KR20020063228A

KR20020063228A - 항균제로서 리포펩티드

Info

Publication number: KR20020063228A
Application number: KR1020027007681A
Authority: KR
Inventors: 힐재슨; 파르이안; 모리트코마이클; 시에들렉키짐; 유치앙양; 실베르만자레드; 키이스데니스; 핀존; 크리스텐센데일; 라자로바트스베텔리나; 왓슨알란디; 장얀
Original assignee: 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드
Priority date: 1999-12-15
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2002-08-01
Also published as: NO20022887L; MXPA02006030A; US7408025B2; US20080287347A1; EP1246838A1; AU3635701A; CN1423656A; NO20022887D0; IL150225A0; JP2003517480A; AU784812B2; CA2394350A1; US20040067878A1; BR0016467A; WO2001044274A1; US20090011977A1

Abstract

본 발명은 신규 리포펩티드 화합물들에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물의 약학 조성물 및 이들 화합물을 항균성 화합물로 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 신규 리포펩티드 화합물 및 이들 화합물을 생산하는데 사용되는 중간체의 생산 방법에 관한 것이다.

Description

항균제로서 리포펩티드{LIPOPEPTIDES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}

그람-양성 감염 발생(내성 박테리아에 의해 야기되는 것 포함)의 급속한 증가는 새로운 부류의 항생제 개발에 재개된 관심을 불러 일으켰다. 유용한 항생제로 가능성을 보이는 부류의 화합물은 예를들면 미국특허 RE 32,333; RE 32,455; RE 32,311; RE 32,310; 4,482,487; 4,537,717; 및 5,912,226에 기재된 A-21978C 리포펩티드를 포함한다. 이 부류의 일원인 댑토마이신은 심각하고 생명을 위협하는 질환을 야기하는 임상 관련 그람-양성 박테리아에 대해 강력한 시험관내 및 생체내 항균 활성을 갖는다. 이들 박테리아는 반코마이신-내성 엔터로코시(VRE), 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 글리코펩티드 중간체에 민감한 스타필로코커스 아우레우스(GISA), 혈장응고효소-음성 스타필로코시(CNS) 및 페니실린-내성 스트렙토코커스 프네우모니아이(PRSP)와 같은 내성 병원체를 포함하며, 이들에 대한 치료 대안책은 거의 없다. 예를 들면, 문헌[Tally et al., 1999,Exp.Opin Invest. Drugs8:1223-1238]을 참조하라.

댑토마이신과 같은 항균제가 제공하는 보장에도 불구하고 신규 항생제에 대한 요구가 계속되고 있다. 다수 병원체는 반복적으로 통상 사용되는 항생제에 노출되어 왔다. 이러한 노출은 광범위한 항생제에 내성이 있는 변이체 항균 균주의 선택을 유도하여 왔다. 내성 메카니즘에 의해 야기되는 항생제의 효력 및 효과의 상실로 인해 항생제는 무력하게 되고, 결과적으로 거의 치유불가능한 생명-위협 감염을 유도할 수 있다. 신규 항생제가 시장에 출시될 때 병원체는 이들 신규 약물에 대한 내성을 발달시키거나 조정할 수 있기 때문에, 사실상 이들 신생 균주와 싸울 신규 항균제 경향에 대한 요구를 형성한다. 게다가, 살균 활성을 나타내는 화합물은 현존하는 정균 화합물 보다 우월성을 제공할 것이다. 따라서, 신규 합성 항균제는 "천연" 병원체를 치료하는 것 뿐만아니라 약물 내성을 조정하는데에 유용하다고 예상되며, 이는 병원체가 신규 항균제에 노출되지 않았기 때문이다. 부가적으로, 신규 항균제는 상이한 유형의 병원체에 대해 상이한 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명은 신규 리포펩티드 화합물들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 약학 조성물 및 이들 화합물을 항균 화합물로 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 신규 리포펩티드 화합물 및 이들 화합물을 생산하는데 사용되는 중간체의 생산 방법에 관한 것이다.

발명의 개요

본 발명은 약물-내성 박테리아를 포함한 광범위한 박테리아에 대한 항균 활성을 갖는 신규 리포펩티드 화합물을 제공함으로써 상기 문제에 접근한다. 게다가, 본 발명의 화합물은 살균 활성을 나타낸다.

일면에서 본 발명은 하기 화학식 (I)의 항균성 화합물 및 이의 염을 포함한다.

상기 식에서 R은이고;

여기서, X 및 X''은 독립적으로 C=O, C=S, C=NH, C=NR^X, S=O 또는 SO₂에서 선택되고;

n은 0 또는 1이고;

R^X는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 히드록실, 알콕시, 카르복시 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

B는 X''R^Y, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^Y는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 히드록실에서 선택되고;

A는 H, NH₂, NHR^A, NR^AR^B, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^A및 R^B는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

n이 0인 경우

A는 추가로에서 선택되고,

이때 R⁵⁰-R⁵³각각은 독립적으로 C₁-C₁₅알킬에서 선택되고;

달리, B와 A는 함께 5-7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

상기 식에서 R¹은이고,

여기서, X 및 X'''은 독립적으로 C=O, C=S, C=NH, C=NR^X', S=O 또는 SO₂에서 선택되고;

m은 0 또는 1이고;

R^X'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 히드록실, 알콕시, 카르복시 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

B'는 X'''R^Y', H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^Y'는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 히드록실에서 선택된다.

본 발명의 제1 일면에서, A'는 H, NH₂, NHR^A', NR^A'R^B', 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^A'및 R^B'는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

m이 0인 경우

A'는 추가로에서 선택되고,

단, B'이 H이고 X'가 C=O인 경우, A'는 (a) 하나의 치환기 NHC(O)R^D로 치환된 피리디닐 고리 또는 (b) 하나의 치환기 NHC(O)R^D로 치환된 C₅-C₆포화 사이클로알킬 고리 이외의 것이고;

R^D는 C₁-C₁₇비치환 알킬 또는 C₂-C₁₇비치환 알케닐이고; B'이 H이고 m=0인 경우 A'는 H가 아니다.

본 발명의 제2 일면에서, A'는 아릴이고;

단 B'이 H이고 X'이 C=O인 경우, A'는 치환기 NHC(O)R^D로 치환된 페닐 고리 이외의 것이고, 이때 R^D는 상기 정의한 바와 같고, 임의로 아미노, 니트로, C₁-C₃알킬, 히드록실, C₁-C₃알콕시, 할로, 머캅토, C₁-C₃알킬티오, 카르바밀 또는 C₁-C₃알킬 카르바밀에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환기로 페닐 고리 상에서 추가로 치환될 수 있다.

본 발명의 제3 일면에서, A'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 아릴옥시이고;

단 B'이 H이고 X'이 C=O인 경우, A'는

(a) -(C₁-C₁₆비치환 알킬)-NH₂;

(b) -(C₁-C₁₀비치환 알킬)-NHC(O)R^D(이때, R^D는 상기 정의한 바와 같음);

(c) 임의로 최대 1개의 히드록실, 카르복실 또는 C₁-C₃알콕시로 치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환된 -C₁-C₁₈알킬;

(d) -C₄-C₁₈비치환 알케닐;

(e);

(f);

(g); 또는

(h)이외의 것이고,

이때 R⁵⁴는 C₁-C₁₇- 비치환 알킬 또는 C₂-C₁₇-비치환 알케닐에서 선택되고; R⁵⁵는 히드록시에틸, 히드록시메틸, 머캅토메틸, 머캅토에틸, 메틸티오에틸, 2-티에닐, 3-인돌메틸, 임의로 할로, 니트로, C₁-C₃-비치환 알킬, 히드록시, C₁-C₃-비치환 알콕시, C₁-C₃-비치환 알킬티오, 카르바밀 또는 C₁-C₃비치환 알킬카르바밀에서 선택된 기로 치환된 페닐; 또는 임의로 할로, 니트로, C₁-C₃-비치환 알킬, 히드록시, C₁-C₃-비치환 알콕시, C₁-C₃-비치환 알킬티오, 카르바밀 또는 C₁-C₃비치환 알킬카르바밀에서 선택된 기로 치환된 벤질에서 선택되고; t는 0 또는 1이고 u는 1-3의 정수이고;

단 B'이 H이고 X'이 C=O인 경우, A'와 함께 X'은 카르바메이트 아미노 보호기를 형성하지 않고;

단 B'이 H이고 m이 0인 경우, A'는 C₄-C₁₄비치환 알킬 이외의 것이다.

본 발명의 제4 일면에서, B'와 A'는 함께 5-7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

여기서, R²는이고,

이때, K 및 K'는 함께 C₃-C₇사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 또는 C₅-C₁₀아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,

J는 히드리도, 아미노, NHR^J, NR^JR^K, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아미노, 히드록실, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 설피닐, 설포닐, 아지도, 시아노, 할로,로 구성된 군에서 선택되고,

R²⁴, R²⁵및 R²⁶각각은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R²⁴와 R²⁵는 함께 5-8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;

R^J및 R^K는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는 달리 J는 R¹⁷과 함께 5-8원 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 달리 J는 R¹⁷및 R¹⁸둘다와 함께 5-8원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로알릴 고리를 형성하고;

R¹⁷및 R¹⁸각각은 독립적으로 히드리도, 할로, 히드록실, 알콕시, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐 및로 구성된 군에서 선택되거나; 또는

R¹⁷및 R¹⁸은 함께 케탈, 티오케탈,로 구성된 기를 형성할 수 있고;

R²²및 R²³각각은 독립적으로 히드리도 및 알킬로 구성된 군에서 선택된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 제조용 중간체로서 유용한 화합물을 제공한다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 인간의 박테리아 감염을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

정의

본 출원에 사용된 분자 용어는 달리 설명되지 아니하는 한 이의 통상적인 의미를 갖는다.

"히드리도"는 단일 수소 원자(H)를 나타낸다.

"아실"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 부착된 카르보닐 라디칼로 정의되며, 비제한적인 예로 아세틸 및 벤조일과 같은 라디칼을 포함한다.

"아미노"는 히드리도, 알킬, 사이클로알킬, 카르보알콕시, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 함유하는 질소 라디칼을 의미한다. 아미노의 하위세트는 (1) NH₂라디칼을 나타내는 "비치환 아미노", (2) 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택된 치환기 및 하나의 히드리도 기를 함유하는 질소 라디칼로 정의된 "모노 치환 아미노" (3) 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 함유하는 질소 라디칼로 정의된 "2치환 아미노"이다. 바람직한 모노 치환 아미노 라디칼은 "저급 모노 치환 아미노" 라디칼이고, 여기서 치환기는 저급 알킬기이다. 바람직한 2치환 아미노 라디칼은 "저급 2치환 아미노" 라디칼이고, 여기서 치환기는 저급 알킬이다.

"아실옥시"는 아실기에 인접한 산소 라디칼을 나타낸다.

"아실아미노"는 아실기에 인접한 질소 라디칼을 나타낸다.

"카르보알콕시"는 알콕시 또는 아릴옥시기에 인접한 카르보닐 라디칼로 정의된다.

"카르복시아미도"는 아미노기에 인접한 카르보닐 라디칼을 나타낸다.

"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 라디칼로 정의된다.

"티오"는 메틸티오 및 페닐티오와 같이, 이가 황 원자에 부착된, 히드리도, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 치환기를 함유하는 라디칼을 나타낸다.

"알킬"은 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 라디칼로 정의된다. 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 5개 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 1개 이상의 수소 원자는 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 옥소, 구아니디노, 포르밀 및 아미노산 측쇄에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 알킬 기의 비제한적인 예는 메틸, tert-부틸, 이소프로필 및 메톡시메틸을 포함한다. 알킬의 하위세트는(1) 치환기가 없는 알킬기로 정의되는 "비치환 알킬"; (2) (a) 하나 이상의 수소 원자가 아실, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, N-설포닐카르복시아미도, N-아실아미노설포닐에서 선택된 치환기로 치환되거나 (b) 2 이상의 수소 원자가 각각 히드록실, 카르복시, C₁-C₃알콕시, 아미노, 아실아미노, 옥소 또는 구아니디노에서 독립적으로 선택된 치환기로 치환된 알킬 라디칼을 나타내는 "치환 알킬" ; (3) (a) 하나의 양성자가 히드록실, 카르복시, C₁-C₃알콕시, 비치환 아미노, 아실아미노 또는 아실아미노 페닐에서 선택된 기로 치환되거나 (b) 1 내지 3개 양성자가 할로 치환기로 치환된 "선택된 치환 알킬"이다.

"알케닐"은 2 내지 약 20개 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 약 10개 탄소 원자를 갖으며 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼로 정의된다. 1개 이상의 수소 원자는 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 포르밀, 옥소 및 구아니디노에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 불포화 탄화수소 사슬의 이중 결합 부위(들)는 시스 또는 트랜스 배치일 수 있다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 에틸에닐 또는 페닐 에틸에닐을 포함한다.

"알키닐"은 2 내지 약 20개 탄소원자를 갖으며 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 1개 이상의 수소 원자는 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 포르밀, 옥소 및 구아니디노에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 프로피닐을 포함한다.

"아릴" 또는 "아릴 고리"는 5 내지 14개 고리원을 갖는 단일 또는 융합된 카르보사이클릭 고리계 형태로 있는 방향족 라디칼을 나타낸다. 바람직한 구체예에서, 고리계는 6 내지 10개 고리원을 갖는다. 1개 이상의 수소 원자는 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 아지도, 알킬티오, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐 및 포르밀에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 알릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐을 포함한다. 아릴의 하위세트는 (1) 화학식의 화합물을 나타내는 "페닐"; (2) 하나 이상의 양성자가 아실, 아미노, 아실옥시, 아지도, 알킬티오, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, N-설포닐카르복시아미도 및 N-아실아미노설포닐에서 선택된 치환기로 치환된 페닐 라디칼로 정의되는 "치환 페닐" ; (3) 하나의 수소 원자가 아실아미노 기로 치환된 페닐 라디칼을 타나태는 "아실아미노 페닐"이다. 1개 이상의 추가 수소 원자는 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 아지도, 알킬티오, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, N-설포닐카르복시아미도, 및 N-아실아미노설포닐에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.

"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 고리"는 5 내지 15개 고리원으로 갖으며 단일 또는 융합된 헤테로사이클릭 고리계 내에 O, N, S,또는에서 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자 또는 헤테로 기를 함유하는 방향족 라디칼을 나타낸다. 바람직한 구체예에서, 헤테로아릴 고리계는 6 내지 10개 고리원을 갖는다. 1개 이상의 수소 원자는 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 티오카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐 및 포르닐에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 피롤릴기를 포함한다.

헤테로아릴의 하위 세트는 (1) 화학식의 화합물을 나타내는 "피리디닐"; (2) 하나 이상의 양성자가 아실, 아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, N-설포닐카르복시아미도 및 N-아실아미노설포닐에서 선택된 치환기로 치환된 피리디닐 라디칼로 정의되는 "치환 피리디닐" ; (3) 하나의 수소 원자가 아실아미노 기로 치환된 피리디닐 라디칼을 나타내는 "아실아미노 피리디닐"이고, 이때, 추가로 1개 이상의 추가 수소 원자는 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 티오카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, N-설포닐카르복시아미도, 및 N-아실아미노설포닐에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.

