CN1423656A - 作为抗菌剂的脂肽 - Google Patents

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CN1423656A
CN1423656A CN00818430A CN00818430A CN1423656A CN 1423656 A CN1423656 A CN 1423656A CN 00818430 A CN00818430 A CN 00818430A CN 00818430 A CN00818430 A CN 00818430A CN 1423656 A CN1423656 A CN 1423656A
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J·费恩
D·克利斯滕森
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A·D·沃特森
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Abstract

本发明涉及新颖的脂肽化合物。本发明还涉及这些化合物的药物组合物和使用这些化合物作为抗菌化合物的方法。本发明还涉及制备这些新颖的脂肽化合物的方法和用于制备这些化合物的中间体。

Description

作为抗菌剂的脂肽
发明领域
本发明涉及新颖的脂肽化合物。本发明还涉及这些化合物的药物组合物和使用这些化合物作为抗菌化合物的方法。本发明还涉及制备这些新颖的脂肽化合物的方法和用于制备这些化合物的中间体。
发明背景
革兰氏阳性感染--包括由耐药性细菌导致的那些--发病率的迅速增加已经重新引起人们对开发新型抗生素的兴趣。已经显示作为有用的抗生素的潜在性的一类化合物包括A-21978C脂肽，例如描述在美国专利RE 32,333、RE 32,455、RE 32,311、RE 32,310、4,482,487、4,537,717和5,912,226中。达托霉素是这种类型的一个成员，对临床上有关的革兰氏阳性细菌具有有力的体外与体内杀菌活性，这些细菌导致严重的和危及生命的疾病。这些细菌包括耐药性病原体，例如万古霉素耐受性肠球菌(VRE)、甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)、糖肽中间体易感性金黄色葡萄球菌(GISA)、凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)和青霉素耐受性肺炎链球菌(PRSP)，对它们很少有可供替代的治疗剂。例如参见Tally等，1999，Exp.Opin.Invest.Drugs 8：1223-1238。
尽管诸如达托霉素等抗菌剂被寄予希望，不过对新抗生素的需求仍在继续。很多病原体已经被反复暴露于常用的抗生素。这种暴露已经引起耐受广谱抗生素的不同抗菌菌株的选择。由耐药机理导致的抗生素效力与功效的丧失使抗生素无效，所以能够引起危及生命的感染，事实上是不可治疗的。随着新抗生素的上市，病原体可以发展对这些新药的耐受性或中间耐受性，实际上产生对新抗菌剂潮流的需求，以对抗这些正在出现的菌株。另外，表现杀菌活性的化合物将提供优于目前抑菌化合物的优点。因而，新颖的合成抗菌剂将预期不仅可用于治疗“天然的”病原体，而且可用于治疗中间药物耐受性与药物耐受性病原体，因为该病原体从未暴露于该新颖的抗菌剂。另外，新抗菌剂可以对不同类型的病原体表现不同的功效。
发明概述
本发明针对该问题，提供新颖的脂肽化合物，它们对广谱细菌、包括耐药性细菌具有抗菌活性。进而，本发明的化合物表现杀菌活性。
本发明在一方面包含式I的抗菌化合物：
及其盐，
其中R是：
Figure A0081843000752
其中X和X’’独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C=NRX、S＝O或SO2；
其中n是0或1；
其中RX选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B是X”RY、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
其中A是H、NH2、NHRA、NRARB、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RA和RB独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧羰基；
其中若n是0，则A另外选自和
Figure A0081843000762
其中每个R50-R53独立地选自C1-C15烷基；
作为替代选择，其中B和A一起构成5-7元杂环或杂芳基环；
其中R1是：
Figure A0081843000763
其中X’和X’”独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中m是0或1；
其中RX’选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B’是X’”RY’、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY’选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
在发明的一方面中，A’是H、NH2、NHRA’、NRA’RB’、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RA’和RB’独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧羰基；
其中若m是0，则A’另外选自
Figure A0081843000771
和
其中每个R50-R53独立地选自C1-C15烷基；
其条件是若B’是H，且X’是C＝O，则A’不是
(a)被一个取代基NHC(O)RD取代的吡啶基，或
(b)被一个取代基NHC(O)RD取代的C5-C6饱和的环烷基环；
其中RD是C1-C17未取代的烷基或C2-C17未取代的烯基；若B’是H且m＝0，则A’不是H；
在发明的另一方面中，A’是芳基；
其条件是若B’是H且X’是C＝O，则A’不是被取代基NHC(O)RD取代的苯基环，其中RD是如上所定义的，在该苯基环上可以进一步可选地被1-2个取代基取代，取代基独立地选自氨基、硝基、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、卤代、巯基、C1-C3烷硫基、氨基甲酰基或C1-C3烷基氨基甲酰基；
在发明的第三方面中，A’是烷基、烯基、炔基、烷氧基或芳氧基；
其条件是若B’是H且X’是C＝O，则A’不是
(a)-(C1-C16未取代的烷基)-NH2；
(b)-(C1-C10未取代的烷基)-NHC(O)RD，其中RD是如上所定义的；
(c)-C1-C18烷基，可选地被至多一个羟基、羧基或C1-C3烷氧基或者一至三个卤代取代基取代；
(d)--C4--C18未取代的烯基；
Figure A0081843000774
或
其中R54选自C1-C17-未取代的烷基或C2-C17-未取代的烯基；其中R55选自羟乙基、羟甲基、巯基甲基、巯基乙基、甲硫基乙基、2-噻吩基、3-吲哚甲基、可选被取代的苯基，取代基选自卤代、硝基、C1-C3-未取代的烷基、羟基、C1-C3-未取代的烷氧基、C1-C3-未取代的烷硫基、氨基甲酰基或C1-C3-未取代的烷基氨基甲酰基；或可选被取代的苄基，取代基选自卤代、硝基、C1-C3-未取代的烷基、羟基、C1-C3-未取代的烷氧基、C1-C3-未取代的烷硫基、氨基甲酰基或C1-C3-未取代的烷基氨基甲酰基；其中t是0或1，其中u是从1-3的整数；
若B’是H且X’是C＝O，则X’与A’不构成氨基甲酸酯保护基团；
若B’是H且m是0，则A’不是C4-C14未取代的烷基；
在发明的第四方面中，B’和A’一起构成5-7元杂环或杂芳基环；
其中R2是
其中K和K’一起构成C3-C7环烷基或杂环基环或C5-C10芳基或杂芳基环；
其中J选自氢、氨基、NHRJ、NRJRK、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氨基、羟基、硫代、烷硫基、烯硫基、亚磺酰基、磺酰基、叠氮基、氰基、卤代、
Figure A0081843000782
和
其中每个R24、R25和R26独立地选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，或者R24和R25一起构成5-8元杂环基环；
其中RJ和RK独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；或者
作为替代选择，其中J与R17一起构成5-8元杂环基或环烷基环；或者
作为替代选择，其中J与R17和R18一起构成5-8元芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环；
其中每个R17和R18独立地选自由氢、卤代、羟基、烷氧基、氨基、硫代、亚磺酰基、磺酰基和
组成的组；或者
其中R17和R18一起可以构成由酮缩醇、酮缩硫醇、和
组成的组，其中每个R22和R23独立地选自由氢和烷基组成的组。
在另一种实施方式中，本发明还提供包含式I化合物的药物组合物及其使用方法。
在进一步的实施方式中，本发明提供制备式I化合物及其药物组合物的方法。
在进一步的实施方式中，本发明提供可用作式I化合物制备中间体的化合物。
在更进一步的实施方式中，本发明提供使用式I化合物治疗人类细菌感染的方法。
发明的详细说明
定义
用在本申请中的分子式具有它们的普通含义，另有指定除外。
术语“氢”表示单一的氢原子(H)。
术语“酰基”被定义为与烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基连接的羰基原子团，实例非限制性地包括乙酰基和苯甲酰基。
术语“氨基”表示含有两个取代基的氮原子团，取代基独立地选自由氢、烷基、环烷基、烷氧羰基、杂环基、芳基、杂芳基和磺酰基组成的组。术语氨基的子集是(1)术语“未取代的氨基”，它表示NH2原子团，(2)术语“一取代的氨基”，它被定义为含有一个氢和一个取代基的氮原子团，取代基选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，和(3)术语“二取代的氨基”，它被定义为含有两个取代基的氮原子团，取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。优选的一取代的氨基原子团是“低级一取代的氨基”原子团，因此取代基是低级烷基。优选的二取代的氨基原子团是“低级二取代的氨基”原子团，因此取代基是低级烷基。
