KR20110086582A - 항균활성이 강화된 란티바이오틱 카르복시아미드 유도체 - Google Patents

항균활성이 강화된 란티바이오틱 카르복시아미드 유도체 Download PDF

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KR20110086582A
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소니아 일라리아 마피올리
크리스티나 브루나티
도나텔라 포텐차
프란체스카 바실레
스테파노 도나디오
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센티넬라 파마세티컬즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 란티바이오틱 97518의 신규한 아미드 유도체 및 그들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반식 (II)의 신규 화합물 및 항생제로서의 그들의 용도를 기재한다.

Description

항균활성이 강화된 란티바이오틱 카르복시아미드 유도체{LANTIBIOTIC CARBOXYAMIDE DERIVATIVES WITH ENHANCED ANTIBACTERIAL ACTIVITY}
본 발명은 항균활성이 강화된 란티바이오틱 카르복시아미드 유도체에 관한 것이다.
란티바이오틱으로 명시된 화합물은 아미노산 란티오닌 및/또는 3-메틸란티오닌의 존재를 특징으로 하는 펩티드이다 (H.G. Sahl and G.Bierbaum. Lantibiotics: biosynthesis and biological activities of uniquely modified peptides from gram-positive bacteria- Ann. Rev. Microbiol. 52 (1998) 41-79). 그러므로, 용어 란티바이오틱은 이들 화합물의 구조적 특징을 정의하고 반드시 공통 사용 가능일 필요는 없다. 사실 몇몇 란티바이오틱은 항균활성을 소유하는 반면 나머지는 전적으로 항균활성이 없다. 항균활성을 갖는 란티바이오틱 중에서, 특별한 관련성은 메티실린-내성 Staphylococcus aureus (MRSA)에 대한 이러한 활성으로, 이것은 의약에서 상당한 관심거리가 될 수 있다. 지금까지 기재된 항균활성을 갖는 모든 란티바이오틱은 펩티도글리칸 형성에서 중요한 중간체의 격리를 통해 세포 벽 생합성을 방해함으로써 그들의 작용을 발휘한다.
항균 란티바이오틱은 그들의 구조를 근거로 하여 광범위하게 2개의 군으로 나뉠 수 있다: A-형 란티바이오틱은 통상적으로 연장된, 양친매성 펩티드이고, 반면 B-형 란티바이오틱은 조밀한(compact) 구형이다 (McAuliffe, R.P. Ross and C. Hill. Lantibiotics: structure, biosynthesis and mode of action- FEMS Microb. Rev. 25(2001) 285-308). 니신은 A-형 란티바이노틱의 전형적인 대표이고, 반면 액타가딘과 메르사시딘은 B-형 란티바이오틱스 서브클래스에 속한다. 놀랍게도, 형태와 1차 구조에서의 차이에도 불구하고, 니신-형과 메르사시딘-형 란티바이오틱은 막-결합 펩티도글리칸 전구체 지질 II와 상호작용한다. 더욱이, 항균 활성의 스펙트럼이 일반적으로 그램-양성균에 한정된 반면, 서브클래스 A와 B의 개개의 맴버들은 그들의 효능에서 크게 다르다. 전체적으로, 란티바이오틱에서의 증가된 표적 결합 및/또는 강화된 항균활성을 초래하는 구조적 요소들은 거의 이해되지 않았다.
통상적으로, 란티바이오틱은 Firmicutes 목(order) (저 G+C 그램-양성균)으로부터 주로 단리 되어왔고 그리고, 매우 다양한 다른 항생물질을 생산할 수 있다고 잘 알려진 목인, Actinomycetales로부터는 비교적 거의 기재된 바 없다. 액타가딘 및 최근 기재된 107891 (Patent EP03016306.7; Chemistry and Biology 2008, 15, 22-31) 및 97518 (Patent EP14811986A1; Biochemistry 2007, 46, 5884-5895)는 Actinomycetales에 의해 생산된 대표적인 란티바이오틱이다. 특히, 신규한 란티바이오틱 97518는 Planomonospora sp . DSM 14920에 의해 생산되고 이것은 세균에서의 세포 벽 생합성을 억제한다는 것이 발견되었다 (Patent EP14811986A1; Biochemistry 2007, 46, 5884-5895). 란티바이오틱 97518은, 그것의 구형 구조를 근거로 B-형 란티바이오틱의 메르사시딘 서브그룹에 할당되었다 (Biochemistry 2007, 46, 5884-5895). 97518은 MRSA, 연쇄상구균 및 장구균에 대해 인 비트로 활성이다. S. aureus는 생명을 위협하는 감염을 일으킬 수 있고, 특히 MRSA는 모든 페니실린류와 세팔로스포린류에 대해 그리고 또한 복합 다른 항생물질에 대해 내성이고; 이에 더하여 의료시설에서 중요한 의미를 갖는 감염의 발병을 야기하는, 환자 대 환자로 쉽게 전파하므로 특히 임상적으로 중요하다. 반코마이신 내성 장구균 (VRE)은 치료적 공격이 증가된 (심장 내막염, 뇌막염 및 패혈증과 같은) 심각한 인간 감염을 초래하는 중요한 병원-획득 병원균으로 떠오르고 있다 (Y. Cetinkaya, P. Falk and C.G. Mayhall. Vancomycin-resistant enterococci-Clin. Microbiol Rev.13 (2000) 686-707; L.B. Rice. Emergence of vancomycin-resistant enterococci. Emerg. Infec. Dis. 7 (2001) 183-7). Streptococcus pneumoniae 및 Moraxella catarrhalis는 중요한 인간 병원균으로 인식되어 있다. 이들은 일반적으로 기도 염증, 특히 어린이에게서 중이염 그리고 노인에게서 저-기도 염증을 일으킨다. M. catarrhalis 및 S. pneumoniae는 최근에 기도의 가장 일반적인 병원균으로 인정되었다 (M. C. Enright and H. McKenzy. Moraxella ( Branhamella ) catarrhalis-Clinical and molecular aspect of a rediscovered pathogen. J. Med . Microbiol. 46 (1997) 360-71). 그러나, 관심있는 항균 스펙트럼에도 불구하고, 란티바이오틱 97518은 관련 인간 및 동물 병원균에 대해, 0.25 내지 >128 ㎍/ml 범위의 최소 억제 농도(MIC)를 갖는, 오직 가장 완만한 활성을 가질 뿐이다.
