ES2287354T3 - Antibioticos de accion dual. - Google Patents

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ES2287354T3
ES2287354T3 ES02796533T ES02796533T ES2287354T3 ES 2287354 T3 ES2287354 T3 ES 2287354T3 ES 02796533 T ES02796533 T ES 02796533T ES 02796533 T ES02796533 T ES 02796533T ES 2287354 T3 ES2287354 T3 ES 2287354T3
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Christian Hubschwerlen
Jean-Luc Specklin
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Compuestos de **Fórmula** en donde A es un grupo de la fórmula -V-W-, en donde V es un grupo de la fórmula O, S, SO, SO2, SO2NH, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CH2-, -(CH2)1-3-O- o -CH=CH-C(O)- y W es un grupo heterocicloalquilo con 4 a 7 átomos de anillo o un grupo alquilheterocicloalquilo con 4 a 7 átomos de anillo y 1 a 4 átomos de carbono en la cadena alquilo; X es CR5 o N; Y es CR6 o N; U es F o Cl; n es 0 ó 1; R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo; R2 es H, F o Cl; R3 es un grupo etilo, un grupo 2-propilo, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo fenilo o un grupo piridilo en donde todos estos grupos pueden estar sustituidos con uno, dos o más átomos de flúor o grupos amino.

Description

Antibióticos de acción dual.
La presente invención describe nuevos compuestos en los cuales los farmacóforos de quinolona y oxazolidinona están enlazados químicamente entre sí a través de un enlazador que es estable en condiciones fisiológicas y una composición farmacéutica antibacteriana que contiene estos compuestos. Antibacterianos de quinolona antimicrobianos afines se conocen por el documento WO 02/059116. Estos compuestos de acción dual son agentes antimicrobianos útiles eficaces entre una diversidad de patógenos humanos y veterinarios que incluyen bacterias aerobias Gram-positivas tales como estafilococos, estreptococos y enterococos multi-resistentes, así como bacterias Gram-negativas tales como Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenza y organismos anaerobios tales como especies Bacteroides spp. y Clostridia spp. y organismos resistentes a los ácidos tales como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium spp.
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia con base genética. La medicina moderna y el comportamiento socio-económico exacerban el problema del desarrollo de resistencias por creación de situaciones de crecimiento lento para los microbios patógenos, v.g. infecciones relacionadas con articulaciones artificiales, y por el soporte de depósitos hospedadores a largo plazo, v.g. en pacientes inmuno-deficientes.
En situaciones hospitalarias, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, están haciéndose multi-resistentes a los fármacos y por consiguiente difíciles, si no imposibles de tratar:
-
S. aureus es resistente a \beta-lactamas, quinolonas y actualmente incluso a vancomicina;
-
S. pneumoniae está haciéndose resistente a penicilina e incluso a nuevos macrólidos;
-
los Enterococcus son resistentes a quinolona y vancomicina, y las \beta-lactamas no han sido nunca eficaces contra estas cepas. La única alternativa consiste en utilizar oxazolidinonas, pero estos compuestos no son bactericidas y el margen de seguridad es más bien bajo. Adicionalmente, incluso con estos fármacos, la resistencia aparece siempre en la práctica química.