"사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬 고리"는 3 내지 12개 고리원으로 갖으며 단일 또는 융합된 카르보사이클릭 고리계 내 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리로 정의된다. 바람직한 구체예에서, 사이클로알킬은 3 내지 7개 고리원을 갖는 고리계이다. 1개 이상의 수소 원자는 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴,알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐 및 포르닐에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.

"헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴 고리"는 3 내지 12개 고리원을 갖는 단일 또는 융합된 헤테로사이클릭 고리 내 O, N, NH,(여기서, R^Z는 R^X로 정의됨), S,또는에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자 또는 헤테로 기를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 고리로서 정의된다. 바람직한 구체예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 7개 고리원을 갖는 고리계이다. 또한, 하나 이상의 수소 원자는 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 옥소, 티오카르보닐, 이미노, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐 및 포르밀에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 비제한적인 예는 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐을 포함한다.

"알콕시"는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기로 치환된 옥시-함유 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예는 메톡시, tert-부톡시, 벤질옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함한다.

"아릴옥시"는 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환된 옥시-함유 라다칼을 나타낸다. 비제한적인 예는 페녹시를 포함한다.

"아미노산 측쇄"는 천연-발생 또는 비천연 발생 아미노산에서 나온 임의의 측쇄(R기)를 나타낸다.

"설피닐"은 1개의 옥소 치환기와, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 아릴 또는 헤테로아릴 기로 구성된 군에서 선택된 제2 치환기로 치환된 4 원자가 황 라디칼로 정의된다.

"설포닐"은 2개의 옥소 치환기와, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택된 제3 치환기로 치환된 6 원자가 황 라디칼로 정의된다.

"카르바메이트 아미노 보호기"는 아미노 기에 결합될 때 카르바메이트를 형성하는 인식되는 아미노 보호기로 정의된다. 카르바메이트 아미노 보호기의 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981]에서 확인할 수 있다. 카르바메이트 아미노 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 클로로벤질옥시카르보닐, 니트로벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.

본 발명 화합물(바람직하게는 화학식 (I)의 화합물)의 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 염은 화학식 (I)의 화합물의 약학적 허용염이다. "약학적 허용 염"은 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 통상 사용되는 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한한, 염의 성질은 중요하지 않다. 본 발명 화합물(바람직하게는 화학식 (I)의 화합물)의 적절한 약학적-허용 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 니트르산, 카르본산, 황산 및 인산을 포함한다. 적절한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실릭 및 설폰산 부류의 유기산에서 선택될 수 있으며, 이들의 비제한적인 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 엠본산(파모산) 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 메실산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알젠산, β-히드록시부티르산, 말론산, 갈락트산 및 갈락투론산을 포함한다. 본 발명 화합물(바람직하게는 화학식 (I)의 화합물)의 적절한 약학적-허용 염기 부가염은 비제한 적으로 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 제조된 금속 염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 리신 및 프로카인으로 제조된 유기산을 포함한다. 이들 염 모두는 예컨대 본 발명의 화합물(바람직하게는 화학식 (I)의 화합물)을 적절한 산 또는 염기로 처리함으로써 본 발명의 해당 화합물(바람직하게는 화학식 (I)의 화합물)로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물(바람직하게는 화학식 (I)의 화합물)은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유할 수 있으며, 따라서 광학 이성질체의 형태 뿐만아니라 이의 라세미체 또는 비라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물(바람직하게는 화학식 (I)의 화합물)은 단일 이성질체 또는 입체화학 이성질체 형태의 혼합물로 본 발명에 사용될 수 있다. 부분입체이성질체, 즉 포갤수없는(nonsuperimposable) 입체화학 이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정 및 승화와 같은 통상 방법에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 광학적으로 활성이 있는 산 또는 염기로 처리함으로써 부분입체이성질체 염을 형성하는 것과 같은 통상적인 공정에 따라 라세미 혼합물을 분해하여 수득할 수 있다. 적절한 산의 비제한적인 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르설폰산을 포함한다. 부분입체이성질체 혼합물은 결정 후 이들 염으로부터 광학적으로 활성이 있는 염기를 유리시킴으로써 분리할 수 있다. 광학 이성질체 분리의 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최상으로 선택된 키랄성 크로마토그래피 컬럼을 사용하는 것을 포함한다. 기타 유용한 방법은 활성화된 형태로 있는 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 본 발명의 화합물(바람직하게는 화학식 (I)의 화합물)을 반응시킴으로써 공유결합의 부분광학이성질체 분자를 합성하는 단계를 포함한다. 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정 또는 승화와 같은 통상 방법으로 분리할 수 있으며, 이어서 가수분해하여 순수한 거울상이성질체 화합물을 얻을 수 있다. 광학적으로 활성이 있는 본 발명 화합물(바람직하게는 화학식 (I)의 화합물)은 마찬가지로 광학적으로 활성이 있는 출발 물질을 이용하여 얻을 수 있다. 이들 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스테르 또는 염의 형태로 있을 수 있다.

또한, 본 발명은 분리된 화합물을 포함한다. 분리된 화합물은 혼합물 내에존재하는 화합물이 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 더 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상 존재하는 화합물을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 화합물, 이의 약학적 허용 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본 명세서에 기재된 통상의 생물학적 분석에서 시험될 때 검출가능한(즉 통계적으로 상당한) 항미생물 활성을 나타낸다.

리포펩티드 화합물

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염.

[화학식 (I)]

상기 식에서 R은이고,

n은 0 또는 1이고;

R^A및 R^B는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카르보알콕시이고;

n이 0인 경우

A는 추가로에서 선택되고,

상기 식에서 R¹은이고,

m은 0 또는 1이고;

m이 0인 경우

A'는 추가로에서 선택되고,

단, B'이 H이고 X'가 C=O인 경우 A'는 (a) 하나의 치환기 NHC(O)R^D로 치환된 피리디닐 고리 또는 (b) 하나의 치환기 NHC(O)R^D로 치환된 C₅-C₆포화 사이클로알킬 고리 이외의 것이고;

본 발명의 제2 일면에서, A'는 아릴이고;

단 B'이 H이고 X'이 C=O인 경우, A'는 치환기 NHC(O)R^D로 치환된 페닐 고리 이외의 것이고, 이때 R^D는 상기 정의한 바와 같고, 임의로 아미노, 니트로, C₁-C₃알킬, 히드록실, C₁-C₃알콕시, 할로, 머캅토, C₁-C₃알킬티오, 카르바밀 또는 C₁-C₃알킬카르바밀에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환기로 페닐 고리 상에서 추가로 치환될 수 있다.

단 B'이 H이고 X'이 C=O인 경우, A'는

(a) -(C₁-C₁₆비치환 알킬)-NH₂;

(d) -C₄-C₁₈비치환 알케닐;

(e);

(f);

(g);

(h)이외의 것이고,

단 B가 H이고 X이 C=O인 경우, A와 함께 X는 카르바메이트 아미노 보호기를 형성하지 않고;

여기서, R²는이고,

R¹⁷및 R¹⁸각각은 독립적으로 히드리도, 할로, 히드록실, 알콕시, 아미노,티오, 설피닐, 설포닐 및로 구성된 군에서 선택되거나; 또는

본 발명의 바람직한 구체예에서, R은

에서 선택되고;

여기서 R³, R⁴, R⁵및 R⁶각각은 독립적으로 히드리도, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, R⁴⁴는 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 더 바람직한 구체예에서, R은

에서 선택되고;

여기서 R^4'은 알킬, 아릴-치환 알킬, 치환 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C₈-C₁₄)-직쇄 알킬 및로 구성된 군에서 선택되고; 이때 R⁷은 알킬기이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 구체예에서, R은

이고;

여기서 X³은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고 q는 0 또는 1이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, R¹은

로 구성된 군에서 선택되고,

여기서, R⁸은 아미노산 측쇄에서 선택되고, 이때 상기 아미노산 측쇄는 천연적으로 발생한는 것 또는 천연적으로 발생하지 않는 것일 수 있고; R⁹, R¹⁰및 R¹¹각각은 히드리도, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴에서 선택되고; R¹²는헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고; R¹³은 (C₁-C₃)-알킬 및 아릴에서 선택된다.

본 발명의 더 바람직한 구체예에서, R¹은

로 구성된 군에서 선택되고,

여기서, R⁸은 트립토판 측쇄 및 리신 측쇄에서 선택되고; R¹⁰및 R¹¹각각은 독립적으로 히드리도 및 알킬에서 선택되고; R¹²는 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤질옥시벤질 및 벤질피페리데닐벤질에서 선택되고; R⁴는 플루오로 및 트리플루오로메틸에서 선택된다.

R²의 바람직한 구체예에서, J는 히드리도, 아미노, 아지도 및으로 구성된 군에서 선택되고; R¹⁷및 R¹⁸은 함께 케탈,로 구성된 군에서 선택된 기를 형성하고, 달리 R¹⁸이 히드리도인 경우 R¹⁷은 히드록실이다. 달리, J는 R¹⁷과 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.

본 발명의 더 바람직한 구체예에서, R²는에서 선택되고,

여기서 R¹⁷및 R¹⁸은 함께에서 선택된 기를 형성하고, 이때 R²²는 H 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고; R¹⁹는 히드리도, 아미노, 아지도 및으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 더욱더 바람직한 구체예에서, R²는이다.

본 발명의 다른 일면은 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 여기서 R은 NHCO-[(C₆-C₁₄)-알킬]CH₃에서 선택되고, R¹및 R²는 하기 표 A에서 선택된다. 더욱 바람직하게 R은 NHCO-[(CH₂)_6-14]-CH₃에서 선택된다.

[표 A]

[표 I]

예시적인 화학식 (I) 화합물

발명의 바람직한 화합물들은 화합물 45, 54, 76, 81, 85, 102, 209, 212, 253, 260, 262, 282, 285, 319, 322, 333, 334, 335, 336, 344 및 355이다.

바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 화학식(I) 화합물 및 그의 염의 1 이상의 결정형을 제공한다.

리포펩티드 중간체

본 발명은 화학식(I) 화합물의 제조를 위한 중간체로서 특히 유용한 화합물을 또한 제공한다. 이들 화합물은 또한 전술한 바와 같은 항균성을 가질 수 있다.본 발명의 한 실시 양태에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹⁴는

로 구성된 군으에서 선택되고,

여기에서,

R⁵⁶은 임의로 치환된 직쇄 C₈-C₁₄알킬기이며,

q'는 0 내지 3이다.

본 발명의 다른 실시 양태에 있어서, 화학식(I) 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체로서 및/또는 항균성 화합물로서 화학식(III)의 화합물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹⁵는 히드리도 및 카르바메이트 아미노 보호기에서 선택되는 것으로서, 바람직하게는 t-부톡시카보닐기이고,

R¹⁶은

로 구성된 군으에서 선택되며,

여기에서,

R⁵⁷은 할로 또는 할로 치환된 알킬기로서, 바람직하게는 플루오로 또는 트리플루오로메틸기이고,

R²⁰은 아미노산 측쇄로서, 바람직하게는 리신 또는 트립토판 측쇄이다.

화합물 2, 10, 25, 38, 45, 50, 54, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 103, 105, 107, 111, 115, 130, 138, 139, 146, 147, 150, 158, 164, 168, 174, 210, 212, 227, 253, 274, 275, 280, 283, 285, 317, 372 및 386은 항균성 화합물 및 본 발명의 화합물 합성에 있어서의 중간체 양자 모두로서 유용하다.

리포펩티드 화합물 약학 조성물 및 그의 사용 방법

본 발명의 또 다른 목적은 리포펩티드 화합물 또는 그의 염, 및 리포펩티드 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물 또는 제제를 제공하는 것이다.

리포펩티드 화합물 또는 그의 약학적 허용 염은 질병, 특히 박테리아 감염증의 치료 또는 예방 처치를 위하여 경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 비경구 투여용으로 제제화시킬 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위하여, 본 발명의 리포펩티드 화합물을 통상의 약학적 담체 및 부형제와 혼합하여, 정제, 캡슐, 에릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 활성 화합물을 약 0.1 내지 약 99 중량%, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 약 30 중량% 함유할 것이다.

본 명세서에 공개되는 약학 제제는 표준적 방법에 따라 제조하며, 감염증의경감, 예방 또는 제거를 위하여 선택되는 투여량으로 투여한다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA and Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York, NY]을 참조하라(상기 문헌의 내용은 인간 치료법에 있어서 다양한 항미생물제를 투여하는 방법의 일반적 기재 내용에 대하여 본 명세서에 참고 인용된다). 본 발명의 조성물[바람직하게, 화합물(I)을 포함하는 조성물]은 조절 방출형(예, 캡슐) 또는 서방형 송달 시스템[예, 생물학적 부식 가능(bioerodable) 매트릭스]을 사용하여 송달할 수 있다. 본 발명의 조성물물[바람직하게, 화합물(I)을 포함하는 조성물] 투여에 적당한 약물 송달용 지연 방출형 송달 시스템의 예는 미국 특허 제4,452,775(Kent), 제5,239,660호(Leonard), 제3,854,480호(Zaffaroni)에 기재되어 있다.

본 발명의 약학적 허용 조성물은 1종 이상의 비독성 약학적 허용 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 및/또는 부형제(본 명세서에서는 이들을 총칭하여 "담체" 물질로 지칭함)와 함께 본 발명의 화합물[바람직하게, 화학식(I)의 화합물] 1종 이상을 포함하며, 경우에 따라 다른 활성 성분도 포함할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 담체 및 부형제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 락토스, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 나트륨 클로라이드 및 알긴산을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 크로스카멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 나트륨 스타치 글리콜레이트 및 알긴산을 함유할 수 있다.

포함될 수 있는 정제 바인더는 아카시아, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 수크로스, 전분 및 에틸셀룰로스이다.

사용할 수 있는 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트 또는 기타 금속성 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘 유체, 활석, 왁스, 오일 및 콜로이드성 실리카 등이 있다.

박하, 노루발풀 오일, 체리 향미제 등의 향미제를 사용할 수도 있다. 제형의 외관을 더욱 아름답게 하기 위하여, 또는 생성물의 확인을 돕기 위하여 착색제를 첨가하는 것이 바람직할 수도 있다.

경구 용도에 있어서, 정제 및 캡슐 등의 고형 제제가 특히 유용하다. 서방형 또는 장용 코팅 제제를 만들어낼 수도 있다. 소아 및 노인에게 적용하기 위해서는, 현탁액, 시럽 및 츄잉 정제가 특히 적당하다. 경구 투여에 있어서, 상기 약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물은 활성 성분 치료 유효량을 함유하는 단위 제형의 형태로 제조하는 것이 바람직하다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제 및 캡슐이 있다. 치료 목적을 위하여, 상기 정제 및 캡슐은, 활성 성분 외에, 통상의 담체, 예를 들어, 결합제, 예컨대, 아카시아 검, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨 또는 트래거캔스; 충진제, 예컨대, 칼슘 포스페이트, 글리신, 락토스, 옥수수 전분, 소르비톨 또는 수크로스; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 또는 활석; 붕해제, 예컨대, 감자 전분, 향미제 또는 착색제, 또는 허용가능한 습윤화제를 함유할 수 있다. 경구용 액체 제제는 일반적으로 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 또는 에릭시르 형태이고, 통상의 첨가제, 예를 들어, 현탁화제, 에멀션화제, 비-수성 약제, 방부제, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 액체 제제용 첨가제의 예로는 아카시아, 아몬드 오일, 에틸 알콜, 분별 증류된 코코넛 오일, 젤라틴, 글루코스 시럽, 글리세린, 수소화된 식용 지방, 레시틴, 메틸 셀룰로스, 메틸 또는 프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 소르브산 등이 있다.

