyloksykarbonylo-amino}-pirolidyno-1-karboksylowego (7.3 mmola) w 50 ml octanu etylu, mieszając dodaje się 400 mg Pd/C 10% i mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru przez noc. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odsącza się Pd/C i przesącz odparowuje się do suchości. Pozostałość rozpuszcza się w 5 ml kwasu octowego i dodaje 2 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i kontroluje za pomocą TLC. Odparowuje się rozpuszczalniki, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, wymywa wodą i solanką , suszy nad siarczanem Mg, sączy i przesącz odparowuje do suchości.
Wydajność: 3.1 g (ilościowa) MW: 436.48 (C21H29FN4O5) MS: 437.5 (M+H)+, metoda ESI+ N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-{(3R)-pirolidyn-3-yloamino}-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-acetamid Roztwór 0.93 ml trietylosilanu (7.3 mmola), estru t.-butylowego kwasu (3R)3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo-amino}-pirolidyno-1-karboksylowego (7.3 mmola) w 40 ml mieszaniny CH2Cl2/TFA 1/1 miesza się w temperaturze pokojowej i kontroluje metodą TLC. Odparowuje się rozpuszczalniki, pozostałość rozpuszcza w wodzie i neutralizuje za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Odparowuje się wodę, pozostałość ekstrahuje na gorąco w roztworze CH2Cl2/MeOH 1/1, roztwór zadaje się 500 mg ziemi fulerskiej, są czy i odparowuje przesącz.
Wydajność: 2.1 g, 85%. MW: 336.36 (C16H21FN4O3) MS: 337.6 (M+H)+, metoda ESl+
Kwas 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-1-karboksylowy Roztwór 204 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego (0.5 mmola), 252 mg N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-{(3R)-pirolidyn-3-yloamino}-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-acetamidu (0.75 mmola) i 112 mg DABCO (MW:
112.0, 1 mmol) w 5 ml DMSO miesza się przez 50 godzin. Odparowuje się DMSO. Pozostałość dysperguje się w 10 ml etanolu ze 100 μΐ trietyloaminy i miesza się w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się 20 ml wody, sączy się i zbiera ciało stałe. Ciało stałe krystalizuje się z mieszaniny metanolu/etanolu/dichlorometanu.
Wydajność: 16 mg, 3.6%. MW: 582.4 (C29H29F2N5O6) MS: 582.4 (M+H)+, metoda ESi+
PL 210 850 B1
P r z y k ł a d 5:
Kwas 7-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-6-fluoro-1-(5-fluoro-pirydyn-2-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
Ester etylowy kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-(5-fluoro-pirydyn-2-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego
Roztwór 0.747 g estru etylowego kwasu 2-(2,4-dichloro-5-fluoro-benzoilo)-3-etoksy-akrylowego (2.23 mmola) i 0.250 g 2-amino-5-fluoro-pirydyny (2.23 mmola) w 5 ml etanolu miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 25 godzin. Reakcję kontroluje się metodą TLC. Odparowuje się etanol a ostatnie ślady etanolu destyluje się azeotropowo z mieszaniną 10 ml heptanu i 10 ml octanu etylu. Żółty olej rozpuszcza się w 10 ml THF, poddaje reakcji ze 120 mg zawiesiny NaH o stężeniu 50% w oleju i miesza pod chłodnicą zwrotną przez noc. Odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza w mieszaninie dichlorometanu i metanolu 9/1, wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje. Pozostałość ekstrahuje się na gorąco octanem etylu i odsącza ciało stałe.
Wydajność: 583 mg, 72%. MW: 364.73 (C17H11ClF2N2O3) MS: 365.4 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-chloro-6-fluoro-1-(5-fluoro-pirydyn-2-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
Zawiesinę 0.5 g estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-(5-fluoro-pirydyn-2-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (1.37 mmola) w mieszaninie 1.5 ml kwasu octowego i 1.5 ml HCl o stężeniu 25% miesza się w 90°C przez noc. Reakcję kontroluje się za pomocą HPLC. Zawiesinę wylewa się do 50 ml wody, odsącza bezbarwne kryształy i suszy.
Wydajność: 461 mg, ilościowa. MW: 336.68 (C15H7ClF2N2O3) MS: 337.5 (M+H)+, metoda ESI+
Kompleks dioctanu boru i kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-(5-fluoro-pirydyn-2-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego
Do mieszanej zawiesiny 380 mg kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-(5-fluoro-pirydyn-2-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (1,12 mmola) w 4 ml dichlorometanu dodaje się w 0°C 0.31 ml trietyloaminy (d=0.726, 2.25 mmola) i 0.12 ml (d=1.050, 1.68 mmola) chlorku kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, rozcieńcza dichlorometanem i wymywa dwukrotnie wodą z lodem i solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny dichlorometanu i heksanu. 332 mg bezbarwnych kryształów dysperguje się w 0.63 ml bezwodnika octowego (MW: 102.9, d=1.08, 6.6 mmola), dodaje 78 mg bezwodnego kwasu borowego (MW: 61.83, 1.26 mmola) i 1 mg chlorku cynku (MW: 136.28, 0.7 mmola). Mieszaninę miesza się w 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na 10 g lodu w 20 ml wody i miesza. Odsącza się bezbarwne kryształy, dwukrotnie ekstrahuje na gorąco za pomocą 100 ml etanolu, sączy, wymywa eterem i heksanem i suszy w RT pod próżnią.
Wydajność: 226 mg, 43%. MW: 464.57 (C19H12BClF2N2O7)
1H-NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-D6): 1.96 (s, 6H, octan); 8.15 (d, 1H, pirydyna), 8.25 (m, 2H, pirydyna), 8.53 (d. 1H, chinolina); 8.87 (d, 1H, chinolina); 9.71 (s, 1H, allil)
Kwas 7-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-6-fluoro-1-(5-fluoro-pirydyn-2-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
212 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-(5-fluoro-pirydyn-2-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (0.45 mmola), 306 mg N-{[(5S)-3-[3-fluoro-4-{(1-piperazynylo)-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-acetamidu (0.9 mmola) i 2 ml DSMO napromieniowuje się ultradźwiękami w piecu przez 7 okresów po 2.30 minut przy 250 W w zamkniętym naczyniu
PL 210 850 B1 reakcyjnym w atmosferze gazu obojętnego. Reakcję kontroluje się za pomocą HPLC. Odparowuje się DMSO i surowy produkt ekstrahuje się na gorąco za pomocą 10 ml wody i sączy. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię za pomocą mieszaniny CH2Cl2/MeOH o stężeniu 5%.
Wydajność: 5 mg, 2%. MW: 636.59 (C31H27F3N6O6) MS: 637.2 (M+H)+ metoda ESI+
Znane bloki budulcowe:
• 2-amino-5-fluoro-pirydyna: 21717-96-4, Aldrich 51868-9 • ester etylowy kwasu 2-(2,4-dichloro-5-fluoro-benzoilo)-3-etoksy-akrylowego: 86483-52-5,
WO0217916 A1 P r z y k ł a d 6:
Kwas 7-(4-{[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-(2,4-difluoro-fenylo)-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
F
Ester etylowy kwasu 7-chloro-1-(2,4-difluoro-fenylo)-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego
Roztwór 2 g estru etylowego kwasu 2-(2,4-dichloro-5-fluoro-benzoilo)-3-etoksy-akrylowego (5.97 mmola) i 0.6 ml 2,4-difluoro-aniliny (5.97 mmola) w 15 ml etanolu miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 25 godzin. Reakcję kontroluje się metodą TLC. Odparowuje się etanol a ostatnie ślady etanolu destyluje się azeotropowo z mieszaniną 20 ml heptanu i 20 ml octanu etylu. Żółty olej rozpuszcza się w 20 ml THF, poddaje reakcji z 315 mg zawiesiny NaH o stężeniu 50% w oleju (6.56 mmola) i miesza pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Roztwór rozcieńcza się octanem etylu, wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje.
Wydajność: 2.0 g, 90%. MW: 381.74 (C18H11ClF3NO3) MS: 382.3 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-chloro-1-(2,4-difluoro-fenylo)-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksyIowy
Mieszaninę 2.0 g estru etylowego kwasu 7-chloro-1-(2,4-difluoro-fenylo)-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (5.23 mmola) w 16 ml kwasu octowego i 16 ml HCl o stężeniu 37% miesza się w 90°C przez 25 godzin i odparowuje.
Wydajność: 1.71 g, ilościowa. MW: 353.68 (C16H7ClF3NO3) MS: 354.3 (M+H)+, metodą ESI+
Kompleks dioctanu boru i kwasu 7-chloro-1-(2,4-difluoro-fenylo)-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego
Do mieszanej zawiesiny 1.71 g kwasu 7-chloro-1-(2,4-difluoro-fenylo)-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (4.84 mmola) w 4 ml dichlorometanu dodaje się stopniowo w 0°C 1.35 ml trietyloaminy (MW: 101.19, 9.68 mmola) i 0.517 ml (MW: 78.50, d=1.1050, 7,26 mmoli) chlorku kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, rozcieńcza dichlorometanem i wymywa dwukrotnie wodą z lodem i solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny dichlorometanu i heksanu.
1.91 g bezbarwnych kryształów dysperguje się w 3.21 ml bezwodnika octowego (33.88 mmola) i dodaje 400 mg bezwodnego kwasu borowego (6.47 mmola) i 5 mg chlorku cynku (0.04 mmola). Mieszaninę miesza się w 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na 10 g lodu w 20 ml wody i miesza. Odsącza się bezbarwne kryształy, dwukrotnie ekstrahuje na gorąco za pomocą 100 ml etanolu, sączy, wymywa eterem i heksanem i suszy.
Wydajność: 1.7 g, 74%. MW: 481.58 (C20H12BClF3NO7) MS: 482.4 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-(4-{(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-(2,4-difluoro-fenylo)-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
PL 210 850 B1
Zawiesinę 240 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 7-chloro-1-(2,4-difluoro-fenylo)-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (0.5 mmola) i 336 mg N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-{(1-piperazynylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo}-metylo}-acetamidu (1 mmol) i 2 ml DSMO napromieniowuje się ultradźwiękami w piecu przez trzy okresy po 2.30 minut przy 250 W w zamkniętym naczyniu reakcyjnym w atmosferze gazu obojętnego. Mieszaninę kontroluje się za pomocą HPLC. Odparowuje się DMSO i surowy produkt ekstrahuje się na gorąco w mieszaninie acetonitrylu i wody. Odsącza się ciało stałe a przesącz odparowuje się i oczyszcza przez chromatografię.
Wydajność: 11 mg, 4%. MW: 653.60 (C32H27F4N5O6) MS: 652.5 (M+H)-, metoda ESI-
Znane bloki budulcowe:
• 2,4-difluoro-anilina: 367-25-9, Aldrich D10-140-0 • ester etylowy kwasu 2-(2,4-dichloro-5-fluoro-benzoilo)-3-etoksy-akrylowego: 86483-52-5, WO0217916 A1 20020307
P r z y k ł a d 7:
Kwas 7-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
Kompleks dioctanu boru i kwasu 1-cyklopropylo-7-fluoro-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego
Do mieszanej zawiesiny 1.12 g kwasu 1-cyklopropylo-7-fluoro-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (4 mmole) w 20 ml dichlorometanu dodaje się stopniowo w 0°C 1.2 ml trietyloaminy (8 mmoli) i 0.454 ml (MW: 78.50) chlorku kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, rozcieńcza dichlorometanem i wymywa dwukrotnie wodą z lodem i solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Kryształy dysperguje się w 3 ml bezwodnika octowego (MW: 102.9, 28 mmoli) i dodaje 354 mg bezwodnego kwasu borowego (MW: 61.83, 5.6 mmola) i 10 mg chlorku cynku (MW: 136.28, 0.07 mmola). Mieszaninę miesza się w 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na 10 g lodu w 20 ml wody i miesza. Odsącza się bezbarwne kryształy.
Wydajność: 600 mg, 46%. MW: 405.14 (C18H17BFNO8) MS: 406.5 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
Roztwór 100 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 1-cyklopropylo-7-fluoro-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (0.24 mmola), 166 mg N-{[3-[(5S)-3-fluoro-4-(1-piperazynylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidyn-ylo]metylo}-acetamidu (0.49 mmola) i 59 μΐ etylodiizopropyloaminy (0.336 mmola) w 1 ml DSMO napromieniowuje się ultradźwiękami w piecu przez 10 minut w 150°C. Reakcję kontroluje się za pomocą HPLC. Odparowuje się DMSO, pozostałość oczyszcza się przez chromatografię z zastosowaniem 5% mieszaniny CH2Cl2/MeOH.
Wydajność: 14 mg, 10%. MW: 593.62 (C30H32FN5O7) MS: 594.6 (M+H)+, metoda ESI+
Znane bloki budulcowe:
• kwas 1-cyklopropylo-7-fluoro-8-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy:
221221-16-5, USA Nr 6329391.