Adicionalmente, microorganismos que están causando infecciones persistentes están siendo reconocidos crecientemente como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas graves como las úlceras pépticas o las enfermedades cardiacas.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) que son agentes antimicrobianos útiles y eficaces contra una diversidad de bacterias resistentes a fármacos múltiples:
1
en donde
A es un grupo de la fórmula -V-W-, en donde V es un grupo de la fórmula O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NH, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CH_{2}-, -(CH)_{1-3}-O- o -CH=CH-C(O)- y W es un grupo heterocicloalquilo con 4 a 7 átomos de anillo o un grupo alquilheterocicloalquilo con 4 a 7 átomos de anillo y 1 a 4 átomos de carbono en la cadena alquilo;
X es CR5 o N;
Y es CR6 o N;
U es F o Cl;
n es 0 ó 1;
R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH_{2}, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo;
R2 es H, F o Cl;
R3 es un grupo etilo, un grupo 2-propilo, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo fenilo o un grupo piridilo en donde todos estos grupos pueden estar sustituidos con uno, dos o más átomos de flúor o grupos amino;
R4 es un grupo de la fórmula -NHCOCH=CHArilo, -O-heteroarilo, -NHSO_{2}Me, -NHCOOMe, -NHCS_{2}Me,
NHCSNH_{2}, -NHCSOMe o -NHCOMe;
R5 es H, F, Cl, OH, NH_{2}, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo, o
R3 y R5 forman juntos un puente de la fórmula -O-CH_{2}-N(Me)- o -O-CH_{2}-CH(Me)-;
R6 es H, F, Cl o OMe;
o una sal, solvato, hidrato o formulación farmacológicamente aceptable de los mismos.
Debe apreciarse que ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden tener formas tautómeras de las cuales solamente una podría mencionarse o representarse específicamente en la descripción siguiente, isómeros geométricos diferentes (que se designan usualmente como isómeros cis/trans o más generalmente como isómeros (E) y (Z)) o isómeros ópticos diferentes como resultado de uno o más átomos de carbono quirales (que se nombran usualmente de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog o sistema R/S). Adicionalmente, algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Todas estas formas tautómeras, de isómeros geométricos o de isómeros ópticos (así como los racematos y diastereoisómeros) y formas polimorfas están incluidas en la invención.
El término alquilo hace referencia a un grupo alquilo saturado lineal o de cadena ramificada, que contiene de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, 2,2-dimetilbutilo, n-octilo; etenilo (vinilo), propenilo (alilo), isopropenilo, n-pentilo, butenilo, isoprenilo o hexa-2-enilo; grupos etinilo, propinilo o butinilo. Cualquier grupo alquilo como se define en esta memoria puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, seleccionados de F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, SH o NO_{2}.
El término heteroalquilo hace referencia a un grupo alquilo como se define en esta memoria en el cual uno o más átomos de carbono están reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre, por ejemplo un grupo alcoxi tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o terc-butoxi; un grupo alcoxialquilo tal como metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo; un grupo alquilamino tal como metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino, dimetilamino o dietilamino; un grupo alquiltio tal como metiltio, etiltio o isopropiltio, o un grupo ciano. Puede hacerse referencia también a uno de los grupos anteriores que contiene un grupo ceto. El término heteroalquilo hace referencia adicionalmente a un grupo seleccionado de un ácido carboxílico o amida de ácido carboxílico tal como acetilo, propionilo, acetiloxi, propioniloxi, acetilamino o propionilamino, un grupo carboxialquilo tal como carboximetilo, carboxietilo o carboxipropilo, un carboxialquil-éster, un grupo alquiltiocarboxiamino, un grupo alcoxiimino, un grupo alquilaminotiocarboxiamino o un grupo alcoxicarbonilamino. Cualquier grupo heteroalquilo como se define en esta memoria puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, seleccionados de F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, SH o NO_{2}.
El término cicloalquilo hace referencia a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado, es decir, que tiene uno, dos o más enlaces dobles y/o triples, con uno o dos anillos, que tiene tres a catorce átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de cinco o seis a diez átomos de carbono en el anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetralina, ciclopentenilo o grupos ciclohex-2-enilo. Cualquier grupo cicloalquilo como se define en esta memoria puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, CH_{2}, SH, N_{3}, NO_{2}, grupos alquilo tales como metilo o etilo, grupos heteroalquilo tales como metoxi, metilamino, dimetilamino o cianuro.
El término heterocicloalquilo hace referencia a un grupo cicloalquilo como se define en esta memoria en el cual uno, dos o más átomos de carbono de anillo están reemplazados por uno, dos o más átomos de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre o grupo S(O)_{1-2}, por ejemplo grupos piperidino, morfolino o piperazino.