术语“酰氧基”表示与酰基相邻的氧原子团。
术语“酰基氨基”表示与酰基相邻的氮原子团。
术语“烷氧羰基”被定义为与烷氧基或芳氧基相邻的羰基原子团。
术语“甲酰氨基”表示与氨基相邻的羰基原子团。
术语“卤代”被定义为溴代、氯代、氟代或碘代原子团。
术语“硫代”表示含有与二价硫原子连接的取代基的基团，取代基独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，例如甲硫基和苯硫基。
术语“烷基”被定义为直链或支链的饱和原子团，具有一至约二十个碳原子，另有指定除外。优选的烷基原子团是“低级烷基”原子团，具有一至约五个碳原子。一个或多个氢原子还可以被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、胍基、甲酰基和氨基酸侧链。烷基的实例非限制性地包括甲基、叔丁基、异丙基和甲氧基甲基。术语烷基的子集是(1)“未取代的烷基”，它被定义为不携带取代基的烷基，(2)“取代的烷基”，它表示这样一种烷基原子团，其中(a)一个或多个氢原子被取代基代替，取代基选自酰基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、硝基、硫代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、N-磺酰基甲酰氨基、N-酰基氨基磺酰基，或者(b)两个或多个氢原子各自被取代基代替，取代基独立地选自羟基、羧基、C1-C3烷氧基、氨基、酰基氨基、氧代或胍基；和(3)术语“选择取代的烷基”，它表示这样一种烷基原子团，其中(a)一个质子被取代基代替，取代基选自羟基、羧基、C1-C3烷氧基、未取代的氨基、酰基氨基或酰基氨基苯基，或者(b)一至三个质子被卤代取代基代替。
术语“烯基”被定义为直链或支链原子团，具有二至约二十个碳原子，优选为三至约十个碳原子，并且含有至少一条碳-碳双键。一个或多个氢原子还可以被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、甲酰基、氧代和胍基。不饱和的烃链的双键部分可以是顺式或反式构型。烯基的实例非限制性地包括乙烯基或苯乙烯基。
术语“炔基”被定义为直链或支链原子团，具有二至约十个碳原子，并且含有至少一条碳-碳叁键。一个或多个氢原子还可以被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、甲酰基、氧代和胍基。炔基的实例非限制性地包括丙炔基。
术语“芳基”或“芳基环”表示在单一或稠合碳环系统中的芳族原子团，具有五至十四个环成员。在优选的实施方式中，环系具有六至十个环成员。一个或多个氢原子还可以被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰基氨基、酰氧基、叠氮基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基和甲酰基。芳基的实例非限制性地包括苯基、萘基、联苯、三联苯。术语芳基的子集是(1)术语“苯基”，它表示下式化合物：(2)术语“取代的苯基”，它被定义为这样一种苯基原子团，其中一个或多个质子被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰氧基、叠氮基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、N-磺酰基甲酰氨基和N-酰基氨基磺酰基，和(3)术语“酰基氨基苯基”，它表示这样一种苯基原子团，其中一个氢原子被酰基氨基代替。另外一个或多个氢原子还可以被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰基氨基、酰氧基、叠氮基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、N-磺酰基甲酰氨基和N-酰基氨基磺酰基。
“杂芳基”或“杂芳基环”表示这样一种芳族原子团，它在单一或稠合的杂环环系中含有一至四个杂原子或杂基团，选自O、N、S、并且具有五至十五个环成员。在优选的实施方式中，杂芳基环系具有六至十个环成员。一个或多个氢原子还可以被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、硫代羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基和甲酰基。杂芳基的实例非限制性地包括吡啶基、噻唑基、噻二唑基、异喹啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和吡咯基。术语杂芳基的子集是(1)术语“吡啶基”，它表示下式化合物：(2)术语“取代的吡啶基”，它被定义为这样一种吡啶基原子团，其中一个或多个质子被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、N-磺酰基甲酰氨基和N-酰基氨基磺酰基，和(3)术语“酰基氨基吡啶基”，它表示这样一种吡啶基原子团，其中一个氢原子被酰基氨基代替，另外一个或多个氢原子还可以被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、硫代羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、N-磺酰基甲酰氨基和N-酰基氨基磺酰基。
术语“环烷基”或“环烷基环”被定义为单一或稠合碳环环系中的饱和或部分不饱和的碳环，具有三至十二个环成员。在优选的实施方式中，环烷基是具有三至七个环成员的环系。一个或多个氢原子还可以被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基和甲酰基。环烷基的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环己基和环庚基。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”被定义为具有三至十二个环成员的单一或稠合杂环环系中的饱和或部分不饱和环，含有一至四个杂原子或杂基团，选自O、N、NH、 (其中RZ是如RX所定义的)、 在优选的实施方式中，杂环基是具有三至七个环成员的环系。一个或多个氢原子还可以被取代基代替，取代基选自酰基、氨基、酰基氨基、酰氧基、氧代、硫代羰基、亚氨基、烷氧羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基和甲酰基。杂环基的实例非限制性地包括吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。
术语“烷氧基”表示被烷基、环烷基或杂环基取代的含氧原子团。实例非限制性地包括甲氧基、叔丁氧基、苄氧基和环己氧基。
术语“芳氧基”表示被芳基或杂芳基取代的含氧原子团。实例非限制性地包括苯氧基。
术语“氨基酸侧链”表示来自天然存在或非天然存在的氨基酸的任意侧链(R基团)。
术语“亚磺酰基”被定义为被一个氧代取代基和一个第二取代基取代的四价硫原子团，第二取代基选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基组成的组。
术语“磺酰基”被定义为被两个氧代取代基和一个第三取代基取代的六价硫原子团，第三取代基选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
术语“氨基甲酸酯氨基保护基团”被定义为公认的氨基保护基团，在与氨基键合时生成氨基甲酸酯。氨基甲酸酯氨基保护基团的实例可以在“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora W.Greene，John Wiley and Sons，New York，1981中找到。氨基甲酸酯氨基保护基团的实例包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、异冰片氧羰基、金刚烷氧羰基、氯苄氧羰基、硝基苄氧羰基等。
本发明化合物(优选为式I化合物)的盐包括酸加成盐和碱加成盐。在优选的实施方式中，该盐是式I化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”涵盖常用于生成碱金属盐和游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质不是关键，只要它是药学上可接受的即可。本发明化合物(优选为式I化合物)的适合的药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸或有机酸制备。这类无机酸的实例非限制性地包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、芳基脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例非限制性地包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、马来酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、甲磺酸、环己氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、丙二酸、半乳酸和半乳糖醛酸。本发明化合物(优选为式I化合物)的适合的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐和从N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸和普鲁卡因制备的有机盐。所有这些盐都可以按照常规手段从相应的本发明化合物(优选为式I化合物)加以制备，例如将本发明化合物(优选为式I化合物)用适当的酸或碱处理。
本发明化合物(优选为式I化合物)可以具有一个或多个不对称的碳原子，因而能够存在旋光异构体的形式及其外消旋或非外消旋混合物的形式。本发明化合物(优选为式I化合物)可以作为单一的异构体或者作为立体化学异构型的混合物而用在本发明中。非对映异构体、即不可叠加的立体化学异构体可以按照常规手段加以分离，例如色谱、蒸馏、结晶或升华。旋光异构体可以这样获得，按照常规方法拆分外消旋混合物，例如用旋光活性的酸或碱处理以生成非对映异构盐。适当的酸的实例非限制性地包括酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映体的混合物可以这样分离，先结晶，再从这些盐中释放旋光活性的碱。可供替代的分离旋光异构体的方法包括使用经过优化选择的手性色谱柱，以最大程度地分离对映体。还有另一种可利用的方法涉及使本发明化合物(优选为式I化合物)与光学纯的酸的活化形式或光学纯的异氰酸酯反应合成共价的非对映异构分子。所合成的非对映异构体可以按照常规手段加以分离，例如色谱、蒸馏、结晶或升华，然后水解得到对映体纯的化合物。本发明的旋光活性化合物(优选为式I化合物)同样可以利用旋光活性原料而获得。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。