• N-{[3-[3-fluoro-4-(1-piperazynylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo}-acetamid: 154590-43-9, USA Nr 5547950
P r z y k ł a d 8:
Kwas 9-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-8-fluoro-3-metylo-6-okso-2,3-dihydro-6H-1-oksa-3,3a-diaza-fenaleno-5-karboksylowy
PL 210 850 B1
Ester etylowy kwasu 9-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-8-fluoro-3-metylo-6-okso-2,3-dihydro-6H-1-oksa-3,3a-diaza-fenaleno-5-karboksylowego
Roztwór 100 mg estru etylowego kwasu 8,9-difluoro-3-metylo-6-okso-2,3-dihydro-6H-1-oksa-3,3a-diaza-fenaleno-5-karboksylowego (0.32 mmola) i 216 mg N-{[(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-piperazynylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidyn-ylo]metylo}-acetamidu (0.64 mmola) rozpuszcza się w mieszaninie 1 ml pirydyny i 1 ml DMSO. Reakcję kontroluje się metodą TLC. Odparowuje się DMSO, pozostałość ekstrahuje na gorąco w wodzie i zbiera się ciało stałe. Ciało stałe oczyszcza się przez chromatografię za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol 9/1 jako eluantu.
Wydajność: 44 mg, 22%. MW: 626.62 (C30H32F2N6O7) MS: 627.7 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 9-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-8-fluoro-3-metylo-6-okso-2,3-dihydro-6H-1-oksa-3,3a-diaza-fenaleno-5-karboksylowy mg estru etylowego kwasu 9-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-8-fluoro-3-metylo-6-okso-2,3-dihydro-6H-1-oksa-3,3a-diaza-fenaleno-5-karboksylowego (0.32 mmola) ogrzewa się w 80°C w 2 ml mieszaniny 1/1 stęż. HCl i kwasu octowego. Reakcję kontroluje się za pomocą HPLC. Odparowuje się mieszaninę HCl/AcOH, pozostałość rozpuszcza w mieszaninie metanol/dichlorometan 1/1, poddaje działaniu trietyloaminy i odparowuje. Deacylowaną pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie kwasu octowego/bezwodnika octowego 1/1 i reakcję kontroluje się za pomocą HPLC. Odparowuje się rozpuszczalniki i pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywnej HPLC.
Wydajność: 9.1 mg, 21%. MW: 598.56 (C28H28F2N6O7) MS: 599.2 (M+H)+, metoda ESI+
P r z y k ł a d 9:
Kwas 7-{(3RS)-3-[({4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}etylo-amino)metylo]-piperazyn-1-ylo}-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
(1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylometyleno)-etylo-amina
Do roztworu 0.5 g (1,4-bis(fenylometylo)-2-piperazyno-karboksyaldehydu w 5 ml dichlorometanu dodaje się 0.54 ml etyloaminy i 0.5 g sita molekularnego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut w RT a następnie sączy. Przesącz odparowuje się do suchości.
Wydajność: 385 mg, 71%. MW: 321.46, (C21H27N3)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO; δ ppm): 1.07 (t, 3H, N-CH2-CH3); 2.07-2.22 (m, 3H, N-CH2); 2.63-2.73 (m, 3H, N-CH2); 2.92 (m, IH, piperazyna.H2); 3.25-3.74 (AB, 2H, CH2-Ph); 3.41-3.53 (AB, 2H, CH2-Ph); 7.22-7.35 (m, 10H, Ph); 7.6 (d, 1H, metylen).
PL 210 850 B1
[(2R,S)-(1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylo-metylo)-etylo-amina
Do mieszanego roztworu 5.24 g [(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylo-metyleno]-etylo-aminy w 50 ml suchego THF i 3 ml etanolu w atmosferze gazu oboję tnego dodaje się 0.92 g borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez 6 godzin. Po 8 i 12 godzinach dodaje się odpowiednio drugą i trzecią porcję 0.92 g borowodorku sodu. Reakcję gasi się za pomocą 20 ml 0.1 molowego HCl. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i warstwę organiczną wymywa się wodą i solanką, suszy nad MgSO4, sączy i odparowuje przesącz, otrzymując 5.5 g oleju. Olej oczyszcza się przez chromatografię nad SiO2 za pomocą mieszaniny 1/1 heksan/aceton zawierającej 1% trietyloaminy.
Wydajność: 2.1 g, 40%. MW: 323.48, (C21H29N3)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO; δ ppm): 0.91 (t, 3H, N-CH2-CH3); 2.07-2.23 (m, 3H, N-CH2); 2.38-2.52 (m, 4H, N-CH2); 2.60-2.70 (m, 4H N-CH, N-CH2); 3.21-3.26 i 3.97-4.01 (AB, 2H, CH2-Ph); 3.36-3.47 (AB, 2H, CH2-Ph); 7.18-7.33 (m, 10H, Ph-H)
[(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylo-metylo]-etylo-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-amina
Mieszaninę 1.057 g 3,4-difluoro-nitrobenzenu (6.34 mmola), 2.05 g [(2R,S)-(1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylo-metylo)-etylo-aminy (6.34 mmola) i 1.4 ml trietyloaminy (9.9 mmola) w 10 ml octanu etylu miesza się w 60°C. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg i sączy. Odparowuje się przesącz i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii stosując mieszaninę octanu etylu i heksanu 3/7 jako eluant. Zbiera się interesujące frakcje i odparowuje, co daje żółty lepki olej.
Wydajność: 2.58 g, 88%. MW: 462.57, (C27H31FN4O2) MS: 463.3 (M+H)+, metoda ESI+
Ester benzylowy kwasu (4-[{(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylom-etylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo)-karbaminowego
Do roztworu 2.58 g [(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylo-metylo]-etylo-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-aminy w 100 ml metanolu kolejno dodaje się 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonu w wodzie i 0.5 g pyłu cynkowego. Mieszaninę silnie się miesza i kontroluje reakcję za pomocą TLC. Odsącza się ciało stałe, zatęża przesącz i z warstwy wodnej odsącza się stały silnie czerwony materiał. Ciało stałe rozpuszcza się w octanie etylu, wymywa dwukrotnie wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje.
Silnie czerwoną oleistą pozostałość rozpuszcza się w 100 ml acetonu. Dodaje się 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Silnie mieszając w 0°C dodaje się 1.17 ml chloromrówczanu benzylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w RT, odparowuje aceton i warstwę wodną ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Warstwę organiczną wymywa się wodą i solanką, suszy nad MgSO4, sączy i odparowuje przesącz. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 95/5 jako eluant.
Wydajność: 3.1 g, ilościowa. MW: 566.72 (C35H39FN4O2)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO; δ ppm): 0.95 (t, 3H, N-CH2-CH3); 2.26-2.39 (m, 3H, N-CH2); 2.55-2.70 (m, 2H, N-CH2); 2.99-3.05 (m, 2H, N-CH2); 3.18-3.25 (m, 1H, N-CH2); 3.43-3.50 (m, 3H, -NH2); 4.04-5.25 i 4.54-5.20 (AB, 4H, CH2-Ph); 3.36-3.47 (AB, 2H, CH2-Ph); 6.96-7.07 (t, 1H, Ph-H); 7.09-7.12 (dd, 1H, Ph-H); 7.23-7.49 (m, 16H, Ph-H); 9.82 (s, 1H, N-H).
(5R)-3-{4-[{(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo}-5-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-on
Do roztworu 3.1 g estru benzylowego kwasu (4-[{(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo)-karbaminowego (5.4 mmola) w 25 ml THF w temperaturze -78°C dodaje się kroplami 4.38 ml roztworu butylolitu (1.6 molowy, 7 mmoli) w n-heksanie. Mieszaninę miesza się w -78°C przez 10 minut a następnie pozostawia do odstania w -40°C przez 10 minut. Dodaje się 1.28 g maślanu R-(-)-glicydylowego (8.92 mmole). Pozostawia się mieszaninę reakcyjną do uzyskania temperatury 20°C i kontroluje reakcję za pomocą TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 92.5/7.5, jako eluant.
Wydajność: 2.35 g, 69%. MW: 532.68 (C31H37FN4O3) MS: 533.1 (M+H)+, metoda ESI+
Ester (5R)-3-{4-[{(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo}-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylowy kwasu metanosulfonowego
Do roztworu 1.2 g (5R)-3-{4-[{(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo}-5-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-onu (2.25 mmola) i 0.5 ml trietyloaminy (4.5 mmola) w 10 ml dichlorometanu dodaje się w 0°C 0.272 g chlorku kwasu metanosulfonowego (2.4 mmola). Mieszaninę
PL 210 850 B1 reakcyjną miesza się w 25°C i kontroluje za pomocą TLC. Reakcję gasi się wodą, warstwę organiczną wymywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Oleistą pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol 95/5 zawierającej 0.5% trietyloaminy. Zbiera się frakcje o rf = 0.18 i odparowuje.
Wydajność: 1.02 g, 75%. MW: 610.75 (C32H39FN4O5S) MS: 611.1 (M+H)+, metoda ESI+ (5R)-5-azydometylo-3-{4-[{(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo}-oksazolidyn-2-on
Zawiesinę 1.16 g estru (5R)-3-{4-[{(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo}-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylowego kwasu metanosulfonowego (1.89 mmola), 0.245 mg azydku sodu (MW: 65.10, 3.7 mmola) i 29 mg jodku sodu (0.0189 mmola) w 5 ml DMF miesza się w atmosferze gazu obojętnego w 80°C. Mieszaninę reakcyjną kontroluje za pomocą TLC. Odparowuje się THF, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, wymywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Oleistą pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol 95/5 zawierającej 0.25% trietyloaminy. Zbiera się frakcje o rf = 0.19 i odparowuje.
Wydajność: 0.89 g, 84%. MW: 557.67 (C31H36FN7O2) MS: 558.3 (M+H)+, metoda ESI+
N-[(5S)-3-{4-[{(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo}-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamid
Roztwór 889 mg (5R)-5-azydometylo-3-{4-[{(2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo}-oksazolidyn-2-onu (1.59 mmola), 459 mg trifenylofosfiny (1.75 mmola) i 286 mg wody (15.94 mmola) w 20 ml THF miesza się w 50°C przez 22 godziny. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się THF i pozostałość rozpuszcza się w 2 ml bezwodnika octowego. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza się przez chromatografię za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol 95/5 zawierającej 0.5% trietyloaminy jako eluantu, uzyskując gęsty lepki olej.
Wydajność: 0.6 g, 65%. MW: 573.71 (C33H40FN5O3) MS: 574.2 (M+H)+, metoda ESI+
N-[(5S)-3-{4-[{(2R,S)-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo}-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamid
Zawiesinę 0.59 g N-[(5S)-3-{4-[{{2R,S)-1,4-dibenzylo-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo}-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamidu (1.028 mmola) i 300 mg Pd/C w 20 ml mieszaniny octan etylu/metanol 1/1 miesza się w atmosferze H2 w temperaturze pokojowej. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odsącza się Pd/C i przesącz odparowuje się do suchości. Suszy się szklistą pozostałość.
Wydajność: 0.3 g, 86%. MW: 393.46 (C19H28FN5O3) MS: 394.3 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-{(3R,S)-3-[({4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-etylo-amino)-metylo]-piperazyn-1-ylo}-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
Zawiesinę 115 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego (0.282 mmole), 100 mg N-[(5S)-3-{4-[{(2R,S)-piperazyn-2-ylometylo}-etylo-amino]-3-fluoro-fenylo}-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamidu i 35 mg DABCO w 1 ml DMSO ogrzewa się w piecu mikrofalowym przez 10 okresów po 2.5 minuty przy 240 W. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się DMSO, pozostałość rozpuszcza w 10 ml dichlorometanu i zbiera ciało stałe. Ciało stałe ekstrahuje się na gorąco za pomocą 3 ml wody, sączy i oczyszcza za pomocą preparatywnej HPLC. Frakcje zatęża się przez odparowanie i suszy się usuwając wodę przez wymrażanie.
Wydajność: 13.5 mg, 7.6%. MW: 638.67 (C32H36F2N6O6) MS: 639.4 (M+H)+, metodą ESI+
Znane bloki budulcowe:
(1,4-bis(fenylometylo)-2-piperazynokarboksyaldehyd, lit. Naylor Alan i inni. Zgłoszenie Patentu Europejskiego (1989), EP 343900
P r z y k ł a d 10:
Kwas 7-(4-{[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
PL 210 850 B1
Kwas 7-(4-{[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Zawiesinę 100 mg kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowego (0.35 mmoli), 130 mg N-[{(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-piperazyn-ylo)fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylo}metylo]-acetamidu (0.39 mmola), 119 mg trietyloaminy (MW: 101.19, 1.17 mmola) i 85 mg trimetylochlorosilanu (0-78 mmola) w 2 ml DMSO ogrzewa się w 150°C, mieszając, w piecu mikrofalowym przez 10 minut. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się DMSO, pozostałość rozpuszcza na gorąco w wodzie, sączy i ciało stałe oczyszcza za pomocą chromatografii, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol jako eluant. Frakcje zbiera się i zatęża się przez odparowanie. Pozostałość krystalizuje się z aceto-nitrylu.