자연발생 항생물질의 변이체 및/또는 유도체들이 장기간 인기가 있었고 의약에서 유용할 수 있다. 이들은 화학적 합성에 의해 또는 천연물의 변형에 의해 생산될 수 있지만, 천연 항생물질에서의 대부분의 구조적 변이체는 그들의 항균 활성을 파괴 또는 심각하게 손상시키는 경향이 있다. 이것은 특히, 항생물질-표적 상호작용에 대한 분자적 상세가 없는, 구조-활성 관계 (SAR)가 거의 확인되지 않은 란티바이오틱의 분야에서 사실이다. 더욱이, 항균 효력에 기여하는 듯한 다른 인자들은, 두꺼운 펩티도글리칸 층을 가로지른 후, 표적으로의 화합물의 확산 속도 및 세균 세포의 보호 외부 표면에 존재하는 극성의, 하전된 소수성 모이어티와의 가능한 상호작용이다. 란티바이오틱 변형의 결과를 예측할 수 없게 하는 추가의 요인은, 하나의 서브타입에서의 SAD 연구로부터 유도된 결론을 다른 것에 적용하는 것을 막는, 유사한 작용 메카니즘을 소유하는 관련없는 화합물의 존재이다.
란티바이오틱 97518의 구조는 식 (I)로 보고되었고 (Castiglione et al. 2007) 란티바이오틱 서브클래스 B에 속한다고 주장되었다.
Figure pct00001
식(I)
보고된 97518의 1차 구조의 정밀조사는 란티바이오틱의 니신-형과의 유사성을 나타내었고, 이것은 몇몇 티오에테르 연결에 의해 강화되었을 것이다. 본 발명은 일반식 (II)의 강화된 항균활성을 갖는 란티바이오틱 97518의 신규한 유도체를 기재하고, 여기서 97518에 대해 보고된 몇몇 원래의 구조적 특징들은 잘못 할당되었었다. 신규의 유도체는 97518 자체의 항균활성보다 실질적으로 더 나은 항균활성을 갖는다. 그러므로, 본 발명은 신규의 항생물질 화합물, 이와 같은 화합물의 제조방법, 및 특히 항균치료가 요구되는 병태에서, 인간 또는 동물 개체의 치료에서의 그들의 용도를 제공한다. 본 발명의 이러한 면 및 다른 면들을 본 명세서에 기재한다.
본 발명은 일반식 (II)의 신규의 항생물질 화합물을 기재한다
Figure pct00002
식 (II)
여기서, R1 및 R2 치환체 중 최소한 하나는 -NR3R4 기를 나타내고 반면 나머지 치환체는 -OH 또는 -NR3R4을 나타내고, 그리고 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 다음을 나타낸다 :
ㆍ수소 또는
ㆍ1~20개의 탄소 원자를 갖는 알킬;
ㆍ2~20개의 탄소원자를 갖는 알케닐;
ㆍ2~20개의 탄소원자를 갖는 알키닐;
ㆍ할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 3~8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;
ㆍ할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;
ㆍ 페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;
ㆍ할로, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸 라디칼,
ㆍ하기식의 기
-(CH2)nOR5
여기서, n은 2~8의 정수를 나타내고, R5은 다음을 나타내고
o 수소 또는
o (C1-C4) 알킬 또는
o 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2 개의 치환체로 임의로 치환된 3~8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은, 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고
o 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고
ㆍ 하기식의 기
-(CH2)nNR6R7
여기서, n은 2~8의 정수를 나타내고, R6 및 R7 은 독립적으로
■ 수소 또는
■ (C1-C4) 알킬 또는
■ 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 치환체로 임의로 치환된 3~8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고,
■ 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고,
■페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 임의로 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고
■ R6 및 R7은 함께 -(CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)2, -(CH2)2-S-(CH2)2 를 나타내고, 또는
■ R6 및 R7은 이웃하는 질소 원자와 함께: (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 피리딜, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택되는 치환체로 4 위치에서 치환될 수 있는 피페라진 모이어티를 나타내고, 여기서 페닐 모이어티는 클로로, 브로모, 니트로, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
용어 "(C1-C4) 알킬"은 다음과 같은 1~4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다: 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸. 용어 "(C3-C8) 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 시클로옥틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬기를 나타낸다. 용어 "(C1-C4) 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시와 같은 1~4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 사슬을 나타낸다.
바람직한 면에 따르면, 본 발명은 일반식 (II)의 신규의 항생물질을 나타내고, 여기서 R1 및 R2 치환체 중 최소한 하나는 -NR3R4 기를 나타내고 나머지 치환체는 -OH를 나타내고 그리고 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 다음을 나타낸다:
ㆍ 12개의 탄소원자를 갖는 알킬;
ㆍ 3~10개의 탄소원자를 갖는 알케닐;
ㆍ 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 5~6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서 페닐 및 페닐 저급알킬, 페녹시 및 페녹시-저급알킬기의 페닐 부분은 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고,
ㆍ 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
ㆍ 페닐 고리상에, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질 라디칼,
ㆍ 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸 라디칼,
ㆍ 하기식의 기
-(CH2)nOR5
여기서, n은 2~5의 정수를 나타내고, R5는 다음을 나타내고
o 수소 또는
o (C1-C4) 알킬 또는
o 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 5~6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬
o 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
ㆍ 하기식의 기
-(CH2)nNR6R7
여기서 n은 2 내지 8의 정수를 나타내고, R6 및 R7은 독립적으로 다음을 나타내고
■ 수소 또는
■ (C1-C4) 알킬 또는
■ 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2 개의 치환체로 임의로 치환된 3~6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고,
■ 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐 저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
■페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼,
■ R6 및 R7은 함께 -(CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)2, -(CH2)2-S-(CH2)2 를 나타내고, 또는
■ R6 및 R7은 이웃하는 질소 원자와 함께: (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 피리딜, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택되는 치환체로 4 위치에서 치환될 수 있는 피페라진 모이어티를 나타내고, 여기서 페닐 모이어티는 클로로, 브로모, 니트로, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
용어 "(C1-C4) 알킬"은 다음과 같은 1~4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다: 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸. 용어 "(C3-C8) 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 시클로옥틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬기를 나타낸다. 용어 "(C1-C4) 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시와 같은 1~4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 사슬을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 일반식 (II)의 신규의 항생물질을 기재하고, 여기서 R1 및 R2 치환체 중 최소한 하나는 -NR3R4 기를 나타내고, 반면 나머지 치환체는 -OH를 나타내고, 그리고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 다음을 나타낸다:
ㆍ 하기식의 기
-(CH2)nNR6R7
여기서 n은 2~8의 정수를 나타내고, R6 및 R7은 독립적으로 다음을 나타내고
ㆍ 수소 또는
ㆍ (C1-C4) 알킬 또는
ㆍ 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2 개의 치환체로 임의로 치환된 3~6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
ㆍ 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
ㆍ 페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼,
ㆍ R6 및 R7은 함께 -(CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)2, -(CH2)2-S-(CH2)2를 나타내고, 또는
ㆍ R6 및 R7은 이웃하는 질소 원자와 함께: (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 피리딜, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택되는 치환체로 4 위치에서 치환될 수 있는 피페라진 모이어티를 나타내고, 여기서 페닐 모이어티는 클로로, 브로모, 니트로, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