本发明还涵盖分离的化合物。分离的化合物指在混合物中含有至少10％的化合物，优选为至少20％，更优选为至少50％，最优选为至少80％。在优选的实施方式中，化合物、其药学上可接受的盐或包含该化合物的药物组合物表现可检测的(即统计学上显著的)抗微生物活性，进行试验的常规生物学测定法例如本文所述。
脂肽化合物
式(I)化合物：
Figure A0081843000861
及其盐，
其中R是：
Figure A0081843000862
其中X和X’’独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中n是0或1；
其中RX选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B是X”RY、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
其中A是H、NH2、NHRA、NRARB、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RA和RB独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧羰基；
其中若n是0，则A另外选自
Figure A0081843000871
和
其中每个R50-R53独立地选自C1-C15烷基；
作为替代选择，其中B和A一起构成5-7元杂环或杂芳基环；
其中R1是：
其中X’和X’”独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中m是0或1；
其中RX’选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B’是X’”RX’、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY’选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
在发明的一方面中，A’是H、NH2、NHA’、NRA’RB’、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RA’和RB’独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧羰基；
其中若m是0，则A’另外选自
Figure A0081843000881
和
Figure A0081843000882
其中每个R50-R53独立地选自C1-C15烷基；
其条件是若B’是H，且X’是C＝O，则A’不是
(a)被一个取代基NHC(O)RD取代的吡啶基，或
(b)被一个取代基NHC(O)RD取代的C5-C6饱和的环烷基环；
其中RD是C1-C17未取代的烷基或C2-C17未取代的烯基；若B’是H且m＝0，则A’不是H；
在发明的另一方面中，A’是芳基；
其条件是若B’是H且X’是C＝O，则A’不是被取代基NHC(O)RD取代的苯基环，其中RD是如上所定义的，在该苯基环上可以进一步可选地被1-2个取代基取代，取代基独立地选自氨基、硝基、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、卤代、巯基、C1-C3烷硫基、氨基甲酰基或C1-C3烷基氨基甲酰基；
在发明的第三方面中，A’是烷基、烯基、炔基、烷氧基或芳氧基；
其条件是若B’是H且X’是C＝O，则A’不是
(a)-(C1-C16未取代的烷基)-NH2；
(b)-(C1-C10未取代的烷基)-NHC(O)RD，其中RD是如上所定义的；
(c)-C1-C18烷基，可选地被至多一个羟基、羧基或C1-C3烷氧基或者一至三个卤代取代基取代；
(d)-C4-C18未取代的烯基； 或
Figure A0081843000893
其中R54选自C1-C17-未取代的烷基或C2-C17-未取代的烯基；其中R55选自羟乙基、羟甲基、巯基甲基、巯基乙基、甲硫基乙基、2-噻吩基、3-吲哚甲基、可选被取代的苯基，取代基选自卤代、硝基、C1-C3-未取代的烷基、羟基、C1-C3-未取代的烷氧基、C1-C3-未取代的烷硫基、氨基甲酰基或C1-C3-未取代的烷基氨基甲酰基；或可选被取代的苄基，取代基选自卤代、硝基、C1-C3-未取代的烷基、羟基、C1-C3-未取代的烷氧基、C1-C3-未取代的烷硫基、氨基甲酰基或C1-C3-未取代的烷基氨基甲酰基；其中t是0或1，其中u是从1-3的整数；
若B是H且X是C＝O，则X与A不构成氨基甲酸酯氨基保护基团；
若B’是H且m是0，则A’不是C4-C14未取代的烷基；
在发明的第四方面中，B’和A’一起构成5-7元杂环或杂芳基环；其中R2是
其中K和K’一起构成C3-C7环烷基或杂环基环或C5-C10芳基或杂芳基环；
其中J选自氢、氨基、NHRJ、NRJRK、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氨基、羟基、硫代、烷硫基、烯硫基、亚磺酰基、磺酰基、叠氮基、氰基、卤代、和
Figure A0081843000902
其中每个R24、R25和R26独立地选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，或者R24和R25一起构成5-8元杂环基环；
其中RJ和RK独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；或者
作为替代选择，其中J与R17一起构成5-8元杂环基或环烷基环；或者
作为替代选择，其中J与R17和R18一起构成5-8元芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环；
其中每个R17和R18独立地选自由氢、卤代、羟基、烷氧基、氨基、硫代、亚磺酰基、磺酰基和
组成的组；或者
其中R17和R18一起可以构成由酮缩醇、酮缩硫醇、和
组成的组，其中每个R22和R23独立地选自由氢和烷基组成的组。
在优选的发明实施方式中，R选自
Figure A0081843000911
和
Figure A0081843000913
其中每个R3、R4、R5和R6独立地选自由氢、烷基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组，其中R44选自由烷基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组。
在更优选的发明实施方式中，R选自 和
其中R4’选自由烷基、芳基-取代的烷基、取代的苯基、杂芳基、杂环基、可选被取代的(C8-C14)-直链烷基和
Figure A0081843000924
       组成的组，其中R7是烷基。
在进而更优选的发明实施方式中，R是
Figure A0081843000925
和
Figure A0081843000927
其中X3是氯或三氟甲基，其中q是0或1。
在优选的发明实施方式中，R1选自由下式组成的组： 和
Figure A0081843000933
其中R8选自氨基酸侧链，其中所述氨基酸侧链可以是天然存在的或非天然存在的；其中每个R9、R10和R11选自氢、烷基、芳基、杂环基和杂芳基；其中R12选自由杂环基、杂芳基、芳基和烷基组成的组；其中R13选自(C1-C3)-烷基和芳基。
在更优选的发明实施方式中，R1选自由下式组成的组：
Figure A0081843000935
和
Figure A0081843000936
其中R8选自色氨酸侧链和赖氨酸侧链；其中每个R10和R11独立地选自氢和烷基；其中R12选自咪唑基、N-甲基咪唑基、吲哚基、喹啉基、苄氧基苄基和苄基哌啶基苄基；其中X4选自氟和三氟甲基。
在优选的R2实施方式中，J选自由氢、氨基、叠氮基和
Figure A0081843000941
组成的组；其中R17和R18一起构成一个基团，选自由酮缩醇、
Figure A0081843000942
和 组成的组，作为替代选择，若R18是氢，则R17是羟基；作为替代选择，其中J与R17一起构成杂环基环。
在更优选的发明实施方式中，R2选自和
其中R17和R18一起构成选自
Figure A0081843000946
和
Figure A0081843000947
的基团，其中R22选自由H和烷基组成的组；其中R19选自由氢、氨基、叠氮基和组成的组。
在进而更优选的发明实施方式中，R2是
Figure A0081843000951
本发明的另一方面提供式(I)化合物，其中R选自NHCO[(C6-C14)-烷基]CH3，R1和R2选自下表A。更优选地，R选自NHCO[(CH2)6-14]-CH3。表A
Figure A0081843000961
Figure A0081843000971
Figure A0081843000981
Figure A0081843001001
Figure A0081843001041
Figure A0081843001051
Figure A0081843001081
Figure A0081843001091
Figure A0081843001111
Figure A0081843001151
表I 表I提供示范的式I化合物：
Figure A0081843001201
Figure A0081843001231
Figure A0081843001321
Figure A0081843001391
优选的本发明化合物是化合物45、54、76、81、85、102、209、212、253、260、262、282、285、319、322、333、334、335、336、344和355。
按照优选的实施方式，本发明提供式(I)化合物及其盐的一种或多种晶型。
脂肽中间体
本发明还提供作为式I化合物的制备中间体而特别有用的化合物。这些化合物也可以具有抗菌性质，如上所述。本发明在一方面提供式II化合物：
其中R14选自由下式组成的组：
Figure A0081843001422
Figure A0081843001423
和
Figure A0081843001424
其中R56是可选被取代的直链C8-C14烷基，其中q’是0-3。
本发明在另一方面提供式III化合物，它们是有用的式I化合物制备中间体和/或抗菌化合物：