정맥내(IV) 투여 용도를 위하여, 통상적으로 사용하는 임의의 정맥내 투여용 유체 중에 본 발명에 따른 리포펩티드 화합물을 용해시키거나 현탁시켜 주입 방식으로 투여할 수 있다. 정맥내 투여용 유체로는 생리 염수 또는 링거액 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 정맥내 투여는 주사기, 미니펌프 또는 정맥내 라인(단, 이에 한정되는 것은 아님)의 사용과 함께 수행할 수 있다.

비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 또는 현탁액은 경구 투여용 제제에서의 사용을 위하여 언급한 1종 이상의 담체를 포함하는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 벤질 알콜, 나트륨 클로라이드 및/또는 다양한 완충액 중에 상기 화합물들을 용해시킬 수 있다.

근육내 투여용 제제에 있어서, 리포펩티드 화합물 또는 그 화합물의 적당한 가용성 염(예, 하이드로클로라이드 염) 형태의 멸균 제제는 약학적 희석제, 예를 들어, 주사용 물(Water-for-Injection: WFI), 생리 염수 또는 5 % 글루코스 중에 용해시켜 투여할 수 있다. 상기 화합물의 적당한 불용성 형태는 수성 기제 또는약학적 허용 오일 기제, 예를 들어, 에틸 올레에이트 등의 장쇄 지방산의 에스테르 중의 현탁액으로 제조하여 투여할 수 있다.

리포펩티드 화합물의 정맥내, 근육내 또는 비경구 제제의 투여량은 거환제로서 투여하거나, 느린 주입에 의하여 투여할 수 있다. 하나의 거환제는 30분 미만으로 투여되는 투여량이다. 바람직한 구체예에 있어서, 하나의 거환제는 15분 또는 10분 미만으로 투여된다. 더욱 바람직한 구체예에 있어서, 하나의 거환제는 5분 미만으로 투여된다. 더욱 바람직한 구체예에 있어서, 하나의 거환제는 1분 이하로 투여된다. 한 번의 주입은 30분 이상의 속도로 투여되는 투여량이다. 바람직한 구체예에 있어서, 상기 주입은 1시간 이상이다. 다른 구체예에 있어서, 상기 주입은 거의 일정하다.

또한, 국소 사용을 위하여, 피부, 또는 코 및 인후의 점막에 적용하기에 적당한 형태로 본 발명의 화합물을 제제화시킬 수 있고, 크림, 연고, 액체 스프레이 또는 흡입제, 로젠지, 또는 인후 도포제의 형태로 적용할 수 있다. 그러한 국소 투여용 제제는 상기 활성 성분의 표면 침투를 촉진하기 위하여 디메틸설폭사이드 (DMSO) 등의 화학적 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

눈 또는 귀에 적용하기 위하여, 연고, 크림, 로션, 도포제 또는 분말로서 소수성 또는 친수성 기제 중에 제제화시킨 액체 또는 반-액체 형태로 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.

직장 투여를 위하여, 통상의 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 왁스 또는 기타 글리세라이드 등과 혼합된 좌제 형태로 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다.

대안적으로, 송달시에 적당한 약학적 허용 담체 중에서 재구성하기 위하여 본 발명의 화합물을 분말 형태로 제조할 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 본 발명 화합물의 단위 제형은 멸균 밀봉 앰풀 또는 멸균 주사기 내 적당한 담체 중의 상기 화합물 또는 바람직하게 그 염의 용액일 수 있다. 단위 제형 중의 상기 화합물의 농도는 사용하는 화합물 및 그 용해도 및 의사가 지시하는 투여량에 따라 예를 들어 약 1 % 내지 약 50 %로 달라질 수 있다. 상기 조성물이 투여량 단위를 함유한다면, 각 투여량 단위는 활성 화합물 1 내지 500 mg을 함유하는 것이 바람직하다. 성인 치료를 위하여, 상기 사용되는 투여량은 투여 경로 및 투여 빈도에 따라 매일 5 mg 내지 10 g의 범위인 것이 바람직하다.

다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은 미생물, 바람직하게는 박테리아의 성장을 저해하는 방법으로서, 상기 유기체 내로 및 상기 미생물 내로의 상기 화합물의 도입을 허용하는 조건 하에서, 본 발명의 화합물, 바람직하게는 화학식(I)의 화합물을 상기 유기체와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 상기 조건은 당업자에게 공지되어 있으며, 실시예들에 예시되어 있다. 상기 방법은 본 발명의 화합물(들), 바람직하게는 화학식(I)의 화합물(들)의 치료 유효량을 생체내 또는 시험관내에서 미생물 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 이 실시 양태에 따르면, 본 명세서에 공개된 신규 조성물을 약학적 허용 담체 중에 포함시켜, 약물 송달의 공지된 방법에 따라 수용체(바람직하게, 인간)에게 송달한다. 일반적으로, 생체내에서 본 발명의 조성물을 송달하기 위한 본 발명의 방법은, 기술-인식-프로토콜(art-recognized protocol)에 있어서의 약물대신에 본 발명의 화합물(바람직하게, 화학식(I)의 화합물)을 사용하는 실질적인 절차상의 수정만을 수반한, 약제 송달을 위한 기술-인식 프로토콜을 이용한다. 마찬가지로, 배양물 중의 세포 처리를 위하여, 예를 들어, 세포 배양물 중의 박테리아 오염 농도를 감소시키거나 제거하기 위하여 본 발명의 조성물을 사용하는 방법은, 기술-인식-프로토콜에 있어서의 약물 대신에 본 발명의 화합물(바람직하게, 화학식(I)의 화합물)을 사용하는 실질적인 절차상의 수정만을 수반한, 항균제로 세포 배양물을 처리하는 기술-인식 프로토콜을 이용한다.

한 구체예에 있어서, 본 발명은 감염증, 특히 그람-양성 박테리아에 의하여 유발된 감염증의 치료 방법으로서, 화학식(I)의 리포펩티드 화합물 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 항균제 송달을 위한 예시적인 방법은 미국 특허 제5,041,567호(Roger) 및 PCT 특허 출원 번호 EP 94/02552(공개 번호 WO 95/05384)에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참고 인용된다. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 박테리아 감염증의 개시를 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 진행을 정지시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 용어 "치료(treating)"는 감염증의 발병을 예방하고, 감염증의 제어 또는 제거 양자 모두를 위하여 본 발명의 화합물(바람직하게 화학식(I)의 화합물) 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 것으로 정의된다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 용어 "피험체"는 포유동물, 식물 또는 세포 배양물로 정의된다. 바람직한 구체예에 있어서, 피험체는 리포펩티드 화합물 처리가 필요한 인간 또는 기타 동물 환자이다.

상기 방법은 본 발명의 화합물 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 유효량은 일반적으로 화학식(I)의 리포펩티드 화합물 또는 그 약학적 허용 염 약 0.1 내지 약 100 mg/kg이다. 바람직한 투여량은 화학식(I)의 리포펩티드 화합물 또는 그 약학적 허용 염 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이다. 더욱 바람직한 투여량은 화학식(I)의 리포펩티드 화합물 또는 그 약학적 허용 염 약 1 내지 25 mg/kg이다. 세포 배양물을 위한 유효량은 통상 0.1 내지 1000 ㎍/mL, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 200 ㎍/mL이다.

화학식(I)의 화합물은 매일 단일 투여량으로 투여하거나, 매일 다중 투여량으로 투여할 수 있다. 치료 요법은 장기간에 걸쳐서, 예를 들어, 몇 일 또는 2 내지 4 주 동안의 투여를 요할 수 있다. 투여량 당 양 또는 총 투여량은 감염증의 성질 및 심각도, 환자의 연령 및 일반적 건강 상태, 화합물에 대한 환자의 내성 및 감염증과 관련된 미생물(들)과 같은 인자들에 따라 달라질 것이다. 리포펩티드 화합물의 다른 일원인 댑토마이신을 환자에게 투여하는 방법은 1999. 9. 24.자로 출원된 미국 특허 출원 제09/406,568호(이 출원은 1998. 9. 25.자로 출원된 미국 가출원 제60/101,828호 및 1999. 3. 24.자로 출원된 미국 가출원 제60/125,750호의 이익을 향유하는 것임)에 공개되어 있다.

본 발명에 따른 리포펩티드 화합물은 환자 또는 동물의 규정식 또는 사료로 투여할 수도 있다. 총 규정식 섭취의 일부로 투여하는 경우에, 사용되는 화합물의 양은 규정식의 1 중량% 미만, 바람직하게는 단지 0.5 중량%일 수 있다. 동물용 규정식은 상기 화합물을 첨가할 수 있는 통상의 식품이거나, 상기 화합물을 미리 혼합해 놓은 것일 수 있다.

본 발명의 방법은 화학식(I)의 리포펩티드 화합물 또는 그 약학 조성물을 박테리아 감염증의 경감 또는 제거에 유효한 양으로 그 필요가 있는 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 방식으로, 국소적으로, 직장으로, 비강내로, 구강내로, 질내로, 또는 저장기, 외부 펌프 또는 카테터에 포함시켜서 투여할 수 있다. 상기 화합물은 눈에 사용하거나, 에어로졸화하여 사용하기 위하여 제제화할 수 있다. 본 발명의 화합물은 폐렴 또는 기타 폐 감염증의 치료용 에어로졸로서 투여할 수 있다. 바람직한 에어로졸 송달 비히클은 무수 또는 건조 분말 흡입제이다. 화합물(I)의 리포펩티드 화합물 또는 그 약학 조성물은 농양, 심실 또는 관절내로 직접 주사하거나 투여할 수도 있다. 비경구 투여는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 대조(cisternal), 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 리포펩티드 화합물은 정맥내, 피하 또는 경구 투여한다. 화학식(I)의 리포펩티드 화합물을 세포 배양물 내로 투여하기 위한 바람직한 구체예에 있어서, 상기 화합물을 영양 배지 내에 투여할 수 있다.

본 발명의 방법은 임의 유형의 박테리아, 특히 그람-양성 박테리아에 의하여 야기되거나, 악화된 박테리아 감염증이 있는 피험체를 치료하는데 이용할 수 있다. 한 구체예에 있어서, 리포펩티드 화합물 또는 그 약학 조성물을 본 발명의 방법에 따라 환자에게 투여한다. 바람직한 구체예에 있어서, 박테리아 감염증은 그람-양성 박테리아에 의해 야기되거나 악화될 수 있다. 이들 그람-양성 박테리아로는 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 스타필로코쿠스(예,스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스, 스타필로코쿠스 호미니스, 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스및 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스), 글리코펩티드 매개-감수성스타필로코쿠스 아우레우스(GISA), 페니실린-감수성 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스(예,스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피로게네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티아, 스트렙토코쿠스 아비움, 스트렙토코쿠스 보비스, 스트렙토코쿠스 락티스, 스트렙토코쿠스 상기우스및스트렙토코쿠스군 C,스트렙토코쿠스군 G, 비리단스 스트렙토코쿠스), 엔테로코쿠스(예, 반코마이신-감수성 및 반코마이신-내성 균주, 예를 들어,엔테로코쿠스 패칼리스및엔테로코쿠스 패시움),클로스트리듐 디피실레, 클로스트리듐 클로스트리디이포르메, 클로스트리듐 이노쿰, 클로스트리듐 페르프린겐스, 클로스트리듐 라모숨, 헤모필러스 인플루엔자, 리스테리아 모노사이토게네스, 코리네박테리움 제이케이움, 비피도박테리움spp., 유박테리움 아에로파시엔스, 유박테리움 렌툼, 락토바실러스 애시도필루스, 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 플란타룸, 락토코쿠스spp., 류코노스토크spp.,페디오코쿠스, 펩토스트렙토코쿠스 아나에로비우스, 펩토스트렙토코쿠스 아사카롤리티쿠스, 펩토스트렙토코쿠스 마그너스, 펩토스트렙토코쿠스 미크로스, 펩토스트렙토코쿠스 프레보티, 펩토스트렙토코쿠스 프로덕투스, 프로피오니박테리움 아크네스, 악티노마이세스spp.,모락셀라spp. (예,모락셀라 카타르할리스) 및에스케리챠spp. (예,에스케리챠 콜리) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

바람직한 구체예에 있어서, 통상의 "내성" 균주에 대한 화학식(I)의 리포펩티드 화합물의 항균 활성은 시험관내 시험에서 통상의 "감수성" 균주에 대한 활성과 필적할만하다. 다른 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 리포펩티드에 대한 최소 저해 농도(MIC)는 반코마이신에 대한 것에 비해 통상 적거나 동일하다. 따라서, 바람직한 구체예에 있어서, 반코마이신 또는 댑토마이신을 비롯한 다른 화합물에 내성이 있는 박테리아 감염증을 보이는 환자에게, 본 발명의 방법에 따라 본 발명의 리포펩티드 화합물 또는 그 약학 조성물을 투여한다. 또한, 글리코펩티드 항생제와는 달리, 리포펩티드 화합물은 그람-양성 유기체에 대하여 신속하고 농도 의존적인 살균 활성을 보인다. 따라서, 바람직한 구체예에 있어서, 신속하게 작용하는 항생제 치료를 요하는 환자에게 본 발명의 방법에 따라 본 발명의 리포펩티드 화합물 또는 그 약학 조성물을 투여한다.

본 발명의 방법은 체내에서 임의의 기관이나 조직의 임의 박테리아 감염증에 대하여 사용할 수 있다. 바람직한 구체예에 있어서, 상기 박테리아 감염증은 그람-양성 박테리아에 의하여 야기된다. 이들 기관 또는 조직은 골격근, 피부, 혈류, 신장, 심장, 폐 및 뼈를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법은 피부, 유연 조직 감염증, 균혈증 및 요로 감염증을 치료하는 데 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법은 중이염, 부비동염, 만성 기관지염, 및 약물 내성스트렙토코쿠스 뉴모니아또는헤모필러스 인플루엔자에 의해 유발된 폐렴 등(단, 이에 한정되는 것은 아님)의 집단(communnity) 후천성 호흡기 감염증을 치료하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 방법은 다른 유형의 그람-양성 박테리아를 포함하거나, 그람-양성 및 그람-음성 박테리아를 포함하는 혼합감염증을 치료하는 데 사용할 수도 있다. 이들 유형의 감염증은 복부내 감염증 및 산과/부인과 감염증을 포함한다. 본 발명의 방법은 심내막염, 신장염, 패혈성 관절염, 복강내 패혈증, 뼈 및 관절 감염증(단, 이에 한정되는 것은 아님) 등의 감염증을 치료하는 데 사용할 수도 있다. 바람직한 구체예에 있어서, 전술한 질병 중 임의의 것은 본 발명에 따른 리포펩티드 화합물 또는 그 약학 조성물을 사용하여 치료할 수 있다.