용어 "(C1-C4) 알킬"은 다음과 같은 1~4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다: 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸. 용어 "(C3-C8) 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬을 나타낸다. 용어 "(C1-C4) 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시와 같은 1~4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 사슬을 나타낸다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (II)의 신규의 항생물질을 기재하고, 여기서 R1 및 R2 치환체 중 적어도 하나는 -NR3R4기를 나타내고, 반면 다른 기는 OH 또는 -NR3R4,를 나타내고, 그리고 여기서 R3 및 R4 는 독립적으로 다음을 나타낸다:
ㆍ 하기의 식
-(CH2)nNR6R7
여기서, n은 2 내지 4의 정수를 나타내고, R6 및 R7는 독립적으로:
ㆍ 수소 또는
ㆍ (C1-C4) 알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 일반식 (II)의 신규의 항생물질을 기재하고 여기서 R1 및 R2 치환체 둘 다는 -NR3R4 기를 나타내고 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 다음을 나타낸다: 수소 또는
ㆍ 1~20개의 탄소 원자를 갖는 알킬;
ㆍ 2~20개의 탄소원자를 갖는 알케닐;
ㆍ 2~20개의 탄소원자를 갖는 알키닐;
ㆍ 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 3~8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐부분은 임의로 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;
ㆍ할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;
ㆍ 페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;
ㆍ 할로, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸 라디칼,
ㆍ하기식의 기
-(CH2)nOR5
여기서, n은 2~8의 정수를 나타내고, R5은 다음을 나타내고
o 수소 또는
o (C1-C4) 알킬 또는
o 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2 개의 치환체로 임의로 치환된 3~8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은, 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고
o 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고
ㆍ하기식의 기
-(CH2)nNR6R7
여기서, n은 2~8의 정수를 나타내고, R6 및 R7 은 독립적으로
■ 수소 또는
■ (C1-C4) 알킬 또는
■ 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 치환체로 임의로 치환된 3~8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고
■ 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고
■페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고
■ R6 및 R7은 함께 -(CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)2, -(CH2)2-S-(CH2)2 를 나타내고, 또는
■ R6 및 R7은 이웃의 질소 원자와 함께: (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 피리딜, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택되는 치환체로 4 위치에서 치환될 수 있는 피페라진 모이어티를 나타내고, 여기서 페닐 모이어티는 클로로, 브로모, 니트로, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
용어 "(C1-C4) 알킬"은 다음과 같은 1~4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다: 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸. 용어 "(C3-C8) 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 시클로옥틱로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬기를 나타낸다. 용어 "(C1-C4) 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시와 같은 1~4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 사슬을 나타낸다.
바람직한 면에 따르면, 본 발명은 일반식 (II)의 신규의 항생물질을 나타내고, 여기서 R1 및 R2 치환체 둘 다는 -NR3R4 기를 나타내고 그리고 여기서 R3 및 R4 는 독립적으로 다음을 나타낸다:
ㆍ 1~12개의 탄소원자를 갖는 알킬;
ㆍ 3~10개의 탄소원자를 갖는 알케닐;
ㆍ 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 5~6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서 페닐 및 페닐 저급알킬, 페녹시 및 페녹시-저급알킬기의 페닐 부분은 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고,
ㆍ 할로 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
ㆍ페닐 고리상에, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질 라디칼,
ㆍ할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸 라디칼,
ㆍ하기식의 기
-(CH2)nOR5
여기서, n은 2~5의 정수를 나타내고, R5는 다음을 나타내고
o 수소 또는
o (C1-C4) 알킬 또는
o 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 5~6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬
o 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
ㆍ 하기식의 기
-(CH2)nNR6R7
여기서 n은 2 내지 8의 정수를 나타내고, R6 및 R7은 독립적으로 다음을 나타내고
■ 수소 또는
■ (C1-C4) 알킬 또는
■ 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2 개의 치환체로 임의로 치환된 3~6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은 임의로, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고,
■ 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐 저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
■페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼,
■ R6 및 R7은 함께 -(CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)2, -(CH2)2-S-(CH2)2 를 나타내고, 또는
■ R6 및 R7은 이웃하는 질소 원자와 함께: (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 피리딜, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택되는 치환체로 4 위치에서 치환될 수 있는 피페라진 모이어티를 나타내고, 여기서 페닐 모이어티는 클로로, 브로모, 니트로, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
용어 "(C1-C4) 알킬"은 다음과 같은 1~4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다: 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸. 용어 "(C3-C8) 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 시클로옥틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬기를 나타낸다. 용어 "(C1-C4) 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시와 같은 1~4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 사슬을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 일반식 (II)의 신규의 항생물질을 기재하고, 여기서 R1 및 R2 치환체 둘 다는 -NR3R4 기를 나타내고 그리고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 다음을 나타낸다:
ㆍ하기식의 기
-(CH2)nNR6R7
여기서 n은 2~8의 정수를 나타내고, R6 및 R7은 독립적으로 다음을 나타내고
ㆍ수소 또는
ㆍ(C1-C4) 알킬 또는
ㆍ할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2 개의 치환체로 임의로 치환된 3~6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은 임의로, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
ㆍ 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
ㆍ 페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼,
ㆍ R6 및 R7은 함께 -(CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)2, -(CH2)2-S-(CH2)2 를 나타내고, 또는
ㆍ R6 및 R7은 이웃하는 질소 원자와 함께: (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 피리딜, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택되는 치환체로 4 위치에서 치환될 수 있는 피페라진 모이어티를 나타내고, 여기서 페닐 모이어티는 클로로, 브로모, 니트로, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
용어 "(C1-C4) 알킬"은 다음과 같은 1~4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다: 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸. 용어 "(C3-C8) 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬을 나타낸다. 용어 "(C1-C4) 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시와 같은 1~4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 사슬을 나타낸다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (II)의 신규의 항생물질을 기재하고, 여기서 R1 및 R2 치환체 둘 다는 -NR3R4 기를 나타내고 그리고 여기서 R3 및 R4 는 독립적으로 다음을 나타낸다:
ㆍ하기의 식
-(CH2)nNR6R7
여기서, n은 2 내지 4의 정수를 나타내고, R6 및 R7는 독립적으로:
ㆍ수소 또는 (C1-C4) 알킬을 나타낸다.