其中R15选自氢和氨基甲酸酯保护基团，优选为叔丁氧羰基；其中R16选自由下式组成的组： 和
Figure A0081843001434
其中R57是卤代或卤代烷基，优选为氟代或三氟甲基；其中R20是氨基酸侧链，优选为赖氨酸或色氨酸侧链。
化合物2、10、25、38、45、50、54、76、78、79、80、81、82、84、85、103、105、107、111、115、130、138、139、146、147、150、158、164、168、174、210、212、227、253、274、275、280、283、285、317、372和386作为抗菌化合物和本发明化合物合成中的中间体都是有用的。
脂肽化合物药物组合物及其使用方法
本发明的另一个目的是提供脂肽化合物或其盐以及包含脂肽化合物或其盐的药物组合物或制剂。
可以将脂肽化合物或其药学上可接受的盐配制成口服、静脉内、肌内、皮下或肠胃外给药的剂型，用于治疗或预防疾病，特别是细菌感染。关于口服或肠胃外给药，可以将本发明的脂肽化合物与常规的药物载体和赋形剂混合，以片剂、胶囊剂、酏剂、悬液、糖浆剂、纸囊剂等形式使用。包含本发明化合物的组合物将含有约0.1至约99重量％的活性化合物，更一般为约10至约30％。
本文所公开的药物制剂是按照标准程序制备的，并且是按照所选择的剂量给药的，以减少、预防或消除感染(例如参见Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA和Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics，Pergamon Press，New York，NY，其内容结合在此作为参考，关于人疗法中各种抗微生物剂的给药方法的一般说明)。可以利用控制释放的释放系统(例如胶囊剂)或持续释放的释放系统(例如生物可侵蚀的基质)释放本发明(优选为式I)的组合物。适合于本发明(优选为式I)的组合物给药的示范性延迟释放的药物释放系统描述在美国专利No.4,452,775(颁给Kent)、5,239,660(颁给Leonard)、3,854,480(颁给Zaffaroni)。
本发明的药学上可接受的组合物包含一种或多种本发明化合物(优选为式I化合物)以及一种或多种无毒的、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或助剂和/或赋形剂，本文统称为“载体”材料，如果需要的话还有其他活性成分。组合物可以含有普通的载体和赋形剂，例如玉米淀粉或明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。组合物可以含有交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠和藻酸。
可以包括的片剂粘合剂是阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。
可以使用的润滑剂包括硬脂酸镁或其他金属硬脂酸盐、硬脂酸、硅酮液、滑石、蜡、油和胶体二氧化硅。
还可以使用矫味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。还可能需要加入着色剂，使剂型在外观上更美观或者有助于识别产品。
关于口服使用，固体制剂是特别有用的，例如片剂和胶囊剂。还可以设计持续释放或包肠溶衣的制剂。关于儿科和老年医学应用，悬液、糖浆剂和咀嚼片是尤其适合的。关于口服给药，药物组合物例如是片剂、胶囊剂、悬液或液体的形式。优选地将药物组合物制成剂量单元的形式，其中含有治疗学上有效量的活性成分。这类剂量单元的实例是片剂和胶囊剂。出于治疗目的，片剂和胶囊剂除了活性成分以外还可以含有常规的载体，例如粘合剂，例如阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇或黄蓍胶；填充剂，例如磷酸钙、甘氨酸、乳糖、玉米淀粉、山梨糖醇或蔗糖；润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石；崩解剂，例如马铃薯淀粉；矫味剂或着色剂，或可接受的润湿剂。口服液体制剂一般是水性或油性溶液、悬液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水试剂、防腐剂、着色剂和矫味剂。液体制剂添加剂的实例包括阿拉伯胶、杏仁油、乙醇、分馏椰子油、明胶、葡萄糖浆、甘油、氢化食用脂、卵磷脂、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、丙二醇、山梨糖醇或山梨酸。
关于静脉内(IV)使用，可以将根据本发明的脂肽化合物溶解或悬浮在任意常用的静脉内液体中，通过输注给药。静脉内液体非限制性地包括生理盐水或林格氏溶液。静脉内给药可以非限制性地利用注射器、微量泵或静脉内管线加以实现。
肠胃外给药制剂可以是水性或非水性等渗的无菌注射溶液或悬液的形式。这些溶液或悬液可以从无菌的粉末或颗粒制备，其中含有一种或多种用于口服给药制剂所提到的载体。可以将化合物溶于聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液。
关于肌内制剂，可以使脂肽化合物或该化合物的适合的可溶性盐形式、例如盐酸盐的无菌制剂在药物稀释剂中溶解和给药，例如注射用水(WFI)、生理盐水或5％葡萄糖。可以制备该化合物的适合的不溶性形式，作为在水性基质或药学上可接受的油性基质中的悬液给药，油性基质例如长链脂肪酸的酯，例如油酸乙酯。
脂肽化合物的一剂静脉内、肌内或肠胃外制剂可以作为药团给药或者通过缓慢输注给药。药团是在不到30分钟内给药的。在优选的实施方式中，药团是在不到15或10分钟内给药的。在更优选的实施方式中，药团是在不到5分钟内给药的。在进而更优选的实施方式中，药团是在一分钟或以下内给药的。输注是按照30分钟或以上的速率进行的。在优选的实施方式中，输注进行一小时或以上。在另一种实施方式中，输注基本上是恒速的。
关于局部使用，还可以将本发明化合物制成适合用于皮肤或鼻与咽喉黏膜的剂型，可以采取霜剂、软膏剂、液体喷雾剂或吸入剂、锭剂或咽喉涂剂的形式。这类局部制剂进一步可以包括诸如二甲基亚砜(DMSO)等化合物，以促进活性成分的表面渗透。
关于眼睛或耳朵用药，本发明化合物可以呈液体或半液体的形式，在疏水性或亲水性基质中配制成软膏剂、霜剂、洗剂、涂剂或粉剂。
关于直肠给药，本发明化合物可以以栓剂的形式给药，其中混合有常规的载体，例如可可脂、蜡或其他甘油酯。
作为替代选择，本发明化合物可以是粉末状，在释药之时再生在适当的药学上可接受的载体中。在另一种实施方式中，化合物的单位剂型可以是该化合物或优选为它的盐在适合的稀释剂中的溶液，盛放在无菌的、密封的安瓿或无菌的注射器内。化合物在单位剂量中的浓度例如可以从约1％至约50％不等，这由医师根据所用的化合物及其溶解度和所需的剂量加以确定。如果组合物含有剂量单元，那么每个剂量单元优选地含有1-500mg活性材料。关于成人治疗，所采用的剂量优选地从5mg至10g每天，这取决于给药的途径和频率。
本发明在另一方面提供抑制微生物、优选为细菌生长的方法，包含使所述生物与本发明化合物、优选为式I化合物接触，接触的条件是允许该化合物进入所述生物和所述微生物。这类条件是本领域技术人员已知的，例举在实施例中。这种方法涉及使微生物细胞与治疗学上有效量的本发明化合物、优选为式I化合物体内或体外接触。
按照这方面发明，将本文所公开的新组合物置于药学上可接受的载体中，按照已知的药物释放方法释放给受治疗者(优选为人)。一般来说，用于体内释放本发明组合物的本发明方法利用本领域公认的药物释放方案，仅在程序上有实质性改变，用本发明化合物(优选为式I化合物)取代本领域公认的方案中的药物。同样，使用所要求保护的组合物处理培养物中的细胞例如以消除或减少细胞培养物的细菌污染水平的方法利用本领域公认的用抗菌剂处理细胞培养物的方案，仅在程序上有实质性改变，用本发明化合物(优选为式I化合物)取代本领域公认的方案中的药物。
在一种实施方式中，本发明提供用治疗学上有效量的根据式I的脂肽化合物治疗受治疗者的感染、尤其是由革兰氏阳性菌导致的那些的方法。用于释放抗菌剂的示范程序描述在颁给Rogers的美国专利No.5,041,567和PCT专利申请No.EP94/02552(公开号WO95/05384)中，这些文献的完整内容全部结合在此作为参考。本文所用的措辞“治疗学上的有效量”表示本发明化合物预防细菌感染的发作、减轻其症状或终止其进展的量。术语“治疗”被定义为对受治疗者给以治疗学上有效量的本发明化合物(优选为式I化合物)，既预防感染的发生，也控制或消除感染。本文所描述的术语“受治疗者”被定义为哺乳动物、植物或细胞培养物。在优选的实施方式中，受治疗者是需要脂肽化合物治疗的人或其他动物患者。
该方法包含对受治疗者给以有效剂量的本发明化合物。有效的剂量一般在约0.1与约1OOmg/kg式I脂肽化合物或其药学上可接受的盐之间。优选的剂量从约0.1至约50mg/kg式I脂肽化合物或其药学上可接受的盐。更优选的剂量从约1至约25mg/kg式I脂肽化合物或其药学上可接受的盐。对细胞培养物有效的剂量通常在0.1与1000μg/mL之间，更优选地在0.1与200μg/mL之间。
式I化合物可以作为单一每日剂量给药或者每天分多次剂量给药。治疗制度可能需要长期给药，例如若干天或者二至四周。每次给药的剂量或总的给药量将取决于这样的因素，例如感染的性质与严重性、患者的年龄与一般健康状况、患者对化合物的耐受性和感染中所涉及的一种或几种微生物。脂肽化合物类的另一成员达托霉素对患者给药的方法公开在1999年9月24日提交的美国专利申请No.09/406,568中，该申请要求1998年9月25日提交的美国临时申请No.60/101,828和1999年3月24日提交的美国临时申请No.60/125,750的优先权。
还可以将根据本发明的脂肽化合物在患者饮食或动物饲料中给药。如果作为总的饮食摄取的一部分给药，那么所采用的化合物的量可以小于饮食重量的1％，优选地不超过0.5重量％。动物饲料可以是正常的食物，可以向其中或者向预混合物中加入化合物。
本发明的方法包含将式I脂肽化合物或其药物组合物按有效减少或消除细菌感染的量对需要它们的受治疗者给药。化合物的给药方式可以是口服、肠胃外、吸入、局部、直肠、鼻、颊、阴道或植入的药库、外泵或导管。可以将化合物制成眼用的或雾化的形式。本发明化合物可以作为气雾剂给药，用于治疗肺炎或其他肺类感染。优选的气雾剂释放载体是无水或干粉吸入剂。还可以将式I脂肽化合物或其药物组合物直接注射或给药到脓肿、室或关节内。肠胃外给药包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、池的、鞘内、肝内、损伤内和颅内注射或输注。在优选的实施方式中，脂肽化合物是静脉内、皮下或口服给药的。在将根据式I的脂肽化合物对细胞培养物给药的优选实施方式中，可以将化合物在营养培养基中给药。