Wydajność: 84 mg, 42%. MW: 582.57 (C28H28F2N6O6) MS: 583.3 (M+H)-, metoda ESI-
Znane bloki budulcowe:
• kwas 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Lit.: opisy patentowe USA Nr 4777175; Nr 5281612; CAS: 100361-18-0 • N-[{(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-piperazyn-ylo)fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylo}metylo]-acetamid
Lit.: opis patentowy USA Nr 5547950; CAS: 154590-66-6
P r z y k ł a d 11:
Kwas 7-{4-[2-(4-{4-[5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-etylo}-piperazyn-1-ylo}-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Ester t.-butylowy kwasu 4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-etylo]-piperazyno-1-karboksylowego
Roztwór 336 mg N-[{(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-piperazyn-ylo)-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylo}-metylo]-acetamidu (1 mmol), 308 mg estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-[2-{2-(metylosulfonylo)oksy}-etylo]-1-piperazyno-karboksylowego (1 mmol), 32.2 mg jodku tetrabutyloammoniowego (0.08 mmola) i 203 mg węglanu potasu (2.5 mmola) w 2 ml DMF miesza się w 80°C przez 20 h. Odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywnej HPLC.
Wydajność: 200 mg, 36%. C27H41FN6O5 (MW: 548.6) MS: (M+H)+ 549.5 metoda ESI+
N-[{(5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(2-piperazyn-1-yloetylo)-piperazyn-1-ylo]-fenylo}-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamid
Roztwór 200 mg estru t.-butylowego kwasu 4-[2-(4-{4-[(5S)-5-acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-etylo]-piperazyno-1-karboksylowego (0.36 mmola) w 2 ml dichlorometanu i 2 ml kwasu trifluorooctowego miesza się przez 10 minut. Rozpuszczalniki odparowuje się i pozostałość ekstrahuje się na gorąco w eterze i odsącza ciało stałe. Ciało stałe rozpuszcza się w wodzie i neutralizuje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Odparowuje się wodę i produkt suszy w postaci mieszaniny z solami.
Wydajność: 136 mg, 100%. C22H33FN6O3 (MW: 448.5) MS: (M+H)+ 449.4 metoda ESI+
Kompleks dioctanu boru i kwasu 6,7-difluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego
PL 210 850 B1
Do zawiesiny 2 g kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-chinolino-3-karboksylowego (0.754 mmola) w 30 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodaje się 2.10 ml trietyloaminy (1.52 mmola) i 804 μl chlorku acetylu (1.1 mmola). Roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńcza się następnie dichlorometanem i dwukrotnie wymywa wodą i solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Ciało stałe dysperguje się w 5.08 ml bezwodnika octowego (5.2 mmola) i dodaje 628 mg bezwodnego kwasu borowego (MW: 61.38, 1 mmol) i 20 mg chlorku cynku (0.14 mmola). Mieszaninę miesza się w 80°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny 10 g lodu w 20 ml wody i miesza. Odsącza się ciało stałe.
Wydajność: 1.4 g, 47%. C17H14BF2NO7 (MW: 393.1) MS: 394.1 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-etylo}-piperazyn-1-ylo}-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
Mieszaninę 163 mg N-[{(5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(2-piperazyn-1-yloetylo)-piperazyn-1-ylo]fenylo}-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamidu (0.36 mmola) 142.85 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 6,7-difluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego (0.36 mmola) i 44.77 mg DABCO napromieniowuje się w piecu mikrofalowym 3 razy po 3 minuty. Reakcję kontroluje się za pomocą HPLC. Odparowuje się DMSO i pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywne j HPLC.
Wydajność: 40 mg, 16%. C35H41F2N7O6 (MW: 693.7) MS: 694.3 (M+H)+, 692.6 (M+H)-, metody ESI-, ESI-,
Znane bloki budulcowe:
• kwas 1-piperazynokarboksylowy, ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-[2-[2-(metylosulfonylo)oksy]-etylo]-1-piperazyno-karboksylowy: WO 8808424 • kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy EP 1160241 • N-[[3-[3-fluoro-4-(piperazynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid: 154590-43-9: USA Nr 5547950.
P r z y k ł a d 12:
Kwas 7-[4-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-piperydyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
1-(1-benzylo-piperydyn-4-ylo)-4-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-piperazyna
Do roztworu 10 g 2,2-[(2-fluoro-4-nitrofenylo)-imino]bis etanolu (40.5 mmola) i 12.3 g trietyloaminy (120 mmoli) w 200 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodaje się 11.12 g chlorku metanosulfonylu (97.3 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w RT i kontroluje za pomocą TLC. Mieszaninę rozcieńcza się za pomocą 50 ml dichlorometanu, wymywa wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką w 0°C. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz z uzyskaniem żółtego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszcza się w 200 ml toluenu i dodaje 8.48 g 4-amino-1-benzylopiperydyny i 16.9 ml trietyloaminy. Zawiesinę miesza się w 120°C przez 72 godziny. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się rozpuszczalniki, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol 9/1 jako eluantu. Zbiera się interesujące frakcje i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się w mieszaniny octanu etylu i heksanu.
Wydajność: 6.05 g, 40%. MW: 398.48 (C22H27FN4O2) MS: 399.4 (M+H)+, metoda ESI+.
Ester benzylowy kwasu 4-[4-(4-benzyloksykarbonyloamino-2-fluoro-fenylo]-piperazyn-1-ylo]-piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu 6.05 g 1-(1-benzylo-piperydyn-4-ylo)-4-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-piperazyny (15.2 mmola) w 50 ml metanolu i 5 ml kwasu octowego dodaje się 2 g Pd/C 10%. Zawiesinę miesza
PL 210 850 B1 się mechanicznie w atmosferze wodoru. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odsącza się Pd/C i przesącz odparowuje się do suchości. Pozostałość rozpuszcza się w 250 ml acetonu, rozcieńcza za pomocą 125 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i poddaje reakcji z 8 ml chloromrówczanu benzylu. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się aceton, gęsty lepki olej rozpuszcza się w octanie etylu, wymywa wodą i solanką i suszy nad siarczanem Mg. Odsącza się siarczan Mg i przesącz odparowuje do suchości. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i heksanu.
Wydajność: 6.40 g, 77%. MW: 546.64 (C31H35FN4O4) MS: 547.4 (M+H)+, metoda ESI+.
Ester benzylowy kwasu 4-{4-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksy-metylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu 6.3 g estru benzylowego kwasu 4-[4-(4-benzyloksykarbonyloamino-2-fluoro-fenylo]-piperazyn-1-ylo]-piperydyno-1-karboksylowego (11.52 mmole) w 60 ml suchego THF w temperaturze -20°C, mieszając, dodaje się 5.7 ml 2.25 molowego roztworu LDA (diizopropyloamidolitu) (12.8 mmole) w THF. Pozostawia się mieszaninę reakcyjną do uzyskania temperatury 0°C i dodaje 2.1 ml maślanu R-(-)-glicydylu (14.9 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w RT i kontroluje za pomocą TLC. Reakcję gasi się roztworem chlorku amonu, rozcieńcza wodą i warstwę organiczną wymywa 10%owym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczna suszy się nad siarczanem Mg i sączy. Odparowuje się przesącz do suchości i pozostałość krystalizuje z mieszaniny octanu etylu i heksanu.
Wydajność: 3.87 g, 65.5%. MW: 512.58 (C27H33FN4O5) MS: 513.7 (M+H)+, metoda ESI+.
Ester benzylowy kwasu 4-{4-[4-{(5R)-5-azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu 3.67 g estru benzylowego kwasu 4-{4-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyny-3-ylo}-fenylo]-piperazyn-1-ylo]-piperydyno-1-karboksylowego (7.16 mmoli) i 1.99 ml trietyloaminy (14.3 mmola) w 50 ml dichlorometanu w 0°C dodaje się 0.66 ml chlorku kwasu metanosulfonowego (8.59 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej i reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i wymywa wodą i solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w 15 ml DMF. Dodaje się 100 mg jodku tetrabutyloammoniowego i 0.930 g azydku sodu (14.32 mmole) i mieszaninę miesza się w atmosferze azotu w 80°C. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się DMF, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, wymywa wodą i solanką. Warstwę organiczną suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i eteru.
Wydajność: 2.65 g, 69%. MW: 537.59 (C27H32FN7O4) MS: 538.8 (M+H)+, metoda ESI+.
Ester benzylowy kwasu 4-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór 2.65 g estru benzylowego kwasu 4-{4-[4-{(5R)-5-azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyno-1-karboksylowego (4.93 mmola), 1.55 g trifenylofosfiny (5.91 mmola) i 0.88 g wody (49.3 mmola) w 40 ml THF miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 22 godziny. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się THF i pozostałość rozpuszcza w 10 ml kwasu octowego i 2 ml bezwodnika kwasu octowego. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się rozpuszczalniki i pozostałość krystalizuje się z octanu etylu.
Wydajność: 2.57 g, 94%. MW: 553.63 (C29H36FN5O5) MS: 554.5 (M+H)+, metoda ESI+.
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-piperydyn-4-ylo-piperazyn-1-ylo)-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-acetamid
Zawiesinę 500 mg Pd/C 10% i 2.5 g estru benzylowego kwasu 4-(4-{4-[(5R)-5-(acetyloaminometylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (5.51 mmola) w 50 ml metanolu miesza się w atmosferze wodoru. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odsącza się Pd/C i przesącz odparowuje się do suchości i pozostałość ekstrahuje na gorąco w mieszaninie octanu etylu i heksanu. Odsącza się szkliste ciało stałe, wymywa heksanem i suszy.
Wydajność: 1.805 g, 78%. MW: 419.50 (C21H30FN5O3) MS: 420.5 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-[4-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-piperydyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Zawiesinę 130 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 6,7-difluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego (0.33 mmola), 147 mg N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-piperydyn-4-ylo-piperazyn-1-ylo)-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-acetamidu (0.35 mmola) i 56 mg DABCO (0.5 mmola) w 10 m acetonitrylu ogrzewa się mieszając w piecu mikrofalowym w 150°C przez 10 minut.
PL 210 850 B1
Odparowuje się rozpuszczalniki, pozostałość ekstrahuje na gorąco etanolem przez noc i odsącza ciało stałe. Ciało stałe ekstrahuje się mieszaniną metanolu/1n HCl 4/1 i odsącza ciało stałe.
Wydajność: 65 mg, 29%. MW: 664.72 (C34H38F2N6O6) MS: 665.5 (M+H)+, metoda ESI+
P r z y k ł a d 13:
Kwas 7-[(3R,4R)- i (3S),4S)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-4-aminometylo-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Ester benzylowy kwasu (4-bromo-3-fluoro-fenylo)-karbaminowego
Do roztworu 10 g 4-bromo-3-fluoroaniliny (52 mmole) w 300 ml acetonu dodaje się stopniowo 150 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i w temperaturze 0°C 9 ml chloromrówczanu benzylowego (63 mmole). Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się aceton, pozostałość dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu, wymywa wodą i solanką, suszy i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octan etylu/ heksan.
Wydajność: 15.7 g, 92%. MW: 324.15 (C14H11BrFNO2) MS: 322.4 (M+H)-, metoda ESI-
Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksykarbonyloamino-2-fluoro-fenylo)-akrylowego
Zawiesinę 9.72 g estru benzylowego kwasu (4-bromo-3-fluoro-fenylo)-karbaminowego (30 mmoli), 6 g akrylanu etylu (60 mmoli), 10.2 ml DIPEA (60 mmoli), 112 mg octanu palladu i 1.57 g trifenylofosfiny (6 mmoli) w 10 ml DMF miesza się w 130°C przez 48 h. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się DMF, pozostałość rozpuszcza w dichlorometanie, wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię stosując mieszaninę octan etylu/heksan 3/7 jako eluent.
Wydajność: 4.50 g, 43%. MW: 343.35 (C19H18FNO4) MS: 342.1 (M+H)-, metoda ESI-
Ester etylowy kwasu (3S,4R)- i (3R,4S)-1-benzylo-4-(4-benzyloksykarbonyloamino-2-fluoro-fenylo)-pirolidyno-3-karboksylowego
Do roztworu 4.5 g estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksykarbonyloamino-2-fluorofenylo)-akrylowego (13.1 mmola) i 7.68 g N-[(pentyloksy)metylo]-N-(trimetylosililo)-metylo]-benzenometanoaminy (26.2 mmola) w 50 ml dichlorometanu dodaje się 10 μl kwasu trifluorooctowego. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Reakcja jest ukończona po 10 minutach. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem, wymywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Pozostałość oczyszcza się przez sączenie na krótkiej kolumnie z żelu krzemionkowego za pomocą mieszaniny heksan/octan etylu 7/3 jako eluantu.
Wydajność: 4.93 g, 79%. MW: 476.55 (C28H29FN2O4) MS: 477.4 (M+H)+, metoda ESI+
Ester benzylowy kwasu [4-{(3R,4S)- i (3S,4R)-1-benzylo-4-hydroksymetylo-pirolidyn-3-ylo}-3-fluoro-fenylo]-karbaminowego
Roztwór 4.05 g estru etylowego kwasu (3R,4S)- i (3S,4R)-1-benzylo-4-(4-benzyloksy-karbonyloamino-2-fluoro-fenylo)-pirolidyno-3-karboksylowego (10.3 mmola) w 10 ml eteru dodaje się do zawiesiny 480 mg LAH (15.5 mmola) w 100 ml eteru dietylowego w RT. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Nadmiar LAH hydrolizuje się przez działanie nasyconego roztworu soli winianu sodu/potasu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i przesącz odparowuje do suchości. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan.