본 발명의 방법은 1 이상의 다른 항미생물제, 예를 들어, 항균제(항생제) 또는 항진균제를 동시에 투여하면서 이루어질 수도 있다. 한 실시 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 본 발명에 따른 1 이상의 리포펩티드 화합물을 투여함으로써 이루어질 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은 본 발명에 따른 리포펩티드 화합물을 다른 리포펩티드 화합물, 예를 들어, 댑토마이신과 함께 투여함으로써 이루어질 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 투여할 수 있는 항균제 및 그 부류로는 페니실린 및 관련 약물, 카바페넴, 세팔로스포린 및 관련 약물, 아미노글리코시드, 바시트라신, 그라미시딘, 무피로신, 클로람페니콜, 티암페니콜, 푸시데이트 나트륨, 린코마이신, 클린다마이신, 마크롤리드, 노보바이오신, 폴리믹신, 리파마이신, 스펙티노마이신, 테트라사이클린, 반코마이신, 테이코플라닌, 스트렙토그라민, 항-폴레이트제, 예를 들어, 설폰아미드, 트리메토프림 및 이의 조합 및 피리메타민, 합성 항균 물질, 예를 들어, 니트로퓨란, 메테나민 맨델레이트 및 메테나민 히퓨레이트, 니트로이미다졸, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 파라-아미노살리실산(PAS), 사이클로세린, 카프레오마이신, 에티온아미드, 프로티온아미드, 티아세타존, 비오마이신, 에베미노마이신, 글리코펩티드, 글리실사이클린, 케톨라이드, 옥사졸리디논; 이미펜넨, 아미카신, 네틸미신, 포스포마이신, 젠타미신, 세프트리악손, 지라신, LY 333328, CL 331002, HMR 3647, 리네졸리드, 시네르시드, 아즈트레오남, 및 메트로니다졸, 에피로프림, OCA-983, GV-143253, 산페트리넴 나트륨, CS-834, 비아페넴, A-99058.1, A-165600, A-179796, KA 159, 다이네미신 A, DX8739, DU 6681; 세플루프레남, ER 35786, 세포셀리스, 산페트리넴 셀렉세틸, HGP-31, 세프피롬, HMR-3647, RU-59863, 메르사시딘, KP 736, 리팔라질; 코산, AM 1732, MEN 10700, 레나페넴, BO 2502A, NE-1530, PR 39, K130, OPC 20000, OPC 2045, 베네프림, PD 138312, PD 140248, CP 111905, 술로페넴, 리티페남 아콕실, RO-65-5788, 사이클로티알리딘, Sch-40832, SEP-132613, 미카코시딘 A, SB-275833, SR-15402, SUN A0026, TOC 39, 카루모남, 세포조프란, 세페타메트 피복실 및 T 3811 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물과 함께 투여할 수 있는 항균제로는 이미펜넨, 아미카신, 네틸미신, 포스포마이신, 젠타미신, 세프트리악손, 테이코플라닌, 지라신, LY 333328, CL 331002, HMR 3647, 리네졸리드, 시네르시드, 아즈트레오남 및 메트로니다졸 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 화합물과 함께 투여할 수 있는 항진균제로는 카스포펑젠, 보리코나졸, 세르타코나졸, IB-367, FK-463, LY-303366, Sch-56592, 시타플록사신, DB-289 폴리엔, 예를 들어, 암포테리신, 니스타틴, 프리마리신; 아졸, 예를 들어,플루코나졸, 이트라코나졸 및 케토코나졸; 알릴아민, 예를 들어, 나프티핀 및 테르비나핀; 및 항-대사물, 예를 들어, 플루사이토신 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 항진균제로는 Fostel 등의 문헌[Drug Discovery Today 5:25-32 (2000), 이 문헌은 본 명세서에 참고 인용됨]에 공개되어 있는 것이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 Fostel 등의 문헌은 코리네칸딘, Mer-WF3010, 쿠사칸딘스, 아르트리키틴/LL 15G256γ, 소르다린스, 시스펜타신, 아족시바실린, 아우레오바시딘 및 카프레펑진을 비롯한 항진균 화합물을 공개한다.

박테리아 감염증이 완전히 치유되거나 경감될 때까지 본 발명의 방법에 따라 리포펩티드 화합물을 투여할 수 있다. 한 구체예에 있어서, 3일 내지 6 개월의 기간 동안 리포펩티드 화합물을 투여한다. 바람직한 구체예에 있어서, 7 내지 56 일 동안 리포펩티드 화합물을 투여한다. 더욱 바람직한 구체예에 있어서, 7 내지 28 일 동안 리포펩티드 화합물을 투여한다. 더욱 더 바람직한 구체예에 있어서, 7 내지 14 일 동안 리포펩티드 화합물을 투여한다. 바람직하다면 더욱 장기간 또는 더욱 단기간 동안 리포펩티드 화합물을 투여할 수 있다.

리포펩티드 화합물 합성을 위한 일반적인 과정

화학식(I)의 리포펩티드 화합물은 하기하는 바와 같이 제조할 수 있다. 본 발명의 리포펩티드 화합물은 출발점으로서 댑토마이신을 사용하여 반-합성 접근법으로 제조하거나, 전체 합성 접근법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 반-합성 접근법에 있어서, 댑토마이신은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,885,243호 및제4,874,843호를 참조하라. 댑토마이신은 아실화 상태로 사용할 수 있고, 또는 본 명세서에서 기술하는 바와 같은 사용 전에 탈아실화하여 사용할 수도 있다. 댑토마이신은 미국 특허 제4,482,487호에 기술된 바와 같은 악티노플레인스 유타헨시스(Actinoplanes utahensis)를 이용하여 탈아실화시킬 수 있다. 대안적으로, 댑토마이신은 다음과 같이 탈아실화시킬 수 있다:

댑토마이신(5.0 g)을 물(25 mL) 중에 용해시키고, 5 M 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 pH 9로 조절하였다. 디t-부틸디카보네이트(1.5g)를 첨가하고, 5 M 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 상기 혼합물을 pH 9로 조절하고 반응이 완결될 때까지(4 시간) 그 pH를 유지시켰다. 상기 pH를 7로 조절하고, 그 혼합물을 본데실 (Bondesil) 40 μ C8 수지 컬럼 상에 적하하였다. 상기 컬럼을 물로 세척하고, 메탄올을 사용하여 상기 컬럼으로부터 생성물을 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 BOC-보호 댑토마이신을 황색 분말로 수득하였다.

디아실라아제 효소는 상기 악티노플레인스 유타헨시스 디아실라아제 효소를 발현시키는 재조합스트렙토마이신 리비단스로부터 제조하였다. 에틸렌 글리콜 (400 ㎕) 중의 상기 효소를 pH 7-8의, 물(100 ml) 중의 BOC-보호 댑토마이신(1 g)에 첨가하였다. 72 시간 동안 항온처리한 후, 상기 혼합물을 본데실 40 μ C8 수지 컬럼 상에 적하하였다. 상기 컬럼을 물로 세척하고, 물 중의 10 % 아세토니트릴을 사용하여 상기 컬럼으로부터 생성물을 용출시켰다. 생성물을 증발시켜 탈아실화된 BOC-보호 댑토마이신을 황색 분말로 수득하였다.

카이뉴레닌 유도체

반응식 1

나트륨 니트라이트/하이드로클로르산 또는 이소아밀니트라이트와 같은 시약을 사용하여 상기 방향족 아미노기를 디아조늄 염 화합물(I)로 전환시킴으로써, 댑토마이신을 R²위치가 개질된 유사체로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 당업자에게 공지되어 있는 화학적 방법 및 본 공개의 교시 내용에 따라, 상기 디아조늄기를 나트륨 아지드, 포타슘 에틸크산테이트 또는 코퍼 클로라이드와 같은 시약으로 치환시킴으로써 유도체 화합물(II)(여기에서, R¹⁹는 전술한 바와 같음)를 수득할 수 있다.

반응식 2

또한, 아지드 원, 통상 나트륨 아지드를 사용한 반응을 통하여 화합물(I)을 아지드 화합물(III)으로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 케톤기에 대한 개질은 당업계에 공지된 화학적 방법, 예를 들어, 환원, 옥심 형성, 케탈화를 통한 이탈기로의 전환 및 치환을 통하여 화학식(IV)의 화합물(여기에서, R¹⁷및 R¹⁸은 전술한 바와 같음)을 수득하는 방식으로 수행할 수 있다.

반응식 3

또한, 당업자에게 공지되어 있는 화학적 방법 및 본 공개의 교시 내용에 따라, 예를 들어, 트리페닐 포스핀 및 물, 또는 환원제, 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드와 반응시킴으로써 상기 아지드기를 아민으로 환원시킴에 의하여 화합물(IV)를 화합물(V)로 전환시킬 수 있다. 상기에서, R¹⁷및 R¹⁸은 전술한 바와 같다.

반응식 4

또한, 하이포포스포러스 산을 이용하여 환원시킴으로써 화합물(I)을 화합물(VI)으로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 케톤 기에 대한 개질은 반응식(2)에서 사용한 바와 유사한 당업자에게 공지된 화학적 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 상기에서, R¹⁷및 R¹⁸은 전술한 바와 같다.

오르니틴 유도체

반응식 1

오르니틴의 방향족 아미노기를 일정 시약, 예를 들어, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 활성화된 에스테르, 산 클로라이드, 설포닐클로라이드 또는 활성화된 설폰아미드, 용이하게 치환될 수 있는 기를 보유한 헤테로사이클, 이미데이트, 락톤으로 처리하거나, 알데히드로 환원 처리함으로써, 댑토마이신을 R¹위치가 개질된 유사체로 전환시킴에 의하여 화합물(VIII)(여기에서, R¹은 전술한 바와 같음)을 수득할 수 있다.

트립토판 아민 유도체

반응식 1

우선, 당업자에게 공지된 적당한 아미노 보호기(P)를 사용하여 본 공개의 교시 내용에 따라 오르니틴 아민을 보호함으로써 댑토마이신을 화합물(IX)로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 댑토마이신을 탈아실화시킬 수 있는 효소, 예를 들어, 전술한 바와 같은 효소를 사용하여 트립토판 상의 데실 측쇄를 제거한다.

반응식 2

일정 시약, 예를 들어, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 활성화된 에스테르, 산 클로라이드, 설포닐클로라이드 또는 활성화된 설폰아미드, 용이하게 치환될 수 있는 기를 보유한 헤테로사이클, 이미데이트, 락톤으로 처리하거나, 알데히드로 환원 처리함으로써, 화합물(IX)의 트립토판 아민 위치를 개질시킴으로써 화합물(X)을 수득할 수 있다. 본 발명의 공개에 따라 당업계에 공지된 과정에 따라 화합물(X)를 탈보호함으로써 화합물(XI)를 수득할 수 있다. 여기에서, R은 전술한 바와 같다.

오르니틴 아민 R¹, 트립토판 아민 R 또는 카이뉴레닌 측쇄 R²에 대한 전술한 개질을 독립적으로 조합하여 모두 3개 부위까지 개질시킨 추가 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 개질을 달성하기 위하여, 분자 내의 특정 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이들 작용기의 보호는 본 발명의 공개에 따라 당업자의 전문 기술 범위내에 있다. 예를 들어, Greene의 상기 문헌을 참고하라.

리포펩티드 화합물의 고체 지지체 합성

본 발명의 대안적 구체예에 있어서, 화학식(I)의 리포펩티드 화합물은 하기하는 바와 같이 고체 지지체 상에 합성할 수 있다. 단계 1에서, 적당히-N-보호-βMeGlu(OH)-O알릴 에스테르를 적당한 수지에 커플링시킴으로써 화합물(XII)를 수득한다. 그 다음, 적당히 보호된 세릴 유도체(A1)로 아미노기를 커플링시킴으로써 화합물(XII)의 아미노기를 탈보호하여 화합물(XIII)(여기에서, P는 적당한 보호기임)을 수득한다. 그 다음에 적당히 보호된 아미노산에 커플링시키는 상기 펩티드 커플링 과정(즉, 알파-아미노기의 탈보호)은 소정 수의 아미노산이 수지에 커플링될 때까지 반복한다. 하기에 도시한 반응식에 있어서, 11개의 아미노산을 커플링시켜 화합물(XIV)을 수득하였다. 활성화된 R 기, R^*을 화합물(XIV)에 첨가함으로써 화합물(XV)를 수득한다. 단계 4에서, 화합물(XV)를 고리화하여 화합물(XVI)을 수득한다. 이어서, 단계 5에서, 수지에서 화합물(XVI)을 제거함으로써 리포펩티드 화합물(XVII)을 수득한다.

리포펩티드 화합물의 전체 합성을 위한 합성 반응식

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여기에서, A¹은 적당하게 보호된 세린 유도체이고, 이 때, R³¹은 하기하는 바와 같이 적당하게 개열 가능한 하기드록실 보호기이다.

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여기에서, A²및 A⁷은 하기하는 바와 같이 적당하게 보호된 글리신 유도체이다.

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여기에서, A³, A⁵및 A⁹는 하기하는 바와 같이 적당하게 보호된 아스파르트산 유도체이고, 이 때,²⁸R,²⁹R 및³⁰R은 개열 가능한 보호기, 바람직하게 t-부틸기이다.

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여기에서, A⁴는 하기하는 바와 같이 적당하게 보호된 알라닌 유도체이다.

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여기에서, A⁶은 하기하는 바와 같이 적당하게 보호된 오르니틴 유도체이거나, 또는 유도체화된 오르니틴인데, 이 때,^*R¹은 전술한 바와 같은 R¹또는 대안적으로 순차적 탈보호에 따라 R¹이 얻어질 것인 R¹의 보호 형태이다.

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여기에서, A⁸은 하기하는 바와 같이 적당하게 보호된 뎁시펩티드이고, Y는 다른 보호기를 그 사용되는 다른 보호기들, 즉, Alloc로 그대로 유지시키는 조건하에서 개열될 수 있는 보호기이며;^*R²는 전술한 바와 같은 R²또는 대안적으로 순차적 탈보호에 따라 R²가 얻어질 것인 R²의 보호 형태이다. 바람직하게,^2*R은 카이뉴레닌 또는 치환된 카이뉴레닌 측쇄이며, 가장 바람직하게는 하기 기이다:

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여기에서, A¹⁰은 하기하는 바와 같이 적당하게 보호된 아스파라긴 유도체이다.

,

여기에서, A¹¹은 하기하는 바와 같이 적당하게 보호된 트립토판 유도체이고, 이 때, R^*37은 히드리도 또는 적당한 보호기, 바람직하게 t-부톡시 카보닐이다.

당업자들은 아미노 및 측쇄 작용기 양자 모두가 그들이 성장 펩티드 사슬에 부착되기 전에 적당하게 보호되어야 한다는 것을 이해할 것이다. 적당한 보호기는 펩티드 합성에 유용한 당업계에 공지된 임의의 기일 수 있다. 그러한 보호기의 편성은 주지되어 있다. 예를 들어, 문헌["Synthesis Notes" in the Novabiochem Catalog and Peptide Synthesis Handbook(1999), pages S1-S93, 이 문헌은 본 명세서에 참고 인용됨]을 참조하라. 본 발명의 공개에 따라, 당업자들은 보호기의 선택 및 그 사용 방법을 알 수 있을 것이다.