R1 및 R2 치환체 둘 다가 -OH기를 나타내는 경우, 일반식 (II)는 란티바이오틱 97518의 개조된 구조를 제공하고, 이것은 두 개의 카르복실 작용기 (14-Glu 측쇄 및 24-Ala 카르복시 터미날)와 1차 아미노 작용기(N-터미날 1-Ile)을 갖는다.
97518의 개조된 구조의 실험적 증거는 97518에 대한 MS/MS 실험에 의해 알려졌고 (표 3 참조) 디아미드 유도체 13의 NMR 분석에 의해 확인되었다 (표 5 참조). 이들 자료는 이미 보고된 NMR 할당의 새로운 해석을 허용한다 (Biochemistry 2007, 46, 5884-5895). 새로운 NMR 할당을 표 2에 나타내었다.
따라서, 개조된 구조의 97518은 식 III에 의해 나타난다.
Figure pct00003
식 (III)
그러므로, 본 발명에 따른 화합물은 97518의 모노 또는 디아미드 유도체이다.
더욱 특별히는, 이들은 97518의 모노 또는 디-염기성 아미드 유도체로, 이것은 대략 식 (II)로 나타낼 수 있다. 본 발명의 식 (II)의 신규의 화합물은 일반적으로 97518에 비해 개선된 항균활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 식 (II)의 신규의 화합물 중에서, 아미드 모이어티 중 적어도 하나가 다음의 식을 갖는 화합물이 바람직하다:
Figure pct00004
본 발명의 화합물은 이온화(ionizable) 기능을 갖고 따라서 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 부가염은 "약제학적으로 허용가능한 산 부가염"으로 이것은 산을 갖는 이들의 염으로 간주되고, 이로부터 생리적, 제조 및 제제화 관점은 동물에서의 사용뿐 아니라 약제학적 실행과 호환된다. 식 (II)의 화합물의 대표적이고 적절한 산 부가염은, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 악트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 담즙산, 팔모산, 점액산, 글루탐산, 장뇌산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 라우린산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 도데실술론산 (estolic), 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과 같은, 유기 및 무기산과 표준 반응에 의해 형성될 수 있는 염을 포함한다.
본 발명의 유리 아미노 또는 비-염 (non-salts) 화합물의 상응하는 부가염으로의 변환, 그리고 반대로, 즉 본 발명의 화합물의 부가염의 비-염 또는 유리 아미노 형태로의 변환은 통상의 기술 수준 범위이고 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 화합물 (II)의 유리 아미노 화합물은 비-염 형태를 수성 용매에 용해시키고 약간의 몰 과량의 선택된 산을 첨가함에 의해 상응하는 산 부가염으로 변형될 수 있다. 생성된 용액 또는 현탁액은 그리고 나서 원하는 염을 회수하기 위해 동결건조된다. 몇몇 경우, 동결건조 대신 물과 섞이지 않는 유기 용매를 사용하여 수용액으로부터 추출에 의해 최종 염을 회수할 수 있고, 여기서 염 형태는 가용성이고, 작은 부피의 확장된 유기상으로 농축되고 비-용매의 첨가에 의해 침전된다. 최종 염이 비-염 형태가 가용성인 유기 용매에서 불용성인 경우, 이것은 화학양론적 양 또는 약간의 과량의 선택된 산을 첨가한 후, 비-염 형태의 유기 용액으로부터 여과에 의해 회수할 수 있다.
비-염 형태는 수성 용매에 용해된 상응하는 산 염으로부터 제조될 수 있고, 이것은 그리고 나서 비염 형태가 없도록 중화된다. 후자는, 예를 들면, 물과 섞일 수 없는 유기 용매로 추출되어 회수되거나 또는 선택된 산을 첨가하고 상기와 같은 작업을 함으로써 또 다른 산 부가염으로 변형된다. 탈염이 필요하면, 중화 후 통상의 탈염 과정이 적용된다.
예를 들면, (세파덱스 LH 20과 같은) 제어된 구멍을 갖는 폴리덱스트란 수지 또는 실란화된 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피가 통상적으로 사용될 수 있다. 원하지 않는 염을 수용액으로 용출시킨 후, 원하는 산물을 물과 극성 또는 무극성 유기 용매의 혼합물의 선형 또는 단계적 구배에 의해 용출한다. 본 분야에 알려진 바에 따르면, 약제학적으로 또는 비약제학적으로 허용가능한 산과의 염 형성은 통상의 정제 기술로 사용될 수 있다. 형성 및 단리 후, 식 (II)의 화합물의 염 형성은 상응하는 비-염으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로 변형될 수 있다. 몇몇 경우, 식 (II)의 화합물의 산부가염은 물과 친수성 용매에 더 용해성이고 화학적 안정성이 증가된다. 의약의 투여를 위한 적합한 약제학적 조성물의 제조를 위한 활성 화합물의 물 또는 친수성 용매에서의 양호한 가용성 및 안정성은 일반적으로 본 분야에서 이해되고 있다. 그러나, 식 (II)의 화합물의 특성의 그들의 염과의 유사성의 관점에서, 식(II)의 비-염 화합물의 생리적 활성을 다루는 경우, 본 발명에서 말하는 것은 그들의 약제학적으로 허용가능한 염에도 적용되고, 또 그 반대이기도 하다.
본 발명의 화합물은 경구적으로, 국소적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 투여의 바람직한 경로는 수행될 처치에 따른다. 투여 경로에 따라, 이들 화합물은 다양한 제형으로 제제화될 수 있다. 경구 투여용 제제는 캡슐제, 정제, 액상제 또는 현탁제의 형태일 수 있다. 본 분야에 알려진 바에 따라, 캡슐제 및 정제는 활성성분에 더하여, 예를 들면 락토스, 인산칼슘, 솔비톨과 같은 희석제, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 광택제, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 솔비톨, 트라가탄, 아카시아와 같은 결합제, 풍미제, 및 허용가능한 붕해제 또는 습윤제와 같은, 통상의 부형제를 함유할 수 있다.
일반적으로 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 형태의 액체 제제는 현탁제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 국소적 사용을 위해, 본 발명의 식 (II)의 화합물은 코, 목 또는 기관지 조직의 점막을 통한 흡수에 적합한 형태로 제조될 수 있고 통상적으로 액체 분사제 또는 흡입용 당제 또는 목구멍 페인트제의 형태를 취할 수 있다.