Wydajność: 4.93 g, 79%. MW: 434.51 (C26H27FN2O3) MS: 435.6 (M+H)+, metoda ESI+
Ester benzylowy kwasu [4-{(3R,4S)- i (3S,4R)-4-azydometylo-1-benzylo-pirolidyn-3-ylo}-3-fluoro-fenylo]-karbaminowego
PL 210 850 B1
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 12 z 4.73 g estru benzylowego kwasu [4-{(3R,4S)- i (3S,4R)-1-benzylo-4-hydroksymetylo-pirolidyn-3-ylo}-3-fluoro-fenylo]-karbaminowego (10.9 mmola).
Wydajność: 5.0 g, ilościowa. MW: 459.52 (C26H26FN5O2) MS: 460.6 (M+H)+, metoda ESI+
Ester benzylowy kwasu {4-[(3R,4S)- i (3S,4R)-1-benzylo-4-(t-butoksykarbonylo-aminometylo)-pirolidyn-3-ylo]-3-fluoro-fenylo}-karbaminowego
Roztwór estru benzylowego kwasu [4-{(3R,4S)- i (3S,4R)-4-azydometylo-1-benzylo-pirolidyn-3-ylo}-3-fluoro-fenylo]-karbaminowego (10.3 mmola), 3.39 trifenylofosfiny (12.96 mmola) i 1.8 g H2O (MW: 18.0, 100 mmoli) w 80 ml THF miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 22 godziny. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Dodaje się 2.25 ml trietyloaminy (16.2 mmola) i 2.82 g BOC2O (12.9 mmoli) i mieszaninę miesza się w RT. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza się przez chromatografię stosując mieszaninę octan etylu/heksan 7/3 jako eluant.
Wydajność: 5.0 g, ilościowa. MW: 533.64 (C31H36FN3O4) MS: 534.4 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu {(3R,4S)- i (3S,4R)-1-benzylo-4-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-pirolidyn-3-ylometylo}-karbaminowego
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 12 z 4.45 g estru benzylowego kwasu {4-[(3R,4S)- i (3S,4R)-1-benzylo-4-(t-butoksykarbonylo-amino-metylo)-pirolidyn-3-ylo]-3-fluoro-fenylo}-karbaminowego (8.33 mmola).
Wydajność: 2.65 g, 63.6%. MW: 499.58 (C27H34FN3O5) MS: 500.4 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu {(3R,4S)- i (3S,4R)-1-benzylo-4-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-pirolidyn-3-ylometylo}-karbaminowego
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 12 z 2.60 g estru t.-butylowego kwasu {(3R,4S)- i (3S,4R)-1-benzylo-4-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksy-metylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-pirolidyn-3-ylometylo}-karbaminowego (5.20 mmoli).
Wydajność: 2.70 g, ilościowa. MW: 524.6 (C27H33FN6O4) MS: 525.6 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu {(3R,4S)- i (3S,4R)-4-{4-[(5S)-5-acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-1-benzylo-pirolidyn-3-ylometylo}-karbaminowego
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 9 z 2.7 g estru t.-butylowego kwasu {(3R,4S)- i (3S,4R)-1-benzylo-4-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksy-metylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-pirolidyn-3-ylo-metylo}-karbaminowego (5.20 mmoli).
Wydajność: 2.54 g, 90%. MW: 540.64 (C29H37FN4O5) MS: 541.3 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu [(3R,4S)- i (3S,4R)-4-{4-[(5S)-5-acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-1-benzylo-pirolidyn-3-ylometylo}-karbaminowego
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 12 z 2.5 g estru t.-butylowego kwasu [(3R,4S)- i (3S,4R)-4-{4-[(5S)-5-acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo}-1-benzylo-pirolidyn-3-ylometylo]-karbaminowego (4.6 mmoli).
Wydajność: 1.69 g, 81%. MW: 450.51 (C22H31FN4O5) MS: 451.5 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-[(3R,4R)- i (3S,4S)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-4-aminometylo-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Zawiesinę 130 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 5,7-difluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego (MW: 393.11, 0.33 mmola), 163 mg estru t.-butylowego kwasu [(3R,4S)- i (3S,4R)-4-{4-[(5S)-5-acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-1-benzylo-pirolidyn-3-ylometylo}-karbaminowego (0.36 mmola) i 56 mg DABCO (0.5 mmola) w 10 ml acetonitrylu ogrzewa się mieszając w piecu mikrofalowym w 150°C przez 10 minut. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się acetonitryl, pozostałość rozpuszcza się w 3 ml metanolu i zadaje 3 ml 1.25 molowego HCl w metanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 20 h i oczyszcza metodą preparatywnej HPLC.
Wydajność: 75 mg, 36%. MW: 595.61 (C30H31F2N5O6) MS: 596.5 (M+H)+, metoda ESI+
P r z y k ł a d 14:
Kwas 7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-2-okso-etylo]-piperazyn-1-ylo}-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
PL 210 850 B1
Ester t.-butylowy kwasu 4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-2-okso-etylo]-piperazyno-1-karboksylowego
Do mieszanej zawiesiny 672 mg N-[(5S)-3-(3-fluoro-4-piperazyn-1-ylo-fenylo)-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamidu (2 mmole) i 0.42 ml trietyloaminy (3 mmole) w 30 ml dichlorometanu w RT dodaje się roztwór 484 mg bromku bromo-acetylu (2.4 mmole) w 2 ml dichlorometanu. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Mieszaninę reakcyjną wymywa się wodą i solanką, warstwę dichlorometanową suszy się nad siarczanem Mg, sączy i przesącz odparowuje do suchości. Pozostałość ekstrahuje się na gorąco za pomocą 20 ml eteru, ciało stałe odsącza się i suszy. Bezbarwne ciało stałe rozpuszcza się w 10 ml DMF i dodaje 372 mg N-Boc-piperazyny (2 mmole) i 276 mg węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w 60°C i kontroluje za pomocą TLC. Odparowuje się DMF do suchości, pozostałość oczyszcza się przez chromatografię za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol 19/1, jako eluantu.
Wydajność: 0.494 g, 44%. MW: 562.64 (C27H39FN6O6) MS: 563.5 (M+H)+, metoda ESI+
N-[(5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(2-piperazyn-1-ylo-acetylo)-piperazyn-1-ylo]-fenylo}-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamid
Roztwór 0.490 g estru t.-butylowego kwasu 4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-2-okso-etylo]-piperazyn-1-ylo}-1-karboksylowego (0.87 mmola) w 2 ml dichlorometanu zadaje się 2 ml TFA (kwas trifenylooctowy). Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza się w wodzie. Warstwę wodną neutralizuje się wodorotlenkiem amonu i suszy przez wymrażanie.
Wydajność: 0.494 g, 44%. MW: 462.52 (C22H31FN6O4) MS: 463.6 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-2-okso-etylo]-piperazyn-1-ylo}-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Zawiesinę 169 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 6,7-difluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego (0.33 mmola), 198 mg N-[(5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(2-piperazyn-1-ylo-acetylo)-piperazyn-1-ylo]-fenylo}-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamidu (0.43 mmola) i 120 mg DABCO (1.07 mmola) w 10 ml acetonitrylu ogrzewa się mieszając w piecu mikrofalowym w 150°C przez 10 minut. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się acetonitryl, pozostałość rozpuszcza się w 3 ml metanolu i zadaje 3 ml 1.25 molowego HCl w metanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc i odsącza ciało stałe. Ciało stałe oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC.
Wydajność: 29 mg, 9.6%. MW: 707.74 (C35H39F2N7O7) MS: 708.7 (M+H)+, 706.6 (M+H)+, metoda ESI+ i ESI+
P r z y k ł a d 15:
Kwas 7-(3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-acetydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-naftyrydyno-3-karboksylowy
PL 210 850 B1 (1-benzhydrylo-acetydyn-3-ylo)-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-amina
Roztwór 7.96 g 1-benzhydrylo-acetydyn-3-yloaminy (33.41 mmole), 3.96 ml 3,4-difluoronitrobenzenu (33.41 mmola) i 4.65 ml trietyloaminy (33.41 mmola) w 50 ml octanu etylu miesza się przez 2 tygodnie w 60°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje produkt octanem etylu. Warstwę organiczną wymywa się wodą i solanką, suszy nad MgSO4, sączy i odparowuje.
Wydajność: 13.2 g, ilościowa. MW: 393.46 (C23H24FN3O2)
1H-NMR (δ ppm DMSO-d6): 2.78 (m, 2H, CH2); 3.54 (m, 2H, CH2); 4.02 (m, 1H, CH); 4.46 (s, 1H, CH); 6.69 (t, 1H, aro); 7.1-7.5 (m, 8H, bifenyl); 7.90 (m, 2H, aro)
Ester benzylowy kwasu 3-[(benzyloksykarbonylo-(4-benzyloksy-karbonyloamino-2-fluoro-fenylo)-amino]-acetydyno-1-karboksylowego
Zawiesinę 1 g (1-benzhydrylo-acetydyn-3-ylo)-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-aminy (2.54 mmola) i 200 mg Pd/C 10% w 10 ml mieszaniny metanolu zawierającego 5 % kwasu octowego miesza się w atmosferze H2 przez 20 godzin. Odsącza się Pd/C i odparowuje przesącz. Oleistą pozostałość ekstrahuje się na gorąco w heksanie i dekantuje, w celu usunięcia bifenylometanu rozpuszczalnego w heksanie. MS 182 (M+H)+, metoda ESI+. Pozostały gęsty, lepki olej rozpuszcza się w 10 ml acetonu. W temperaturze 0°C dodaje się 10.0 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 1.25 ml chloromrówczanu benzylu (7.62 mmola). Mieszaninę miesza się przez 4 h w RT. Odparowuje się aceton i pozostałość rozcieńcza się octanem etylu. Warstwę organiczną wymywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii stosując mieszaninę octan etylu/heksan 4/5 jako eluent.
Wydajność: 916 mg, 63%. MW: 583.62 (C33H30FN3O6) MS: 584.5 (M+H)+, metoda ESI+
Ester benzylowy kwasu 3-{benzyloksykarbonylo-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-amino}-acetydyno-1-karboksylowego
Do roztworu 0.916 g estru benzylowego kwasu 3-[(benzyloksykarbonylo-(4-benzyloksykarbonyloamino-2-fluoro-fenylo)-amino]-acetydyno-1-karboksylowego (1.56 mmola) w 5 ml THE w temperaturze -15°C dodaje się 0.767 ml LDA (diizopropyloamidolit) o stężeniu 2.25 molowym (1.7 mmola) w THF. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury 0°C i miesza przez 5 minut. Nastę pnie dodaje się 0.26 ml maś lanu (R)-glicydylu (1.87 mmola) i ż ó ł ty roztwór miesza się przez 2h w RT. Reakcję gasi się nasyconym roztworem chlorku amonu. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, warstwę organiczną wymywa wodą i solanką i suszy nad siarczanem Mg. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol 95/5, jako eluenta.
Wydajność: 377 mg, 43%. MW: 549.56 (C29H28FN3O7) MS: 550.7 (M+H)+, metoda ESI+
Ester benzylowy kwasu 3-{[4-{(5R)-5-azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-benzyloksykarbonylo-amino}-acetydyno-1-karboksylowego
Do roztworu 1.08 g estru benzylowego kwasu 3-{benzyloksykarbonylo-[2-fluoro-4-{(5R)-5hydroksy-metylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-amino}-acetydyno-1-karboksylowego (2 mmole) w 20 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodaje się 0.56 ml trietyloaminy (4 mmole) i 0.17 ml chlorku metanosulfonylu (2.2 mmole). Mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez 1 godzinę i gasi wodą. Warstwę organiczną wymywa się solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz.
Wydajność: 391 mg, 90%, MS 584.0 (M+H)+, metoda ESI+.
Zawiesinę związku pośredniego, 260 mg azydku sodu (65.01, 4 mmole) i 37 mg jodku tetrabutyloammoniowego (0.1 mmola) w 15 ml DMF miesza się w 80°C przez 16 h. Odparowuje się DMF. Pozostałość rozcieńcza się wodą i octanem etylu. Warstwę organiczną wymywa się solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz.
Wydajność: 1.15 g, 93%, MW: 574.57, (C29H27FN6O6), MS: 575.4 (M+H)+, metoda ESI+.
Ester benzylowy kwasu 3-({4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-benzyloksykarbonylo-amino}-acetydyno-1-karboksylowego
Roztwór 1.15 g estru benzylowego kwasu 3-{[4-{(5R)-5-azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-benzyloksykarbonylo-amino}-acetydyno-1-karboksylowego (2 mmole), 0.36 ml wody (20 mmoli) i 0.277 g trifenylofosfiny (2.2 mmoli) miesza się przez 16 h w 50°C. Odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 5 ml kwasu octowego i 2 ml bezwodnika octowego. Roztwór miesza się przez 30 minut i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię za pomocą mieszaniny octan etylu/metanol 9/1, jako eluenta.