El término arilo hace referencia a un grupo cíclico aromático con uno, dos o más anillos, que tiene cinco a catorce átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de cinco o seis a diez átomos de carbono en el anillo, por ejemplo grupos fenilo o naftilo. Cualquier grupo arilo como se define en esta memoria puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH_{2}, SH, N_{3}, NO_{2}, grupos alquilo tales como metilo o etilo, grupos heteroalquilo tales como metoxi, metilamino, dimetilamino o cianuro.
El término heteroarilo hace referencia a un grupo arilo como se define en esta memoria en el cual uno, dos o más átomos de carbono del anillo están reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, boro, fósforo o azufre, por ejemplo grupos piridilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
Los términos arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilarilo hacen referencia a grupos que comprenden a la vez arilo o, respectivamente, heteroarilo así como grupos alquilo y/o heteroalquilo y/o cicloalquilo y/o heterocicloalquilo.
Realizaciones preferidas y/o ventajosas de la invención son el objeto de las reivindicaciones subordinadas.
Se prefieren compuestos de Fórmula (I), en la cual R1 es H o NH_{2}.
Se prefieren adicionalmente compuestos de Fórmula (I), en la cual R2 es H o F.
Son además preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual R3 es un grupo ciclopropilo.
Son adicionalmente preferidos compuestos de la Fórmula (I), en la cual R3 y R5 forman juntos un puente de la fórmula -O-CH_{2}-N(Me)- o -O-CH_{2}-CH(Me)-. En esta memoria, la estereoquímica preferida en el centro quiral es aquélla que proporciona la configuración S en el compuesto final.
Son adicionalmente preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual R4 es un grupo de la fórmula -NHCOCH=
CHArilo, -OHeteroarilo (especialmente -oxa-3-oxazol), -NHSO_{2}Me, -NHCOOMe, NHCS_{2}Me, NHCSNH_{2},
-NHCSOMe o -NHCOMe.
Son especialmente preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual R4 es un grupo acetilamino.
Son además preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual R5 es H, F, Cl o un grupo metoxi que puede estar sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, o un grupo CF_{3}.
Son adicionalmente preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual X es N o CH.
Son adicionalmente preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual Y es N o CF.
Son adicionalmente preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual n es 0.
Son adicionalmente preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual A es un grupo de la fórmula
2
en donde
V
es un grupo de la fórmula O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NH, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{1-3}-O- o -CH=CH-C(O)-;
\quad
a es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
b es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
c es 0, 1, 2 ó 3 y
\quad
1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por F, un grupo metilo o un grupo metoxi.
Son adicionalmente preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual V es O, S, So o SO_{2}.
Además, son preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual A es un grupo de la fórmula
3
en donde
V es O; a es 0 ó 1; b es 1 ó 2 y c es 1 ó 2.
Son adicionalmente preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual A se selecciona de los grupos siguientes en los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por F, un grupo metilo o un grupo metoxi:
4
Adicionalmente, son preferidos compuestos de Fórmula (I), en la cual la configuración absoluta en C-5 del anillo oxazolidinona es (S) de acuerdo con el sistema de nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog.
La presente invención se refiere también a sales farmacológicamente aceptables, o solvatos e hidratos, respectivamente, y a composiciones y formulaciones de compuestos de Fórmula (I). La presente invención describe procedimientos para producir agentes farmacéuticamente útiles, que contienen estos compuestos, así como al uso de estos compuestos para la producción de agentes farmacéuticamente útiles.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) como el agente activo y opcionalmente vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden contener también antibióticos conocidos adicionales.
Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de compuestos suficientemente básicos de Fórmula (I) son sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico; o sales de ácidos orgánicos como ácido metanosulfónico, p-toluenosulfónico, láctico, acético, trifluoroacético, cítrico, succínico, fumárico, maleico y salicílico. Adicionalmente, un compuesto suficientemente ácido de Fórmula (I) puede formar sales con metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio; sales de amonio; o sales de bases orgánicas, por ejemplo sales de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilenodiamina, etanolamina, hidróxido de colina, meglumina, piperidina, morfolina, tris-(2-hidroxietil)amina, lisina o arginina. Los compuestos de Fórmula (I) pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede ocurrir durante el proceso de producción o como consecuencia de la naturaleza higroscópica de los compuestos inicialmente anhidros de Fórmula (I). Los compuestos de Fórmula (I) contienen átomos C asimétricos y pueden estar presentes como compuestos aquirales, mezclas de diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o como compuestos ópticamente puros.