本发明的方法可以用于治疗细菌感染的受治疗者，其中该感染是由任意类型的细菌、特别是革兰氏阳性细菌所导致或恶化的。在一种实施方式中，将脂肽化合物或其药物组合物按照本发明的方法对患者给药。在优选的实施方式中，该细菌感染是由革兰氏阳性细菌所导致或恶化的。这些革兰氏阳性细菌包括但不限于甲氧西林易感性与甲氧西林耐受性葡萄球菌(包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌和凝固酶-阴性葡萄球菌)、糖肽介导易感性金黄色葡萄球菌(GISA)、青霉素易感性与青霉素耐受性链球菌(包括肺炎链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、鸟链球菌、牛链球菌、乳酸链球菌、血链球菌和C族链球菌、G族链球菌和绿色链球菌)、肠球菌(包括万古霉素易感性与万古霉素耐受性菌株，例如粪肠球菌和屎肠球菌)、艰难梭状芽孢杆菌、梭形梭状芽孢杆菌、无害梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、多枝梭状芽孢杆菌、流感嗜血杆菌、单核细胞增多性李司忒氏菌、杰氏棒状杆菌、双歧杆菌、产气真杆菌、迟缓真杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、胚牙乳杆菌、乳球菌、明串珠菌、小球菌、厌氧消化链球菌、不解糖消化链球菌、大消化链球菌、小消化链球菌、普氏消化链球菌、产生消化链球菌、痤疮丙酸杆菌、放线菌、摩拉克氏菌(包括黏膜炎摩拉克氏菌)和埃希氏杆菌(包括大肠杆菌)。
在优选的实施方式中，式I脂肽化合物在体外实验中对典型“耐受性”菌株的抗菌活性相当于对典型“易感性”菌株的抗菌活性。在另一种优选的实施方式中，根据本发明的脂肽化合物对易感性菌株的最小抑制浓度(MIC)值通常等于或低于万古霉素。因而在优选的实施方式中，将本发明的脂肽化合物或其药物组合物按照本发明的方法对表现耐受其他化合物、包括万古霉素或达托霉素的细菌感染的患者给药。另外，与糖肽抗生素不同，脂肽化合物对革兰氏阳性生物表现快速的、浓度依赖性杀菌活性。因而在优选的实施方式中，将根据本发明的脂肽化合物或其药物组合物按照本发明的方法对需要快速实行抗生素疗法的患者给药。
本发明的方法可以用于机体任意器官或组织的任意细菌感染。在优选的实施方式中，该细菌感染是由革兰氏阳性细菌所导致的。这些器官或组织非限制性地包括骨骼肌、皮肤、血流、肾、心、肺和骨。本发明的方法可以用于非限制性地治疗皮肤与软组织感染、菌血症和尿道感染。本发明的方法可以用于治疗公众获得性呼吸感染，非限制性地包括中耳炎、窦炎、慢性支气管炎和肺炎，包括由耐药性肺炎链球菌或流感嗜血杆菌导致的肺炎。本发明的方法还可以用于治疗混合感染，包含不同类型的革兰氏阳性细菌，或者包含革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌。这些类型的感染包括腹内感染和产科/妇科感染。本发明的方法还可以用于治疗这样的感染，非限制性地包括心内膜炎、肾炎、脓毒性关节炎、腹内脓毒症、骨与关节感染和骨髓炎。在优选的实施方式中，任意上述疾病都可以用根据本发明的脂肽化合物或其药物组合物加以治疗。
在实施本发明的方法的同时，还可以给以一种或多种其他抗微生物剂，例如抗细菌剂(抗生素)或抗真菌剂。一方面，在实施该方法时可以给以一种以上根据本发明的脂肽化合物。在另一种实施方式中，在实施该方法时可以给以根据本发明的脂肽化合物和另一种脂肽化合物，例如达托霉素。
可以与本发明化合物共同给药的抗细菌剂及其分类非限制性地包括青霉素类与有关药物、碳青霉素烯类、头孢菌素类与有关药物、氨基苷类、杆菌肽、短杆菌肽、莫匹罗星、氯霉素、甲砜霉素、夫西地酸钠、林可霉素、克林霉素、大环内酯类、新生霉素、多粘菌素类、利福霉素类、壮观霉素、四环素类、万古霉素、替考拉宁、链阳性菌素、抗叶酸剂，包括磺胺类、甲氧苄啶及其组合和乙胺嘧啶，合成的抗菌剂，包括硝基呋喃类、扁桃酸乌洛托品和马尿酸乌洛托品，硝基咪唑类、喹诺酮类、氟喹诺酮类、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对-氨基水杨酸(PAS)、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氨硫脲、紫霉素、扁枝衣霉素、糖肽、glycylcylckine、keto1ides、噁唑烷酮；亚胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、庆大霉素、头孢曲松、Ziracin、LY 333328、CL 331002、HMR 3647、Linezolide、Synercid、氨曲南、甲硝唑、依匹曾林、OCA-983、GV-143253、Sanfetrinem钠、CS-834、比阿培南、A-99058.1、A-165600、A-179796、KA 159、Dynemicin A、DX 8739、DU 6681；Cefluprenam、ER 35786、Cefoselis、Sanfetrinem celexetil、HGP-31、头孢匹罗、HMR-3647、RU-59863、Mersacidin、KP 736、Rifalazil；Kosan、AM 1732、MEN10700、Lenapenem、B0 2502A、NE-1530、PR 39、K 130、OPC 20000、OPC 2045、Veneprim、PD 138312、PD 140248、CP 111905、硫培南、利替培南acoxyl、RO-65-5788、Cyclothialidine、Sch-40832、SEP-132613、micacocicin A、SB-275833、SR-15402、SUN A0026、TOC 39、卡芦莫南、头孢唑兰、头孢他美新戊酰氧甲酰和T 3811。
在优选的实施方式中，可以与根据本发明的化合物共同给药的抗细菌剂非限制性地包括亚胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、庆大霉素、头孢曲松、替考拉宁、Ziracin、LY 333328、CL 331002、HMR3647、Linezolide、Synercid、氨曲南和甲硝唑。
可以与根据本发明的化合物共同给药的抗真菌剂非限制性地包括Caspofungen、Voriconazole、舍他康唑、IB-367、FK-463、LY-303366、Sch-56592、Sitafloxacin、DB-289、多烯类，例如两性霉素、制霉菌素、Primaricin；唑系，例如氟康唑、伊曲康唑和酮康唑；烯丙胺类，例如萘替芬和特比奈芬；和抗代谢产物，例如氟胞嘧啶。其他抗真菌剂非限制性地包括公开在Fostel等Drug DiscoVery Today 5：25-32(2000)中的那些，结合在此作为参考。Fostel公开的抗真菌化合物包括Corynecandin、Mer-WF3010、Fusacandins、Artrichitin/LL15G256γ、Sordarins、Cispentacin、Azoxybacillin、Aureobasidin和Khafrefungin。
可以将脂肽化合物按照本方法给药直至根除或减少细菌感染。在一种实施方式中，将脂肽化合物给药3天至6个月。在优选的实施方式中，将脂肽化合物给药7至56天。在更优选的实施方式中，将脂肽化合物给药7至28天。在进而更优选的实施方式中，将脂肽化合物给药7至14天。可以将脂肽化合物给药更长或更短的时间，如果需要这么做的话。
脂肽化合物合成的通用程序
式I的脂肽化合物可以如下所述加以制备。本发明的脂肽化合物可以使用达托霉素作为原料通过半合成方法加以制备，或者可以通过全合成方法加以制备。
关于根据本发明的半合成方法，达托霉素可以按照本领域已知的任意方法加以制备。例如参见美国专利4,885,243和4,874,843。可以使用达托霉素的酰化状态，或者可以在使用前脱去酰基，如本文所述。达托霉素可以利用犹他游动放线菌(Actinoplanes utahensis)脱去酰基，如美国专利4,482,487所述。作为替代选择，达托霉素可以如下脱去酰基：
将达托霉素(5.0g)溶于水(25ml)，用5M氢氧化钠调至pH9。加入二叔丁基二碳酸酯(1.5g)，用5M氢氧化钠调节混合物以维持pH9，直至反应完全(4小时)。调节pH至7，将混合物装上Bondesil 40μC8树脂柱。用水洗涤柱子，用甲醇从柱子中洗脱产物。蒸发甲醇，得到BOC-保护的达托霉素，为黄色粉末。
从表达犹他游动放线菌脱酰酶的重组浅青紫链霉菌(Streptomyces lividans)生产脱酰酶制备物。在pH7-8下，将酶的乙二醇(400μl)溶液加入到BOC-保护的达托霉素(1g)的水(100ml)溶液中。保温72小时后，将混合物装上Bondesil 40μC8树脂柱。用水洗涤柱子，用含10％乙腈的水从柱子中洗脱产物。蒸发产物，得到脱酰化的BOC-保护的达托霉素，为黄色粉末。
犬尿氨酸衍生物
流程1
达托霉素可以这样转化为携带R2位修饰的类似物，用诸如亚硝酸钠/盐酸或异戊腈等试剂转化芳族氨基为重氮盐化合物I。然后利用本领域技术人员已知的化学并遵循公开内容的教导，可以将重氮基用诸如叠氮化钠、乙基黄原酸钾或氯化铜等试剂置换，得到衍生化合物II，其中R19是如前文所定义的。
流程2
另外，通过与叠氮化物、通常是叠氮化钠的反应，化合物I可以转化为叠氮化合物III。然后利用本领域普通技术人员已知的化学可以对酮基进行修饰，例如还原、肟的生成、酮缩醇化为离去基团和置换，得到式IV化合物，其中R17和R18是如前文所定义的。
流程3
化合物IV也可以这样转化为化合物V，利用本领域普通技术人员已知的化学，并遵循公开内容的教导，还原叠氮基为胺，例如与三苯膦和水或诸如硼氢化钠等还原剂反应，其中R17和R18是如前文所定义的。
流程4
另外，通过次磷酸的还原作用，化合物I可以转化为化合物VI。然后利用类似于流程2所用的、本领域普通技术人员已知的化学，可以对酮基进行修饰，其中R17和R18是如前文所定义的。
鸟氨酸衍生物
流程1
达托霉素可以这样转化为携带R1位修饰的类似物，将鸟氨酸的芳族氨基用试剂处理，例如异氰酸酯、异硫氰酸酯、活化的酯、酰氯、磺酰氯或活化的磺酰胺、携带易置换基团的杂环、亚氨酸酯、内酯，或者用醛还原，得到化合物VIII，其中R1是如前文所定义的。
色氨酸胺衍生物
流程1
达托霉素可以这样转化为化合物IX，首先用本领域技术人员已知的、适当的氨基保护基团(P)保护鸟氨酸胺，并遵循公开内容的教导。然后使用能够脱酰化达托霉素的酶除去色氨酸上的癸基侧链，例如上述。
流程2
Figure A0081843001543