안약용으로, 제제는 액제 또는 반-액제 형태로 존재할 수 있다. 국소적 적용은 연고제, 크림제, 로션제, 페인트제 또는 분말제와 같은 소수성 또는 친수성 기재로 제제화될 수 있다. 직장 투여용으로, 본 발명의 식 (II)의 화합물은 예를 들면, 코코아 버터, 왁스, 경랍(spermaceti) 또는 폴리에틸렌글리콜 및 그들의 유도체와 같은 통상의 비히클과 혼합된 좌약제의 형태로 투여된다. 주사용 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용액제, 또는 에멀젼제의 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 전달 시점에서 멸균수와 같은 적절한 비히클에 의해 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다. 투여될 활성 물질의 양은 처리될 개체의 크기 및 상태, 투여 경로 및 빈도, 관여된 병원체와 같은 다양한 요인에 따른다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 체중 kg당 활성성분 약 30 내지 약 40 mg을 포함하는 제형에서 효과적이다. 특정 화합물, 감염 및 환자의 특성에 따라, 유효 투여량이 1일 1회 투여로 또는 1일 수회 투여로 나뉘어 투여될 수 있다. 특히 바람직한 조성물은 단위 당 약 30 내지 500 mg을 함유하는 제형으로 제조된 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 검증된 약물과 조합하여 적용될 수 있고, 이것은 다른 항균제 또는 제2 증상 또는 다른 병태의 원인을 치료하기 위한 약제일 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있는 항균제는 퀴놀론, 테트라시클린, 글리코펩티드, 아미노글리코시드, β-락탐, 리파마이신, 코우메르마이신, 마크롤리드, 케톨리드, 아잘리드, 옥사졸리디논, 리포펩티드 및 클로르암페니콜을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 그러므로, 본 발명의 화합물과 다른 증명된 약물의 조성물은 또한 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 식 (II)의 화합물은, 그것의 염, 제제 및 조성물을 포함하여, 상기 활성 성분에 영향을 받기 쉬운 병원성균에 의한 염증성 질병의 예방 및 치료, 특히 장구균, 연쇄상 구균, 포도상 구균에 의한 감염의 치료를 위해 인간 또는 동물 의약에 사용되는 항균 제제의 활성성분으로서 효과적으로 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 인체 또는 동물체의 치료 또는 예방의 특정 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 또는 그것의 조성물의 용도를 제공하고, 상기 특정 방법은 아래 기재된 것을 포함한다.
그러므로, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile ), 황색포도상 구균(Staphylococcus spp.), 연쇄상 구균(Streptococcus spp), 엔테로코코스 구균(Enterococcus spp), 프로피오니박테 리움 아크네스(Propionibacterium acnes ), 및 모락셀라 구균(Moraxella spp.)을 포함하여 세균에 의한, 전신 세균성 감염을 포함하여, 세균성 감염의 치료에 사용될 수 있다.
변형물 및 조성물은 균혈증(카테터 관련 균혈증 포함), 폐렴, 피부 및 피부조직 감염 (수술부위 감염 포함), 심장 내막염 및 골수염의 전신성 치료에 사용될 수 있다. 변형물 또는 조성물은 농가진 및 여드름을 포함하여 피부의 국소적 치료에 사용될 수 있다. 그들의 변형물 및 조성물은 결막염과 같은 안과 감염의 치료에 사용될 수 있고, 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile )에 의한 것과 같은 내장 슈퍼감염의 경구 치료를 위해 사용될 수 있다.
화합물은 또한 상처 또는 화상시의 피부의 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이에 더하여, 그것의 변형물 및 조성물은 MRDA의 전염을 막기 위한 외비공(nostrils)의 청결과 같은 예방 방법에 사용될 수 있다. 복부 수술에 앞서 장내균의 예방적 청결이 또한 계획된다.
본 발명은 또한 식 II의 신규 화합물의 제조에 관한 것이다. 아미드화 과정은 예를 들면 식 (III)의 상기 97518을 일반식 HNR3R4의 선택된 아민과, 용매의 존재하에 축합제의 존재하에 축합시키는 것을 포함한다.
축합반응에 유용한 불활성 유기 비양자성 용매는 반응 코스를 불리하게 방해하지 않는 용매들로 적어도 부분적으로 출발 물질, 예를 들면, 식 (III)의 항생물질을 가용화할 수 있는 것이다. 상기 용매의 예는 유기 아미드, 글리콜 및 폴리올의 에테르, 포스포로아미드 유도체, 술폭사이드이다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 헥사메틸 포스포로아미드, 디메틸술록시드, 다이옥산, N-메틸피롤리돈 및 그들의 혼합물이다. 바람직하기는 디메틸포름아미드(DMF)가 적용된다.
본 발명에 따른 축합제는 유기 화합물 중에서 그리고 특히 펩티드 합성 중에 아미드 결합을 형성하기에 적합한 것이다. 축합제의 대표적인 예는 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로니움 테트라플루오로보레이트(TBTU), N,N,N'N'-테트라메틸-O-(7-옥사벤조트리아졸-1-일)우로니움 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 벤조트리아졸옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 엑사플루오로포스페이트(HBTU), 벤조트리오졸옥시-트리스-(피롤리디노)포스포니움 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)의 부재 또는 존재 하에 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 디클로로헥실카르보디이미드(DCC) 및 (C1-C4) 알킬, 페닐 또는 디페닐포스포라지데이트, 디모프롤릴-포스포라지데이트와 같은 헤테로시클릭 포스포라지데이트이다.
바람직한 축합제는 PyBOP이다. 축합제는 일반적으로 2.2 내지 5와 같은, 약간의 몰 과량으로 적용되고; 바람직하기는 축합제의 몰 과량은 식(III)의 출발 항균화합물의 몰량의 약 2.5배이다. 본 발명에 따르면, 아민은 통상적으로 식(III)의 화합물에 대하여 약간의 몰 과량으로 사용된다. 일반적으로, 선택된 아민의 2~40-배 몰 과량이 사용되고, 반면 15-30배 몰 과량이 바람직하다.
아민 R3R4NH이 상응하는 염, 예를 들면, 염산염으로 작용하는 경우, 97518과 반응하는 아민 R3R4NH의 유리 염기를 얻기 위해 적합한 염기를 최소한 몰 비로 첨가하는 것이 필요하다. 이 경우, 과량의 염기가 일반적으로 바람직하다. 반응 혼합물에 아민 R3R4NH에 대하여 최소한 등분자량 (equimolecular amount), 그리고 바람직하기는 약 1.2배 몰 과량으로 염-형성 염기를 첨가하는 것이 편리하다. 상기 염-형성 염기의 예는, 트리메틸아민, 트리에틸아민 (TEA), N-메틸피롤리딘과 같은 3차 유기 지방족 또는 지환족 아민 또는 피콜린 등과 같은 헤테로시클릭 염기, 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨)의 탄화수소 및 탄산염이다.