또한, 당업자들은 측쇄 작용기 상의 보호기의 선택이 수지로부터 펩티드의 최종 개열과 함께 보호기의 개열을 초래할 것인지 또는 그렇지 않을 것인지(이에 의하여, 천연 아미노산 작용기 또는 그 보호된 유도체를 각각 수득할 수 있음)를 이해할 것이다.

하기 일반적 과정은 화학식(I) 화합물의 고체 지지체 합성을 예시하기 위하여 제공된다.

단계 1: 적당히-N-보호된-βMeGlu(OH)-O알릴 에스테르의 수지에의 커플링

수지에 대하여 각각 5 몰당량 만큼의 적당히-N-보호된-βMeGlu(OH)-O알릴 에스테르, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt)을 디메틸포름아미드(DMF; 5 ml/g 수지) 중에서 30 분 동안 교반한다. 적당하게 기능화된 수지 또는 고체 지지체, 예를 들어, 왕(Wang), 세이프티 캐치(Safety Catch), 링크(Rink), 크노르(Knorr), PAL 또는 PAM 수지(단, 이에 한정되는 것은 아님)를 첨가하고, 생성 현탁액을 16 시간 동안 교반한다. 그 다음, 상기 수지-N-보호된-βMeGlu(OH)-O알릴 에스테르를 여과하고, 건조시키고, 커플링을 반복한다. 그 다음, 하기 커플링 단계에서 주어지는 적당한 조건을 이용하여 상기 N-보호기를 제거한다.

단계 2 (A): N-9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc) 보호기를 이용한 아미노산에 대한 일반적 커플링 사이클

수지-AA(여기에서, 수지-AA는 성장 아미노산 사슬에 부착되는 수지로 정의됨)에 대하여 각각 5 몰당량 만큼의 적당하게 보호된 Fmoc 아미노산, DIC 및 HOAt(DMF 중의 0.5 몰 용액)을 충분한 DMF와 함께 수지-AA에 첨가하여 작업 용적을 얻는다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 진탕하고, 여과하고, 커플링을 반복한다. 두 번째 커플링 후, 수지를 DMF로 두 번, 메탄올로 두 번, 다시 DMF로 두 번 세척한다. N-메틸 피롤리딘 중의 피페리딘 20 % 용액의 한 작업 용적 중의 수지 생성물을 5 분 동안 교반하고, 수지를 여과하고, N-메틸 피롤리딘 중의 피페리딘 20 % 중의 수지를 다시 20 분 동안 교반함으로써 새롭게 커플링된 아미노산 A^1-11의 Fmoc기를 탈보호시킨다. 상기 수지를 DMF로 두 번, 메탄올로 두 번, 다시 DMF로 두 번 세척한다.

단계 2 (B): N-t-부톡시-카보닐(N-Boc) 보호기를 이용한 아미노산의 일반적 커플링 사이클

수지-AA에 대하여 각각 5 몰당량 만큼의 적당하게 보호된 N-Boc 아미노산, DIC 및 HOAt(DMF 중의 0.5 몰 용액)를 충분한 DMF와 함께 수지-AA에 첨가하여 작업 용적을 얻는다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 진탕하고, 여과하고, 커플링을 반복한다. 반복 커플링 후, 수지를 DMF로 두 번, 메탄올로 두 번, 다시 DMF로 두 번 세척한다. CH₂Cl₂:트리플루오로아세트산(TFA) 1:1의 한 작업 용적 중의 수지를 15 분 동안 교반하고, 여과하고, CH₂Cl₂:TFA 1:1의 한 작업 투여량을 다시 15 분 동안 교반함으로써 새롭게 커플링된 아미노산 A^1-11의 Boc기를 탈보호시킨다. 상기 수지를 CH₂Cl₂중의 과량의 디이소프로필에틸아민(DIPEA)로 세척하여 중화시킨 후, DMF로 두 번, 메탄올로 두 번, 다시 DMF로 두 번 세척한다.

단계 3: 말단 아민 캡핑 반응

수지(XV)에 대하여 10 몰당량 만큼의, DMF 한 작업 용적 중의 활성화된 에스테르, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 무수물, 산 클로라이드, 클로로포르메이트 또는 그 반응성 염을 수지(XIV)에 첨가하고, 25 시간 동안 교반한다. 생성된 수지(XV)를 DMF로 두 번, 메탄올로 두 번, 다시 DMF로 두 번 세척한다.

단계 4: 고리화

건조된 수지(XV)를 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 1 ml/0.1 mmol 펩티드 기질, CH₂Cl₂:아세트산:N-메틸모르폴린, 40:2:1 중의 Pd(PPh₃)₄125 mg/0.1 mmol 펩티드 기질의 용액으로 처리한다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하고, DMF로 두 번, 메탄올로 두 번, 다시 DMF로 두 번 세척한다. 수지에 대하여 각각 5 몰당량 만큼의 DIC 및 HOAt(DMF 중의 0.5 몰 용액)를 충분한 DMF와 함께 수지에 첨가하여 작업 용적을 얻는다. 반응물을 17 시간 동안 진탕하고, 여과하고, DMF로 두 번, 메탄올로 두 번, 다시 DMF로 두 번 세척하여 수지(XVI)를 수득한다.

단계 5: 리포펩티드의 개열 및 분리

수지(XVI)로부터 소정 리포펩티드를 개열시키고, 분리하여 R²⁷이 OH 또는 NH₂인 화합물을 얻는다. Fmoc 화학적 방법을 이용하는 경우, 소정 수지는 CH₂Cl₂:TFA:에탄디티올(EDT):트리이소프로필실란(TIS), 16:22:1:1의 펩티드 기질 1 ml/0.1 mmol 중에 현탁시키고, 상온에서 6 내지 8 시간 동안 교반한다. 상기 수지를 여과하고, 냉 TFA 1 등가 용적으로 세척하고, 여액을 배합하고, 감압 하에서 증발시킨다. 그 다음, 디에틸 에테르를 첨가하여 조 생성물(XVII)을 침전시키고, 원심 분리로 분리한다. 상기 생성물은 예비 역상 HPLC로 추가 정제할 수 있다.

N-Boc 화학적 방법을 이용하는 경우, 소정 수지를 하이드로젼 플루오라이드(HF):아니솔:디메틸설파이드(DMS), 10:1:1 중에 현탁시키고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 질소 스트림 하에서 휘발성 물질을 증발시킨다. 그 다음, 수지를 TFA로 추출하고, 여과하고, TFA로 두 번 세척하고, TFA 여액을 배합하고,이를 감압 하에서 증발시킨다. 그 다음, 디에틸 에테르를 첨가하여 조 생성물을 침전시키고, 원심 분리로 분리한다. 상기 생성물은 예비 역상 HPLC로 추가 정제할 수 있다.

상기 수지가 세이프티 캐치 수지인 경우에, R²⁷=OR 또는 NRH이다. 건조 수지 (XVI)을 N-메틸피롤리딘(NMP) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)(8 ml/g 수지) 중에 현탁시키고, 5 당량의 DIPEA(수지 치환에 대하여) 및 24 당량의 요오도 또는 브로모아세토니트릴(수지 치환에 대하여)을 첨가한다. 상기 현탁액은 불활성 분위기 하의 상온에서 24 시간 동안 교반한다. 상기 수지를 여과하고, 테트라하이드로퓨란 (THF) 및 DMSO로 세척한다. 에스테르에 대하여는, 그 다음에, THF 중의 알콜, 하이드록사이드 또는 알콕사이드(수지 치환에 대하여 20 당량)로 20 시간 동안 상기 수지를 처리한다. 상기 수지를 여과하고, THF 및 물로 세척하고, 여액을 배합하고, 감압 하에서 증발시킨다. 디에틸 에테르를 첨가하여 조 생성물을 침전시키고, 원심 분리로 분리한다. 상기 생성물은 예비 역상 HPLC로 추가 정제할 수 있다. 아미드에 대하여는, 그 다음에, 불활성 분위기 하의 온화한 환류 조건하에서, THF 중의 1차 또는 2차 아민(수지 치환에 대하여 20 당량)로 12 내지 40 시간 동안 상기 수지를 처리한다. 상기 수지를 여과하고, THF 및 물로 세척하고, 여액을 배합하고, 감압 하에서 증발시킨다. 그 다음, 디에틸 에테르를 첨가하여 조 생성물을 침전시키고, 원심 분리로 분리한다. 상기 생성물은 예비 역상 HPLC로 추가 정제할 수 있다.

본 발명이 더욱 완전히 이해될 수 있도록 하기 실시예를 개시한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적이며, 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

실시예 1 - 화합물 38, 40, 50, 52, 77-80, 82-84, 87-100, 103-169, 171-176, 183-187, 194-199, 201-204, 208, 210-211, 222-244, 252, 265-267, 271-281, 283-284, 286-291, 323-331, 358-395, 및 398-410의 제조

무수 디메틸포름아미드중의 답토마이신 현탁액(0.6 ml)을 4-플루오로벤즈알데히드 용액(0.2 ml)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.2 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 1.5M) 현탁액으로 처리하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 물/아세토니트릴(1:1, 0.4 ml)로 희석하고 제조성 HPLC로 정제하였다. 반응 혼합물을 IBSIL-C8 5μ250x20.2 mm 컬럼상에 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 30-60% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 동결건조하였다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 용해시키고 본데실(Bondesil) 40μC8 수지 컬럼에 가하였다. 컬럼을 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올 증발에 의해 연노란색 고체의 화합물 38(23 mg)을 얻었다.

유사한 방식으로, 화합물 40, 50, 52, 77-80, 82-84, 87-100, 103-169, 171-176, 183-187, 194-199, 201-204, 208, 210-211, 222-244, 252, 265-267, 271-281, 283-284, 286-291, 323-331, 358-395 및 398-410을 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약들을 적절히 치환하여 상기 실시예에서 개시된 대로 제조할 수 있다.

실시예 1a - 화합물 282의 제조

2-메틸-6-니트로퀴놀린(0.4 ml, 디옥산중의 0.5M 용액)을 셀레늄 디옥사이드(0.2 ml, 9/1 디옥산/물 중의 0.9 M 용액)로 처리하고 90℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(1 ml)로 희석시켰다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 2 ml)로 추출하였다. 이어서 유기 추출물을 진공에서 건조시켜 6-니트로-2-퀴놀린카르복스알데히드를 얻었으며 이를 추가 정제없이 이후에 사용하였다. 답토마이신(1 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.1 M)을 무수 디메틸포름아미드중의 상기에서 제조된 6-니트로-2-퀴놀린카르복스알데히드(0.2 ml) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.4 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 1.5M 용액)로 연속 처리하였다. 혼합물을 뚜껑을 씌우고 잠깐 흔들었다. 24시간 후, 혼합물을 물(0.2 ml)로 처리하고 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에 로딩했다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 30-60% 아세토니트릴의 구배 조건하에서 25분에 걸쳐 25 ml/min으로 용출시키고 추가 10분동안 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 60% 아세토니트릴에서 유지시켰다. 원하는 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 생성물을 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 282를 얻었다.

실시예 1b - 화합물 285의 제조

4-클로로-2-메틸퀴놀린(0.4 ml, 디옥산중의 0.5M 용액)을 셀레늄 디옥사이드(0.2 ml, 9/1 디옥산/물 중의 0.9M 용액)로 처리하고 밤새 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(1 ml)로 희석하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 2 ml)로 추출하였다. 이어서 유기 추출물을 진공에서 건조하여 4-클로로-2-퀴놀린카르복스알데히드를 얻었으며, 이는 추가 정제없이 이후에 사용하였다. 답토마이신(1 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.1 M)을 전술한 대로 제조되고 무수 디메틸포름아미드(0.2 ml)중에 희석된 4-클로로-2-퀴놀린카르복스알데히드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.4 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 1.5M)로 연속 처리하였다. 혼합물을 뚜껑을 씌우고 잠깐 흔들었다. 24시간 후, 혼합물을 물(0.2 ml)로 처리하고 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에 로딩했다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 30-60% 아세토니트릴의 구배 조건하에서 25분에 걸쳐 25 ml/min으로 용출시키고 추가 10분동안 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 60% 아세토니트릴에서 유지시켰다. 원하는 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 생성물을 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 노란색 고체의 화합물 285를 얻었다.

실시예 1c - 화합물 85의 제조

답토마이신(1 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.1M)을 1-메틸-2-이미다졸카르복스알데히드(0.2ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.5M 용액)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.4 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 1.5M 용액)으로 연속 처리하였다. 혼합물을 뚜껑을 닫고 잠깐 흔들었다. 24시간 후, 혼합물을 물(0.2 ml)로 처리하고 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에 로딩했다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 35-40% 아세토니트릴의 구배 조건하에서 30분에 걸쳐 30 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 이어서 이 혼합물을 pH 3.2로 조절된 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 33% 아세토니트릴에서 50 ml/min으로 용출되는 프로디지 ODS 10μ250 x 21.2 mm 컬럼상에 로딩하였다. 원하는 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 생성물을 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 85를 얻었다.

실시예 1d - 화합물 212의 제조

답토마이신(1 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.1M)을 2-이미다졸카르복스알데히드(0.2 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.5M 용액)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.4 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 1.5M 용액)으로 연속 처리하였다. 혼합물을 뚜껑을 닫고 잠깐 흔들었다. 24시간 후, 혼합물을 물(0.2 ml)로 처리하고 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에 로딩했다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 35-40% 아세토니트릴의 구배 조건하에서 30분에 걸쳐 30 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 이어서 이 혼합물을 프로디지 ODS 10μ250 x 21.2 mm 컬럼상에 로딩하고, pH 3.2로 조절된 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 33% 아세토니트릴에서 50 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 본데실40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 생성물을 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 노란색 고체의 화합물 212를 얻었다.

실시예 1e - 화합물 81의 제조

답토마이신(1 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.1M)을 5-플루오로인돌-3-카르복스알데히드(0.2 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.5M 용액)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.4 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 1.5M 용액)으로 연속 처리하였다. 혼합물을 뚜껑을 닫고 잠깐 흔들었다. 24시간 후, 혼합물을 물(0.2 ml)로 처리하고 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에 로딩했다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 30-60% 아세토니트릴의 구배 조건하에서 25분에 걸쳐 25 ml/min으로 용출시키고 추가 10분동안 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 60% 아세토니트릴에서 유지시켰다. 원하는 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하였다. 컬럼을 물로 세척하고 생성물을 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 81을 얻었다.

실시예 1f - 화합물 253의 제조

p-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노벤즈알데히드(0.3 g)를 아세톤(2.5 ml)중에 용해시키고 소듐 이오다이드(0.4 g)으로 처리하였다. 혼합물을 3시간동안 40℃로 가온하고 이어서 벤질아민(0.2 ml) 및 트리에틸아민(0.4 ml)로 처리하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 7 ml까지 희석하고 이어서 60℃로 가열하였다. 24시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 증발시켜 제거하였다. 4-(4-벤질피페라지노)벤즈알데히드를 (10% 트리에틸아민/메탄올/디클로로메탄)으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.