Wydajność: 1.1 g, 93%. MW: 590.61 (C31H31FN4O7) MS: 547.4 (M+H)+, 546.5 (M+H)-, metoda ESI+, metoda ESI-
N-{(5S)-3-[4-(acetydyn-3-yloamino)-3-fluoro-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-acetamid
PL 210 850 B1
Zawiesinę 1.11 g estru benzylowego kwasu 3-({4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-benzyloksykarbonylo-amino}-acetydyno-1-karboksylowego (1.88 mmoli) i 200 mg Pd/C 10% w metanolu miesza się w atmosferze wodoru przez 5 h. Odsącza się Pd/C i przesącz odparowuje do suchości.
Wydajność: 340 mg, 56%. MW: 322.34 (C15H19FN4O3) MS: 323.5 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-(3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-acetydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-naftyrydyno-3-karboksylowy
Roztwór 85 mg kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (0.3 mmola), 97 mg N-{(5S)-3-[4-(acetydyn-3-yloamino)-3-fluoro-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-acetamidu (0.3 mmola), 40 mg trietyloaminy (0.4 mmola) i 0.065 ml trimetylo-chlorosilanu (0.6 mmola) w 2 ml DMSO ogrzewa się, mieszając, w piecu mikrofalowym w 150°C przez 10 minut. Reakcje kontroluje się za pomocą HPLC. Odparowuje się DMSO, pozostałość ekstrahuje na gorąco wodą, sączy i ciało stałe oczyszcza się przez chromatografię stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 95/5, jako eluant.
Wydajność: 52 mg, 30%. MW: 568.54 (C27H26F2N6O6) MS: 569 (M+H)+, metoda ESI+
Znane bloki budulcowe:
1-benzhydroacetydyn-3-yloamina, 40432-52-8, Katalog Beta Pharma.
P r z y k ł a d 16:
Kwas 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-naftyrydyno-3-karboksylowy
Kwas 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo-amino}-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-naftyrydyno-3-karboksylowy
Zawiesinę 119 mg N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(pirolidyn-3-yloamino)-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-acetamidu (0.35 mmola), 100 mg kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, 148 μΐ trietyloaminy (1.05 mmola) i 89 μΐ trimetylochlorosilanu (0.7 mmola) w 2 ml DMSO ogrzewa się, mieszając, w piecu mikrofalowym w 150°C przez 10 minut. Odparowuje się DMSO, pozostałość ekstrahuje na gorąco w wodzie i odsącza ciało stałe. Ciało stałe oczyszcza się przez chromatografię za pomocą mieszaniny dichlorometan/ metanol 95/5.
Wydajność: 10 mg, 5%. MW: 582.56 (C28H28F2N6O6) MS: 583.2 (M+H)+, metoda ESI+
Znane bloki budulcowe:
• kwas 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy: CAS 100361-18-0, Louston International
P r z y k ł a d 17:
Kwas 7-[(3R,4S)- i (3S,4R)-3-(-4{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyno-1-karbonylo)-4-aminometylo-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
PL 210 850 B1
Ester etylowy kwasu (3R,4R)- i (3S,4S)-1-benzylo-4-(t.-butyloksykarbonyloamino-metylo)-pirolidyno-3-karboksylowego
Do roztworu 2 g estru etylowego kwasu 4-t.-butoksykarbonyloamino-but-2-enowego (8.72 mmole) i 5.12 g N-[(pentyloksy)metylo]-N-[(trimetylosililo)metylo]-benzenometanoaminy (17.4 mmole) w 50 ml dichlorometanu dodaje się 10 mikrolitrów kwasu trifluorooctowego. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Reakcja jest ukończona po 10 minutach. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem, wymywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanki, suszy się nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Pozostałość oczyszcza się przez sączenie na krótkiej kolumnie krzemionkowej, stosując mieszaninę heksan/octan etylu 7/3 jako eluant.
Wydajność: 2.96 g, 93%. MW: 362.47 (C20H30N2O4) MS: 363.6 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas (3R,4R)- i (3S,4S)-1-benzylo-4-(t.-butoksykarbonylo-amino-metylo)-pirolidyno-3-karboksylowy
Do roztworu 2.9 g estru etylowego kwasu (3R,4R)- i (3S,4S)-1-benzylo-4-(t.-butyloksykarbonyloamino-metylo)-pirolidyno-3-karboksylowego (8.0 mmoli) w 50 ml THE dodaje się 671 mg monohydratu wodorotlenku litu (16 mmoli) i 0.5 ml wody. Roztwór miesza się w 40°C i kontroluje reakcję za pomocą TLC. Po 72 godzinach odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, wymywa wodą i solanką , suszy nad siarczanem Mg, są czy i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny dichlormetan/heksan.
Wydajność: 1.9 g, 71%. MW: 334.41 (C18H26N2O4) MS: 335.3 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu [(3R,4R)- i (3S),4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyno-1-karbonylo)-1-benzylo-pirolidyn-3-ylometylo]-karbaminowego
Do roztworu 0.668 g kwasu 1-benzylo-4-(t.-butoksy-karbonyloamino-metylo)-pirolidyno-3-karboksylowego (2 mmole), 0.6 ml trietyloaminy (4 mmole) i 0.662 g N-[{(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-piperazynylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo}-metylo]-acetamidu (2 mmole) w 50 ml suchego DMF dodaje się 0.796 g heksafluorofosforanu O-(benzotriazolilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (252.1 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez 20 h. Odparowuje się DMF, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, wymywa wodą i solanką, suszy się nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 9/1 jako eluant.
Wydajność: 1.14 g, 87%. MW: 652.77 (C34H45FN6O6) MS: 653.7 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu [(3R,4R)- i (3S), 4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyno-1-karbonylo)-pirolidyn-3-ylo-metylo]-karbaminowego
Zawiesinę 1.1 g estru t.-butylowego kwasu [(3R,4R)- i (3S),4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloaminometylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyno-1-karbonylo)-1-benzylo-pirolidyn-3-ylometylo]-karbaminowego (1.68 mmola) i 0.2 g Pd/C 10% w 10 ml metanolu i 2 ml kwasu octowego miesza się w atmosferze wodoru. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się rozpuszczalnik z pozostawieniem bezpostaciowego ciała stałego.
Wydajność: 1.14 g, 87%. MW: 562.64 (C27H39FN6O6) MS: 563.3 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-[(3R,4S)- i (3S),4R)-3-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyno-1-karbonylo)-4-aminometylo-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Roztwór 141 mg estru t.-butylowego kwasu [(3R,4R)- i (3S),4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyno-1-karbonylo)-pirolidyn-3-ylometylo]-karbaminowego (0.25 mmoli), 102 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (0.25 mmola) i 61 mg DABCO (0.5 mmola) w 2 ml DMSO ogrzewa się, mieszając, w piecu mikrofalowym w 150°C przez 12 minut. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się DMSO, pozostałość rozpuszcza się w acetonitrylu, rozcieńcza wodą i zatęża. Odsącza się ciało stałe i oczyszcza metodą preparatywnej HPLC.
Wydajność: 20 mg, 11.3%. MW: 707.74 (C35H39F2N7O7) MS: 708.7 (M+H)+, 706.6 (M+H)-, metoda ESI+ i ESI-
P r z y k ł a d 18:
Kwas 7-[(3R,4S)- i (3S),4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyno-1-karbonylo)-4-aminometylo-pirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
PL 210 850 B1
Kwas 7-[(3R,4S)- i (3S),4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyno-1-karbonylo)-4-aminometylo-pirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Roztwór 99 mg kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowego (0.35 mmoli), 197 mg estru t.-butylowego kwasu [(3R,4R)- i (3S),4S)-4-(4-{4-[5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyno-1-karbonylo)-piroiidyn-3-ylometylo]-karbaminowego (0.35 mmola), 146 mikrolitrów trietyloaminy (1.05 mmola) i 76 mg trimetylochlorosilanu (0.70 mmola) rozpuszcza się w 2 ml DMSO. Roztwór ogrzewa się, mieszając, w piecu mikrofalowym w 150°C przez 10 minut. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się DMSO, pozostałość ekstrahuje się na gorąco wodą, sączy i ciało stałe oczyszcza się przez chromatografię, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol jako eluant. Produkt pośredni krystalizuje się z acetonitrylu. Kryształ y rozpuszcza się w 1.25 molowym HCl i miesza w RT. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się metanol i pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC.
Wydajność: 130 mg, 52%. MW: 708.72 (C34H38F2N8O7) MS: 709.6 (M+H)+, 706.6 (M+H)-, metoda ESI+ i ESI-
P r z y k ł a d 19:
Kwas 7-(4-{5-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-pirydyn-2-ylo}-1-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Ester t.-butylowy kwasu 4-(benzyloksykarbonyloamino-pirydyn-2-ylo)-piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu 4 g estru t.-butylowego kwasu 4-(5-nitro-pirydyn-2-ylo)-piperazyno-1-karboksylowego (12.9 mmoli) w 50 ml octanu etylu i 50 ml metanolu dodaje się 0.5 g Pd/C 10%. Zawiesinę miesza się w atmosferze wodoru. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odsącza się Pd/C, przesącz odparowuje do suchości, pozostałość rozpuszcza się w 150 ml acetonu, rozcieńcza 75 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i poddaje reakcji z 2.65 g chloromrówczanu benzylu (15.56 mmoli). Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się aceton, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, warstwę organiczną wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i przesącz odparowuje do suchości. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan.
Wydajność: 4.79 g, 89%. MW: 412.49 (C22H28N4O4) MS: 413.4 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu 4-[(5R)-5-(hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-pirydyn-2-ylo]-piperazyno-1-karboksylowego
Do mieszanego roztworu 4.69 g estru t.-butylowego kwasu 4-(benzyloksykarbonyloaminopirydyn-2-ylo)-piperazyno-1-karboksylowego (11.37 mmoli) w 50 ml THF w temperaturze -70°C dodaje się 7.46 ml roztworu n-BuLi w n-heksanie o stężeniu 1.6 molowym (11.93 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 15 minut i dodaje 2.06 ml maślanu R(-)-glicydylu (14.7 mmola). Reakcję
PL 210 850 B1 kontroluje się za pomocą TLC. Reakcję następnie gasi się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu, rozcieńcza octanem etylu i wymywa wodą i solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem Mg, sączy i przesącz odparowuje do suchości. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię, stosując mieszaninę octan etylu/dichlorometan 9/1 jako eluent.
Wydajność: 2.58 g, 60%. MW: 378.43 (C18H26N4O5) MS: 379.6 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu 4-[(5R)-5-(azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-pirydyn-2-ylo]-piperazyno-1-karboksylowego
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 12 stosując 2.5 g estru t.-butylowego kwasu 4-[(5R)-5-(hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-pirydyn-2-ylo]-piperazyno-1-karboksylowego (6.62 mmola).
Wydajność: 2.3 g, 86%. MW: 403.44 (C18H25N7O4) MS: 404.4 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu 4-{5-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-pirydyn-2-ylo]-piperazyno-1-karboksylowego
Zawiesinę 2.25 g estru t.-butylowego kwasu 4-[(5R)-5-(azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-pirydyn-2-ylo]-piperazyno-1-karboksylowego (6.62 mmoli) i Pd/C 10% w 10% metanolu miesza się w atmosferze wodoru. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza się w 10 ml kwasu octowego. Do roztworu dodaje się 2 ml bezwodnika kwasu octowego i kontroluje się reakcję za pomocą TLC. Odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza się przez chromatografię, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 9/1, jako eluent.
Wydajność: 0.572 g, 24%. MW: 419.48 (C20H29N5O5) MS: 420.4 (M+H)+, metoda ESI+
N-[(5S)-2-okso-3-(6-piperazyn-1-ylo-pirydyn-3-ylo)-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamid
0.54 g estru t.-butylowego kwasu 4-{5-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-pirydyn-2-ylo]-piperazyno-1-karboksylowego (1.28 mmoli) rozpuszcza się w 1.25 molowym roztworze HCl w metanolu. Miesza się roztwór i kontroluje reakcję za pomocą TLC. Odparowuje się metanol, pozostałość rozpuszcza się w wodzie, neutralizuje za pomocą wodorowęglanu sodu i odparowuje wodę do suchości. Pozostałość ekstrahuje się na gorąco w mieszaninie dichlorometan/metanol 9/1. Odsącza się nierozpuszczoną sól, przesącz odparowuje się do suchości z otrzymaniem jasno brązowego ciała stałego.
Wydajność: 0.381 g, 93%. MW: 319,836 (C15H21N5O3) MS: 320.1 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-(4-{5-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-pirydyn-2-ylo}-1-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 10 stosując 0.135 g N-[(5S)-2-okso-3-(6-piperazyn-1-ylo-pirydyn-3-ylo)-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamidu (0.42 mmola) i 120 mg kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowego (0.42 mmola).
Wydajność: 0.113 g, 47%. MW: 565.57 (C27H28FN7O6) MS: 566.8 (M+H)+, 564.8 (M+H)-, metoda ESI+ i ESI-
P r z y k ł a d 20:
Kwas 7-(4-{5-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-pirydyn-2-ylo}-piperazyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy
Roztwór 127 mg (S)-N-[2-okso-3-(6-piperazyn-1-ylo-pirydyn-3-ylo)-oksazolidyn-5-ylometylo]-acetamidu (0.4 mmola), 163 mg kompleksu dioctanu boru i kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (0.4 mmole) i 90 mg DABCO (0.5 mmola) w 2 ml DMSO ogrzewa się, mieszając, w piecu mikrofalowym w 150°C przez 12 minut. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odparowuje się DMSO, pozostałość ekstrahuje się na gorąco wodą. Odsącza się ciało stałe i oczyszcza przez chromatografię, stosując dichlorometan/metanol jako eluant.