반응 온도는 특정 출발물질과 반응 조건에 따라 상당히 변할 것이다. 일반적으로 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하기는 실온에서 아민화 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응 시간 역시 다른 반응 계수에 따라 상당히 변할 수 있고, 일반적으로 축합은 약 2~4시간에 완성된다.
아민 R3R4NH이 추가의 1급 아미노기를 함유하는 경우, 이것은 필요에 따라, 본 분야에 알려진 바와 같이 원하는 산물을 얻기 위해 보호될 수 있다. 본 발명의 공정 동안 적용된 병태에 내성이고 97518 코어 부분의 안정성에 영향을 미치지 않는 상태에서 쉽게 제거될 수 있는, 아미노 잔기(amino rest)의 어느 통상적인 보호기가 본 발명에 적용될 수 있다. 아미노 작용의 적절한 보호기는, 예를 들면, T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" J. Wiley, N. Y., 1981.에 기재된 군으로부터 선택될 수 있다. 특히, 이 경우, 아미노 모이어티를 아크릴화하여 형성된 보호기들이 특히 바람직하다. 본 발명에 적용된 보호기들은 일반적으로 펩티드 합성에 적용되는 것들이다. 당연히, 원하는 최종 산물을 얻기 위해 그 후 탈보호 단계가 필요하다.
일반적으로, 반응 코스는 본 분야의 공지의 방법에 따라 HPLC로 모니터링된다. 분석 결과를 근거로 하여, 반응 코스를 평가할 수 있고, 예를 들면, 추가의 통상의 분리작업 예를 들면 칼럼크로마토그래피에 의한 정제와 함께, 비-용매의 첨가에 의한 침전, 용매에 의한 추출을 포함하는 공지의 기술에 따라 반응의 멈춤 및 반응 매스까지의 최대 작업 개시 시간을 결정하는 것이 가능할 것이다.
모노 아미드화는 아민 NHR3R4의 서브-화학양론적 양을 사용하여 얻을 수 있다. 아민은 일반적으로 식 (III)의 화합물에 대해 0.5~1배 양으로 사용된다. 두 개의 모노아미드 유도체가, 예를 들면, 크로마토그래피를 포함하여 공지의 기술에 따라 정제될 수 있다.
상기 실시예에 따른 뿐 아니라 본 발명의 방법론에 따라, 일련의 화합물이 표 1에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예
실시예 1- 란티바이오틱 97518의 구조
NMR 스펙트럼. 항생물질을 가용화시키기 위해 아세토니트릴 20 ㎕가 보충되고 DCl 1.5 ㎕이 첨가된 0.5 mL H2O/D2O 9:1 (v/v) 중에서 97518의 샘플 6.1mg에 대하여 NMR 스펙트럼을 수행하였다. (Excitation Sculpting에 의한 물 억제(water suppression)를 사용하여) H 1D 스펙트럼, 2차원 DQF-COSY, TOCSY, 및 NOESY 실험을 Bruker Avance 600 MHz 스펙트로메타를 사용하여 283, 298 및 313 K에서 수행하였다. TOCSY 실험을 위해, 본 발명자들은 최대 시간 20, 60 및 100 ms를 사용한 반면, NOESY 스펙트럼은 최대시간 300 및 700 ms을 사용하였다. 천연에 풍부한 이핵 13C-1H HSQC (J=145), HMBC (J1H-13C =8 Hz), 1H-15N HSQC (J=90Hz) 및 1H-15N HSQC-TOCSY 실험을 수행하였다.
97518의 완전한 할당을 표 2에 나타내었다.
Figure pct00008
질량 스펙트럼: MS 스펙트럼을 이온 트랩을 갖는, Bruker Esquire 3000 플러스를 사용하여 직접 융합에 의한 양성 모드에서 전기분무 이온화에 의해 얻었다. 97518에 상응하는 이중 하전된 이온은 1097.7 m/z의 이중 하전된 이온으로서 MS 피크를 나타내었다. 이중 하전된 이온의 MS/MS 분석을 0.7, 1.2 및 2 V에서 수행하였다. 표 3에서 관찰된 모든 단편들을 그들의 할당과 함께 나타내었다.
Figure pct00009
실시예 2- 화합물 1 및 6의 합성
DMF 350 ㎕ 중의 97519 14.3 mg (6.5 μmol)의 교반 용액에, (각각 화합물 1 및 5의 합성을 위해) 시클로헥실아민 또는 3-메톡시-벤질아민 15㎕과 PyBOP 9 mg을 첨가하고 반응 혼합물을 교반하에 실온에서 유지하였고, 이후 HPLC 모니터는 완료를 나타내었다 (표 4 참조). 반응물을 2N HCl (100 ㎕)을 중성 pH까지 첨가하여 급랭시키고 그리고 나서 물로 450 ㎕까지 희석하였다. 여과된 고체를 MeCN/H2O TFA 0.1% = 1/1 중에 재용해시키고 동결건조하였다. 최종 산물을 액체 크로마토그래피 - 질량 스펙트럼으로 분석하였다 (표 4)
실시예 3 -화합물 2의 합성
DMF 350 ㎕ 중의 97519 14.3 mg (6.5 μmol)의 교반 용액에, Me2NH 33% EtOH 용액 30 ㎕와 PyBOP 9 mg (17 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서 유지하고 그리고 나서 HPLC 모니터는 완료를 나타내었다 (표 4 참조). 반응물을 2N HCl (100 ㎕)을 중성 pH까지 첨가하여 급랭시키고 그리고 나서 물로 450 ㎕까지 희석하였다. 여과된 고체를 MeCN/H2O TFA 0.1% = 1/1 중에 재용해시키고 동결건조하였다. 최종 화합물을 액체 크로마토그래피 - 질량 스펙트럼으로 분석하였다 (표 4)
실시예 4 -화합물 3, 4, 5, 7, 10, 11, 12의 합성
DMF 350 ㎕ 중의 97519 14.3 mg (6.5 μmol)의 교반 용액에, 적절한 아민 10 ㎕와 PyBOP 9 mg (17 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서 유지하고 그리고 나서 HPLC 모니터는 완료를 나타내었다 (표 4 참조). 반응물을 2N HCl (100 ㎕)을 중성 pH까지 첨가하여 급랭시키고 그리고 나서 물로 450 ㎕까지 희석하였다. 여과된 고체를 MeCN/H2O TFA 0.1% = 1/1 중에 재용해시키고 동결건조하였다. 최종 화합물을 질량 스펙트럼으로 분석하였다 (표 4).