답토마이신(1 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.1M)을 전술한 대로 제조되고 무수 디메틸포름아미드(0.2 ml)중에 희석된 4-(4-벤질피페라지노)벤즈알데히드와 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.4 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 1.5M 용액)으로 연속 처리하였다. 혼합물을 뚜껑을 닫고 잠깐 흔들었다. 24시간 후, 혼합물을 물(0.2 ml)로 처리하고 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에 로딩했다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 30-60% 아세토니트릴의 구배 조건하에서 25분에 걸쳐 25 ml/min으로 용출시키고 추가 10분동안 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 60% 아세토니트릴에서 유지시켰다. 원하는 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하고 잔여물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하였다. 컬럼을 물로 세척하고 생성물을 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 253을 얻었다.

실시예 1g - 화합물 76과 177의 제조

답토마이신(1 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.1M)을 4-페닐벤즈알데히드(0.2 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.5M)와 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.4 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 1.5M)으로 연속 처리하였다. 혼합물을 뚜껑을 닫고 잠깐 흔들어 용액을 혼합하였다. 24시간 후, 혼합물을 물(0.2 ml)로 처리하고 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에 로딩했다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 30-60% 아세토니트릴의 구배 조건하에서 25분에 걸쳐 25 ml/min으로 용출시키고 추가 10분동안 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의60% 아세토니트릴에서 유지시켰다. 원하는 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하고, 잔여물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 생성물을 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 76을 얻었다. 실시예 7에 따라 화합물 76을 디아실화시켜 화합물 177을 얻었다.

실시예 1h - 화합물 209의 제조

4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드(0.4 ml, 아세톤중의 0.2M)을 포타슘 히드록사이드(0.1 ml, 물중의 1M)와 4-플루오로벤질브로마이드(0.4 ml, 아세톤중의 0.2M)로 연속 처리하였다. 24시간 후, 혼합물을 진공에서 건조시켜 4-(4-플루오로벤질옥시)-3-니트로-벤즈알데히드를 얻었으며 이는 추가 정제없이 이후에 사용하였다.

답토마이신(1 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 0.1M)을 전술한 대로 제조되고 무수 디메틸포름아미드중에 희석된 4-(4-플루오로벤질옥시)-3-니트로-벤즈알데히드(0.2 ml)와 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.4 ml, 무수 디메틸포름아미드중의 1.5M)으로 연속 처리하였다. 혼합물을 뚜껑을 닫고 잠깐 흔들었다. 24시간 후, 혼합물을 물(0.2 ml)로 처리하고 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에 로딩했다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 30-60% 아세토니트릴의 구배 조건하에서 25분에 걸쳐 25 ml/min으로 용출시키고 추가 10분동안 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 60% 아세토니트릴에서 유지시켰다. 원하는 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하고, 잔여물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 생성물을 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 209를 얻었다.

실시예 2 - 화합물 10, 11-17, 19-20, 22-27 및 190의 제조

답토마이신(972 mg)을 무수 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시키고, 이사토익 무수물(979 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10일동안 교반하고, 물(20 ml)을 첨가하여 급랭시켰다. 혼합물을, 메탄올(50 ml)과 물(100 ml)로 미리 세척한 본데실 40μC8 수지 컬럼(25 g)에 로딩하였다. 이어서 컬럼을 물(200 ml), 15% 메탄올/물(1200 ml), 20% 메탄올/물(200 ml), 30% 메탄올/물(200 ml) 및 40% 메탄올/물(200 ml)로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 10(870 mg)을 얻었다.

유사한 방식으로, 화합물 11-17, 19-20, 22-27 및 190을 개시된 바에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환에 의해 상기 실시예에서 개시된 대로 제조할 수 있다.

실시예 3 - 화합물 44, 45, 41-43, 46-48, 55-58, 60-75, 178-180, 193 및 245의 제조

답토마이신(500 mg)과 Boc-트립토판-p-니트로페닐 에스테르(157.5 mg)을 3일동안 무수 디메틸포름아미드(30 ml)중에서 실온에서 교반하였다. 물(30 ml)을 첨가하고 혼합물을 본데실 40μC8 수지 컬럼(25 g)에서 정제하였다. 컬럼을 물(200 ml)중의 20% 아세토니트릴, 물(200 ml)중의 40% 아세토니트릴 및 마지막으로 메탄올로 용출시켰다. 생성물 함유 분획으로부터 용매를 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 44(450 mg)를 얻었다.

화합물 44(200 mg)를 0℃로 냉각하고 트리풀루오로아세트산중의 5% 티오아니솔 0℃ 용액(10 ml)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 후 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물을 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에서 제조성 HPLC에 의해 정제하였다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 38% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 용해시키고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 45를 얻었다.

유사한 방식으로, 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환을 통해 상기 실시예에 개시된 대로 화합물 41-43, 46-48, 55-58, 60-75, 178-180, 193 및 245를 제조할 수 있다.

실시예 3a - 화합물 54, 49 및 51의 제조

답토마이신(400 mg)과 N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신-4-니트로페닐 에스테르(173 mg)을 실온에서 2일간 무수 디메틸포름아미드(5 ml)에서 교반시켰다. 혼합물을 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 37% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 모아서 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 Boc 보호된 중간체(370 mg)를 얻었다.

Boc 보호된 중간체(200 mg)를 실온에서 2시간동안 트리플루오로아세트산(5 ml)과 아니솔(0.25 ml)에서 교반시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 잔여물을 얻고 이를 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 37% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 모아서 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 54(100 mg)를 얻었다.

유사한 방식으로, 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환을 통해 상기 실시예에 개시된 대로 화합물 49와 51을 제조할 수 있다.

실시예 3b - 화합물 32, 18, 21, 28-31, 33-35, 39, 182 및 189의 제조

답토마이신(162 mg)과 2-메틸티오벤조산 펜타플루오로페놀 에스테르(37 mg)을 5일동안 무수 디메틸포름아미드(10 ml)에서 실온에서 교반시켰다. 디메틸포름아미드를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에서 제조성 HPLC에 의해 정제하였다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 36% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 7.3분에서 모아진 분획을 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 용해시키고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 32(47 mg)를 얻었다.

유사한 방식으로, 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환을 통해 상기 실시예에 개시된 대로 화합물 18, 21, 28-31, 33-35, 39, 182 및 189를 제조할 수 있다.

실시예 4 - 화합물 5, 4, 6-8 및 9의 제조

답토마이신(16 mg)을 무수 디메틸포름아미드(0.5 ml)에 용해시키고 메틸 이소티오시아네이트(37 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간동안 교반한 후, 5% 암모늄 포스페이트 완충액(1 ml)을 첨가하여 급랭시켰다. 이 혼합물을 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에서 제조성 HPLC에 의해 정제하였다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 36% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(1.5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 5(5.2 mg)를 얻었다.

유사한 방식으로, 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환을 통해 상기 실시예에 개시된 대로 화합물 4, 6-8 및 9를 제조할 수 있다.

실시예 5 - 화합물 3의 제조

답토마이신(16 mg)과 N-벤조트리아졸 페닐설폰아미드(2.6 mg)을 6일동안 무수 피리딘에서 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에서 제조성 HPLC에 의해 정제하였다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 36% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 생성물 함유분획을 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 용해시키고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 3(4 mg)를 얻었다.

실시예 6 - 화합물 1, 2, 221, 259 및 270의 제조

답토마이신(32 mg)을 무수 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시키고N,N'-비스-Boc-1-구아니디닐피라졸(31 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5일동안 교반한 후, 물(3 ml)을 첨가하여 급랭시켰다. 생성된 혼합물을, 메탄올과 물로 미리 세척된 본데실 40μC8 수지(900 mg)에 로딩하였다. 컬럼을 물(30 ml) 및 메탄올로 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 모으고 증발시켜 백색 고체의 화합물 1을 얻었다.

화합물 1(30 mg)을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄/트리-이소프로필실란/에탄 디티올(11/8/0.5/0.5, 3 ml)에 용해시키고 주위 온도에서 90분간 교반시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 잔여물을 디에틸 에테르(10 ml)를 첨가하여 침전시켰다. 잔여물을 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼상에서 제조성 HPLC에 의해 정제하였다. 컬럼을 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 38% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 생성물 함유분획을 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(1.5 ml)에 용해시키고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 백색 고체의 화합물 2(6.4 mg)를 얻었다.

유사한 방식으로, 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환을 통해 상기 실시예에 개시된 대로 화합물 221, 259 및 270를 제조할 수 있다.

실시예 7 - 화합물 255, 260, 254, 256-257, 261, 263, 292-294 및 313-314의 제조

답토마이신(10 g)을 무수 디메틸포름아미드(100 ml)에 용해시켰다. 무수 디메틸포름아미드(5 ml)중의 N,N'-비스-Boc-구아니디닐피라졸(2.3g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결 건조하여 연노란색 폭신한 고체의 화합물 1(7.4 g)을 얻었다.

화합물 1(2.6 g)을, 액티노프라네스 유타헨시스 디아실화제 효소를 발현하는 재조합 스트렙토마이세스 리비단스로부터 생산된, 에틸렌 글리콜(1.2 ml)과 물(25 ml)중의 디아실화제 효소 제제에 첨가하였다. 용액의 pH를 1.0 M 소듐 하이드록사이드 용액으로 9로 맞추고 실온에서 교반하였다. 24시간 후 혼합물을 10% 아세토니트릴/물, 및 40% 아세토니트릴/물로 용출시켜 본데실 40μC8 수지 컬럼에서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결 건조하여 연노란색 고체의 디아실화된 비스-Boc-구아니디닐화된 답토마이신(0.69 g)을 얻었다.

운데카노일 펜타플루오로페놀 에스테르(40.3 mg)를 무수 디메틸포름아미드(2 ml)중의 디아실화된 비스-Boc-구아니디닐화된 답토마이신(171.5 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하여 노란색 고체의 화합물 255(105 mg)를 얻었다.

화합물 255를 트리플루오로아세트산(5.5 ml), 디클로로메탄(4 ml), 에탄 디티올(0.25 ml) 및 트리이소프로필실란(0.25 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후 농축하고 IBSIL 5μ250x20.2mm 컬럼상에서 제조성 HPLC에 의해 정제하였다. 컬럼을 아세토니트릴과 암모늄 포스페이트 완충액 30-60% 구배로40분동안 25 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 분획을 21분에 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물에 용해시키고 본데실 C8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 260(27.8 mg)를 얻었다.

유사한 방식으로, 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환을 통해 상기 실시예에 개시된 대로 화합물 254, 256-257, 261, 263, 292-294 및 313-314를 제조할 수 있다.

실시예 7a - 화합물 258과 262의 제조

무수 디메틸포름아미드(2 ml) 중의 디아실화된 비스-Boc-구아니딜화 답토마이신(102.5 mg)과 테트라데카노일 펜타플루오로페놀 에스테르(35.5 mg). 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하여 노란색 고체의 화합물 258(38.8 mg)을 얻었다.

화합물 258(38.8 mg)을 트리플루오로아세트산(5.5 ml), 디클로로메탄(4 ml), 에탄 디티올(0.25 ml) 및 트리이소프로필실란(0.25 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후 농축하고 IBSIL 5μ250x20.2mm 컬럼상에서 제조성 HPLC에 의해 정제하였다. 컬럼을 아세토니트릴과 암모늄 포스페이트 완충액 30-60% 구배로 40분동안 25 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 분획을 21분에 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물에 용해시키고 본데실 C8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 262(2.1 mg)를 얻었다.

실시예 8 - 화합물 37, 36 및 192의 제조

답토마이신(162 mg)을 0℃에서 10분동안 0.1M 염산(5 ml)에서 교반한 후, 물(0.2 ml)중의 소듐 니트라이트(8 mg)를 적가하였다. 설팜산(11 mg)을 15분 후 첨가하고, 이어서 10분 후 소듐 아지드(8 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간동안 유지하고 이어서 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 중화시키고, 제조성 HPLC에 의해 정제하였다. IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 혼합물을 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 37% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 분획을 6.9분에서 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 아지도 답토마이신(60 mg)를 얻었다.

아지도 답토마이신(69 mg)을 무수 디메틸포름아미드(4 ml)에 용해시키고 이미노바이오틴-N-히드록시숙신이미드 에스테르(53 mg)를 첨가하였다. 빛을 배제하도록 혼합물을 덮고 주위 온도에서 3일간 교반하였다. 물(20 ml)을 첨가하여 혼합물을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을, 메탄올 및 물로 미리 세척된 본데실 40μC8 수지 (25 g)컬럼에 가하고, 컬럼을 물로 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 모으고 동결 건조하여 백색 고체의 화합물 37(49 mg)을 얻었다.

유사한 방식으로, 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환을 통해 상기 실시예에 개시된 대로 화합물 36 및 192를 제조할 수 있다.

실시예 8a - 화합물 200의 제조

하이포아인산(10 ml)의 50 중량% 수용액중의 답토마이신(1.62 g)을 0℃에서30분동안 교반한 후 물(0.5 ml)중의 소듐 니트라이트(76 mg) 용액을 적가하였다. 혼합물이 실온이 되게 한 후 24시간동안 교반하였다. IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 혼합물을 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 32% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켜 제조성 HPLC에 의해 혼합물을 정제하였다. 원하는 분획을 30분에서 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가했다. 컬럼을 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 데스아미노 답토마이신(200 mg)를 얻었다.

무수 디메틸포름아미드(2 ml)중의 데스아미노 답토마이신(80 mg)에 N-t-부톡시카르보닐-L-트립토판-p-니트로페닐 에스테르(32 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고 제조성 HPLC에 의해 정제하였다. IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 혼합물을 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 40% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 분획을 19분에서 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(2 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 플러그(500 mg)에 가했다. 본데실 수지를 물(10 ml)로 세척하고 생성물을 메탄올(10 ml)로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 Boc 보호된 화합물 200(20 mg)를 얻었다.

디클로로메탄(0.5 ml)중의 60% 트리플루오로아세트산중의 Boc 보호된 화합물 200(20 mg)에 아니솔(10 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물의 제조성 HPLC 정제를 IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼에서 행하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 38% 아세토니트릴로 20ml/min으로 용출시켰다. 원하는 분획을 15분에서 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(2 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 플러그(500 mg)에 가했다. 본데실 수지를 물(10 ml)로 세척하고 생성물을 메탄올(10 ml)로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 200(4 mg)를 얻었다.

실시예 9 - 화합물 181, 86, 101-102, 206-207, 213-220, 246-251, 264 및 269의 제조

답토마이신(250 mg)과 N-tBoc-L-트립토판-p-니트로페닐 에스테르(144 mg)를 실온에서 2일간 무수 디메틸포름아미드(3 ml)에서 교반하였다. IBSIL-C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 혼합물을 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 37% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 N-Boc 트립토판 답토마이신(130 mg)를 얻었다.