可以将化合物IX的色氨酸胺用试剂修饰，例如异氰酸酯、异硫氰酸酯、活化的酯、酰氯、磺酰氯或活化的磺酰胺、携带易置换基团的杂环、亚氨酸酯、内酯，或者用醛还原，得到化合物X。按照本领域技术人员已知的程序并遵循本发明的公开内容，可以去保护化合物X，其中R是如前文所定义的。
可以独立地联合进行上述对鸟氨酸胺R1、色氨酸胺R或犬尿氨酸侧链R2的修饰，得到另外多达所有三个部位被修饰的化合物。为了实现这些修饰，可能有必要保护分子中的某些官能度。保护这些官能度应当在本领域技术人员的专业知识内，并遵循本发明的公开内容。例如参见Greene，出处同上。
脂肽化合物的固体载体合成
在可供替代的发明实施方式中，可以在固体载体上合成式I的脂肽化合物，如下所述。在步骤1中，使适当N-保护的βMeGlu(OH)-O烯丙基酯与适合的树脂偶联，得到化合物XII。去保护化合物XII的氨基，然后使该氨基与适当保护的丝氨酰衍生物(A1)偶联，得到化合物XIII，其中P是适合的保护基团。重复这种肽偶联过程，也就是去保护α-氨基然后与适当保护的氨基酸偶联，直至所需数量的氨基酸已经与树脂偶联。在下示流程中，已经偶联了十一个氨基酸，得到化合物XIV。向化合物XIV加入活化的R基团R*，得到化合物XV。在步骤4中，使化合物XV环化，得到化合物XVI。随后在步骤5中，从树脂上除去化合物XVI，得到脂肽化合物XVII。
脂肽化合物的全合成流程
其中A1是适当保护的丝氨酸衍生物，其中R31是适合的、可裂解的羟基保护基团，如下所述。A2＝A7＝
Figure A0081843001571
其中A2和A7是适当保护的甘氨酸衍生物，如下所述。
Figure A0081843001572
其中A3、A5和A9是适当保护的天冬氨酸衍生物，如下所述，其中28R、29R和30R是可裂解的保护基团，优选为叔丁基。
Figure A0081843001573
其中A4是适当保护的丙氨酸衍生物，如下所述。其中A6是适当保护的鸟氨酸衍生物，如下所述，或者是衍生的鸟氨酸，其中*R1是如前文所述的R1或R1的保护形式，经过随后的去保护将生成R1。
其中A8是适当保护的deps ipeptide，如下所述，Y是保护基团，可在其他所用保护基团、即Alloc完整的条件下裂解；其中*R2是如前文所述的R2或R2的保护形式，经过随后的去保护将生成R2。优选地，*R2是犬尿氨酸或取代的犬尿氨酸侧链，最优选地
Figure A0081843001581
其中A10是适当保护的天冬酰胺衍生物，如下所述。
Figure A0081843001582
其中A11是适当保护的色氨酸衍生物，如下所述，其中*R37是氢或适合的保护基团，优选为叔丁氧羰基。
本领域技术人员将理解到，氨基和侧链官能团都必须在它们与正在延长的肽链连接之前被适当保护起来。适合的保护基团可以是本领域已知可用于肽合成的任意基团。这类保护基团配对是熟知的。例如参见Novabiochem Catalog and PeDtide Synthesis Handbook(1999)，S1-S93中的“合成注释”和其中引用的参考文献。遵循本申请的公开内容，保护基团的选择及其使用方法将是本领域技术人员已知的。
本领域技术人员还将理解到，侧链官能团上保护基团的选择将导致或者不导致保护基团在肽最终从树脂上裂解的同时裂解，这将分别得到天然的氨基酸官能度或其被保护的衍生物。
下列通用程序用以例证式I化合物的固体载体合成。
步骤1：使适当N-保护的βMeGlu(OH)-O烯丙基酯与树脂偶联
将关于树脂而言各为五摩尔当量的适当N-保护的3MeGlu(OH)-O烯丙基酯、1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)在二甲基甲酰胺(DMF；5mg/kg树脂)中搅拌30分钟。加入适当官能化的树脂或固体载体，例如但不限于Wang、Safety Catch、Rink、Knorr、PAL或PAM树脂，将所得悬液搅拌16小时。然后将树脂-N-保护的βMeGlu(OH)-O烯丙基酯过滤，干燥，重复偶联。利用下面偶联步骤中给出的适当条件除去N-保护基团。
步骤2(A)：氨基酸与N-9-芴基甲氧羰基(Fmoc)保护基团的通用偶联周期
将关于树脂-AA(其中树脂-AA被定义为连接有正在延长的氨基酸链的树脂)而言各为五摩尔当量的适当保护的Fmoc氨基酸、DIC和HOAt(0.5摩尔DMF溶液)加入到树脂-AA中，并加入足量的DMF以达到工作体积。将混合物摇动一小时，过滤，重复偶联。第二次偶联后，将树脂用DMF洗涤两次，用甲醇洗涤两次，再用DMF洗涤两次。新偶联的氨基酸A1-11的Fmoc基团是这样去保护的，将树脂产物在一工作体积的含20％哌啶的N-甲基吡咯烷溶液中搅拌五分钟，过滤树脂，将树脂再次在含20％哌啶的N-甲基吡咯烷中搅拌20分钟。将树脂用DMF洗涤两次，用甲醇洗涤两次，再用DMF洗涤两次。
步骤2(B)：氨基酸与N-叔丁氧羰基(N-Boc)保护基团的通用偶联周期
将关于树脂-AA而言各为五摩尔当量的适当保护的N-Boc氨基酸、DIC和HOAt(0.5摩尔DMF溶液)加入到树脂-AA中，并加入足量的DMF以达到工作体积。将混合物摇动一小时，过滤，重复偶联。第二次偶联后，将树脂用DMF洗涤两次，用甲醇洗涤两次，再用DMF洗涤两次。新偶联的氨基酸A1-11的Boc基团是这样去保护的，将树脂产物在一工作体积的CH2Cl2∶三氟乙酸(TFA)1∶1中搅拌15分钟，过滤，在一工作体积的CH2Cl2∶TFA 1∶1中搅拌另外15分钟。将树脂用过量二异丙基乙胺(DIPEA)的CH2Cl2溶液洗涤进行中和，然后用DMF洗涤两次，用甲醇洗涤两次，再用DMF洗涤两次。
步骤3：末端胺封端反应
将关于树脂XV而言十摩尔当量的适合的含R*试剂(例如活化的酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、酸酐、酰氯、氯甲酸酯或其反应性盐)的一工作体积DMF溶液加入到树脂XIV中，搅拌25小时。将所得树脂XV用DMF洗涤两次，用甲醇洗涤两次，再用DMF洗涤两次。
步骤4：环化
将干燥后的树脂XV置于氩气氛下，用125mg/0.1mmol肽底物的Pd(PPh3)4在1ml/0.1mmol肽底物的CH2Cl2∶乙酸∶N-甲基吗啉40∶2∶1中的溶液处理。将混合物在环境温度下搅拌3小时，过滤，用DMF洗涤两次，用甲醇洗涤两次，再用DMF洗涤两次。将关于树脂而言各为五摩尔当量的DIC和HOAt(0.5摩尔DMF溶液)加入到树脂中，并加入足量的DMF以达到工作体积。将反应系摇动17小时，过滤，用DMF洗涤两次，用甲醇洗涤两次，再用DMF洗涤两次，得到树脂XVI。
步骤5：脂肽的裂解和分离
从树脂XVI上裂解所需脂肽并分离，得到其中R27是OH或NH2的化合物。如果利用Fmoc化学，那么将干燥后的树脂悬浮在1ml/0.1mmol肽底物的CH2Cl2∶TFA∶乙二硫醇(EDT)∶三异丙基硅烷(TIS)16∶22∶1∶1中，在环境温度下搅拌6-8小时。将树脂过滤，用等体积的冷TFA洗涤，合并滤液，在减压下蒸发。然后加入二乙醚沉淀出粗产物XVII，离心分离。该产物可以进一步经过制备型反相HPLC纯化。
如果利用N-Boc化学，那么将干燥后的树脂悬浮在氟化氢(HF)∶茴香醚∶二甲基硫(DMS)10∶1∶1中，在0℃下搅拌2小时。在氮气流下蒸发挥发物。然后将树脂用TFA萃取，过滤，用TFA洗涤两次，合并TFA滤液，在减压下蒸发。然后加入二乙醚沉淀出粗产物，离心分离。该产物可以进一步经过制备型反相HPLC纯化。
如果树脂是Safety Catch树脂，那么R27＝OR或NRH。将干燥后的树脂XVI悬浮在N-甲基吡咯烷(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)(8ml/g树脂)中，加入(关于树脂代替物而言)5当量DIPEA和(关于树脂代替物而言)24当量碘乙腈或溴乙腈。将悬液在环境温度和惰性气氛下搅拌24小时。将树脂过滤，用四氢呋喃(THF)和DMSO洗涤。关于酯，然后将树脂用(关于树脂代替物而言20当量)醇、氢氧化物或醇化物的THF溶液处理20小时。将树脂过滤，用THF和水洗涤，合并滤液，在减压下蒸发。加入二乙醚沉淀出粗产物，离心分离。该产物可以进一步经过制备型反相HPLC纯化。关于酰胺，然后在温和回流和惰性气氛下，将树脂用(关于树脂代替物而言20当量)伯胺或仲胺的THF溶液处理12-40小时。将树脂过滤，用THF和水洗涤，合并滤液，在减压下蒸发。然后加入二乙醚沉淀出粗产物，离心分离。该产物可以进一步经过制备型反相HPLC纯化。
为了可以更加充分地理解本发明，阐述下列实施例。这些实施例仅供举例说明，无论如何也不被解释为限制发明的范围。
实施例1：化合物38、40、50、52、77-80、82-84、87-100、103-169、171-176、183-187、194-199、201-204、208、210-211、222-244、252、265-267、271-281、283-284、286-291、323-331、358-395和398-410的制备
将达托霉素的无水二甲基甲酰胺悬液(0.6ml)用4-氟苯甲醛(0.2ml)和三乙酰氧基硼氢化钠悬液(0.2ml，1.5M无水二甲基甲酰胺悬液)处理。24小时后，将反应混合物用水/乙腈(1∶1；0.4ml)稀释，经过制备型HPLC纯化。将反应混合物装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含30-60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。收集含有产物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱。将柱子用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物38，为淡黄色固体(23mg)。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物40、50、52、77-80、82-84、87-100、103-169、171-176、183-187、194-199、201-204、208、210-211、222-244、252、265-267、271-281、283-284、286-291、323-331、358-395和398-410，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例1a：化合物282的制备