PL 210 850 B1
Wydajność: 0.027 g, 11.9%. MW: 564.58 (C28H29FN6O6) MS: 565.8 (M+H)+, 563.6 (M+H)-, metoda ESI+ i ESI-
P r z y k ł a d 21:
Kwas 7-[(3R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}piperazyn-1-ylo)-pirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Ester allilowy kwasu (3R)-3-[4-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-pirolidyno-1-karboksylowego
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 12 stosując ester allilowy kwasu (3R)-3-amino-pirolidyno-1-karboksylowego (1.28 mmola) i 2,2-[(2-fluoro-4-nitrofenylo)imino]bis-etanol (40.5 mmola).
Wydajność: 3.38 g, 32%. MW: 378.40 (C18H23FN4O4) MS: 379.5 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu (3R)-3-[4-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-pirolidyno-1-karboksylowego
Do roztworu 3.33 g estru allilowego kwasu (3R)-3-[4-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-pirolidyno-1-karboksylowego (8.8 mmola) w 60 ml THF dodaje się 130 mg dichlorku bis-[trifenylofosfino)-palladu(II)] (0.088 mmola), 1 ml kwasu octowego (17.6 mmola) i 4.66 ml wodorku tributylocyny (17.6 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez 1 h i kontroluje za pomocą TLC. Zawiesinę rozcieńcza się 100 ml eteru i strąca jasno żółte ciało stałe. Odsącza się ciało stałe, wymywa eterem i heksanem i suszy. Ciało stałe rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dodaje 2.30 g bezwodnika BOC (MW: 218.25, 17.6 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez noc i kontroluje za pomocą TLC. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem, warstwę organiczną wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg i sączy. Odparowuje się przesącz. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię, stosując octan etylu, jako eluent.
Wydajność: 0.740 g, 21%. MW: 394.44 (C19H27FN4O4) MS: 395.3 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu (3R)-3-[4-(4-benzyloksykarbonylo-amino-fluoro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-pirolidyno-1-karboksylowego
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 19 stosując 0.780 g estru t.-butylowego kwasu (3R)-3-[4-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-pirolidyno-1-karboksylowego (1.97 mmoli).
Wydajność: 0.768 g, 78%. MW: 498.6 (C27H35FN4O4) MS: 499.7 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu (3R)-3-{4-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-pirolidyno-1-karboksylowego
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 19 stosując 0.780 g estru t.-butylowego kwasu (3R)-3-[4-(4-benzyloksykarbonyloamino-fluoro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-pirolidyno-1-karboksylowego (1.54 mmoli).
Wydajność: 0.475 g, 66%. MW: 464.54 (C23H33FN4O5) MS: 465.4 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu (3R)-3-{4-[4-{(5R)-5-azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-pirolidyno-1-karboksylowego
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 19 stosując 0.475 g estru t.-butylowego kwasu (3R)-3-{4-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksy-metylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}fenylo]-piperazyn-1-ylo}-pirolidyno-1-karboksylowego (1.02 mmole).
Wydajność: 0.500 g, ilościowa. MW: 489.55 (C23H32FN7O4) MS: 490.4 (M+H)+, metoda ESI+
Ester t.-butylowy kwasu (3R)-3-{4-[4-{(5S)-5-acetyloamino-metylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-pirolidyno-1-karboksylowego
PL 210 850 B1
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 19 stosując 0.475 g estru t.-butylowego kwasu (3R)-3-{4-[4-{(5R)-5-azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-pirolidyno-1-karboksylowego (1.02 mmole).
Wydajność: 0.398 g, 77%. MW: 505.59 (C25H36FN5O5) MS: 506.4 (M+H)+, metoda ESI+
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{(3R)-pirolidyn-3-ylo}-piperazyn-1-ylo-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-acetamid
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 19 stosując 0.398 g estru t.-butylowego kwasu (3R)-3-{4-[4-{(5R)-5-acetyloamino-metylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-pirolidyno-1-karboksylowego (0.79 mmola).
Wydajność: 0.398 g, 77%. MW: 405. 47 (C20H28FN5O3) MS: 406.8 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 7-[(3R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-pirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 19 stosując 0.090 g N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{(3R)-pirolidyn-3-ylo}-piperazyn-1-ylo-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-acetamidu (0.22 mmola) i kwas 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy (0.22 mmoli).
Wydajność: 47 mg, 32%. MW: 651.68 (C32H35F2N7O6) MS: 652.5 (M+H)+, 650.8 (M+H)-, metoda ESI+ i ESI-
P r z y k ł a d 22:
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-(4-{2-fluoro-4-[(5R)-5-(metanosulfonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Ester t.-butylowy kwasu 4-{2-fluoro-4-[(5R)-5-(metanosulfonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyno-1-karboksylowego
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 9 stosując ester t.-butylowy kwasu 4-[4-{(5S)-5-aminometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo]-piperazyno-1-karboksylowego (1.5 mmoli).
Wydajność: 0.505 g, 71%. MW: 472.53 (C20H29FN4O6S) MS: 473.4(M+H)+, 471.7 (M+H)-, metoda ESI+ i ESI-
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-piperazyn-1-ylo-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-metanosulfonamid
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 19 stosując 0.5 g estru t.-butylowego kwasu 4-{2-fluoro-4-[(5R)-5-(metanosulfonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyno-1-karboksylowego (1.06 mmola).
Wydajność: 0.39 g, ilościowa. MW: 372.42 (C15H21FN4O4S) MS: 373.0 (M+H)*, metoda ESI*
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-(4-{2-fluoro-4-[(5R)-5-(metanosulfonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Związek ten syntetyzuje się analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 10 stosując 0.082 g N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-piperazyn-1-ylo-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylo-metylo}-metanosulfonamidu (0.22 mmola) i 0.067 g kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy (0.22 mmola).
Wydajność: 0.079 g, 58%. MW: 618.62 (C27H28F2N6O7S) MS: 619.8 (M+H)+, 617.7 (M+H)-, metoda ESI+ i ESI-
P r z y k ł a d 23:
Kwas 7-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-piperydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
PL 210 850 B1
(1-benzylo-piperydyn-4-ylo)-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-amina
9.54 g (MW: 159.09, 60 mmoli) 3,4-difluorobenzenu, 11.4 g (60 mmoli) 4-amino-N-benzylo-piperydyny i 9. 1 g (66 mmoli) trietyloaminy w acetonitrylu miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Roztwór rozcieńcza się EtOAc (octanem etylu), wymywa wodą i solanką, suszy nad MgSO4 i są czy. Odparowuje się przesącz i kryształy rekrystalizuje z mieszaniny EtOAc/heksanu.
Wydajność: 13.5 g, 70%. MW: 329.37 (C18H20FN3O2) MS: 430.1 (M+H)+, metoda ESI+
2-fluoro-N'-piperydyn-4-ylo-benzeno-1,4-diamina
Mieszaninę 5 g (15 mmoli) (1-benzylo-piperydyn-4-ylo)-(2-fluoro-4-nitro-fenylo)-aminy w MeOH/EtOAc z Pd/C 10% miesza się w atmosferze H2 w RT. Reakcję kontroluje się za pomocą TLC. Odsącza się Pd/C i odparowuje przesącz do suchości.
Wydajność: 3.2 g, ilościowa. MW: 209.26 (C11H16FN3) MS: 210.3 (M+H)+, metoda ESI+
Ester benzylowy kwasu 4-(4-benzyloksykarbonyloamino-2-fluoro-fenyloamino)-piperydyno-1-karboksylowego
Do mieszaniny 3.2 g (15 mmoli) 2-fluoro-N'-piperydyn-4-ylo-benzeno-1,4-diaminy w 150 ml acetonu dodaje się 75 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i 5.3 ml (37.5 mmola) chloromrówczanu benzylu. Miesza się przez 2h, odparowuje aceton i warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje EtOAc. Warstwę organiczną wymywa się wodą i solanką, suszy nad MgSO4, sączy i odparowuje się przesącz. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię stosując mieszaninę EtOAc/heksan 1/1.
Wydajność: 1.5 g, ilościowa. MW: 477.54 (C27H28FN3O4) MS: 478.4 (M+H)+, metoda ESI+
Ester benzylowy kwasu 4-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}fenyloamino]-piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu 6.6 g (15 mmoli) estru benzylowego kwasu 4-(4-benzyloksykarbonyloamino-2-fluoro-fenyloamino)-piperydyno-1-karboksylowego w 50 ml THF w temperaturze -78°C dodaje się kroplami 12.12 ml 1.6 molowego roztworu n-BuLi (19.5 mmola). Mieszaninę miesza się dalej w tej temperaturze przez 10 minut. Uzyskany żółty roztwór pozostawia się do uzyskania temperatury -40°C w cią gu 10 minut. Nastę pnie dodaje się 3.0 ml (21 mmoli) maś lanu (R)-glicydylowego i roztwór zostawia się, aby powoli uzyskał RT i dalej miesza się przez 16 h. Reakcję gasi się nasyconym roztworem chlorku amonu i rozcieńcza się 400 ml EtOAc. Warstwę organiczną wymywa się wodą i solanką, suszy nad MgSO4, sączy i odparowuje do suchości. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię za pomocą 5%-owej mieszaniny CH2Cl2/MeOH.
Wydajność: 2.58 g, 50%. MW: 443.47 (C23H26FN3O5) MS: 444.6 (M+H)+, metoda ESI+
Ester benzylowy kwasu 4-[4-{(5R)-5-azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenylo-amino]-piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu 2.5 g estru benzylowego kwasu 4-[2-fluoro-4-{(5R)-5-hydroksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-fenyloamino]-piperydyno-1-karboksylowego (5.6 mmola) i 1.57 ml (11.2 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu, w temperaturze 0°C dodaje się 0.48 ml chlorku metanosulfonylu (6.16 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do RT i miesza dalej przez 30 minut. Reakcję gasi się wodą, warstwę organiczną wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz.
Wydajność: 2.88 g, 98%. MS: 522.3 (M+H)+, metoda ESI+
Zawiesinę pozostałości, 717 mg azydku sodu (11.04 mmola) i 100 mg jodku tetrabutyloammoniowego (0.27 mmola) w 10 ml DMF miesza się w temperaturze 80°C przez 20 godzin. Odparowuje się DMF, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, wymywa wodą i solanką, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem Mg, sączy i przesącz odparowuje do suchości.
Wydajność: 2.5 g, 97%. MW: 468.49 (C23H25FN6O4) MS: 469.7 (M+H)+, metoda ESI+
PL 210 850 B1
Ester benzylowy kwasu 4-[4-{(5S)-5-aminometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenyloamino]-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór 2.51 g (5.35 mmoli) estru benzylowego kwasu 4-[4-{(5R)-5-azydometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenyloamino]-piperydyno-1-karboksylowego, 1.54 g (5.88 mmoli) trifenylofosfiny i 964 μl (53.5 mmola) wody w 30 ml THF miesza się w 50°C przez 16 h. Odparowuje się THF.
Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 9/1 zawierającą 1% amoniaku.
Wydajność: 1.44 g, 78%. MW: 442.49 (C23H27FN4O4) MS: 443.6 (M+H)+, metoda ESI+
Ester benzylowy kwasu 4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór 450 mg estru benzylowego kwasu 4-[4-{(5S)-5-aminometylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo}-2-fluoro-fenyloamino]-piperydyno-1-karboksylowego (1.01 mmola), 2 ml kwasu octowego i 0.093 ml (1 mmol) bezwodnika octowego miesza się w RT przez 1 h. Odparowuje się rozpuszczalniki.
Wydajność: 494 mg, ilościowa. MW: 484.53 (C25H29FN4O5) MS: 485.7 (M+H)+, metoda ESI+
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperydyn-4-yloamino)-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylo-metylo}-acetamid
Zawiesinę 480 mg (1 mmol) estru benzylowego kwasu 4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-piperydyno-1-karboksylowego i Pd/C w 2 ml mieszaniny metanol/kwas octowy 1/1 miesza się w atmosferze H2 przez 4 h. Odsącza się Pd/C i przesącz odparowuje się do suchości.
Wydajność: 350 mg, ilościowa. MW: 350.39 (C17H23FN4O3) MS: 351.6 (M+H)+ metoda ESI+
Kwas 7-(4-{4-[(5S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenyloamino}-piperydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Zawiesinę 100 mg N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperydyn-4-yloamino)-fenylo]-2-okso-oksazolidyn-5-ylo-metylo}-acetamidu (0.28 mmola), 80.66 mg kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (0.28 mmola), 0.108 ml trimetylochlorosilanu (0.84 mmola) i 0.16 ml trietyloaminy (1.12 mmola) w 2 ml DMSO ogrzewa się, mieszając, w piecu mikrofalowym w 150°C przez 7 minut. Odparowuje się DMSO i pozostałość oczyszcza przez chromatografię.