디아실화제 효소 제제를 액티노프라네스 유타헨시스 디아실화제 효소를 발현하는 재조합 스트렙토마이세스 리비단스로부터 생산하였다. 에틸렌 글리콜(400 ㎕)중의 효소를 HPLC급 물(20 ml)중의 N-Boc 트립토판 답토마이신(100 mg)용액에 첨가하였다. 이 용액을 소듐 하이드록사이드(1 M)로 pH 8.5로 조절하였다. 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 C8 수지 플러그 컬럼에 로딩하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 잔여물을 얻고, 이를 IBSIL -C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 37% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 디아실화된 N-Boc 트립토판 답토마이신(42 mg)를 얻었다.

디아실화된 N-Boc 트립토판 답토마이신(20 mg)을 실온에서 무수 디메틸포름아미드(2 ml)에서 교반하였다. 운데실 이소시아네이트(2.25 mg)을 이 용액에 첨가하였다. 24시간동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 N-Boc 트립토판 답토마이신의 운데실 우레아(21 mg)를 얻었다.

N-Boc 트립토판 답토마이신 운데실 우레아(21 mg)를 2시간동안 실온에서 트리플루오로아세트산(2 ml)과 아니솔(0.1 ml)에서 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 잔여물을 얻고 이를 IBSIL -C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 37% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 181(0.8 mg)를 얻었다.

유사한 방식으로, 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환을 통해 상기 실시예에 개시된 대로 화합물 86, 101-102, 206-207, 213-220, 246-251, 264 및 269를 제조할 수 있다.

실시예 9a - 화합물 205의 제조

디아실화된 N-Boc 트립토판 답토마이신(50 mg)과 논알데히드(4.1 mg)을 실온에서 무수 디메틸포름아미드(2 ml)에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(3.6 mg)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간동안 교반한 후, 이를 IBSIL -C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 37% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 노닐 아미노 N-Boc 트립토판 답토마이신(14 mg)를 얻었다.

노닐 아미노 N-Boc 트립토판 답토마이신(14 mg)을 실온에서 2시간동안 트리플루오로아세트산(2 ml)과 아니솔(0.1 ml)에서 교반하였다.

감압하에서 용매를 제거하여 잔여물을 얻고 이를 IBSIL -C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 로딩하고, 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 37% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 7(5 mg)를 얻었다.

실시예 10 - 화합물 356, 315-322, 332-337, 345-349 및 355의 제조

답토마이신(5.0 g)을 물(25 ml)에 용해시키고 5M 소듐 하이드록사이드로 pH 9로 조절하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트(1.5 g)을 첨가하고 반응이 완결될 때까지(4시간) pH 9를 유지하기 위하여 5M 소듐 하이드록사이드로 혼합물을 조절하였다. pH를 7로 조절하고 혼합물을 40μC8 수지 컬럼에 가하였다. 컬럼을 물로 세척하고 생성물을 메탄올로 컬럼으로부터 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 노란색 분말의 Boc-보호된 답토마이신(5.08 g)을 얻었다.

디아실화제 효소 제제를 액티노프라네스 유타헨시스 디아실화제 효소를 발현하는 재조합 스트렙토마이세스 리비단스로부터 생산하였다. 에틸렌 글리콜(400 ㎕)중의 효소를 pH 7-8의 물(100 ml)중의 Boc-보호된 답토마이신(1 g)에 첨가하였다. 72시간동안 항온처리 한 후, 혼합물을 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하였다. 컬럼을 물로 세척하고 생성물을 물중의 10% 아세토니트릴로 컬럼으로부터 용출시켰다. 용매를 증발시켜 노란색 분말의 디아실화된 Boc-보호된 답토마이신(440 mg)을 얻었다.

실시예 7에 따른 운데카노일 펜타플루오로페놀 에스테르 대신 운데실 이소시아네이트(100 mg)와 무수 디메틸포름아미드(0.6 ml)중의 5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드(11 mg)를 이용하여 디아실화된 Boc 보호된 답토마이신으로부터 합성된 답토마이신 운데실 우레아를 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(76 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반한 후 제조성 HPLC에 의해 정제하였다. 혼합물을 IBSIL -C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트중의 30-60% 아세토니트릴로 25 ml/min으로 30분에 걸쳐 용출시켰다. 원하는 분획을 21분에 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(2 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 플러그(500 mg)에 가하였다.본데실 수지를 물(10 ml)로 세척하고 생성물을 메탄올(10 ml)로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 114(10 mg)를 얻었다.

유사한 방식으로, 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환을 통해 상기 실시예에 개시된 대로 화합물 315-322, 332-337, 345-349, 및 355를 제조할 수 있다.

실시예 10a - 화합물 307, 310, 295-306, 308-309, 311-312, 338-344 및 350-352의 제조

실시예 10과 7에 따라 운데카노일 펜타플루오로페놀 에스테르를 이용하여 디아실화된 Boc 보호된 답토마이신으로부터 합성된 답토마이신 운데카노일 아미드(60 mg)을 실온에서 무수 디메틸포름아미드(2 ml)에서 교반하였다. N-tBoc-L-트립토판-p-니트로페닐 에스테르(31 mg)를 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 IBSIL -C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 37% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 307(25 mg)를 얻었다.

화합물 307(20 mg)을 실온에서 2시간동안 트리플루오로아세트산(2 ml)과 아니솔(0.1 ml)에서 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 잔여물을 얻고 이를 IBSIL -C8 5μ250x20.2mm 컬럼에 로딩하고 5 mM 암모늄 포스페이트 완충액중의 37% 아세토니트릴로 20 ml/min으로 용출시켰다. 원하는 화합물을 함유한 분획을 모으고동결 건조시켰다. 동결 건조된 잔여물을 물(5 ml)에 녹이고 본데실 40μC8 수지 컬럼에 가하고, 물로 세척하고 메탄올로 용출시켰다. 메탄올을 증발시켜 연노란색 고체의 화합물 310(4 mg)를 얻었다.

유사한 방식으로, 개시된 가르침에 따라 당업자에게 명백한 시약의 적절한 치환을 통해 상기 실시예에 개시된 대로 화합물 295-306, 308-309, 311-312, 338-344 및 350-352를 제조할 수 있다.

실시예 11

화학식 I의 화합물을, 모든 시험을 37℃에서 수행하는 것을 제외하고는 임상 실험 표준을 위한 국립 위원회(NCCLS 문서 M7-A5, Vol.20, No.2, 2000)에 개시된 표준 방법에 따라 일련의 유기체에 대하여 항미생물 활성을 시험하였다. 화합물을 100% 디메틸 설폭사이드에 용해시키고 미생물 성장 배지에서 최종 반응 농도(0.1 ㎍/mL-100㎍/mL)로 희석하였다. 모든 경우에 세포와 항온처리된 디메틸 설폭사이드의 최종 농도는 1% 이하이다. 최소 저해 농도(MIC) 계산을 위해, 최종 부피 100㎕의 배지(50 mg/L Ca²⁺로 보충된 Mueller-Hinton Broth)중에 5 x 10⁴박테리아 세포를 함유하는 미세적정 플레이트의 웰에 화합물의 2배 희석물을 첨가하였다. 박테리아 세포의 성장과 증식을 측정하는 박테리아 세포의 광학 밀도(OD)는 시판되는 판독기를 이용하여 측정하였다. MIC 값은 시험 유기체의 성장을 저해하는 가장 낮은 화합물 농도로 정의된다. 본 발명의 대표적인 화합물의 MIC(㎍/mL)값이 표3에 나타난다.

실시예 12

마우스 보호 시험은 생체내에서 시험 화합물의 효능을 측정하는 산업 표준이다(이 모델의 예는 J.J.Clement, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38(5), 1071-1078(1994)를 참고할 수 있다). 하기에 예시되는 바와 같이, 이 시험은 본 발명 화합물들의 박테리아에 대한 생체내 효능을 입증하기 위해 이용된다.

생체내 항박테리아 활성은 19-23 g 무게의 암컷 CD-1 마우스를 메티실린 내성 에스.아우레우스(MRSA) 접종물로 복강내 주사로 감염시켜 이루어졌다. 접종물을 메티실린 내성 에스.아우레우스(ATCC 43300)로부터 제조하였다. MRSA 접종물을 18시간동안 37℃에서 Mueller-Hinton(MH) 브로스에서 배양시켰다. 600nm에서의 광학 밀도(OD₆₀₀)를 밤새 배양한 배양물의 1:10 희석물에 대해 결정하였다. 박테리아(8 x 10⁸cfu)를 5% 돼지 위점소(Sigma M-2378)를 함유하는 인산염 완충된 염수(Sigma P-0261) 20ml에 첨가하였다. 모든 동물에 2 x 10⁷cfu/마우스에 해당하는 접종물 0.5 ml을 주사하였으며, 이는 처리가 없으면 동물의 거의 100% 사멸을 야기하는 투여량이다.

시험 화합물을 50mM 포스페이트 완충액 10.0 ml에 용해시켜 1 mg/ml(pH=7.0) 용액을 얻었다. 이 용액을 담체로 4배(1.5 ml 내지 6.0 ml) 연속 희석하여 0.25, 0.063 및 0.016 mg/ml 용액을 얻었다. 모든 용액을 0.2 m 날진 시린지 필터로 여과하였다. 박테리아 접종 직후, 그룹 1 동물을 완충액(시험 화합물 없음)으로 피하 주사하고, 그룹 2 내지 5 는 각각 10.0, 2.5, 0.63, 및 0.16 mg/kg의 시험 화합물을 피하 투여하였다. 그룹 6 동물은 급성 독성을 감시하기 위하여 10 mg/kg(즉 주어진 화합물의 최고 치료 투여량)으로 시험 화합물을 피하 주사하였다. 이들 주사를 각 그룹의 접종 후 4시간 째에 한번 반복하였다. 매번 주사 부피는 체중 10킬로그램당 10 ml이었다. 생체내 효증 시험의 결과는 표 II에 요약되며, 이는 화합물 70에 대해 얻어진 결과의 대표적인 예이다. 50% 유효 투여량(ED₅₀)을, 접종 후 7일간 생존한 마우스의 수를 기초로 계산한다. ED₅₀을 유사한 방식으로 본 발명의 다른 화합물들에 대해 결정하였다. 본 발명의 다른 대표적인 화합물의 ED₅₀(mg/kg)이 표 III에 개시된다.

[표 II]

그룹	마우스 수	접종물	처리	생존(7일)
1	5	MRSA #433002 x 10⁷cfu/마우스	인산염 완충액, 10ml/kg, 피하주사 2번	0/5
2	5	MRSA #433002 x 10⁷cfu/마우스	화합물 70, 10mg/kg, 피하주사 2번	5/5
3	5	MRSA #433002 x 10⁷cfu/마우스	화합물 70, 0.25mg/kg, 피하주사 2번	3/5
4	5	MRSA #433002 x 10⁷cfu/마우스	화합물 70, 0.63mg/kg, 피하주사 2번	1/5
5	5	MRSA #433002 x 10⁷cfu/마우스	화합물 70, 0.16mg/kg, 피하주사 2번	0/5
6	5	없음	화합물 70, 10mg/kg, 피하주사 2번	5/5

화합물 70의 ED₅₀은 1.51mg/kg으로 계산됨.

[표 III]

여기서, "+++"는 화합물의 MIC(㎍/㎖)가 1㎍/㎖ 이하이거나 또는 ED₅₀이 1㎎/㎏ 이하인 것을 나타내며;

"++"는 화합물의 MIC(㎍/㎖) 또는 ED₅₀이 1㎍/㎖ 또는 1㎎/㎏ 이상이고 각각 10㎍/㎖ 이하 또는 ED₅₀이 10㎎/㎏ 이하인 것을 나타내고;

"+"는 화합물의 MIC(㎍/㎖)가 10㎍/㎖ 이상이거나 또는 ED₅₀이 10㎎/㎏ 이상인 것을 나타낸다.

본 명세서에 인용된 모든 문헌 및 특허 출원은 각 개별적인 문헌 또는 특허 출원이 구체적으로 개별적으로 인용문헌으로 인용된 것처럼 본 명세서에 인용되어 있다. 비록 전술한 발명이 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시에에 의해 다소 자세히 기재되어 있으나, 당업자는 본 발명의 가르침에 비추어 첨부된 청구범위의 정신 또는 범주를 벗어남이 없이 여기에 특정 변화 및 수정을 수행할 수 있다는 것은 용이하게 분명할 것이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염.

[화학식 (I)]

상기 식에서 R은이고,

여기서, X 및 X''은 독립적으로 C=O, C=S, C=NH, C=NR^X, S=O 또는 SO₂에서 선택되고;

n은 0 또는 1이고;

R^X는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 히드록실, 알콕시, 카르복시 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

B는 X''R^Y, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는헤테로사이클릴이고;

R^Y는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 히드록실에서 선택되고;

A는 H, NH₂, NHR^A, NR^AR^B, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^A및 R^B는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

n이 0인 경우

A는 추가로에서 선택되고,

이때 R⁵⁰-R⁵³각각은 독립적으로 C₁-C₁₅알킬에서 선택되고;

달리, B와 A는 함께 5-7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R¹은이고,

여기서, X' 및 X'''은 독립적으로 C=O, C=S, C=NH, C=NR^X', S=O 또는 SO₂에서선택되고;

m은 0 또는 1이고;

R^X'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 히드록실, 알콕시, 카르복시 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

B'는 X'''R^Y', H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^Y'는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 히드록실에서 선택되고;

A'는 H, NH₂, NHR^A', NR^A'R^B', 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^A'및 R^B'는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카르보알콕시이고;

m이 0인 경우

A'는 추가로에서 선택되고,

이때 R⁵⁰-R⁵³각각은 독립적으로 C₁-C₁₅알킬에서 선택되고;

단, B'이 H이고 X'가 C=O인 경우 A'는 (a) 하나의 치환기 NHC(O)R^D로 치환된 피리디닐 고리 또는 (b) 하나의 치환기 NHC(O)R^D로 치환된 C₅-C₆포화 사이클로알킬 고리 이외의 것이고;

R^D는 C₁-C₁₇비치환 알킬 또는 C₂-C₁₇비치환 알케닐이고; B'이 H이고 m=0인 경우 A'는 H가 아니고;

R²는이고,

이때, K 및 K'는 함께 C₃-C₇사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 또는 C₅-C₁₀아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,

J는 히드리도, 아미노, NHR^J, NR^JR^K, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아미노, 히드록실, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 설피닐, 설포닐, 아지도, 시아노, 할로,로 구성된 군에서 선택되고,

R²⁴, R²⁵및 R²⁶각각은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R²⁴와 R²⁵는 함께 5-8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;

R^J및 R^K는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는 달리 J는 R¹⁷과 함께 5-8원 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 달리 J는 R¹⁷및 R¹⁸둘다와 함께 5-8원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로알릴 고리를 형성하고;

R¹⁷및 R¹⁸각각은 독립적으로 히드리도, 할로, 히드록실, 알콕시, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐 및로 구성된 군에서 선택되거나; 또는

R¹⁷및 R¹⁸은 함께 케탈, 티오케탈,로 구성된 기를 형성할 수 있고;

R²²및 R²³각각은 독립적으로 히드리도 및 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염.