Como se ha mencionado anteriormente, agentes terapéuticamente útiles que contienen compuestos de Fórmula (I), sus solvatos, sales o formulaciones están comprendidos también en el alcance de la presente invención. En general, los compuestos de Fórmula (I) se administrarán utilizando los modos conocidos y aceptables que se conocen en la técnica, sea solos o en combinación con otro agente terapéutico. Tales agentes terapéuticamente útiles pueden administrarse por una de las rutas siguientes: oral, v.g. como tabletas, grageas, tabletas recubiertas, píldoras, semisólidos, cápsulas blandas o duras, por ejemplo cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones acuosas o aceitosas, emulsiones, suspensiones o jarabes, por vía parenteral con inclusión de inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea, v.g. como una solución o suspensión inyectable; por vía rectal, como supositorios; por inhalación o insuflación, v.g. como una formulación de polvo, como microcristales o como una pulverización (v.g. aerosol líquido); por vía transdérmica, por ejemplo por la vía de un sistema de suministro transdérmico (TDS) tal como un parche que contiene el ingrediente activo; o por vía intranasal. Para la producción de tales tabletas, píldoras, semisólidos, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas duras, v.g. de gelatina, el producto terapéuticamente útil puede mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes tales como, v.g., lactosa, sacarosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sílice, almidón o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, leche desnatada seca, y análogos. Para la producción de cápsulas blandas pueden utilizarse excipientes tales como v.g. aceites vegetales, de petróleo, de origen animal o sintéticos, cera, grasa, o polioles. Para la producción de soluciones, emulsiones o suspensiones líquidas o jarabes, pueden utilizarse como excipientes v.g. agua, alcoholes, solución salina acuosa, dextrosa acuosa, polioles, glicerina, lípidos, fosfolípidos, ciclodextrinas, aceites vegetales, de petróleo, de origen animal o sintéticos. Son especialmente preferidos los lípidos, y son más preferidos los fosfolípidos (preferiblemente de origen natural; de modo especialmente preferible con un tamaño de partícula entre 300 y 350 nm) preferiblemente en solución salina tamponada con fosfato (pH = 7 a 8, preferiblemente 7,4). Para los supositorios, pueden utilizarse excipientes tales como v.g. aceites vegetales, de petróleo, de origen animal o sintéticos, cera, grasa y polioles. Para formulaciones de aerosol pueden utilizarse gases comprimidos adecuados para este propósito, tales como v.g. oxígeno, nitrógeno y dióxido de carbono. Los agentes farmacéuticamente útiles pueden contener también aditivos para conservación, estabilización, v.g. estabilizadores UV, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, sales para cambiar la presión osmótica, tampones, aditivos de recubrimiento y antioxidantes.
Una dosis diaria para pacientes de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4000 mg, en especial aproximadamente 50 mg a 3 g es habitual, apreciando las personas con experiencia ordinaria en la técnica que la dosificación dependerá también de la edad, las condiciones de los mamíferos, y la clase de enfermedades que se vayan a tratar o a prevenir. La dosis diaria puede administrarse en una sola toma o puede dividirse en varias tomas. Puede contemplarse una dosis simple media de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg y 2000 mg.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar una oxazolidinona que lleve un grupo A como se define arriba, que contiene una amina con un derivado de 7-cloro- o 7-fluoro-quinolona. Para facilitar la reacción, la sustancia reaccionante de quinolona puede activarse antes de su utilización por formación de un complejo con un ácido de Lewis tal como BF_{3}-eterato o cualquier complejo que contenga boro tal como acetato de boro. La reacción se lleva a cabo en un disolvente polar tal como acetonitrilo, 1-metil-2-pirrolidona, agua, DMSO en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N,N'-dimetil-p-toluidina, N-metilmorfolina, DBU, DABCO entre 20 y 200ºC, preferiblemente entre 80 y 130ºC. La reacción puede llevarse a cabo bajo activación con microondas.
5
Alternativamente, el producto se puede preparar a partir de la 7-cloro-quinolona correspondiente por sustitución con un derivado de 4-nitrofenilo que lleva un grupo que contiene una amina y construcción subsiguiente de la oxazolidinona por reducción del grupo nitro, reacción con cloroformiato de bencilo, desprotonación con n-BuLi y reacción con un éster de glicitol.
6
En lo que sigue, la invención se describe con mayor detalle haciendo referencia a ejemplos. Estos ejemplos tienen por objeto únicamente servir de ilustración y no deben interpretarse como limitación en ningún sentido.
Ejemplos Ácido 7-((3R,S)-3-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilcarbamoil}-piperazin-1-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2({(5S)-5-(acetilaminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluorofenilcarbamoil}-piperazina-1,4-dicarboxílico, éster di-terc-butílico
Se añadieron 0,210 ml de oxicloruro de fósforo a -15ºC a una solución de 0,4 g de N[(5S)-3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida (1,5 mmol) y 0,545 g de ácido piperazina-1,2,4-tricarboxílico, éster 1,4-di-terc-butílico (1,65 mmol) en 10 ml de piridina. La reacción se monitorizó por TLC. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se diluyó con diclorometano, se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de Mg, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía, utilizando como eluyente diclorometano/metanol 25/5, dejando una resina incolora.
Rendimiento: 0,390 g, 45%, C27H38FN5O8 (579,63), MS: 580,5 (M + H)^{+}, 578,8 (M - H)^{-}, método ESI^{+}, ESI^{-}.
(2R,S)-2([(5S)-5-(acetilaminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilcarbamoil)-piperazina
Una solución de 0,376 g de ácido 2([(5S)-5-(acetilaminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenil-carbamoil)-piperazina-1,4-dicarboxílico, éster di-terc-butílico en 10 ml de diclorometano se diluyó con 10 ml de HCl 1,25 N en metanol. La reacción se monitorizó por TLC. Se evaporaron los disolventes, se disolvió el residuo en 10 ml de agua, se neutralizó con bicarbonato de sodio, y la capa acuosa se evaporó a sequedad. El residuo se puso en digestión en una solución diclorometano/metanol 1/1, se filtraron las sales insolubles, y se evaporó el filtrado. El residuo se puso en digestión en acetato de etilo y se filtró el sólido.
Rendimiento: 0,250 g, cuantitativo, C17H22FN5O4 (379,39), MS: 380,5 (M + H)^{+}, método: ESI^{+}.
Ácido 7-((3R,S)-3-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilcarbamoil}-piperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico
Una mezcla de 175 mg de 2([5-(acetilaminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilcarbamoil)-piperazina
(0,46 mmol), 188 mg de 7-cloro-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilatoboro-diacetato y 154 mg de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (1,38 mmol) en 2 ml de N-metil-pirrolidona se agitó a 100ºC bajo gas inerte. La reacción se monitorizó por TLC. La mezcla se vertió en éter, y el sólido se filtró y se secó. El sólido se purificó por cromatografía, utilizando una mezcla diclorometano/metanol 9/1 con 1% de ácido acético. Las fracciones con un rf de 0,1 se recogieron y evaporaron.
Rendimiento: 0,043 g, 18%, C30H30F2N6O7 (624,61), MS: 625,5 (M + H)^{+}, 623,8 (M - H)^{-}.
Bloques de construcción conocidos:
\bullet
ácido piperazina-1,2,4-tricarboxílico, éster 1,4-di-terc-butílico: CAS 181955-79-3; fuente comercial: Chem. Pacific, lista de productos No. 33681,
\bullet
7-cloro-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxilatoboro-diacetato: Ger. Offen. (1996), DE 4428985.
\bullet
(S)-N[3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolid-in-5-ilmetil]acetamida: Genin, Michael et al. Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(5), 953-970.
\newpage
Ejemplo 2 Ácido 7-(4-{4-[5(S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoxi}-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6- fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico
Una mezcla de 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxilato (80 mg), (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-piperidiniloxi)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida (descrita en el documento WO 0146164; 100 mg), trietilamina (120 \mul) y trimetilclorosilano (72 \mul) en DMSO (2 ml) se agitó a 150ºC durante 5 minutos (microondas). Se evaporó el disolvente y el producto bruto de la reacción se recogió con agua. El sólido resultante se filtró y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). Las fracciones interesantes se recogieron y recristalizaron en acetato de etilo/n-hexano, proporcionando 70 mg (41%) de un material incoloro.
C_{29}H_{29}F_{2}N_{5}O_{7} (597,58)
MS: 528,5 (M + H); 596,4 (M - H).
Ejemplo 3 Ácido 7-(4-{4-[5(S)-5-(acetilamino-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-piperidin-1-il}-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-2-carboxílico
Una mezcla de 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxilato-boro-diacetato (descrito en el documento WO 8807998; 175 mg, 0,42 mmol) (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-piperidiniloxi)-fenil)-2-oxo-5-oxa-zolidinil]metil]acetamida (150 mg, 0,42 mmol) y DABCO (47 mg, 0,42 mmol) se agitó a 150ºC en 2 ml de DMSO durante 7 minutos (microondas). Se evaporó el disolvente y el producto bruto de la reacción se recogió con agua. El sólido resultante se filtró y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). Las fracciones interesantes se recogieron y se recristalizaron en acetonitrilo, proporcionando 23 mg (9%) de un material incoloro.
C_{30}H_{30}F_{2}N_{4}O_{7} (596,59)
MS: 597,5 (M + H).
Ejemplo 4 Ácido 7-(4-{4-[5(S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilsulfanil}-piperidin-1-il)-1-ciclo- propil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico
El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 3, partiendo de 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxilato-boro-diacetato y (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-piperidinilsulfanil)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida, obteniéndose la última a partir de ácido 4-mercaptopiperidina-1-carboxílico, éster terc-butilíco (J. Antibiotics, 1995, 48, 408-16).
C_{30}H_{30}F_{2}N_{4}O_{58} (612,66)
MS: 613,8 (M + H)^{+}.
Ejemplo 5 Ácido 7-(4-{4-[5(S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilsulfanil}-piperidinil-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico
El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 2, partiendo de 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihi-
dro-[1,8]naftiridina-3-carboxilato y (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-piperidinilsulfanil)-fenil)-2-oxo-5-oxazol-idinil]metil]-acetamida.
C_{29}H_{29}F_{2}N_{5}O_{65} (612,66)
MS: 613,8 (M + H).
Todos los ejemplos se ensayaron contra varias bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Todos ellos tenían una actividad más amplia y más pronunciada que la quinolona y oxazolidinona correspondientes, al igual que una combinación 1 + 1 de estos dos compuestos.
Intervalo CIM típico (mg/l)
S. aureus (MRSA): 0,125-2 (linezolid: 1-2, ciprofloxacino: 0,5-32)
S. aureus (MSSA): 0,06-1 (linezolid: 1-2, ciprofloxacino: 0,125-1)
E. faecalis = <0,03-1 (linezolid: 0,5-2, ciprofloxacino: 0,5-32)
E. faecium = <0,03-1 (linezolid: 1-2, ciprofloxacino: 0,25-32)
S. pneumoniae = <0,03-1 (linezolid: 0,125-1, ciprofloxacino: 1-4).
Como resumen, los compuestos, composiciones farmacéuticas y productos de la presente invención pueden utilizarse como agentes antimicrobianos, especialmente antibacterianos.

Claims (16)

1. Compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
A es un grupo de la fórmula -V-W-, en donde V es un grupo de la fórmula O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NH, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{1-3}-O- o -CH=CH-C(O)- y W es un grupo heterocicloalquilo con 4 a 7 átomos de anillo o un grupo alquilheterocicloalquilo con 4 a 7 átomos de anillo y 1 a 4 átomos de carbono en la cadena alquilo;
X es CR5 o N;
Y es CR6 o N;
U es F o Cl;
n es 0 ó 1;
R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH_{2}, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo;
R2 es H, F o Cl;
R3 es un grupo etilo, un grupo 2-propilo, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo fenilo o un grupo piridilo en donde todos estos grupos pueden estar sustituidos con uno, dos o más átomos de flúor o grupos amino;
R4 es un grupo de la fórmula -NHCOCH=CHArilo, -O-heteroarilo, -NHSO_{2}Me, -NHCOOMe, -NHCS_{2}Me,
NHCSNH_{2}, -NHCSOMe o -NHCOMe;
R5 es H, F, Cl, OH, NH_{2}, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo, o
R3 y R5 forman juntos un puente de la fórmula -O-CH_{2}-N(Me)- o -O-CH_{2}-CH(Me)-;
R6 es H, F, Cl o OMe;
o una sal, solvato, hidrato o formulación farmacológicamente aceptable de los mismos;
en donde el término alquilo hace referencia a un grupo alquilo saturado lineal o de cadena ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con uno, dos o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, SH o NO_{2};
el término heteroalquilo hace referencia a un grupo alquilo como se define arriba en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre, o a un grupo alquilo que contiene un grupo ceto o a un grupo derivado de un ácido carboxílico, una amida de ácido carboxílico, un grupo carboxialquilo, un carboxialquil-éster, un grupo alquiltiocarboxiamino, un grupo alcoxiimino, un grupo alquil-amino-tiocarboxiamino o un grupo alcoxicarbonilamino, en donde cualquier grupo heteroalquilo puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, SH o NO_{2};
el término cicloalquilo hace referencia a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado, es decir, que tiene uno, dos o más enlaces dobles y/o triples, con uno o dos anillos, que tiene 3 a 14 átomos de carbono de anillo, que puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH_{2}, SH, N_{3}, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, metilamino, dimetilamino o cianuro;
el término heterocicloalquilo hace referencia a un grupo cicloalquilo como se define arriba en el cual uno, dos o más átomos de carbono de anillo están reemplazados por uno, dos o más átomos de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre o grupos S(O)_{1-2};
el término arilo hace referencia a un grupo cíclico aromático con uno, dos o más anillos, que tiene 5 a 14 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH_{2}, SH, N_{3}, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, metilamino, dimetilamino o cianuro;
el término heteroarilo hace referencia a un grupo arilo como se define arriba en donde uno, dos o más átomos de carbono de anillo están reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, boro, fósforo o azufre.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es H o NH_{2}.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R2 es H o F.
4. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es un grupo ciclopropilo.
5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R4 es un grupo acetil-amino.
6. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 es H, F, Cl o un grupo metoxi que puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor o un grupo CF_{3}.
7. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X es N o CH.
8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Y es N o CF.
9. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde n es 0.
10. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde A es un grupo de la fórmula
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9 
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en donde
V es un grupo de la fórmula O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NH, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{1-3}-O- o -CH=CH-C(O)-;
a es 0, 1, 2 ó 3;
b es 0, 1, 2 ó 3;
c es 0, 1, 2 ó 3 y
1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por F, un grupo metilo o un grupo metoxi.
11. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde V es O, S, SO o SO_{2}.
12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, en donde V es O; a es 0 ó 1; b es 1 ó 2 y c es 1 ó 2.
\newpage
13. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde A es un grupo de la fórmula
10
en donde 1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por F, un grupo metilo o un grupo metoxi.
14. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la configuración absoluta en C-5 del anillo oxazolidinona es (S) de acuerdo con el sistema de nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog.
15. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y opcionalmente vehículos y/o adyuvantes y/o diluyentes.
16. Uso de un compuesto, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infecciones bacterianas.
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