Wydajność: 54 mg, 31%. MW: 596.60 (C29H30F2N6O6) MS: 597.5 (M+H)+, metoda ESI+
Znane bloki budulcowe:
• 3,4-difluorobenzen: 369-34-6, Aldrich 28-836-5 • 4-amino-N-benzylopiperydyna: 50541-93-0, Acros 18766 • Kwas 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso(9Cl)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy: 100361-18-0, Louston International
P r z y k ł a d 24:
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-(4-{2-fluoro-4-[(5S)-5-(metoksytiokarbonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-(4-{2-fluoro-4-[(5S)-5-(metoksytiokarbonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Mieszaninę 100 mg estru metylowego kwasu {(5S)-3-[3-fluoro-(1-piperazynylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo}-karbamotiowego (0.27 mmoli), 76.71 mg kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (0.27 mmoli), 68.65 μl trimetylochlorosilanu (0.54 mmola) i 113.49 μl trietyloaminy (0.81 mmola) w 3 ml acetonitrylu ogrzewa się, mieszając, w piecu mikrofalowym w 150°C przez 8 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą a strącony osad sączy się i oczyszcza przez chromatografię, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 9/1, zawierającą 1% kwasu octowego.
Wydajność: 50 mg, 23%. MW: 614.63 (C28H28F2N6O6S) MS: 615.2 (M+H)+, 613.5 (M-H)-, metoda ESI+ i ESI-
PL 210 850 B1
Znane bloki budulcowe:
• ester O-metylowy kwasu {(5S)-3-[3-fluoro-(1-piperazynylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo}-karbamotiowego (9Cl): 268208-73-7; WO 0027830 • Kwas 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso(9Cl)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy: 100361-18-0, Louston International
P r z y k ł a d 25:
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-(4-{2-fluoro-4-[(5S)-5-(metylosulfanylotiokarbonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Ester t.-butylowy kwasu 4-{2-fluoro-4-[(5S)-5-(metylosulfanylotiokarbonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyno-1-karboksylowego
Mieszaninę 500 mg estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-[4-[(5S)-5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluoro-fenylo]-piperazyno-1-karboksylowego (1.26 mmola), 0.152 ml dwusiarczku węgla (2.53 mmola) i 0.176 ml trietyloaminy (1.26 mmola) w 5 ml THE miesza się w temperaturze 0°C przez 7h. Do środowiska reakcji, w temperaturze 0°C dodaje się kroplami 79 μΐ jodku metylu (1.26 mmoli) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez Ih. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i warstwę organiczną wymywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem Mg, sączy i odparowuje przesącz.
Wydajność: 510 mg, 83%. MW: 484.61 (C21H29FN4O4S2) MS: 485.0 (M+H)+, metoda ESI+
Ester metylowy kwasu [(5S)-3-(3-fluoro-4-piperazyn-1-ylo-fenylo)-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo}-ditiokarbaminowego
Zawiesinę 510 mg estru t.-butylowego kwasu 4-{2-fluoro-4-[(5S)-5-(metylosulfanylotiokarbonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyno-1-karboksylowego (1.05 mmoli) w 1.25 molowym metanolu miesza się przez 5 dni. Odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość ekstrahuje się na gorąco wodą. Warstwę wodną neutralizuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do pH 7 i odparowuje do suchości. Pozostałość ekstrahuje się na gorąco w CH2Cl2/MeOH. Odsącza się sole i odparowuje rozpuszczalnik.
Wydajność: 250 mg, 25%. MW: 384.49 (C16H21FN4O2S2) MS: 385.5 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-(4-{2-fluoro-4-[(5S)-5-(metylo-sulfanylotiokarbonyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-piperazyn-1-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Mieszaninę 100 mg estru metylowego kwasu {(5S)-3-[3-fluoro-4-piperazyn-1-ylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo}-ditiokarbaminowego (0.26 mmoli), 73.51 mg kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (0.26 mmoli), 108 μl trietyloaminy (0.78 mmola) i 65 μl trimetylochlorosilanu (0.52 mmola) i w acetonitrylu ogrzewa się, mieszając, w piecu mikrofalowym w 150°C przez 8 minut. Dekantuje się roztwór znad gęstego ciała stałego, odparowuje i pozostałość ekstrahuje się na gorąco w wodzie. Odsącza się ciało stałe i oczyszcza przez chromatografię, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 9/1 zawierającą 1% kwasu octowego.
Wydajność: 50 mg, 30%. MW: 630.70 (C28H28F2N6O5S2) MS: 631 (M+H)+, metoda ESI+
Znane bloki budulcowe:
• ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-[4-[(5S)-5-[(acetyloamino)-metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluoro-fenylo-1-piperazynokarboksylowego (S)-(9Cl): 154990-65-5; US 5547950 • kwas 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso(9Cl)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy: 100361-18-0, Louston International
P r z y k ł a d 26:
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-{4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-okso-5-tioureido-metylo-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
PL 210 850 B1
Ester t.-butylowy kwasu 4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-okso-5-tioureido-metylo-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-piperazyno-1-karboksylowego
Zawiesinę 1 g estru t.-butylowego kwasu 4-[2-fluoro-4-[(5R)-5-(izotiocyjanianometylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-fenylo]-piperazyno-1-karboksylowego (2.29 mmola) w 5 ml metanolu i 5 ml 2 normalnego amoniaku w etanolu miesza się w temperaturze 0°C przez 3h i w RT przez 1h. Strącony osad sączy się i wymywa eterem.
Wydajność: 649 mg, 62%. MW: 453.53 (C20H28FN5O4S) MS: 454 (M+H)+, metoda ESI+
[(5S)-3-(3-fluoro-4-piperazyn-1-ylo-fenylo)-2-okso-oksazolidyn-5-ylo-metylo]-tiomocznik
Roztwór 649 mg estru t.-butylowego kwasu 4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-okso-5-tioureido-metylo-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-piperazyno-1-karboksylowego (1.43 mmola) w mieszaninie 6 ml 1.25 molowego roztworu kwasu chlorowodorowego w metanolu i 1 kropli wody miesza się przez 4 dni. Odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość neutralizuje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do pH 7. Odparowuje się wodę i pozostałość ekstrahuje na gorąco w mieszaninie dichlorometan/metanol 95/5 i odsącza ciało stałe. Przesącz oczyszcza się przez chromatografię stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 95/5, zawierającą 1% kwasu octowego.
Wydajność: 250 mg, 50%. MW: 353.42 (C15H20FN5O2S) MS: 354 (M+H)+, metoda ESI+
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-{4-{2-fluoro-4-[(5S)-2-okso-5-tioureido-metylo-oksazolidyn-3-ylo}-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowy
Mieszaninę 100 mg [(5S)-3-(3-fluoro-4-piperazyn-1-ylo-fenylo)-2-okso-oksazolidyn-5-ylometylo]-tiomocznika (0.28 mmoli), 87.98 mg kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8naftyrydyno-3-karboksylowego (0.31 mmoli), 71.57 μ trimetylochlorosilanu (0.56 mmola) i 118.31 μl trietyloaminy (1.4 mmola) w acetonitrylu ogrzewa się, mieszając, w piecu mikrofalowym w 150°C przez 8 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i odsącza się ciało stałe. Ciało stałe oczyszcza przez chromatografię, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 95/5, zawierającą 1% kwasu octowego, jako eluant, otrzymując 50 mg oleistej pozostałości, którą krystalizuje się z mieszaniny EtOAc/heksan.
Wydajność: 30 mg, 17%. MW: 599.62 (C27H27F2N7O5S) MS: 600 (M+H)+, metoda ESI+
Znane bloki budulcowe:
• ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-[2-fluoro-4-[(5R)-5-(izotiocyjaniano-metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-fenylo]-piperazyno-1-karboksylowego (9Cl): WO 0027830 • kwas 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso(9Cl)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy: 100361-18-0, Louston International
P r z y k ł a d 27:
Kwas 7-(4-{4-[5(S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenoksy}-piperydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-naftyrydyno-3-karboksylowy
Mieszaninę kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (80 mg) i (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-piperydynyloksy)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (opisanego w publikacji WO 0146164; 100 mg), trietyloaminy (120 μθ i trimetylochlorosilanu (72 μθ w DMSO (2 ml) ogrzewa się, mieszając, (piec mikrofalowy) w 150°C przez 5 minut. Usuwa się rozpuszczalnik i surowy produkt reakcji przenosi się do wody. Uzyskane ciało stałe odsącza się i oczyszcza przez chromatografię na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 95/5). Zbiera się interesujące frakcje i krystalizuje z octanu etylu/heksanu, uzyskując 70 mg (41%) bezbarwnego materiału.
C29H29F2N5O7 (597.58)
MS: 598.5 (M+H); 596.4 (M-H).
P r z y k ł a d 28:
Kwas 7-(4-{4-[5(S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenoksy}-piperydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
PL 210 850 B1
Mieszaninę kompleksu dioctanu boru i kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego (opisanego w WO8807998; 175 mg, 0.42 mmola), (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-piperydynyloksy)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]acetamidu (150 mg; 0.42 mmola) i DABCO (47 mg, 0.42 mmola) w 2 ml DMSO ogrzewa się, mieszając (piec mikrofalowy) w 150°C przez 7 minut. Usuwa się rozpuszczalnik i surowy produkt reakcji przenosi się do wody. Uzyskane ciało stałe odsącza się i oczyszcza przez chromatografię na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 95/5). Zbiera się interesujące frakcje i krystalizuje z octanu etylu/heksanu uzyskując 23 mg (9%) bezbarwnego materiału.
C30H30F2N4O7 (596.59)
MS: 597.5 (M+H);
P r z y k ł a d 29:
Kwas 7-(4-{4-[5(S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo-sulfanylo}-piperydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu 28, wychodząc z kompleksu dioctanu boru i kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karboksylowego i (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-piperydynylosulfanylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]acetamidu. Ten ostatni otrzymuje się z estru t.-butylowego kwasu 4-merkapto-piperydyno-1-karboksylowego (J. Antibiotics, 1995, 48, 408-416).
C30H30F2N4O6S (612.66)
MS: 613.8 (M+H);
P r z y k ł a d 30:
Kwas 7-(4-{4-[5(S)-5-(acetyloamino-metylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-2-fluoro-fenylo-sulfanylo}-piperydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-nafrydyno-3-karboksylowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu 27 wychodząc z kwasu 7-chioro-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-[1,8]-naftyrydyno-3-karboksylowego i (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-piperydynylosulfanylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]acetamidu.
C29H29F2N5O6S (612.66)
MS: 613.8 (M+H).
Wszystkie związki z przykładów były badane przeciwko wielu bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym. Wszystkie one wykazują szeroką i silniej wyrażoną aktywność, aniżeli odpowiednie chinolony i oksazolidynony oraz w stosunku do kombinacji 1+1 tych dwu związków.
Typowe zakresy minimalnego stężenia hamującego MIC (mg/ml)
S. aureus (MRSA-metycylinooporny): 0.125-2 (linezolid: 1-2, cyprofloksacyna: 0.5-32);
S. aureus (MSSA-metycyllinowrażliwy): 0.06-1 (linezolid: 1-2, cyprofloksacyna: 0.125-1);
E. faecalis = < 0.03-1 (linezolid: 0.5-2, cyprofloksacyna: 0.5-32);
E. faecium = < 0.03-1 (linezolid: 1-2, cyprofloksacyna: 0.25-32);
S. pneumoniae =< 0.03-1 (linezolid: 0.125-1, cyprofloksacyna: 1-4).
Dla podsumowania, związki i kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą być stosowane jako środki zarazkobójcze, zwłaszcza środki przeciwbakteryjne.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki o działaniu antybiotycznym o wzorze (I):PL 210 850 B1 w którym:A oznacza ugrupowanie o wzorze -V-W-, w którym V jest grupą o wzorze O, S, SO, SO2NH, -CO-NH-, -CO-, -CH2-CH2-, -(CH2)1-3-O-, -CH2C(O)-,-C(O)CH2-O-, grupą piperazynową, piperazyno-C(O) lub pirydynową, zaś W oznacza grupę heterocykloalkilową o 4 do 7 atomach w pierścieniu, w którym 1-2 atomy węgla są zastąpione atomami azotu, ewentualnie podstawioną halogenem, grupą NH2, OH, grupą metylową, metoksylową, metyloaminową lub dimetyloaminową lub W oznacza grupę alkiloheterocykloalkilową o 4 do 7 atomach w pierścieniu, w którym 1-2 atomy węgla są zastąpione atomami azotu i o 1 do 4 atomach węgla w łańcuchu alkilowym, ewentualnie podstawioną halogenem, grupą NH2, OH, grupą metylową, metoksylową, metyloaminową lub dimetyloaminową, przy czym ugrupowania heterocykloalkilowe są nasycone lub częściowo nienasycone;X jest CR5 lub N;Y jest CR6 lub N;U jest F; n wynosi 0 lub 1;R1 oznacza H, R2 oznacza H lub F;R3 oznacza grupę C3-C6-cykloalkilową, fenylową lub pirydylową, przy czym te grupy mogą być podstawione jednym lub dwoma atomami fluoru;R4 oznacza grupę o wzorze -NHSO2Me, NHCS2Me, NHCSNH2, -NHCSOMe lub -NHCOMe.R5 oznacza H lub OMe,R3 i R5 tworzą razem mostek o wzorze-O-CH2-N(Me)- lub -O-CH2-CH(Me)-.R6 oznacza H lub F, lub ich farmakologicznie akceptowalne sole, solwaty i hydraty.