실시예 5 -화합물 8 및 9의 합성
DMF 350 ㎕ 중의 97519 14.3 mg (6.5 μmol) 및 (각각, 화합물 8 및 9의 합성을 위해) 도데실아민 또는 1-나프틸아민 15 mg의 교반 용액에, PyBOP 9 mg (17 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서 유지하고 그리고 나서 HPLC 모니터는 완료를 나타내었다 (표 4 참조). 반응물을 2N HCl (100 ㎕)을 중성 pH까지 첨가하여 급랭시키고 그리고 나서 물로 450 ㎕까지 희석하였다. 여과된 고체를 MeCN/H2O TFA 0.1% = 1/1 중에 재용해시키고 동결건조하였다. 최종 화합물을 질량 스펙트럼으로 분석하였다 (표 4).
실시예 6-화합물 13의 합성
DMF 350 ㎕ 중의 97519 30 mg (13 μmol) 및 BnNH2 20㎕의 교반 용액에, PyBOP 14.2mg (27μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반 하에 1시간 동안 유지하였다. HPLC 모니터는 2시간 후 완료를 나타내었다 (표 4 참조). 반응물을 물로 희석하고 포름산 20 ㎕을 첨가하여 pH를 3-4로 보정하였다. 여과된 고체를 MeCN/H2O TFA 0.1% = 1/1 중에 재용해시키고 동결건조하였다. 최종 산물을 질량 스펙트럼으로(표 4) 그리고 NMR로 (표 5) 분석하였다.
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 7 - 항균 활성
실시예 2-6에 기재된 바와 같이 제조된 화합물의 항균 활성을 메티실린-민감성, 메티실린-내성, 반코마이신-중간체 S. aureus , Van-S 및 Van-A Enterococcus faecium과 faecalis , Streptococcus pyogenes , Escherichiae coli 및 Candida albicans의 임상 단리물의 패널에 대해 평가하였다. MIC가 대략 5x105 cfu/mL 접종된 0.02% 알부민 소태아 혈청의 존재하에 액체 배지 미량 희석법 및 NCCLS 과정(NCCLS Document M7-A4 Vol.17 No.2 January 1997)을 사용하여 수행하였다. 적용된 배지는 30%(v/v) 소 태아 혈청이 공급된 또는 공급되지 않은 양이온-조절 Mueller-Hinton (MH) 액체 배지 (Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)를 포함한다. 시험을 25~37℃에서 24시간 인큐베이션 후 판독하였다. 97518 및 그것의 유도체 1~13의 항균 활성을 표 6에 보고하였다.
Figure pct00012
SEQUENCE LISTING <110> NAICONS s.c.a.r.l <120> LANTIBIOTIC CARBOXYAMIDE DERIVATIVES WITH ENHANCED ANTIBACTERIAL ACTIVITY <130> PCT/IB2008/003148 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Dhb, Unusual Amino Acid.Lantibiotic synthetases catalyze the dehydration of Thr residue in its peptide substrate to Dehydrobutyrine (Dhb). <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Dha, Unusual Amino Acid.Lantibiotic synthetases catalyze the dehydration of Ser residue in its peptide substrate to dehydroalanine (Dha). <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Abu 2-Aminobutyric acid, Unusual Amino Acid <400> 1 Ile Xaa Ala Val Xaa Trp Ala Xaa Ala Thr Ala Glu Gly Gly Gly Ala 1 5 10 15 Gly Ala Ala His Ala Pro Gly 20 <210> 2 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Dhb, Unusual Amino Acid.Lantibiotic synthetases catalyze the dehydration of Thr residue in its peptide substrate to Dehydrobutyrine (Dhb). <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Dha, Unusual Amino Acid.Lantibiotic synthetases catalyze the dehydration of Ser residue in its peptide substrate to dehydroalanine (Dha). <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Abu 2-Aminobutyric acid, Unusual Amino Acid <400> 2 Ile Xaa Ala Val Xaa Trp Ala Xaa Pro Gly Ala Thr Ala Glu Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ala Gly Ala Ala His Ala Cys 20 <210> 3 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Dhb,Unusual Amino Acid.Lantibiotic synthetases catalyze the dehydration of Thr residue in its peptide substrate to Dehydrobutyrine (Dhb). <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Dha, Unusual Amino Acid.Lantibiotic synthetases catalyze the dehydration of Ser residue in its peptide substrate to dehydroalanine (Dha). <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Abu 2-Aminobutyric acid, Unusual Amino Acid <400> 3 Ile Xaa Ala Val Xaa Trp Ala Xaa Pro Gly Ala Thr Ala Glu Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ala Gly Ala Ala His Ala Ala 20 25

Claims (20)

  1. 하기식 II의 카르복시아미드 유도체:
    Figure pct00013

    식 I
    여기서,
    R1 및 R2 치환체 중 최소한 하나는 -NR3R4 기를 나타내고 반면 나머지 치환체는 -OH 또는 -NR3R4을 나타내고, 그리고 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 다음을 나타낸다:
    ㆍ수소 또는
    ㆍ1~20개의 탄소 원자를 갖는 알킬;
    ㆍ2~20개의 탄소원자를 갖는 알케닐;
    ㆍ2~20개의 탄소원자를 갖는 알키닐;
    ㆍ할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 3~8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    ㆍ할로, 시아노, 임의로 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    ㆍ 페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐부분은 임의로 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고;
    ㆍ할로, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸 라디칼,
    ㆍ 하기식의 기
    -(CH2)nOR5
    여기서, n은 2~8의 정수를 나타내고, R5은 다음을 나타내고
    o 수소 또는
    o (C1-C4) 알킬 또는
    o 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2 개의 치환체로 임의로 치환된 3~8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은, 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고
    o 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬의 페닐부분은 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고
    ㆍ 하기식의 기
    -(CH2)nNR6R7
    여기서, n은 2~8의 정수를 나타내고, R6 및 R7 은 독립적으로 다음을 나타낸다:
    ■ 수소 또는
    ■ (C1-C4) 알킬 또는
    ■ 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 치환체로 임의로 치환된 3~8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은 임의로, 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고
    ■ 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬의 페닐부분은 임의로 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고
    ■페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼, 여기서 페닐과 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬의 페닐부분은 임의로 할로, 시아노, 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고
    ■ R6 및 R7은 함께 -(CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)2, -(CH2)2-S-(CH2)2 를 나타내고, 또는
    ■ R6 및 R7은 이웃의 질소 원자와 함께: (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 피리딜, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택되는 치환체로 4 위치에서 치환될 수 있는 피페라진 모이어티를 나타내고, 여기서 페닐 모이어티는 클로로, 브로모, 니트로, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2 치환체 중 최소한 하나는 -NR3R4 기를 나타내고 나머지 치환체는 -OH 또는 -NR3R4를 나타내고 그리고 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 다음을 나타내는 것인 카르복시아미드 유도체:
    ㆍ 1~12개의 탄소원자를 갖는 알킬;
    ㆍ 3~10개의 탄소원자를 갖는 알케닐;
    ㆍ 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 5~6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서 페닐 및 페닐 저급알킬, 페녹시 및 페녹시-저급알킬기의 페닐 부분은 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고,
    ㆍ 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
    ㆍ 페닐 고리상에, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질 라디칼,
    ㆍ할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸 라디칼,
    ㆍ 하기식의 기
    -(CH2)nOR5
    여기서, n은 2~5의 정수를 나타내고, R5는 다음을 나타내고
    o 수소 또는
    o (C1-C4) 알킬 또는
    o 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 5~6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬
    o 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
    ㆍ 하기식의 기
    -(CH2)nNR6R7
    여기서 n은 2 내지 8의 정수를 나타내고, R6 및 R7은 독립적으로 다음을 나타내고
    ■ 수소 또는
    ■ (C1-C4) 알킬 또는
    ■ 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2 개의 치환체로 임의로 치환된 3~6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은 임의로, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고,
    ■ 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐 저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
    ■페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼,
    ■ R6 및 R7은 함께 -(CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)2, -(CH2)2-S-(CH2)2 를 나타내고, 또는
    ■ R6 및 R7은 이웃하는 질소 원자와 함께: (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 피리딜, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택되는 치환체로 4 위치에서 치환될 수 있는 피페라진 모이어티를 나타내고, 여기서 페닐 모이어티는 클로로, 브로모, 니트로, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2 치환체 중 최소한 하나는 -NR3R4 기를 나타내고, 반면 나머지 치환체는 -OH 또는 -NR3R4기를 나타내고, 그리고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 다음을 나타내는 것인 카르복시아미드 유도체:
    하기식의 기
    -(CH2)nNR6R7
    여기서 n은 2~8의 정수를 나타내고, R6 및 R7은 독립적으로 다음을 나타내고
    ㆍ수소 또는
    ㆍ(C1-C4) 알킬 또는
    ㆍ할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1~2 개의 치환체로 임의로 치환된 3~6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 여기서, 페닐 및 페닐 저급-알킬, 페녹시 및 페녹시-저급 알킬기의 페닐 부분은 임의로, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 및 1~4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    ㆍ 할로, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 라디칼,
    ㆍ 페닐 고리 상에서, 할로, 시아노, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬, 1~4개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시, 페닐, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 페닐-저급 알킬, 페녹시, 1~4개의 탄소원자를 갖는 페녹시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 벤질 라디칼,
    ㆍ R6 및 R7은 함께 -(CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)2, -(CH2)2-S-(CH2)2 를 나타내고, 또는
    ㆍ R6 및 R7은 이웃하는 질소 원자와 함께: (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 피리딜, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택되는 치환체로 4 위치에서 치환될 수 있는 피페라진 모이어티를 나타내고, 여기서 페닐 모이어티는 클로로, 브로모, 니트로, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2 치환체 중 최소한 하나는 -NR3R4 기를 나타내고, 반면 나머지 치환체는 -OH 또는 -NR3R4를 나타내고 그리고 여기서 R3 및 R4 는 독립적으로 다음을 나타내고:
    하기의 식
    -(CH2)nNR6R7
    여기서, n은 2 내지 4의 정수를 나타내고, R6 및 R7는 독립적으로
    ㆍ수소 또는
    ㆍ(C1-C4) 알킬을 나타내는 것인 카르복시아미드 유도체.
  5. 제1항에 있어서, 상기 -NR3R4 중 최소한 하나는 다음의 식을 갖는 것인 카르복시아미드 유도체:
    Figure pct00014
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 다음 중에서 선택되는 것인 카르복시아미드 유도체:
    Figure pct00015

    Figure pct00016

    Figure pct00017
  7. 제6항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 다음과 같이 선택되는 것인 카르복시아미드 유도체:
    Figure pct00018
  8. 제1항에 따른 카르복시아미드 유도체의 제조방법으로, 상기 방법은
    축합제의 존재하에,
    식 (I) 또는 (II) 중 최소한 하나의 출발 화합물 및
    Figure pct00019

    식 I
    Figure pct00020

    식 III
    최소한 하나의 일반식 HNR3R4의 선택된 아민의 축합반응을 포함하고, 여기서 R3 및 R4는 제1항 정의된 바와 같은 것인 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 다음 중에서 독립적으로 선택되는 것인 제조방법:
    Figure pct00021
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 축합반응은 하나 이상의 축합제와 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 용매의 존재하에 수행되는 것인 방법: 유기 아미드, 글리콜 및 폴리올의 에테르, 포스포르아미드 유도체, 술폭시드 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 헥사메틸 포스포로아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, N-메틸피롤리돈 및 그들의 혼합물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 축합반응은 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  12. 제1항에 따른 카르복시아미드 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 약제학적 조성물은 경구적으로, 국소적으로 또는 비경구적으로 투여가능한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제, 액제 또는 현탁액제, 유성액제 또는 현탁제, 연고제, 크림제, 로션제, 페인트제 또는 분말제와 같은 소수성 또는 친수성 기재의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 세균성 감염의 치료에 사용하기 위한 제1항에 따른 카르복시아미드 유도체 및 그들의 허용가능한 염.
  17. 세균성 감염의 예방 및 치료용 의약의 제조를 위한 활성성분으로서 제1항에 따른 카르복시아미드 유도체, 그들의 염, 제제 및 조성물의 용도.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 세균성 감염은 장구균(enterococci), 연쇄상구균(streptococci) 및 포도상구균(staphylococci)에 의해 야기되는 것인 카르복시아미드 유도체.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균성 감염은 클로스트리듐 디피실리균 ( Clostridium difficile ), 스타필로코커스 종( Staphylococcus spp.), 스트렙토코커스 종( Streptococcus spp ), 엔테로코커스 속 ( Enterococcus spp), 프로피오니박테리움 아크네스( Propionibacterium acnes ), 및 모락셀라 종( Moraxella spp .)에 의해 야기되는 것인 카르복시아미드 유도체.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량 범위는 1~40 mg 활성성분/kg 체중의 범위인 것인 카르복시아미드 유도체.
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