[화학식 (I)]

상기 식에서 R은이고,

여기서, X 및 X''은 독립적으로 C=O, C=S, C=NH, C=NR^X, S=O 또는 SO₂에서 선택되고;

n은 0 또는 1이고;

R^X는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 히드록실, 알콕시, 카르복시 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

B는 X''R^Y, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^Y는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 히드록실이고;

A는 H, NH₂, NHR^A, NR^AR^B, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^A및 R^B는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

n이 0인 경우

A는 추가로에서 선택되고,

이때 R⁵⁰-R⁵³각각은 독립적으로 C₁-C₁₅알킬에서 선택되고;

달리, B와 A는 함께 5-7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R¹은이고,

여기서, X' 및 X'''은 독립적으로 C=O, C=S, C=NH, C=NR^X', S=O 또는 SO₂에서 선택되고;

m은 0 또는 1이고;

R^X'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 히드록실, 알콕시, 카르복시 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

B'는 X'''R^Y', H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^Y'는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 히드록실에서 선택되고;

A'는 아릴이고;

단 B'이 H이고 X'이 C=O인 경우, A'는 치환기 NHC(O)R^D로 치환된 페닐 고리 이외의 것이고, 이때 R^D는 C₁-C₁₇비치환 알킬 또는 C₂-C₁₇비치환 알케닐이고, 상기 페닐 고리는 임의로 아미노, 니트로, C₁-C₃알킬, 히드록실, C₁-C₃알콕시, 할로, 머캅토, C₁-C₃알킬티오, 카르바밀 또는 C₁-C₃알킬카르바밀에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환기로 추가로 치환될 수 있고;

R²는이고,

이때, K 및 K'는 함께 C₃-C₇사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 또는 C₅-C₁₀아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,

J는 히드리도, 아미노, NHR^J, NR^JR^K, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아미노, 히드록실, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 설피닐, 설포닐, 아지도, 시아노, 할로,로 구성된 군에서 선택되고,

R²⁴, R²⁵및 R²⁶각각은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R²⁴와 R²⁵는 함께 5-8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;

R^J및 R^K는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는 달리 J는 R¹⁷과 함께 5-8원 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 달리 J는 R¹⁷및 R¹⁸둘다와 함께 5-8원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로알릴 고리를 형성하고;

R¹⁷및 R¹⁸각각은 독립적으로 히드리도, 할로, 히드록실, 알콕시, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐 및로 구성된 군에서 선택되거나; 또는

R¹⁷및 R¹⁸은 함께 케탈, 티오케탈,로 구성된 기를 형성할 수 있고;

R²²및 R²³각각은 독립적으로 히드리도 및 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염.

[화학식 (I)]

상기 식에서 R은이고,

여기서, X 및 X''은 독립적으로 C=O, C=S, C=NH, C=NR^X, S=O 또는 SO₂에서 선택되고;

n은 0 또는 1이고;

R^X는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 히드록실, 알콕시, 카르복시 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

B는 X''R^Y, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^Y는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 히드록실에서 선택되고;

A는 H, NH₂, NHR^A, NR^AR^B, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^A및 R^B는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

n이 0인 경우

A는 추가로에서 선택되고,

이때 R⁵⁰-R⁵³각각은 독립적으로 C₁-C₁₅알킬에서 선택되고;

달리, B와 A는 함께 5-7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R¹은이고,

여기서, X' 및 X'''은 독립적으로 C=O, C=S, C=NH, C=NR^X', S=O 또는 SO₂에서 선택되고;

m은 0 또는 1이고;

R^X'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 히드록실, 알콕시, 카르복시 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

B'는 X'''R^Y', H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^Y'는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 히드록실에서 선택되고;

A'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 아릴옥시이고;

단 B'이 H이고 X'이 C=O인 경우, A'는

(a) -(C₁-C₁₆비치환 알킬)-NH₂;

(b) -(C₁-C₁₀비치환 알킬)-NHC(O)R^D(이때, R^D는 임의로 최대 1개의 히드록실, 카르복실 또는 C₁-C₃알콕시로 치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환된 -C₁-C₁₈알킬임);

(c) 임의로 최대 1개의 히드록실, 카르복실 또는 C₁-C₃알콕시로 치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환된 -C₁-C₁₈알킬;

(d) -C₄-C₁₈비치환 알케닐;

(e);

(f);

(g);

(h)이외의 것이고,

이때 R⁵⁴는 C₁-C₁₇- 비치환 알킬 또는 C₂-C₁₇-비치환 알케닐에서 선택되고; R⁵⁵는 히드록시에틸, 히드록시메틸, 머캅토메틸, 머캅토에틸, 메틸티오에틸, 2-티에닐, 3-인돌메틸, 임의로 할로, 니트로, C₁-C₃-비치환 알킬, 히드록시, C₁-C₃-비치환 알콕시, C₁-C₃-비치환 알킬티오, 카르바밀 또는 C₁-C₃비치환 알킬카르바밀에서 선택된 기로 치환된 페닐; 또는 임의로 할로, 니트로, C₁-C₃-비치환 알킬, 히드록시, C₁-C₃-비치환 알콕시, C₁-C₃-비치환 알킬티오, 카르바밀 또는 C₁-C₃비치환 알킬카르바밀에서 선택된 기로 치환된 벤질에서 선택되고; t는 0 또는 1이고 u는 1-3의 정수이고;

B'이 H이고 X이 C=O인 경우, A와 함께 X는 카르바메이트 아미노 보호기를 형성하지 않고;

B'이 H이고 m이 0인 경우, A'는 C₄-C₁₄비치환 알킬 이외의 것이고;

R²는이고,

이때, K 및 K'는 함께 C₃-C₇사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 또는C₅-C₁₀아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,

J는 히드리도, 아미노, NHR^J, NR^JR^K, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아미노, 히드록실, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 설피닐, 설포닐, 아지도, 시아노, 할로,로 구성된 군에서 선택되고,

R²⁴, R²⁵및 R²⁶각각은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R²⁴와 R²⁵는 함께 5-8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;

R^J및 R^K는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는 달리 J는 R¹⁷과 함께 5-8원 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 달리 J는 R¹⁷및 R¹⁸둘다와 함께 5-8원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로알릴 고리를 형성하고;

R¹⁷및 R¹⁸각각은 독립적으로 히드리도, 할로, 히드록실, 알콕시, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐 및로 구성된 군에서 선택되거나; 또는

R¹⁷및 R¹⁸은 함께 케탈, 티오케탈,로 구성된 기를 형성할 수 있고;

R²²및 R²³각각은 독립적으로 히드리도 및 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염.

[화학식 (I)]

상기 식에서 R은이고,

여기서, X 및 X''은 독립적으로 C=O, C=S, C=NH, C=NR^X, S=O 또는 SO₂에서 선택되고;

n은 0 또는 1이고;

R^X는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 히드록실, 알콕시, 카르복시 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

B는 X''R^Y, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^Y는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 히드록실에서 선택되고;

A는 H, NH₂, NHR^A, NR^AR^B, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R^A및 R^B는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

n이 0인 경우

A는 추가로에서 선택되고,

이때 R⁵⁰-R⁵³각각은 독립적으로 C₁-C₁₅알킬에서 선택되고;

달리, B와 A는 함께 5-7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R¹은이고,

여기서, X' 및 X'''은 독립적으로 C=O, C=S, C=NH, C=NR^X', S=O 또는 SO₂에서 선택되고;

m은 0 또는 1이고;

R^X'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 히드록실, 알콕시, 카르복시 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

B'와 A'는 함께 5-7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R^A'및 R^B'는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카르보알콕시에서 선택되고;

R²는이고,

이때, K 및 K'는 함께 C₃-C₇사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 또는 C₅-C₁₀아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,

J는 히드리도, 아미노, NHR^J, NR^JR^K, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아미노, 히드록실, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 설피닐, 설포닐, 아지도, 시아노, 할로,로 구성된 군에서 에서 선택되고,

R²⁴, R²⁵및 R²⁶각각은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R²⁴와 R²⁵는 함께 5-8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;

R^J및 R^K는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는 달리 J는 R¹⁷과 함께 5-8원 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 달리 J는 R¹⁷및 R¹⁸둘다와 함께 5-8원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로알릴 고리를 형성하고;

R¹⁷및 R¹⁸각각은 독립적으로 히드리도, 할로, 히드록실, 알콕시, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐 및로 구성된 군에서 선택되거나; 또는

R¹⁷및 R¹⁸은 함께 케탈, 티오케탈,로 구성된 기를 형성할 수 있고;

R²²및 R²³각각은 독립적으로 히드리도 및 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R은

로 구성된 군에서 선택되고;

여기서 R³, R⁴, R⁵및 R⁶각각은 독립적으로 히드리도, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, R⁴⁴는 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
제5항에 있어서, R은

에서 선택되고;

여기서 R^4'은 알킬, 아릴-치환 알킬, 치환 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C₈-C₁₄)-직쇄 알킬 및로 구성된 군에서 선택되고; 이때 R⁷은 알킬기인 화합물.
제6항에 있어서, R은

로 구성된 군에서 선택되고;

여기서 X³은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고 q는 0 또는 1인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은

로 구성된 군에서 선택되고,

여기서, R⁸은 천연 아미노산 측쇄 또는 천연적으로 발생하지 않은 아미노산측쇄에서 선택되고;

R⁹, R¹⁰및 R¹¹각각은 히드리도, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, R¹²는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고 R¹³은 (C₁-C₃)-알킬 및 아릴에서 선택된 화합물.
제8항에 있어서, R¹은

로 구성된 군에서 선택되고;

여기서, R⁸은 트립토판 측쇄 및 리신 측쇄에서 선택되고;

R¹⁰및 R¹¹각각은 독립적으로 히드리도 및 알킬에서 선택되고; R¹²는 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤질옥시벤질 및 벤질피페리데닐벤질에서 선택되고; X는 플루오로 및 트리플루오로메틸에서 선택된 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, J는 히드리도, 아미노, 아지도 및으로 구성된 군에서 선택되고; R¹⁷및 R¹⁸은 함께 케탈,로 구성된 군에서 선택된 기를 형성하거나; 달리 R¹⁸이 히드리도인 경우 R¹⁷은 히드록실이거나; 달리, J는 R¹⁷과 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 화합물.
제10항에 있어서, R²는

로 구성된 군에서 선택되고,

여기서 R¹⁷및 R¹⁸은 함께에서 선택된 기를 형성하고, 이때 R²²는 H 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고; R¹⁹는 히드리도, 아미노, 아지도 및으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
제11항에 있어서, R²는인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 표에서 선택된 것인 화합물.
제13항에 있어서, 하기 표에서 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 R은 NHCO-[(C₆-C₁₄)-알킬]-CH₃이고, R¹및 R²는 하기 표에서 선택된 것인 화합물.
제15항에 있어서, R은 NHCO-[(CH₂)_6-14]-CH₃에서 선택된 것인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
피험체에게 제17항에 따른 약학 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 피험체의 박테리아 감염 치료 방법.
제18항에 있어서, 상기 피험체는 인간, 동물, 세포 배양물 또는 식물로 구성된 군에서 선택된 것인 치료 방법.
제18항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 그람-양성 박테리아에 의해 야기된 것인 치료 방법.
제20항에 있어서, 상기 박테리아는 항생제-내성 박테리아인 것인 치료 방법.
제21항에 있어서, 상기 항생제-내성 박테리아는 반코마이신, 메티실린, 글리코펩티드 항생제, 페니실린 및 댑토마이신으로 구성된 군에서 선택된 항생제에 내성이 있는 것인 치료 방법.
제18항에 있어서, 피험체에게 1종 이상의 화학식 (I) 화합물을 함께 투여하는 하는 단계를 더 포함하는 것인 치료 방법.
제18항에 있어서, 피험체에게 화학식 (I) 화합물 이외의 항미생물제를 함께투여하는 하는 단계를 더 포함하는 것인 치료 방법.
제22항에 있어서, 상기 항미생물제는 페니실린 및 관련 약물, 카바페넴, 세팔로스포린 및 관련 약물, 아미노글리코시드, 바시트라신, 그라미시딘, 무피로신, 클로람페니콜, 티암페니콜, 푸시데이트 나트륨, 린코마이신, 클린다마이신, 마크롤리드, 노보바이오신, 폴리믹신, 리파마이신, 스펙티노마이신, 테트라사이클린, 반코마이신, 테이코플라닌, 스트렙토그라민, 항-폴레이트제, 예를 들어, 설폰아미드, 트리메토프림 및 이의 조합 및 피리메타민, 합성 항균 물질, 예를 들어, 니트로퓨란, 메테나민 맨델레이트 및 메테나민 히퓨레이트, 니트로이미다졸, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 파라-아미노살리실산(PAS), 사이클로세린, 카프레오마이신, 에티온아미드, 프로티온아미드, 티아세타존, 비오마이신, 에베미노마이신, 글리코펩티드, 글리실사이클린, 케톨라이드, 옥사졸리디논; 이미펜넨, 아미카신, 네틸미신, 포스포마이신, 젠타미신, 세프트리악손, 지라신, LY 333328, CL 331002, HMR 3647, 리네졸리드, 시네르시드, 아즈트레오남, 및 메트로니다졸, 에피로프림, OCA-983, GV-143253, 산페트리넴 나트륨, CS-834, 비아페넴, A-99058.1, A-165600, A-179796, KA 159, 다이네미신 A, DX8739, DU 6681; 세플루프레남, ER 35786, 세포셀리스, 산페트리넴 셀렉세틸, HGP-31, 세프피롬, HMR-3647, RU-59863, 메르사시딘, KP 736, 리팔라질; 코산, AM 1732, MEN 10700, 레나페넴, BO 2502A, NE-1530, PR 39, K130, OPC 20000, OPC 2045, 베네프림, PD 138312, PD 140248, CP 111905, 술로페넴, 리티페남 아콕실, RO-65-5788, 사이클로티알리딘, Sch-40832, SEP-132613, 미카코시딘 A, SB-275833, SR-15402, SUN A0026, TOC 39, 카루모남, 세포조프란, 세페타메트 피복실 및 T 3811로 구성된 군에서 선택된 것인 치료 방법.
제22항에서, 상기 항미생물제는 이미펜넨, 아미카신, 네틸미신, 포스포마이신, 젠타미신, 세프트리악손, 테이코플라닌, 지라신, LY 333328, CL 331002, HMR 3647, 리네졸리드, 시네르시드, 아즈트레오남 및 메트로니다졸로 구성된 군에서 선택된 것인 치료 방법.
제19항에 있어서, 상기 피험체는 인간 또는 동물에서 선택된 것인 치료 방법.
제27항에 있어서, 상기 피험체는 인간인 것인 치료 방법.
하기 화학식 (III)의 화합물.

상기 식에서,

R¹⁵는 히드리도 및 카르바메이트 아미노 보호기에서 선택되는 것으로서, 바람직하게는 t-부톡시카보닐기이고,

R¹⁶은

로 구성된 군에서 선택되며,

여기에서, R⁵⁷은 할로 또는 할로 치환된 알킬기로서, 바람직하게는 플루오로또는 트리플루오로메틸기이고; R²⁰은 아미노산 측쇄로서, 바람직하게는 리신 또는 트립토판 측쇄이다.
제29항에 있어서, 하기 표에서 선택된 것인 화합물.
제29항 또는 제30항에 따른 화합물을 사용하여 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.