- 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza H.
- 3. Związki według zastrz. 1 lub 2, znamienne tym, że R2 oznacza H lub F.
- 4. Zwią zki według dowolnego z zastrz. 1 do 3, znamienne tym, ż e R3 oznacza grupę cyklopropylową.
- 5. Związki według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienne tym, ż e R4 oznacza grupę acetyloaminową.
- 6. Związki według dowolnego z zastrz. 1 do 5, znamienne tym, ż e R5 oznacza H lub grupę metoksylową.
- 7. Związki według dowolnego z zastrz
- 8. Związki według dowolnego z zastrz
- 9. Związki według dowolnego z zastrz
- 10. Związki według dowolnego z zastrz1 do 6, znamienne tym, że X oznacza N lub CH. 1 do 7, znamienne tym, że Y oznacza N lub CF. 1 do 8, znamienne tym, ż e n wynosi 0.1 do 9, znamienne tym, ż e A jest grupą o wzorze w którym:V jest grupą o wzorze O, S, SO, SO2NH, -CO-NH-CO-, -CH2-CH2-, -(CH2)1-3-O-;a wynosi 0, 1, 2 lub 3; b wynosi 0, 1, 2 lub 3; c wynosi 0, 1, 2 lub 3 i1, 2, 3 lub 4 atomy wodoru mogą być podstawione atomem F, grupą metylową lub metoksylową.
- 11. Związki według zastrz. 1 lub 10, znamienne tym, że V oznacza O, S lub SO.
- 12. Związki według zastrz. 10, znamienne tym, że V oznacza O, a wynosi 0 lub 1, b wynosi 1 lub 2 i c wynosi 1 lub 2.PL 210 850 B1
- 13. Związki według dowolnego z zastrz. 1 do 9, znamienne tym, że A jest grupą o wzorze:w którym 1, 2 3 lub 4 atomy wodoru mogą być zastąpione atomem F, grupą metylową lub metoksylową.
- 14. Związki według dowolnego z zastrz. 1 do 13, znamienne tym, że absolutna konfiguracja na atomie C-5 pierścienia oksazolidynonowego jest konfiguracją (S) według układu nazewnictwa Cahn'a-Ingold'a-Prelog'a.
- 15. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 do 14 oraz ewentualnie nośniki i/lub środki pomocnicze i/lub rozcieńczalniki.
- 16. Zastosowanie związku lub kompozycji farmaceutycznej określonych w zastrz. 1 do 14 do wytwarzania leków do leczenia infekcji bakteryjnych.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32716201P | 2001-10-04 | 2001-10-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367517A1 PL367517A1 (pl) | 2005-02-21 |
| PL210850B1 true PL210850B1 (pl) | 2012-03-30 |
Family
ID=23275422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367517A PL210850B1 (pl) | 2001-10-04 | 2002-10-04 | Związki o działaniu antybiotycznym, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7820823B2 (pl) |
| EP (1) | EP1432705B1 (pl) |
| JP (2) | JP4398245B2 (pl) |
| KR (2) | KR100927864B1 (pl) |
| CN (2) | CN1630655A (pl) |
| AT (1) | ATE369363T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002361948B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0213063B8 (pl) |
| CA (1) | CA2460572C (pl) |
| CY (1) | CY1107503T1 (pl) |
| DE (1) | DE60221684T2 (pl) |
| DK (1) | DK1432705T3 (pl) |
| ES (1) | ES2287354T3 (pl) |
| HK (1) | HK1128469A1 (pl) |
| HU (1) | HU229935B1 (pl) |
| IL (2) | IL160769A0 (pl) |
| NZ (1) | NZ531879A (pl) |
| PL (1) | PL210850B1 (pl) |
| PT (1) | PT1432705E (pl) |
| WO (2) | WO2003031443A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200401909B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7396847B2 (en) | 2001-09-11 | 2008-07-08 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone and/or isoxazoline as antibacterial agents |
| WO2003031443A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety |
| NZ543757A (en) * | 2003-04-30 | 2009-02-28 | Morphochem Ag Komb Chemie | Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections |
| WO2004101552A1 (en) * | 2003-05-14 | 2004-11-25 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
| DE10340485B4 (de) * | 2003-09-03 | 2015-05-13 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden |
| EP1557416A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-27 | Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
| CN106957316A (zh) | 2003-12-18 | 2017-07-18 | 莫弗凯姆联合化学股份公司 | 噁唑烷酮‑喹诺酮杂化物抗生素 |
| US8158797B2 (en) | 2003-12-18 | 2012-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
| WO2005111030A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
| US20060105941A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Allergan, Inc. | Mixed antibiotic codrugs |
| GB0505969D0 (en) | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR054608A1 (es) | 2005-08-08 | 2007-06-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos |
| KR20080086921A (ko) | 2005-12-30 | 2008-09-26 | 노파르티스 아게 | 레닌 억제제로서의 ３,５-치환된 피페리딘 화합물 |
| MX2008012488A (es) * | 2006-03-28 | 2008-10-10 | Procter & Gamble | Un proceso de acoplamiento para preparar intermedios de quinolona. |
| EP2009012B1 (en) * | 2006-03-31 | 2014-06-25 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Novel compound having heterocyclic ring |
| US8124623B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-02-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials |
| CL2007003332A1 (es) | 2006-11-24 | 2008-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas. |
| SG182223A1 (en) | 2007-06-25 | 2012-07-30 | Novartis Ag | N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl)-3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors |
| EP2212291B1 (en) * | 2007-10-24 | 2014-06-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists |
| AR071762A1 (es) * | 2008-05-09 | 2010-07-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para el tratamiento de enfermedades intestinales bacteriales |
| WO2010081851A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Genoscience Pharma | Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection |
| KR20150126032A (ko) | 2013-03-08 | 2015-11-10 | 알러간, 인코포레이티드 | 스테로이드 약물과 직접 결합된 항생제 컨쥬게이트 |
| BR112015021388A2 (pt) | 2013-03-08 | 2017-07-18 | Allergan Inc | conjugados esteroides de ciclosporina a |
| CN103145615B (zh) * | 2013-03-20 | 2015-07-29 | 浙江医药股份有限公司 | 一种奈诺沙星螯合物的后处理方法 |
| NZ713945A (en) | 2013-05-28 | 2020-05-29 | Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Komb Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibacterials for the parenteral treatment or prophylaxis of bacterial diseases |
| AU2014273471B2 (en) * | 2013-05-28 | 2019-10-03 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Combination therapy comprising oxazolidinone-quinolones for use in treating bacterial infections |
| CN103421008B (zh) * | 2013-09-07 | 2015-05-27 | 吉首大学 | 一类多靶点呋喃酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途 |
| CN107286182A (zh) * | 2016-04-12 | 2017-10-24 | 李靖 | 新型噁唑烷酮‑氟喹诺酮衍生物及用途 |
| CN107648181B (zh) * | 2016-07-25 | 2021-05-04 | 广东赛法洛药业有限公司 | 一种利他唑酮磷脂复合物及其制备方法和应用 |
| US10087171B2 (en) | 2016-12-19 | 2018-10-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms of cadazolid |
| CN109942546B (zh) * | 2019-04-16 | 2022-04-08 | 西南大学 | 喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
| CN118201916A (zh) * | 2021-10-26 | 2024-06-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗细菌感染的哌嗪基磺酰基芳基化合物 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4840956A (en) * | 1986-02-18 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents |
| NZ222047A (en) | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
| JPH0269478A (ja) | 1988-09-05 | 1990-03-08 | Sagami Chem Res Center | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US5491139A (en) | 1988-10-24 | 1996-02-13 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| US5153203A (en) | 1989-03-30 | 1992-10-06 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
| AU667198B2 (en) * | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
| US5221676A (en) * | 1992-02-06 | 1993-06-22 | Warner-Lambert Company | 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents |
| KR100343331B1 (ko) * | 1995-09-22 | 2002-07-15 | 기스케 와구나가, 구사이 요시히로 | 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이 물질을유효성분으로 하는 항균제 |
| DE19601265A1 (de) | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone |
| GB9702213D0 (en) * | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19633480A1 (de) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Bayer Ag | Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren |
| GB9725244D0 (en) * | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| AU764184B2 (en) * | 1998-01-23 | 2003-08-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| TW572757B (en) | 1998-08-24 | 2004-01-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel isoxazolinone antibacterial agents |
| KR100324621B1 (ko) | 1999-04-27 | 2002-02-27 | 박호군 | 퀴놀론이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조 방법과 항균제로서의 용도 |
| IL147503A0 (en) | 1999-07-28 | 2002-08-14 | Upjohn Co | Oxazolidinone compounds and methods of preparation and use thereof |
| US6518285B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
| JP2004518677A (ja) | 2000-12-21 | 2004-06-24 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗菌性キノロン誘導体および細菌感染を治療するためのその使用 |
| ES2186550B2 (es) | 2001-06-27 | 2003-11-16 | Vita Lab | Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos. |
| WO2003031441A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie | Multiple action compounds |
| WO2003031443A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety |
| US20040132764A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-07-08 | Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie | Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments |
| EP1594852A1 (en) | 2003-02-07 | 2005-11-16 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
| NZ543757A (en) | 2003-04-30 | 2009-02-28 | Morphochem Ag Komb Chemie | Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections |
| DE10340485B4 (de) | 2003-09-03 | 2015-05-13 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden |
| US8158797B2 (en) | 2003-12-18 | 2012-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
| CN106957316A (zh) | 2003-12-18 | 2017-07-18 | 莫弗凯姆联合化学股份公司 | 噁唑烷酮‑喹诺酮杂化物抗生素 |
| AR054608A1 (es) | 2005-08-08 | 2007-06-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos |
| KR200430712Y1 (ko) | 2006-08-30 | 2006-11-13 | 명 식 신 | 천장등 |
| WO2008056335A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives |
| US8124623B2 (en) * | 2006-11-10 | 2012-02-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials |
| CL2007003332A1 (es) | 2006-11-24 | 2008-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas. |
| AR071762A1 (es) | 2008-05-09 | 2010-07-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para el tratamiento de enfermedades intestinales bacteriales |
-
2002
- 2002-09-25 WO PCT/EP2002/010766 patent/WO2003031443A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-10-04 NZ NZ531879A patent/NZ531879A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-04 HU HU0402126A patent/HU229935B1/hu unknown
- 2002-10-04 EP EP02796533A patent/EP1432705B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-04 DK DK02796533T patent/DK1432705T3/da active
- 2002-10-04 AU AU2002361948A patent/AU2002361948B2/en not_active Expired
- 2002-10-04 AT AT02796533T patent/ATE369363T1/de active
- 2002-10-04 IL IL16076902A patent/IL160769A0/xx unknown
- 2002-10-04 ES ES02796533T patent/ES2287354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-04 DE DE60221684T patent/DE60221684T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-04 WO PCT/EP2002/011163 patent/WO2003032962A2/en active Application Filing
- 2002-10-04 JP JP2003535766A patent/JP4398245B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-04 BR BRPI0213063A patent/BRPI0213063B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-04 CN CNA028197240A patent/CN1630655A/zh active Pending
- 2002-10-04 PT PT02796533T patent/PT1432705E/pt unknown
- 2002-10-04 US US10/491,519 patent/US7820823B2/en active Active
- 2002-10-04 PL PL367517A patent/PL210850B1/pl unknown
- 2002-10-04 KR KR1020047005010A patent/KR100927864B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-04 CA CA2460572A patent/CA2460572C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-04 CN CN2008100967052A patent/CN101381365B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-04 KR KR1020097015793A patent/KR100987696B1/ko active IP Right Grant
-
2004
- 2004-03-07 IL IL160769A patent/IL160769A/en active IP Right Grant
- 2004-03-09 ZA ZA2004/01909A patent/ZA200401909B/en unknown
-
2007
- 2007-10-11 CY CY20071101315T patent/CY1107503T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-11 JP JP2009186296A patent/JP2010006814A/ja active Pending
- 2009-08-18 HK HK09107592.8A patent/HK1128469A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-10 US US12/879,911 patent/US8329908B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL210850B1 (pl) | Związki o działaniu antybiotycznym, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków | |
| AU2002361948A1 (en) | Dual action antibiotics | |
| JP5722149B2 (ja) | オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗生物質 | |
| JP5536706B2 (ja) | 炭疽および他の感染を治療するためのオキサゾリジノン‐キノリンハイブリッド抗生物質の使用 | |
| JPWO2002087589A1 (ja) | 薬剤排出ポンプ阻害薬 | |
| TWI815017B (zh) | 大環廣效型抗生素 | |
| US20040147545A1 (en) | Derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents | |
| AU2012335207A1 (en) | 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives | |
| JP2021501756A (ja) | 抗菌性化合物 | |
| US20040132764A1 (en) | Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments | |
| WO2003031441A1 (en) | Multiple action compounds | |
| CN102224151A (zh) | 新的抗微生物剂 | |
| EP2766373A1 (en) | Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof | |
| IE58390B1 (en) | Naphthyridine antibacterial compounds | |
| AU2014261101A1 (en) | Quinolone derivatives | |
| ZA200509147B (en) | Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections |