EA020733B1 - Производные актагардина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV)фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение, и применению соединений и композиций для лечения микробной инфекции, в частности резистентной к метициллину инфекции Staphylococcus aureus (MRSA).

Description

(57) Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV)

020733 Β1 фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение, и применению соединений и композиций для лечения микробной инфекции, в частности резистентной к метициллину инфекции 81арйу1ососси8 аитеик (ΜΚδΑ).

Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и применению соединений и композиций для лечения микробной инфекции, в частности резистентной к метициллину инфекции 81арЬу1ососсик аигеик (МК8А).

Многие антибиотические соединения были выделены из природных источников, включая микроорганизмы. Как правило, антибиотические соединения обладают сложной химической структурой и, в частности, сложной стереохимической структурой.

Актагардин представляет собой продукт природного происхождения, производимый Ас1шор1аиек дагЬаФиеик1К, который обладает антибиотическими свойствами, см., например, ЕР 0195359, в частности, против 81гер1ососсик руодепек, который вызывает скарлатину и стрептококковую инфекцию горла. Несмотря на необходимость новых антибиотиков, в течение 22 лет после публикации ЕР 0195359 не было лицензировано и продано ни одного антибиотика, полученного из актагардина.

Новая группа соединений на основе деоксиактагардина В описана недавно в \УО 2007/083112. Деоксиактагардин В получают из А. Пдипае, при этом он обладает рядом отличительных признаков по сравнению с актагардином.

Акивность актагардина против МК8А, определенная по стандартным методикам, например, путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), может составлять примерно до 32 мкг/мл в зависимости от исследуемого штамма. Таким образом, актагардин обладает лишь низкой или средней активностью против МК8А, так как чем выше значение МИК, тем более низкой антимикробной активностью обладает соединение.

Активность деоксиактагардина В против МК8А, определенная по стандартным методикам, например, путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), может составлять до 32 мкг/мл в зависимости от исследуемого штамма. Таким образом, деоксиактагардин В также обладает лишь низкой или средней активностью против МК8А.

МК8А представляет собой бактерию, ответственную за трудноизлечимые инфекции у людей и животных. Конкретный(е) штамм(ы) 81арПу1ососсик аигеик, называемый(е) МК8А, является(ются) резистентным^) к большой группе антибиотиков, называемых β-лактамами, которые включают пенициллины и цефалоспорины.

Этому(этим) штамму(ам) было уделено значительное внимание в средствах массовой информации, в которых этот штамм получил название супермикроб. Пациенты с открытыми ранами, которым проводили процедуры с применением инвазивного оборудования, а также пациенты с ослабленной иммунной системой особенно подвержены риску инфекции, в частности, во время госпитализации. Эта инфекция является высококонтагиозной, и в случае обнаружения такой инфекции в больничном учреждении данное учреждение должно быть закрыто для проведения дезинфекции.

Таким образом, антимикробные соединения, обладающие активностью против МК8А, могли бы быть особенно полезны.

В настоящем изобретении предложены некоторые новые соединения, обладающие активностью против МК8А.

Таким образом, согласно одному из аспектов настоящего соединения предложено соединение формулы (IV)

где Х1 и Х2 представляет собой Ьеи и Vа1 соответственно или Vа1 и 11е соответственно;

К³ представляет собой Н или С_1-6 алкил;

Ь представляет собой линейную или разветвленную Со_₁₅ алкильную цепь, в которой один или более атом углерода замещен или не замещен на гетероатом, независимо выбранный из Ν, О или 8, где указанная алкильная цепь замещена или не замещена одной или более оксо- или нитрогруппой при условии, что гетероатом не связан непосредственно с атомом N группы -ΝΚ³;

Аг¹ представляет собой фенил, замещенный одной или двумя ΝΟ₂ группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или одной или двумя С₁.з галогеналкильными группами, или их комбинациями;

Ζ представляет собой Н, С_1-6 алкил, остаток аминокислоты; р равно 0 или 1.

Соединения, описанные в настоящей заявке, обладают активностью против МК8А (резистентного к метициллину 81арПу1ососсик аигеик), например К33, 12232, К36, К34, К39, К37, К31, К40, ^71, \У74,

- 1 020733 \У82. ^96, \ν97, \У98 и/или ^99, определенной по стандартной методике, например, путем определения МИК.

Кроме того, соединения обладают активностью против чувствительного к метициллину §1арйу1ососсик аитеик, например 015, 020, 022, 023, 028, 030, 031, 032, 033, 035, 012, 026, 029, 8Н1000 и/или 8325-4, определенной по стандартной методике, например определения МИК.

Согласно одному из вариантов реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, преимущественно обладают активностью против одного или более штамма МК.8Л, равной 8 мкг/мл или менее, например 4 или 2 мкг/мл, что означает, по меньшей мере, двукратное, например трехкратное или четырехкратное, увеличение активности по сравнению с исходными соединениями: актагардином и деоксиактагардином В.

Указанное увеличение активности является особенно неожиданным с учетом того, что соединения, полученные из исходного соединения, обладают меньшей активностью по сравнению с исходным соединением, например деоксиактагардин В Ы-[1-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин]монокарбоксамид и деоксиактагардин В Ы-[1-(3-диметиламинопропил)пиперазин]монокарбоксамид обладают значениями МИК против штаммов §1арйо1ососси8 аитеик К.33 и 8Н1000, равными примерно 64 мкг/мл, т.е. указанные соединения обладают низкой активностью против МК8Л. Не желая быть связанными теорией, полагают, что некоторые замещенные фенильные группы, характеризующие соединения, раскрытые в настоящем изобретении, обеспечивают значительное изменение некоторых свойств, описанных в настоящем изобретении.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают активностью против ряда микробов, например перечисленных в настоящем изобретении, и поэтому подходят для применения в широком спектре антибиотиков, например соединения, описанные в настоящем изобретении, как правило, обладают антимикробной активностью против §1арйу1ососси5 аитеик с промежуточной чувствительностью к ванкомицину, например, против штаммов У99, М1, Ми3, 26, Ми50, 2, N1, и/или чувствительных или резистентных к ванкомицину еШегососск например Е. ГаесаПк 7754422, 0КЬ05022, 0КЬ05023, 0КЬ05024, 0КЕ05026, 0КЕ05027, 0КЪ05029, 0КЕ05030, 6КЬ05031, 0КЕ05032, 0КЪ05033, 0КЕ05034, 0КЪ05035, 7757400, 9758512 и/или 7791220 или Е. Гаесшш 7865229, 19579, 7662769, 7634337, 7865532, 9709024, 9710577, 9704998 и/или 7860190, определенной при помощи традиционного исследования, например определения МИК.

Таким образом, соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают активностью против 81арйу1ососсик аитеик и могут дополнительно или альтернативно обладать активностью против еШегососск и/или δ. руодеиек, и/или 81тер1ососсик риеишошае.

На фиг. 1 представлена активность соединения согласно примеру 1а на модели бактериемии у мышей для резистентного к метициллину δίарЬу1ососсик аигеик (АТСС 33591) в виде зависимости интегрального показателя выживаемости от времени (после введения инокулята). соответствует соединению согласно примеру 1, Л соответствует ванкомицину, а <·*) соответствует носителю. Соединение согласно примеру 1а и ванкомицин вводили подкожно (в концентрации 3 мг/кг).

На фиг. 2 представлена эффективность внутривенного введения соединения согласно примеру 1а и ванкомицина, вводимых в дозировке, равной 5, 10, 20, 30, 40 мг/кг через 2 и 14 ч, определенная через 26 как содержание СРи/кг выделенных гомогенизированных бедренных мышц мышей, страдающих от нейтропении, вызванной резистентным к метициллину δΐарЬу1ососсик аигеик (МКАА) (АТСС 33591).

На фиг. 3 представлено определение периода полураспада соединения согласно примеру 1а в плазме мышей. После внутривенного дозирования самцам мышей линии СЭ-1 концентрацию соединения согласно примеру 1а в плазме крови (мг/мл) определяли через 10, 20, 30, 60, 120 и 240 мин.

На фиг. 4 представлена хроматограмма ВЭЖХ деоксиактагардина В.

На фиг. 5 представлена хроматограмма ВЭЖХ реакционной смеси согласно примеру 1.

На фиг. 6 представлена хроматограмма ВЭЖХ соединения согласно примеру 1 после очистки. Подробное описание

Алкил, в рамках настоящего описания, относится к алкилу с линейной или разветвленной цепью, например к метилу, этилу, и-пропилу, изопропилу, и-бутилу или т-бутилу.

Гетероциклическая группа, используемая в настоящем изобретении, означает насыщенное или частично ненасыщенное кольцо (т.е. неароматическое моно- или бициклическое кольцо), содержащее один или более гетероатом, выбранный из О, N и δ, например 5- или 6-членную гетероциклическую группу, такую как пирролин (в частности, 1-, 2- или 3-пирролин), пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиразолин (в частности, 2- или 3-пиразолин), 2-имидазолин, пиразолидин, имидазолидин, 3диоксолан, тиазолидин, изоксазолидин, пиран (в частности, 2Н- или 4Н-пиран), 3,4-дигидро-2Н-пиран, пиперидин, 1,4-оксазин, 1,4-диоксин, пиперазин, морфолин, 1,4-диоксан. Следует понимать, что в используемых в настоящем изобретении определениях, например в случае С_5-11 гетероцикла, гетероатом может замещать атом углерода в кольце и, следовательно, С_5-11 гетероцикл и гетероцикл, содержащий от до 11 членов, могут быть использованы взаимозаменяемо. Другие определения гетероциклов толкуются аналогично. Гетероцикл может присоединяться через атом углерода или азота.

- 2 020733

Циклоалкил, используемый в настоящем изобретении, относится к насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому кольцу, т.е. неароматическому карбоциклическому кольцу, например к циклопропилу, циклопентилу или циклогексилу.

Гетероарил, используемый в настоящем изобретении, относится к ароматическому карбоциклу, содержащему один или более гетероатом, выбранный из О, N или 8, включая бициклические системы, в которых одно или оба кольца являются ароматическими, например 5-11-членному гетероарилу, такому как пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, фуразан, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, 1Н-пирролизин, индолизин, индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, индолин, изоиндолин, бензотиофен, индазол, бензимидазол, пурин, хинолин, изохинолин, хроман, изохроман, хромен, циннолин, хиназолин, хиноксалин, нафтиридин или фталазин. Следует понимать, что в используемых в настоящем изобретении определениях, например в случае С_5-11 гетероарила, гетероатом может замещать атом углерода в кольце и, следовательно, С_5-11 гетероарил и гетероарил, содержащий от 5 до 11 членов, могут быть использованы взаимозаменяемо. Другие определения гетероарилов толкуются аналогично. Гетероарил может присоединяться через атом углерода или, при необходимости, через атом азота, в частности через атом углерода.

Галоген, используемый в настоящем изобретении, относится к фтору, хлору или брому, например к фтору или хлору.

Галогеналкил, используемый в настоящем изобретении, относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов галогена, например от 1 до 5 атомов галогена, таким как пергалогеналкил, в частности к перфторалкилу, более конкретно к -СС1₂СС1₃, -СС1₃, -СР₂СР₃ или -СР₃.

Гетероалкил, используемый в настоящем изобретении, относится к линейной или разветвленной С_0-1₅ алкильной цепи, в которой возможно один или более атом углерода (например, 2 или 3) замещены гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О или 8, причем указанная цепь возможно замещена одной или более (например, 1 или 2), оксо- или нитрогруппами.

Что касается насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной алкильной цепи, в которой атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из О, N или 8, специалистам в данной области техники будет очевидно, что гетероатом может замещать первичный, вторичный или третичный атом углерода, т.е. -СН₃, -СН₂-, -СН- или разветвленную углеродную группу, если это теоретически возможно.

Согласно одному из вариантов реализации предложено соединение формулы (IV)

или в другом варианте написания

- 3 020733

где XI и Х2 представляет собой Ьеи и Уа1 соответственно или Уа1 и 11е соответственно;

К³ представляет собой Н или С_1-6 алкил;

Ь представляет собой линейную или разветвленную С_0-15 алкильную цепь, в которой один или более атом углерода замещен или не замещен на гетероатом, независимо выбранный из Ν, О или 8, где указанная алкильная цепь замещена или не замещена одной или более оксо- или нитрогруппой при условии, что гетероатом не связан непосредственно с атомом N группы -ΝΚ³;

Аг¹ представляет собой фенил, замещенный одной или двумя ΝΟ₂ группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или одной или двумя С_1-3 галогеналкильными группами, или их комбинациями;

Ζ представляет собой Н, С_1-6 алкил, остаток аминокислоты, выбранный из аланина, цистеина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, фенилаланина, глицина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, аспарагина, пролина, глутамина, аргинина, серина, треонина, валина, триптофана и тирозина;

р равно 0 или 1.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ζ представляет собой Н или А1а.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Аг¹ представляет собой фенил, замещенный одной или двумя ΝΟ₂ группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или их комбинациями.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Аг¹ представляет собой фенил, замещенный 2, 3 или 4 галогеновыми группами.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Аг¹ представляет собой динитрофенил или дигалогенфенил.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Аг¹ выбран из 3,5-дихлорфенила, 3,4дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3,5-дифторфенила, 3,4-дифторфенила и 2,4-дифторфенила.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Аг¹ выбран из 3,5-динитрофенила, 3,4динитрофенила и 2,4-динитрофенила.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ь представляет собой С₀.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ь представляет собой производную линейную или разветвленную С_1-9 алкильную цепь, в которой один или более атом углерода замещен или не замещен на гетероатом, выбранный из О, N и 8.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ь представляет собой производную линейную или разветвленную С_1-9 алкильную цепь, в которой один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из О, N и 8.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ь представляет собой линейную С_1-9 алкильную цепь, где один или более атом углерода замещен или не замещен гетероатомом, выбранным из О, N и 8.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ь представляет собой СН₂.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ь представляет собой -(СН₂)_|ХН(СН₂)_|. ί представляет собой целое число от 1 до 12, а _) равно 0 или 1.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ь выбрано из -(СНуХНСЛ-, -(сн₂)^нсн₂-, -(сн₂)₅:хнсн₂-, -(сн₂)₆]хнсн₂-, -(Сщ μκίь-и -(сн₂)₈:хнсн₂-.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ь представляет собой производную линейную С_1-15 алкильную цепь, в которой один или два атома углерода замещены или не замещены на гетероатом, независимо выбранный из N О и 8, где указанная цепь замещена или не замещена одной или двумя оксогруппами.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ь выбрано из -(Сн₂)₃:хнСО-, -(сн₂)^н(сн₂)₃:хнсн₂- и -(сн₂)₇:хн8О₂-.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения К³ представляет собой Н.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Х1 и Х2 представляют собой Ьеи или Уа1 соответственно.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения Х1 и Х2 представляют собой Уа1 или 11е соответственно.

- 4 020733

Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (IV) выбрано из деоксиактагардина В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; актагардина (3,5 -дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В [2,4-дихлорбензиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [4-бромбензиламин]монокарбоксамида;

деоксиактагардина В [3-(3 ',5'-дихлорбензиламино) -1 -пропиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В [7-(3 ',5'-дихлорбензиламино) -1 -гептиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамида;

νΐ5Ρ актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В [3-(3 ',5'-дихлорбензамидо)пропиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В 19-[4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензил]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [3-(3'-(3,5 -дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида;

деоксиактагардина В (3,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (3-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (4-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,6-дихлорбензиламин)монокарбоксамида;

деоксиактагардина В [6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [3-(2'-аминометил-4'-(2,4-дихлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамида и деоксиактагардина В [3-(2'-аминометил-4'-(2-нитро-4-хлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамида, или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут находиться в виде и/или могут быть введены в виде фармацевтически приемлемой соли. Для обзора подходящих солей см. Вегде с1 а1., I. Рйагт. δα., 1977, 66, 1-19.

Как правило, фармацевтически приемлемую соль можно легко получить с применением требуемой кислоты или основания, при необходимости. Соль можно осаждать из раствора и собирать при помощи фильтрования и можно выделять при помощи выпаривания растворителя, например соединение формулы (I) можно растворять в подходящем растворителе, например спирте, таком как метанол, и добавлять кислоту в указанном растворителе или другом подходящем растворителе. Полученную в результате добавления кислоты соль затем можно осаждать непосредственно или при помощи добавления менее полярного растворителя, такого как диизопропиловый эфир или гексан, и выделять при помощи фильтрования.

Специалистам в данной области техники очевидно, что в случае если соединение формулы (IV) содержит более чем одну основную группу, также можно получать бис- или трис-соли, которые также представляют собой соли согласно настоящему изобретению.

Подходящие аддитивные соли получают из неорганических или органических кислот, которые образуют нетоксичные соли, примерами являются лактобионат, манделат (включая (8)-(+)-манделат, (К)-(-)манделат и (К,§)-манделат), гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, глутамат, ацетат, трифторацетат, малеат, малат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, формиат, глюконат, сукцинат, этилсукцинат (4-этокси-4-оксобутаноат), пируват, оксалат, оксалоацетат, сахарат, бензоат, глюколят, глюкуронат, алкил- или арилсульфонаты (например, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат или η-толуолсульфонат) и изетионат.

Фармацевтически приемлемые соли оснований включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли органических оснований, включая соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин и Ν-метил-Эглюкамин.

Соли можно применять для улучшения растворимости соединений, описанных в настоящей заявке.

Представленные далее ссылки на соединение согласно настоящему изобретению включают соединения формулы (IV) и их фармацевтически приемлемые соли и производные. Если в контексте конкретно не указано обратное, ссылки на соединения формулы (IV) включают другие соединения в рамках настоящего изобретения.

Очевидно, что заместители в соединениях формулы (IV) также могут содержать один или более асимметрический атом углерода.

Соединения структуры (IV) могут существовать в виде индивидуальных энантиомеров или диасте- 5 020733 реомеров. Все указанные изомерные формы, а также их смеси включены в рамки настоящего изобретения.

Разделение диастереомеров или цис- и транс-изомеров можно проводить при помощи общепринятых способов, например, фракционной кристаллизации, хроматографии или ВЭЖХ. Стереомерная смесь агента также может быть получена из соответствующего оптически чистого промежуточного вещества или при помощи разделения, например при помощи ВЭЖХ, соответствующей смеси с применением подходящей хиральной подложки или при помощи фракционной кристаллизации диастереомерных солей, получаемых, при необходимости, в результате взаимодействия соответствующей смеси с подходящим оптически активным основанием, или кислотой.

Соединения формулы (IV), представленные в настоящем описании, также могут охватывать таутомерные формы, наприме, кето/енольные таутомеры.

Соединения формулы (IV) могут находиться в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений структуры (IV) могут существовать в виде полиморфов, причем все указанные формы включены в рамки настоящего описания.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем и/или носителем, применяемая в терапии, в частности, для лечения человека или животного, страдающих от состояния, симптомы которого снижаются в результате действия антимикробного соединения.

Согласно другому аспекту в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель и/или носитель (включая их комбинации).

Также согласно настоящему описанию предложен способ получения фармацевтической композиции, который включает смешение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемого производного с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем и/или носителем.

Соединения согласно настоящему изобретению могут входить в состав, предназначенный для введения при помощи любого подходящего способа, предназначенного для применения для лечения человека или в ветеринарии, соответственно, в рамки настоящего описания включены фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, предназначенные для применения для лечения человека или в ветеринарии. Указанные композиции в результате применения одного или более подходящего наполнителя, разбавителя и/или носителя можно применять согласно любым традиционным способам. Подходящие наполнители, разбавители и носители, предназначенные для терапевтического применения, хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в РеттЦоЮ РЬатшасеийса1 8с1спсс5. Маек РиЬйкЫпд Со. (под ред. А.Р. Дженнаро (Л.Р. Сеппато), 1985). Выбор фармацевтического наполнителя, разбавителя и/или носителя можно проводить с учетом требуемого способа введения и принятой фармацевтической практики. Фармацевтические композиции могут содержать в качестве наполнителя, разбавителя и/или носителя или дополнительно любое(ые) подходящее(ие) связывающее(ие) вещество(а), смазку(и), суспендирующий(е) агент(ы), образующий(е) оболочку агент(ы), повышающий(е) растворимость агент(ы).

В фармацевтической композиции могут присутствовать консерванты, стабилизаторы, красители и даже ароматизаторы. Примеры консервантов включают бензоат натрия, сорбиновую кислоту и сложные эфиры η-гидроксибензойной кислоты. Также можно применять антиоксиданты и суспендирующие агенты.

Согласно некоторым вариантам реализации агенты, описанные в настоящем изобретении, также можно применять в комбинации с циклодекстрином. Циклодекстрины, как известно, образуют комплексы включения и комплексы, не содержащие включение, с молекулами лекарственного средства. Образование комплекса лекарственное средство-циклодекстрин может сказываться на растворимости, скорости растворения, биодоступности и/или стабильности молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, как правило, полезны в большинстве дозированных форм и способов введения. В качестве альтернативы образования комплекса непосредственно с лекарственным средством циклодекстрин можно применять в качестве вспомогательной добавки, например в качестве носителя, разбавителя или агента, улучшающего растворимость. α-, β- и γ-циклодекстрины применяют наиболее часто, подходящие примеры описаны в \УО 91/11172, \νϋ 94/02518 и \νϋ 98/55148.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно измельчать с применением известных способов измельчения, таких как мокрое измельчение, с получением частиц с размером, подходящим для получения таблеток и составов других типов. Мелкодисперсные (состоящие из наночастиц) препараты, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, можно получать при помощи способов, известных в данной области техники, см., например, международную заявку на патент \νϋ 02/00196 (§тйЬК1ше Веесйат).

Способы введения (доставки) включают, но не ограничиваются только ими, один или более способ из представленных далее: пероральный (например, в виде сухого порошка/состава, содержащего свобод- 6 020733 но текучие частицы, таблетки, капсулы, или в виде распыляемого раствора или суспензии), ректальный, трансбуккальный или подъязычный. Композиции согласно настоящему изобретению включают композиции, находящиеся в форме, предназначенной для парентерального, перорального, трансбуккального, ректального, топического, офтальмологического, назального применения или применения в качестве импланта или мочеполовой системе. Согласно одному из аспектов настоящего изобретения агенты вводят перорально, соответственно агент находится в форме, подходящей для пероральной доставки.

В некоторых случаях возможна доставка соединений, описанных в настоящей заявке, при помощи топического, парентерального (например, в инъецируемой форме) или трансдермального способа, включая трансмукозальный (например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции), назальный, желудочно-кишечный, интраспинальный, интраперитонеальный, внутримышечный, внутривенный, внутриматочный, внутриглазной, внутрикожный, внутричерепной, интратекальный, внутривагинальный, интрацеребровентрикулярный, внутримозговой, подкожный, офтальмологический (включая интравитреальный или интракамеральный) способы введения.

В зависимости от различных систем доставки к композициям/составам могут быть предъявлены различные требования. В качестве примера фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, может быть получена для проведения доставки с применением мини-насоса или при помощи трансмукозального способа, например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции или распыляемого раствора, или парентеральной доставки, при которой композиция входит в состав инъецируемой формы, доставляемой при помощи, например, внутривенного, внутримышечного или подкожного способа. Альтернативно, состав может быть разработан с учетом проведения доставки при помощи обоих указанных способов. При необходимости фармацевтические композиции можно вводить при помощи ингаляции, в виде свеч или пессариев, топически в виде лосьона, раствора, крема, мази или присыпки, с применением трансдермального пластыря, перорально в виде таблеток, содержащих наполнители, такие как крахмал или лактоза, или в капсулах или суппозиториях индивидуально или в смеси с наполнителями, или в виде эликсиров, растворов или суспензий, содержащих ароматизаторы или красителя, или можно вводить в виде парентеральной инъекции, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно.

В случае парентерального введения наиболее подходят композиции в виде стерильного водного раствора, которые могут содержать другие вещества, например соли и моносахариды, в количестве, достаточном для получения изотонического раствора крови. В случае трансбуккального или подъязычного введения композиции можно вводить в виде таблеток или пастилок, которые могут быть получены традиционными способами. В случае если соединения, описанные в настоящей заявке, вводят парентерально, примеры указанного введения включают один или более способов из внутривенного, внутриартериального, интраперитонеального, интратекального, внутрижелудочкового, интрауретрального, надчревного, внутримозгового, внутримышечного или подкожного введения агента и/или введения с применением инфузионных способов.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить (например, перорально или топически) в виде таблеток, капсул, суппозиториев, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизаторы или красители, с немедленным, отложенным, модифицированным, замедленным, прерывистым или контролируемым высвобождением.

Соединения, описанные в настоящей заявке, также могут быть предназначены для лечения человека или в ветеринарии в форме, подходящей для перорального или трансбуккального введения, например в виде растворов, гелей, сиропов, жидкостей для полоскания рта или сухого порошка, смешиваемого с водой или другим подходящим носителем перед применением, возможно с ароматизаторами и красителями.

Также можно применять твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, пастилки, пастилы, пилюли, болюсы, порошок, пасты, гранулы, драже или предварительно смешанные препараты. Твердые и жидкие композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать согласно способам, хорошо известным в данной области техники. Указанные композиции также могут содержать один или более фармацевтически приемлемый носитель и наполнитель, которые могут находиться в твердой или жидкой форме.

Таблетки могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, сульфат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, маннит, прежелатинированный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, разрыхлители, такие как натрия гликолят крахмала, кроскармеллоза натрия и некоторые сложные силикаты и вещества, связывающие гранулы, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и камедь.

Дополнительно могут содержаться смазки, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.

Твердые композиции аналогичного типа также можно применять в качестве наполнителей капсул из желатина или ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы). В указанном случае предпочтительные наполнители включают микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, карбонат кальция, сульфат кальция, двухосновный фосфат кальция и маннит, прежелатинированный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. В случае водных суспензий

- 7 020733 и/или эликсиров агент можно объединять с различными подсластителями или ароматизаторами, окрашивающими веществами или красителями, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами и разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, а также с комбинациями указанных веществ.

Капсулы могут быть наполнены порошком (индивидуального лекарственного средства или в виде смеси с выбранным(и) наполнителем(ями)) или в качестве альтернативы жидкостью, при этом каждая капсула содержит одно или более соединение формулы (IV) и носитель. В случае если капсула наполнена порошком, соединения формулы (IV) и/или носитель могут быть измельчены или размолоты с получением вещества с подходящим размером частиц.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут находиться в оболочке, например в кишечно-растворимой оболочке в случае перорального введения, в виде таблетки или капсулы. Таблетка или капсула, при необходимости, могут, например, находиться в оболочке, представляющей собой тонкую пленку, такую как пленка ΕυΌΡΑΟΙΤ®, производство Койт РЬатта Ро1утет8, которая обеспечивает контролируемое растворение в желудочно-кишечном тракте. Пленки доступны в виде катионных полимеров, таких как ΕυΌΡΑΟΙΤ® Ε 100 (сополимеры аминоалкилметакрилата) или в виде анионных акриловых полимеров, таких как ΕυΌΡΑΟΙΤ® Ь (сополимеры метакриловой кислоты) и ΕυΌΡΑΟΙΤ 8.

Также доступны проницаемые акриловые полимеры, такие как ΕυΌΡΑΟΙΤ® КГ (сополимер аминометакрилата) и ΕυΌΡΑΟΙΤ® Ρ8.

Указанные оболочечные составы могут быть получены в виде водной дисперсии, возможно содержащей дополнительные ингредиенты, такие как тальк, силиконовая противопенная эмульсия, полиэтиленгликоль. Как альтернатива, оболочечный состав может быть получен в виде раствора органического полимера.

В качестве альтернативы, таблетки могут быть покрыты оболочкой с применением оболочечных систем ΟΡΑΌΡΥ® (8ите1еа8е®), производство Со1огсоп. Водные системы, как правило, содержат до 15% (мас./мас.) ΟΡΑΌΡΥ®. Системы с органическим растворителем, как правило, содержат до 5% (мас./мас.) ΟΡΑΌΡΥ®.

Оболочки можно получать при помощи известных способов, например путем 1) взвешивания требуемого количества пленочной системы ΟΡΑΌΡΥ® для оболочки, 2) взвешивания требуемого количества воды или другого(их) растворителя(ей) в сосуде для смешения, 3) перемешивания растворителей с образованием воронкообразного водоворота при помощи лопастной мешалки, расположенной в центре сосуда на наиболее низком возможном расстоянии до дна сосуда, в отсутствие доступа воздуха к жидкости, 4) равномерного и быстрого добавления порошка ΟΡΑΌΡΥ® в воронкообразный водоворот, не допуская флотации порошка на поверхности жидкости, 5) при необходимости, увеличения скорости перемешивания для сохранения воронкообразного водоворота и 6) снижения скорости перемешивания после добавления всех порошковых ингредиентов и продолжения перемешивания в течение примерно 45 мин.

Оболочки могут быть нанесены при помощи известных способов, с применением аппаратов для нанесения оболочки на таблетки.

Толщина нанесенной оболочки, как правило, находится в диапазоне от 5 до 35 мкм, например от 10 до 30 мкм, более конкретно 10 или 20 мкм в зависимости от требуемого действия.

В качестве альтернативы таблетку или капсулу, при необходимости, можно поместить в другую капсулу (предпочтительно капсулу из ГПМЦ, такую как Сар§иде1®) с получением конфигурации таблетка в капсуле или капсула в капсуле, которая при введении пациенту приводит к контролируемому растворению в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая действие, аналогичное действию, достигаемому при применении кишечно-растворимой оболочки.

Таким образом, согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложен твердый дозируемый состав, содержащий соединение формулы (Ιν), например, в котором состав содержит кишечнорастворимую оболочку.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен твердый дозируемый состав, содержащий защитную капсулу в качестве внешнего слоя, например состав вида таблетка в капсуле или капсула в капсуле. Кишечно-растворимая оболочка может обеспечивать улучшенную стабильность по сравнению с безоболочечными составами.

С учетом вышеуказанного полагают, что соединения формулы (Ιν) не подвержены в значительной степени разложению желудочным соком или кишечными ферментами ш νί\Ό.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, также можно вводить перорально, в ветеринарии, в виде жидкой лекарственной формы, такой как раствор, суспензия или дисперсия активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

Соединения согласно настоящему изобретению также, например, могут входить в состав суппозиториев, например, содержащих стандартные основы для суппозиториев, применяемых для лечения человека или в ветеринарии, или в состав пессариев, например, содержащих стандартные основы для пессариев.

Согласно одному из вариантов реализации предложен состав, предназначенный для топического

- 8 020733 введения, включая ингаляцию.

Подходящие для ингаляции препараты включают ингалируемые порошки, дозируемые аэрозоли, содержащие газы-вытеснители, или ингалируемые растворы, не содержащие газы-вытеснители. Ингалируемые порошки согласно настоящему изобретению, содержащие активное вещество, могут состоять исключительно из вышеупомянутых активных веществ или из смеси вышеупомянутых активных веществ и физиологически приемлемого наполнителя.

Указанные ингалируемые порошки могут содержать моносахариды (например, глюкозу или арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или их смеси друг с другом. Предпочтительно применяют моно- или дисахариды, лактозу или глюкозу, предпочтительно, но не исключительно, применяют в виде гидратов.

Для доставки частиц в легкие требуется размер частиц, равный менее 10 мкм, например 1-9 мкм, предпочтительно от 0,1 до 5 мкм, особенно предпочтительно от 1 до 5 мкм. Размер частиц активного вещества (т.е. соединения, раскрытого в настоящем изобретении).

Г азы-вытеснители, которые можно применять для получения ингалируемых аэрозолей, хорошо известны в уровне техники. Подходящие газы-вытеснители выбраны из углеводородов, таких как п-пропан, п-бутан или изобутан, и галогенуглеводородов, таких как хлорированные и/или фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Вышеупомянутые газывытеснители можно применять индивидуально или в смеси.

Особенно подходящие газы-вытеснители представляют собой галогенированные производные алканов, выбранные из ТО 11, ТО 12, ТО 134а и ТО 227. Среди вышеупомянутых галогенированных углеводородов ТС 134а (1,1,1,2-тетрафторэтан) и ТО 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и их смеси подходят для применения в составах согласно настоящему изобретению.

Ингалируемые аэрозоли, содержащие газ-вытеснитель, также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные агенты (вещества), антиоксиданты, смазки и регуляторы рН. Все указанные ингредиенты известны в данной области техники.

Ингалируемые аэрозоли, содержащие газ-вытеснитель, согласно настоящему изобретению могут содержать до 5 мас.% активного вещества. Аэрозоли согласно настоящему изобретению могут содержать, например, от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.% активного вещества.

В случае перорального и парентерального введения человеку ежедневную дозировку агента можно вводить в виде единственной или различных доз. В случае системного введения ежедневная дозировка, применяемая для лечения взрослого человека, находится в диапазоне, составляющем 2-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 5-60 мг/кг массы тела, причем указанную дозировку можно вводить, например, в виде от 1 до 4 доз в день в зависимости от способа введения и состояния пациента. В случае если композиция содержится в стандартных дозированных формах, каждая стандартная форма предпочтительно содержит от 100 мг до 1 г активного ингредиента. Продолжительность лечения обусловлена скоростью ответа, а не абстрактным количеством дней.

Согласно одному из вариантов реализации лечение продолжают в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или более дней.

В соответствии с вышеуказанным соединения, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения или профилактики заболеваний у людей и/или животных.

Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (IV) полезно для лечения кожных инфекций, в частности бактериальной кожной инфекции и инфекции мягких тканей.

Согласно одному из аспектов в изобретении предложено применение соединения формулы (IV) в терапии, например, для лечения микробных инфекций, таких как бактериемия, пневмония и микробная инфекция мягких тканей, включая послеоперационные раны, в частности стафилококковых инфекций, включая инфекцию МК8Л.

Согласно одному из вариантов реализации соединения формулы (IV) полезны для лечения энтерококковых инфекций, включая инфекции Е. Гаесайк и Е. Гаесшт, например инфекций кожи и кожных структур, эндокардита, инфекции мочевыводящих путей и сепсиса.

Согласно одному из вариантов реализации соединения формулы (IV) полезны для лечения 8. руодепек, например кожных инфекций, таких как импетиго, рожа и целлюлит, инфекций горла, скарлатины и острого гломерулонефрита.

Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (IV) полезны для лечения инфекции 81гер!ососси8 рпеитошае, например пневмонии, острого синусита, среднего отита, менингита, бактериемии, остеомилита, септического артрита и эндокардита.

Согласно одному из аспектов соединения формулы (IV) применяют для контроля синдрома избыточного бактериального роста. Синдром избыточного роста (СИБР) возникает в случае, если стандартно низкое количество колоний бактерий в верхнем ЖКТ и/или расположенных далее кишечниках значительно возрастает.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, особенно подходят для долгосрочного лечения.

- 9 020733

Согласно одному из аспектов предложено соединение формулы (IV), или композиция, содержащая указанное соединение, применяемое для лечения или профилактики, например для лечения или профилактики любых симптомов, описанных в настоящем изобретении.

Согласно одному из аспектов предложено соединение формулы (IV) или композиция, содержащая указанное соединение, предназначенное для производства лекарственного средства для лечения одного или более симптома, определенного выше.

Согласно одному из аспектов предложен способ лечения, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (IV) или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, пациенту (человеку или животному), нуждающемуся в подобном лечении, например, для лечения инфекции/болезни или заболевания, описанных в настоящем изобретении.

В рамках настоящего описания термин содержащий следует понимать как включающий.

Аспекты настоящего изобретения, содержащие конкретные элементы, также распространяются на альтернативные варианты реализации, состоящие или состоящие по существу из соответствующих элементов.

В случае если существует теоретическая возможность, варианты реализации можно объединять, и, таким образом, изобретение охватывает все сочетания/комбинации вариантов реализации, представленных в настоящем изобретении.

Предпочтения, относящиеся к соединениям формулы (I), в равной степени можно применять к другим соединениям согласно настоящему изобретению, описанным в настоящем изобретении, в случае если это теоретически возможно.

Примеры

В каждом из представленных далее примеров показанная группа связана с остовом ΌΑΒ или актагардина через терминальный атом С и, следовательно, конкретные показанные заместители соответствуют ΧΝΚ³Κ⁴ в соединениях формулы (I).

Пример 1. Деоксиактагардина В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид

Деоксиактагардин В [ΌΑΒ] (200 мг), 3,5-дихлорбензиламин (38 мг) и диизопропилэтиламин (35 мкл) растворяли в сухом диметилформамиде (1 мл). Раствор гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис-пирролидинофосфония (РуВОР) (84 мг) в сухом ДМФ (2 мл) добавляли по частям. После завершения реакции проводили анализ ВЭЖХ (см. табл. 1) и добавление РуВОР продолжали до израсходования исходных веществ (фиг. 4 и 5).

Таблица 1

Условия проведения аналитической ВЭЖХ для разделения лантибиотика (например, актагардина, актагардина В или деоксиактагардина В) и производных диаминоалкановых продуктов

Колонка;	/огЪа.х 5μ С13(2) 150 х 4,6 мм
Подвижная фаза А:	30% ацетонитрила в 20 мМ буфере фосфата калия, рН 7,0
Подвижная фаза В;	65% ацетонитрила в 20 мМ буфере фосфата калия, рН 7,0
Скорость потока:	1 мл/мин
Градиент:	Время 0 мии	100%	А 0% В
Время 10 мин	0% А	100%	в
Время 11 мин	0% А	100%	в
Время· 11,2 мин	100% А	0%	в
Время цикла 15 мин
Объем инъекции:	10 мкл
Детектирование:	210 нм

Неочищенную реакционную смесь выливали в 30% водный метанол и полученный раствор помещали в колонку ναπαη Βοηά Е1и1 С18 (30 г). Затем колонку промывали последовательно 50, 60, 70, 80,

- 10 020733

90% водным метанолом, причем наибольшее количество целевого вещества выходило с фракцией 70% (фиг. 6). Колоночная хроматография на силикагеле (элюент: дихлорметан:этанол:аммиак 10:8:1) приводила к получению вещества с >90% чистоты, определенной при помощи УФ-детектирования при 210 нм. Выход 107 мг (50%).

Масса: рассчитанная для (М+2Н)+² 1015,5, экспериментальная 1015,57.

Рассчитанная для |Μ+Η+Να|'² 1026, экспериментальная 1025,32.

Образцы анализировали ЖХМС с применением условий, описанных в табл. 2.

Таблица 2

Условия проведения ЖХМС ЬС/Μδ для анализа лантибиотика (например, деоксиактагардина В) и производных продуктов

Колонка: ΖοΦαχ 5рС18(2) 150х 4,6 мм

Подвижная фаза А: 10% ацетонитрил, 0,1% муравьиная кислота

Подвижная фаза В: 90% ацетонитрил, 0,1% муравьиная кислота

Скорость потока:	1 мл/мин
Градиент:	Время 0 мин	100%	А	0%
-	Время 10 мин	0%	А	100%
	Время 11 мин	0%	А	100%
Объем инъекции:	Время 11,1 мин Время цикла 15 мин 20 мкл	100%	А	0%

Параметры масс-спектрометра

Ионизация Электроспрей + νε

Диапазон масс 250 - 1500 ти

Капиллярное напряжение 3,10 кВ

Напряжение на конусе 40 В

Зкттшег 1еп$ оГГке! 5 В

Ионная энергия 1,4 В

Соединение согласно примеру 1 после проведения колоночной хроматографии обрабатывали 1,2 экв. Ν-метил-Э-глюкамина в 50% водном метаноле. Выпаривание полученного раствора приводило к получению продукта в виде белого твердого вещества. Полученный в результате продукт далее называют примером 1а.

Пример 2. Актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид

Актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из актагардина и 3,5дихлорбензиламина согласно способу, описанному в примере 1. Выход 8%.

- 11 020733

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1023,5, экспериментальная 1023,7.

Пример 3. Деоксиактагардина В 19-[4-(4'-нитрофенил)пиперазин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [4-(4'-нитрофенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-нитрофенилпиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 73%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1031,5, экспериментальная 1031,9.

Пример 4. Деоксиактагардина В 19-[4-(4'-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В 19-[4-(4'-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-хлорфенилпиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 95%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1026,0, экспериментальная 1026,2.

Пример 5. Деоксиактагардина В [2,4-дихлорбензиламин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [2,4-дихлорбензиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и

2,4-дихлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 86%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1015,5, экспериментальная 1015,1.

Пример 6. Деоксиактагардина В [4-(3',5'-дихлорбензил)пиперазин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [4-(3',5'-дихлорбензил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(3',5'-дихлорбензил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 80%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1050,0, экспериментальная 1050,3.

Пример 7. Деоксиактагардина В [4-(2'-фтор-4'-бромбензил)пиперазин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [4-(2'-фтор-4'-бромбензил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(2'-фтор-4'-бромбензил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 83%.

Масса: рассчитанная для (М+2Н)+² 1064,5, экспериментальная 1063,7.

Пример 8. Деоксиактагардина В [4-(4'-нитробензил)пиперазин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В 19-[4-(4'-нитробензил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(4'-нитробензил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 88%.

Масса: рассчитанная для (М+2Н)+² 1004,0, экспериментальная 1003,6.

Пример 9. Деоксиактагардина В [4-бромбензиламин]монокарбоксамид

- 12 020733

Деоксиактагардина В [4-бромбензиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4бромбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 92%.

Масса: рассчитанная для (М+2Н)+² 1021, экспериментальная 1022,6.

Пример 10. Деоксиактагардина В [4-(3',4'-дихлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [4-(3',4'-дихлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(3',4'-дихлорфенил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 33%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1043,0, экспериментальная 1043,5.

Пример 11. Деоксиактагардина В [3-(3',5'-дихлорбензиламино)-1-пропиламин]монокарбоксамид

Суспензию боргидрида натрия (0,26 г) в дихлорметане обрабатывали уксусной кислотой (1,6 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Раствор ЖВос-1,3-диаминопропана (0,2 г) и 3,5-дихлорбензальдегида (0,61 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем смесь разделяли в водном растворе бикарбоната натрия и этилацетате. Органический раствор выпаривали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3(3',5'-дихлорбензиламино)-1Н-(трет-бутоксикарбонил)пропиламина в виде белого твердого вещества.

Очищенный продукт растворяли в 90% трифторуксусной кислоте (4 мл) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту удаляли в вакууме, остаток, распределенный по смеси, затем разделяли в водном растворе бикарбоната натрия и этилацетате. Органические экстракты сушили (Мд8О₄) и выпаривали с получением ^(3',5'-дихлорбензил)-1,3-диаминопропана в виде белого твердого вещества.

К раствору деоксиактагардина В (1,0 г), ^(3',5'-дихлорбензил)-1,3-диаминопропана (0,34 г) и диизопропилэтиламина (0,32 мл) в сухом диметилформамиде (5 мл) добавляли по частям раствор гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония (РуВОР) (0,52 г) в сухом диметилформамиде (2 мл) до завершения реакции, определяемого при помощи аналитической ВЭЖХ (условия представлены в табл. 1). Продукт сочетания очищали согласно описанию для соединения согласно примеру 1. Выход 33%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1043,0, экспериментальная 1043,49.

Пример 12. Деоксиактагардина В [7-(3',5'-дихлорбензиламино)-1-гептиламин]монокарбоксамид

Получали из деоксиактагардина В, ЖВос-1,7-диаминогептана и 3,5-дихлорбензальдегида согласно описанию примера 11. Выход 35%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1072,0, экспериментальная 1073,0.

Пример 13. Деоксиактагардина В [4-(2'-(3,5-дихлорбензиламино)этил)пиперазин]монокарбоксамид

Получали из деоксиактагардина В, ^(2-аминометил)пиперазина и 3,5-дихлорбензальдегида со- 13 020733 гласно описанию примера 11. Выход 15%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1071,5, экспериментальная 1072,3.

Пример 14. Деоксиактагардина В [1-(4-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [1-(4-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 1-(4-хлорфенил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 21%.

Масса: рассчитанная для [М+Н]+ 2051, экспериментальная 2052,8.

Пример 15. Деоксиактагардина В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамид

Деоксиактагардина В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и

2,4-дифторбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 31%.

Масса: рассчитанная для [М+Н]+ 2000,39, экспериментальная 1999,5.

Пример 16. Деоксиактагардина В 19-[4-(2'-(3,5-динитробензиламидо)этил)пиперазин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В 19-[4-(2'-(3,5-динитробензиламидо)этил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(2'-(3,5-динитробензиламидо)этил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 20%.

Пример 17. Υι₅Ρ актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид

У1₅Р актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из У₁₅Р актагардина и 3,5дихлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 39%.

Масса: рассчитанная для [М+Ыа+Н]+² 1058,5, экспериментальная 1059.

У₁₅Р актагардин представляет собой актагардин, в котором валин в положении 15 кольца замещен на фенилаланин.

Пример 18. Деоксиактагардина В [3-(3',5'-дихлорбензиламидо)пропиламин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [3-(3',5'-дихлорбензиламидо)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(3',5'-дихлорбензиламидо)пропиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 61%.

Масса: рассчитанная для [М+Ыа+Н]+² 1062, экспериментальная 1062.

Пример 19. Деоксиактагардина В [4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензил]монокарбоксамид

- 14 020733

Деоксиактагардина В [4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензил]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 37%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1075, экспериментальная 1076.

Пример 20. Деоксиактагардина В [3-(3'-(3,5-дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [3-(3'-(3,5 -дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламин] монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(3'-(3,5-дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 22%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1072,5, экспериментальная 1073.

Пример 21. Деоксиактагардина В (2,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид

Деоксиактагардина В (2,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и

2,5-дихлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 57%.

Масса: рассчитанная для [М+Ыа+2Н]+² 1026,5, экспериментальная 1026,8.

Пример 22. Деоксиактагардина В (3,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамид

Деоксиактагардина В (3,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3,4-дихлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 41%.

Масса: рассчитанная для [М+Ыа+Н]+² 1026,5, экспериментальная 1026,2.

Пример 23. Деоксиактагардина В (2-хлорбензиламин)монокарбоксамид

Деоксиактагардина В (2-хлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 2хлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 50%.

Масса: рассчитанная для [М+Ыа+Н]+² 1009,5, экспериментальная 1009,6.

Пример 24. Деоксиактагардина В (3-хлорбензиламин)монокарбоксамид

Деоксиактагардина В (3-хлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3хлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 62%.

Масса: рассчитанная для [М+Ыа+Н]+² 1009,5, экспериментальная 1009,4.

Пример 25. Деоксиактагардина В (4-хлорбензиламин)монокарбоксамид

Деоксиактагардина В (4-хлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4хлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 40%.

Масса: рассчитанная для [М+Ыа+Н]+² 1009,5, экспериментальная 1009,9.

Пример 26. Деоксиактагардина В (2,6-дихлорбензиламин)монокарбоксамид

- 15 020733

Деоксиактагардина В (2,6-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и

2,6-дихлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 57%.

Масса: рассчитанная для [М+№+н|'² 1026,5, экспериментальная 1026,2.

Пример 27. Деоксиактагардина В [6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 73%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 2213, экспериментальная 2212,8.

Пример 28. Деоксиактагардина В [5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 36%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1058,0, экспериментальная 1059,0.

Пример 29. Деоксиактагардина В [2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 51%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1037,0, экспериментальная 1038,0.

Пример 30. Деоксиактагардина В [6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламина с применением способа, описанного в примере 1.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+ 1065,0, экспериментальная 1065,8.

Пример 31. Деоксиактагардина В [8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламин]монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 63%.

- 16 020733

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1079, экспериментальная 1080.

Пример 32. Деоксиактагардина В [3-(2'-аминометил-4'-(2,4-дихлорфенил)фуранил)пропиламин] монокарбоксамид

Деоксиактагардина В [3-(2'-аминометил-4'-(2,4-дихлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(2'-аминометил-4'-(2,4-дихлорфенил)фуранил)пропиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 11%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1077, экспериментальная 1079.

Пример 33. Деоксиактагардина В [3-(2'-аминометил-4'-(2-нитро-4-хлорфенил)фуранил)про-

Деоксиактагардина В [3-(2'-аминометил-4'-(2-нитро-4-хлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(2'-аминометил-4'-(2-нитро-4-фенил)фуранил)пропиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 11%.

Масса: рассчитанная для [М+2Н]+² 1084, экспериментальная 1083,5.

Пример 34. Антибактериальная активность соединений согласно настоящему изобретению.

Резистентный к ванкомицину ЕМегососа	Пр.1 МИК мкг/мл	Пр.11 МИК мкг/мл
Е. /аесшт 7662769	8	4-8
Е. [аесшт 7634337	<4	8
Е. /аесшт 7865532	<4	4-8
Е./аесшт 9709024	<4	4-8
Е./аесшт 9710577	8	8
Е. /аесаИх СКЬ05031	<4	<4
Е. [аесаИх ОКЬ05032	<4	<4
Е. /аесаИз ОКЬ05033	<4	<4
Е./аесаИх ОКТ.05034	<4	<4
Е. /аесаИз СК1Л5035	<4	<4
Е./аесаИх 9758512	8	<4
Е. /аесшт 9704998	<4	4-8
Е./аесшт 7860190	4-8	4-8
5. руо§епе$	Пр.1 МИК мкг/мл	Пр.11 МИК мкг/мл
5. руо%епех 7755441	<2	<2
5. руоуепез 7713283	<2	<2
5. руоуепех 7865253	<2	<2
5. руоуепсх 7757080	<2	<2
5. руокепех 7755255	<2	<2
5. руоуепез 7865844	<2	<2
5. руоцепех СКШ5045	<2	<2
5. руояепех СКШ5046	<2	<2
5. руо$епез 7865289	<2	<2
5. руо%епех СКЬО5О43	<2	<2
5. руо^епез 7755584	<2	<2
5. руоцепех ОКШ5042	<2	<2
5. руоцепех ОКШ5041	<2	<2

- 17 020733

Соединение/Пример	МИК, в мкг/мл, п	ротнв штамма
5. аигеих КЗЗ (МК5А)	5. аигеих 5Н1000
Деоксиактагардин В	8-16	8-16
Актагардин	8-16	8-16
1	<4	<4
2	<4	<4
3	<4	<4
4	<4	<4
5	8	8
6	<4	<4
7	8	8
8	8	<4
9	<4	8
10	<4	8
11	<4	<4
12	<4	<4
13	<4	<4
14	<4	<4
15	8	8
16	8	<4
17	8	16
18	8	16
19	<4	<4
20	8	8
21	<4	<4
22	<4	<4
23	<4	<4
24	<4	<4
25	<4	<4
26	8	8
27	8	8
28	8	4
29	16	8
30	8	4
31	16	8
32	<4	<4
33	<4	<4

Штамм	Индекс культуры	Отношение к пенициллину	МИК (мкг/мл)
Пример 1	Эритромицин
Зтгерюсосст· рпеитота	ОВ37301	Резистентный	2	>32
()В37302	Резистентный	1	>32
(2В37303	Промежуточный	0,25	<0,015
СД337304	Чувствительный	0,25	8
ζ>Β37305	Чувствительный	1	0,03-0,015
ОВ37306	Чувствительный	0,25-0,5	<0,015
<}В37307	Промежуточный	0,5-1	<0,015
<}В37308	Чувствительный	0,25-0,5	<0,015
(ЗВ37309	Резистентный	2	2
(ЗВ3731О	Резистентный	0,25	>32
ОВ37311	Резистентный	0,03	>32
ОВ37312	Промежуточный	0,5	>32
(ЗВ37313	Чу в ствительны й	0,03	>32
ОВ37314	Резистентный	1	>32
(2В37315	Чувствительный	0,25	<0,015
(2В37316	Чувствительный	2	<0,015
0В37317	Чувствительный	0,25	<0,015
ОВ37318	Резистентный	0,25	4
ОВ37319	Резистентный	1	>32
РВ37320	Промежуточный	1	0,03-0,015

Исследование чувствительности, за исключением δΐ^ерΐососсик риеитота, проводили путем 2кратных серийных разбавлений в Мие11ег Нш4ои ΒιόΙΙι (среда Мюллера-Хинтона) при помощи 50 мкг/мл Са²+. Исследование чувствительности δ. риеитота проводили путем 2-кратных серийных разбавлений в Вгаш-НеагЫпГикюи ΒιόΙΙι (бульон с сердечно-мозговой вытяжкой, НВ1), дополнительно содержащем 50 мкг/мл Са²+.

Пример 35. Эффективность ш У1уо соединений на модели бактериемии у мышей.

- 18 020733

Использовали группы из 6 самцов мышей линии СИ-1 (Сг1.) массой 24±2 г.

Мышам вводили интраперитонеально (ИП) ЬИ_9О-1оо резистентного к метициллину §1арЬу1ососсик аигеик АТСС 33591 (1,1х10⁷ СРИ/мышь) в 0,5 мл ВШ, содержащей 5% муцина. Соединение согласно примеру 1а и ванкомицин растворяли в 15% ΗΡβί'Ό/4.4%> глюкозы/0,5 мМ КН₂РО₄, рН 5,0 в дозировках, равных 1, 3, 5, 10 и 20 мг/кг и вводили подкожно (8С) исследуемым животным через 0, 2 и 24 ч после введения бактерий. Объем дозы составлял 5 мл/кг. Смертность фиксировали один раз в день в течение 7 дней. Значение ΕΌ₅₀ для каждого соединения определяли при помощи нелинейной регрессии.

Показано, что соединение согласно примеру 1а в дозировке 3, 5, 10 и 20 мг/кг х 3, §С, обладало значительным антимикробным действием против δ. аигеик (МР) у мышей (по меньшей мере 50% увеличение уровня выживаемости) и примерным значением ΕΌ₅₀, равным 1,07 мг/кг.

Для сравнения, ванкомицин в дозировке 3, 5, 10 и 20 мг/кг х 3, §С, обладал значительным антимикробным действием против δ. аигеик (МР) у мышей и примерным значением ΕΌ₅₀, равным 3,0 мг/кг. Данные выживаемости в дозировке 3 мг/кг графически обобщены на фиг. 1.

Мыши, которым вводили соединение согласно примеру 1а в дозировке 3 мг/кг, показывали 100% уровень выживаемости.

Пример 36. Эффективность соединений на модели инфекции бедра мышей, страдающих от нейтропении.

Эффективность ίη νίνο соединений согласно настоящему изобретению для лечения бактериальных инфекций тканей оценивали на модели бедра мышей, страдающих от нейтропении. См. фиг. 2.

Использовали группы из 6 самцов мышей ЮК массой 24±2 г. Иммунитет исследуемых животных подавляли 2 интраперитонеальными инъекциями циклофосфамида, первую инъекцию вводили в дозировке 150 мг/кг за 4 дня до введения инфекции (день -4), вторую в дозировке 100 мг/кг за 1 день до введения инфекции (день -1). В день 0 каждому животному вводили внутримышечно (ВМ) в правое бедро 1,15х0⁵ СРИ/мышь резистентного к метициллину Б1арЬу1ососсик аигеик (ΜΚδΑ, АТСС 33591), суспендированного в 100 мкл стерильного ФСБ, рН 7,4. Носители и исследуемые вещества вводили внутривенно (ВВ) в дозировке 8 мл/кг через 2 и 14 ч после введения инфекции в бедро. Пример 1а (соединение I) и ванкомицин растворяли в 15% гидроксипропил-в-циклодекстрин/4,4% глюкоза/1 мМ буфер фосфата калия, рН 7,0 и вводили в дозировках 5, 10, 20, 30 и 40 мг/кг. Через 26 ч после введения собирали мышцы правого бедра каждой исследуемой мыши. У дополнительной группы, которой не проводили лечение, мышцы правого бедра собирали через 2 ч после введения инфекции для определения базового содержания СРи. Затем удаленные мышечные ткани гомогенизировали в 3-4 мл ФСБ, рН 7,4, в керамической ступке. Гомогенаты объемом 0,1 мл применяли для 10-кратных серийных разбавлений и помещали в планшеты с питательной средой Мие11ег НиЛов в 1,5% агаре ВасЮ для определения СРИ.

Показано, что соединение согласно примеру 1а, дозированное ВВ в дозировке 5, 10, 20, 30 и 40 мг/кг, обладало значительным антимикробным действием, приводившим к более чем 1000-кратному снижению СРи/г в дозировке 10 мг/кг и выше. Для сравнения, ванкомицин также обладал значительным антимикробным действием с более чем 100-кратным снижением СРИ/г в дозировке 30 мг/кг и выше, но при этом не достигая более чем 1000-кратного снижения, наблюдаемого в случае примера 1а. Результаты представлены на фиг. 2. Метка Пример 1 на фиг. 2 относится к соединению согласно примеру 1а.

Пример 37. Период полураспада соединений согласно настоящему изобретению ίη νί\Ό в плазме мышей.

Период полураспада соединения согласно примеру 1а ίη νί\Ό у мышей определяли при помощи определения концентрации соединения в плазме в различное время после ВВ дозирования. 18 самцам мышей СИ-1 возрастом 7-9 недель вводили ВВ 9,3 мл/кг дозу 3,2 мг/мл раствора соединения согласно примеру 1а в 15% гидроксипропил-в-циклодекстрин/4,4% глюкоза/1 мМ фосфат калия (рН 7,6). Получали образцы плазмы трех животных для каждой временной точки через 10, 20, 30, 60, 120 и 240 мин после введения дозы. Концентрации соединения согласно примеру 1а в плазме определяли количественно при помощи ЖХМС. Данные, обобщенные на фиг. 3, показывают, что соединение согласно примеру 1а обладает периодом полураспада в плазме мышей, равным примерно 2 ч.

Claims (31)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (IV)

   - 19 020733 где Х1 и Х2 представляет собой Ьеи и Уа1 соответственно или Уа1 и 11е соответственно;

   К³ представляет собой Н или С_1-6алкил;

   Ь представляет собой линейную или разветвленную С_0-1₅ алкильную цепь, в которой один или более атомов углерода замещены или не замещены на гетероатом, независимо выбранный из Ν, О или 8, где указанная алкильная цепь замещена или не замещена одной или более оксо- или нитрогруппой при условии, что гетероатом не связан непосредственно с атомом N группы -ΝΚ³;

   Аг¹ представляет собой фенил, замещенный одной или двумя ΝΟ₂ группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или одной или двумя С_1-3 галогеналкильными группами, или их комбинациями;

   Ζ представляет собой Н, С_1-6 алкил, остаток аминокислоты, где указанный остаток аминокислоты выбран из аланина, цистеина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, фенилаланина, глицина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, аспарагина, пролина, глутамина, аргинина, серина, треонина, валина, триптофана и тирозина;

   р равно 0 или 1;

   или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ζ представляет собой Н или А1а.
3. 3. Соединение по любому из пп.1-2, отличающееся тем, что Аг¹ представляет собой фенил, замещенный одной или двумя ΝΟ₂ группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или их комбинациями.
4. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Аг¹ представляет собой фенил, замещенный 2, 3 или 4 галогеновыми группами.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что Аг¹ представляет собой динитрофенил или дигалогенфенил.
6. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Аг¹ выбран из 3,5-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3,5-дифторфенила, 3,4-дифторфенила и 2,4-дифторфенила.
7. 7. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Аг¹ выбран из 3,5-динитрофенила, 3,4-динитрофенила и 2,4-динитрофенила.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Ь представляет собой С_о.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Ь представляет собой линейную или разветвленную С;_-9 алкильную цепь, в которой один или более атомов углерода замещены или не замещены на гетероатом, выбранный из О, N и 8.
10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Ь представляет собой линейную или разветвленную С;_-9 алкильную цепь, в которой один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из О, N и 8.
11. 11. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Ь представляет собой линейную С;_-9 алкильную цепь, где один или более атомов углерода замещены или не замещены гетероатомом, выбранным из О, N и 8.
12. 12. Соединение по любому из пп.1-7, 11, отличающееся тем, что Ь представляет собой СН₂.
13. 13. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Ь представляет собой -(СΗ₂)₁NΗ(СΗ₂)_^, ί представляет собой целое число от 1 до 12, а _) равно 0 или 1.
14. 14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Ь выбрано из -(СН₂)ЛНСН₂-. -(СН₂)₃ХНСН₂-. -(Οη₂)₄νηοη₂-, -(сн₂)₅:жсн₂-, -(сн₂)<лнсн₂-, -κί η ν κί ι₂- и -(С.’н₂)₈ннсн₂-.
15. 15. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Ь представляет собой линейную Οι_₁₅ алкильную цепь, в которой один или два атома углерода замещены или не замещены на гетероатом, независимо выбранный из Ν, О и 8, где указанная цепь замещена или не замещена одной или двумя оксогруппами.
16. 16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что Ь выбрано из -(СН₂)₃:ЖСО-, -(ΟΗ₂)₃ΝΗ(ΟΗ₂)₃ΝΗΟΗ₂- и -^Η₂)₇ΝΗ8Ο₂-.
17. 17. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что К³ представляет собой Н.
18. 18. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что Х1 и Х2 представляют собой Ьеи или Уа1 соответственно.
19. 19. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что Х1 и Х2 представляют собой Уа1 или 11е соответственно.

    - 20 020733
20. 20. Соединение по п.1, выбранное из деоксиактагардина В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; актагардина (3,5 -дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В [2,4-дихлорбензиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [4-бромбензиламин]монокарбоксамида;

    деоксиактагардина В [3-(3 ',5'-дихлорбензиламино) -1 -пропиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В [7-(3 ',5'-дихлорбензиламино) -1 -гептиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамида;

    деоксиактагардина В [3-(3 ',5'-дихлорбензамидо)пропиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В [3-(3'-(3,5 -дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида;

    деоксиактагардина В (3,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (3-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (4-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,6-дихлорбензиламин)монокарбоксамида;

    деоксиактагардина В [6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламин]монокарбоксамида или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
21. 21. Деоксиактагардина В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
22. 22. νι₅Ρ актагардин (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
23. 23. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции 81арНу1ососсик аигеик, содержащая соединение по любому из пп.1-22 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-22 для лечения инфекции 81арНу1ососсик аигеик.
25. 25. Применение по п.24, отличающееся тем, что инфекция 81арНу1ососсик аигеик является резистентной к метициллину.
26. 26. Применение фармацевтической композиции по п.23 для лечения инфекции 81арНу1ососсик аигеик.
27. 27. Применение по п.26, отличающееся тем, что инфекция 81арРу1ососсик аигеик является резистентной к метициллину.
28. 28. Способ лечения инфекции, вызванной 81арНу1ососсик аигеик, у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-22.
29. 29. Способ лечения инфекции, вызванной 81арНу1ососсик аигеик, у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.23.
30. 30. Способ лечения по пп.28-29, отличающийся тем, что 81арНу1ососсик аигеик является резистентным к метициллину.
31. 31. Способ получения соединения формулы (IV), определенного по любому из пп.1-22, взаимодействием соединения формулы (1а) с соединением ΝΗΚΛΆγ¹, где соединение формулы (1а) представляет собой где Х1 и Х2 представляет собой Ьеи и νπί соответственно или νπί и 11е соответственно; представляет собой -ОН;

    Ζ представляет собой Н, С₁.₆ алкил, остаток аминокислоты; р равно 0 или 1 и

    К³, Ь и Аг¹ имеют значения, указанные в пп.1-19.