将2-甲基-6-硝基喹啉(0.4ml，0.5M二噁烷溶液)用二氧化硒(0.2ml，0.9M 9/1二噁烷/水溶液)处理，加热至90℃过夜。将混合物冷却至室温，用水(1ml)稀释。混合物然后用乙酸乙酯萃取(3×2ml)。然后在真空中干燥有机萃取液，得到6-硝基-2-喹啉甲醛，无需进一步纯化即可进一步进行。将达托霉素(1ml，0.1M无水二甲基甲酰胺悬液)连续用如上制备的6-硝基-2-喹啉甲醛的无水二甲基甲酰胺(0.2ml)溶液和三乙酰氧基硼氢化钠(0.4ml，1.5M无水二甲基甲酰胺溶液)处理。将混合物密封，简单摇动。24小时后，将混合物用水(0.2ml)处理，装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱。将柱子按25ml/min用含30-60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液梯度洗脱25分钟，然后放在含60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液中达另外10分钟。收集所需部分，蒸发除去乙腈。将残余物上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱产物。蒸发甲醇，得到化合物282，为淡黄色固体。
实施例1b：化合物285的制备
将4-氯-2-甲基喹啉(0.4ml，0.5M二噁烷溶液)用二氧化硒(0.2ml，0.9M 9/1二噁烷/水溶液)处理，加热至90C过夜。将混合物冷却至室温，用水(1ml)稀释。混合物然后用乙酸乙酯萃取(3×2ml)。然后在真空中干燥有机萃取液，得到4-氯-2-喹啉甲醛，无需进一步纯化即可进一步进行。将达托霉素(1ml，0.1M无水二甲基甲酰胺悬液)连续用如上制备并稀释在无水二甲基甲酰胺(0.2ml)中的4-氯-2-喹啉甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠(0.4ml，1.5M无水二甲基甲酰胺溶液)处理。将混合物密封，简单摇动。24小时后，将混合物用水(0.2ml)处理，装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱。将柱子按25ml/min用含30-60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液梯度洗脱25分钟，然后放在含60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液中达另外10分钟。收集所需部分，蒸发除去乙腈。将残余物上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱产物。蒸发甲醇，得到化合物285，为黄色固体。
实施例1c：化合物85的制备
将达托霉素(1ml，0.1M无水二甲基甲酰胺悬液)连续用1-甲基-2-咪唑甲醛(0.2ml，0.5M无水二甲基甲酰胺溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.4ml，1.5M无水二甲基甲酰胺溶液)处理。将混合物密封，简单摇动。24小时后，将混合物用水(0.2ml)处理，装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱。将柱子按30ml/min用含35-40％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液梯度洗脱30分钟。收集所需部分，蒸发除去乙腈。将残余物上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。然后将该混合物装上Prodigy ODS 10μ250×21.2mm柱，按50ml/min用含33％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液(调至pH3.2)洗脱。收集所需部分，蒸发除去乙腈。将残余物上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱产物。蒸发甲醇，得到化合物85，为淡黄色固体。
实施例1d：化合物212的制备
将达托霉素(1ml，0.1M无水二甲基甲酰胺悬液)连续用2-咪唑甲醛(0.2ml，0.5M无水二甲基甲酰胺溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.4ml，1.5M无水二甲基甲酰胺溶液)处理。将混合物密封，简单摇动。24小时后，将混合物用水(0.2ml)处理，装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱。将柱子按30ml/min用含35-40％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液梯度洗脱30分钟。收集所需部分，蒸发除去乙腈。将残余物上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。然后将该混合物装上Prodigy ODS 10μ250×21.2mm柱，按50ml/min用含33％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液(调至pH3.2)洗脱。收集所需部分，蒸发除去乙腈。将残余物上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱产物。蒸发甲醇，得到化合物212，为黄色固体。
实施例1e：化合物81的制备
将达托霉素(1ml，0.1M无水二甲基甲酰胺悬液)连续用5-氟吲哚-3-甲醛(0.2ml，0.5M无水二甲基甲酰胺溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.4ml，1.5M无水二甲基甲酰胺溶液)处理。将混合物密封，简单摇动。24小时后，将混合物用水(0.2ml)处理，装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱。将柱子按25ml/min用含30-60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液梯度洗脱25分钟，然后放在含60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液中达另外10分钟。收集所需部分，蒸发除去乙腈。将残余物上Bondesil 40μC8树脂柱。用水洗涤柱子，用甲醇洗脱产物。蒸发甲醇，得到化合物81，为淡黄色固体。
实施例1f：化合物253的制备
将对-N，N-双(2-氯乙基)氨基苯甲醛(0.3g)溶于丙酮(2.5ml)，用碘化钠(0.4g)处理。将混合物加热至40℃达3小时，然后用苄胺(0.2ml)和三乙胺(0.4ml)处理。将混合物用乙腈稀释至7ml，然后加热至60℃。24小时后，将混合物冷却至室温，蒸发除去溶剂。使4-(4-苄基哌嗪基)苯甲醛经过硅胶色谱法纯化，用10％三乙胺/甲醇/二氯甲烷洗脱。
将达托霉素(1ml，0.1M无水二甲基甲酰胺悬液)连续用如上制备并稀释在无水二甲基甲酰胺(0.2ml)中的4-(4-苄基哌嗪基)苯甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠(0.4ml，1.5M无水二甲基甲酰胺溶液)处理。将混合物密封，简单摇动。24小时后，将混合物用水(0.2ml)处理，装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱。将柱子按25ml/min用含30-60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液梯度洗脱25分钟，然后放在含60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液中达另外10分钟。收集所需部分，蒸发除去乙腈，将残余物上Bondesil 40μC8树脂柱。用水洗涤柱子，用甲醇洗脱产物。蒸发甲醇，得到化合物253，为淡黄色固体。
实施例1g：化合物76和177的制备
将达托霉素(1ml，0.1M无水二甲基甲酰胺悬液)连续用4-苯基苯甲醛(0.2ml，0.5M无水二甲基甲酰胺溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.4ml，1.5M无水二甲基甲酰胺溶液)处理。将混合物密封，简单摇动，使溶液混合。24小时后，将混合物用水(0.2ml)处理，装上IBSIL-C85μ250×20.2mm柱。将柱子按25ml/min用含30-60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液梯度洗脱25分钟，然后放在含60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液中达另外10分钟。收集所需部分，蒸发除去乙腈，将残余物上Bondesil40μC8树脂柱。用水洗涤柱子，用甲醇洗脱产物。蒸发甲醇，得到化合物76，为淡黄色固体。按照实施例7脱酰化化合物76，得到化合物177。
实施例1h：化合物209的制备
将4-羟基-3-硝基苯甲醛(0.4ml，0.2M丙酮溶液)连续用氢氧化钾(0.1ml，1M水溶液)和4-氟苄基溴(0.4ml，0.2M丙酮溶液)处理。24小时后，在真空中干燥混合物，得到4-(4-氟苄氧基)-3-硝基苯甲醛，无需进一步纯化即可继续进行。
将达托霉素(1ml，0.1M无水二甲基甲酰胺悬液)连续用如上制备并稀释在无水二甲基甲酰胺(0.2ml)中的4-(4-氟苄氧基)-3-硝基苯甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠(0.4ml，1.5M无水二甲基甲酰胺溶液)处理。将混合物密封，简单摇动。24小时后，将混合物用水(0.2ml)处理，装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱。将柱子按25ml/min用含30-60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液梯度洗脱25分钟，然后放在含60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液中达另外10分钟。收集所需部分，蒸发除去乙腈，将残余物上Bondesil 40μC8树脂柱。用水洗涤柱子，用甲醇洗脱产物。蒸发甲醇，得到化合物209，为淡黄色固体。
实施例2：化合物10、11-17、19-20、22-27和190的制备
将达托霉素(972mg)溶于无水二甲基甲酰胺(20ml)，加入衣托酸酐(979mg)。将混合物在环境温度下搅拌10天，然后加入水(20ml)猝灭。将混合物装上Bondesil 40μC8树脂柱(25g)，柱子预先已经用甲醇(50ml)和水(100ml)洗过。然后将柱子用水(200ml)、15％甲醇/水(1200ml)、20％甲醇/水(200ml)、30％甲醇/水(200ml)和40％甲醇/水(200ml)洗脱。合并携带产物的部分，冷冻干燥，得到化合物10，为白色固体(870mg)。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物11-17、19-20、22-27和190，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例3：化合物44、45、41-43、46-48、55-58、60-75、178-180、193和245的制备
在室温下，将达托霉素(500mg)和Boc-色氨酸-对-硝基苯基酯(157.5mg)在无水二甲基甲酰胺(30ml)中搅拌3天。加入水(30ml)，在Bondesil 40μC8树脂柱(25g)上纯化混合物。将柱子用含20％乙腈的水(200ml)、含40％乙腈的水(200ml)和最后的甲醇洗脱。从含有产物的部分蒸发溶剂，得到化合物44，为淡黄色固体(450mg)。
将化合物44(200mg)冷却至0℃，加入0℃的5％茴香硫醚的三氟乙酸溶液(10ml)。在0℃下3小时后，蒸发混合物至干，在IBSIL-C85μ250×20.2mm柱上经过制备型HPLC纯化残余物。将柱子按20ml/min用含38％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。冷冻干燥含有产物的部分。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱。将柱子用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物45，为淡黄色固体。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物41-43、46-48、55-58、60-75、178-180、193和245，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例3a：化合物54、49和51的制备
在室温下，将达托霉素(400mg)和N，N-双(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸-4-硝基苯基酯(173mg)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中搅拌2天。将混合物装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含37％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。收集含有所需化合物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到Boc保护的中间体，为淡黄色固体(370mg)。
在室温下，将Boc保护的中间体(200mg)在三氟乙酸(5ml)和茴香醚(0.25ml)中搅拌2小时。在减压下除去溶剂，得到残余物，将其装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含37％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。收集含有所需化合物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物54，为淡黄色固体(100mg)。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物49和51，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例3b：化合物32、18、21、28-31、33-35、39、182和189的制备
在室温下，将达托霉素(162mg)和2-甲硫基苯甲酸五氟苯酚酯(37mg)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中搅拌5天。在减压下蒸发二甲基甲酰胺，在IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱上经过制备型HPLC纯化残余物。将柱子按20ml/min用含36％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。冷冻干燥在7.3分钟收集的部分。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱。将柱子用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物32，为淡黄色固体(47mg)。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物18、21、28-31、33-35、39、182和189，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例4：化合物5、4、6-8和9的制备
将达托霉素(16mg)溶于无水二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入异硫氰酸甲酯(37mg)。将混合物在环境温度下搅拌24小时，然后加入5％磷酸铵缓冲液(1ml)猝灭。在IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱上经过制备型HPLC纯化混合物。将柱子按20ml/min用含36％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。合并携带产物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(1.5ml)，上Bondesil40μC8树脂柱。将柱子用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物5，为淡黄色固体(5.2mg)。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物4、6-8和9，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例5：化合物3的制备
在室温下，将达托霉素(16mg)和N-苯并三唑苯磺酰胺(2.6mg)在无水吡啶中搅拌6天。蒸发溶剂，利用IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱经过制备型HPLC纯化残余物。将柱子按20ml/min用含36％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱，冷冻干燥含有产物的部分。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱。将柱子用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物3，为淡黄色固体(4mg)。
实施例6：化合物1、2、221、259和270的制备
将达托霉素(32mg)溶于无水二甲基甲酰胺(20ml)，加入N，N’-双-Boc-1-胍基吡唑(31mg)。将混合物在环境温度下搅拌5天，然后加入水(3ml)猝灭。将所得混合物装上Bondesil 40μC8树脂(900mg)，后者预先已经用甲醇和水洗过。将柱子用水(30ml)洗脱，然后用甲醇洗脱。合并携带产物的部分，蒸发，得到化合物1，为白色固体。
将化合物1(30mg)溶于三氟乙酸/二氯甲烷/三异丙基硅烷/乙二硫醇(11/8/0.5/0.5，3ml)，在环境温度下搅拌90分钟。蒸发混合物至干，加入二乙醚(10ml)沉淀出残余物。在IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱上经过制备型HPLC纯化残余物。将柱子按20ml/min用含38％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱，合并携带产物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(1.5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱。将柱子用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物2，为白色固体(6.4mg)。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物221、259和270，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例7：化合物255、260、254、256-257、261、263、292-294和313-314的制备
将达托霉素(10g)溶于无水二甲基甲酰胺(100ml)，加入N，N’-双-Boc-胍基吡唑(2.3g)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液。将混合物在氮和室温下搅拌过夜。在Bondesil 40μC8树脂柱上纯化混合物。冷冻干燥含有产物的部分，得到化合物1(7.4g)，为淡黄色绒毛状固体。
从表达犹他游动放线菌脱酰酶的重组浅青紫链霉菌生产脱酰酶制备物，将化合物1(2.6g)加入到该制备物的乙二醇(1.2ml)与水(25ml)溶液中。用1.0M氢氧化钠溶液调节溶液的pH至9，在室温下搅拌。24小时后，在Bondesil 40μC8树脂柱上纯化混合物，用10％乙腈/水洗脱，然后用40％乙腈/水洗脱。冷冻干燥含有产物的部分，得到脱酰化的双-Boc-胍基化达托霉素(0.69g)，为淡黄色固体。
将十一烷酰基五氟苯酚酯(40.3mg)加入到脱酰化的双-Boc-胍基化达托霉素(171.5mg)的无水二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，得到化合物255(105mg)，为黄色固体。
将化合物255溶于三氟乙酸(5.5ml)、二氯甲烷(4ml)、乙二硫醇(0.25ml)和三异丙基硅烷(0.25ml)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩，在IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱上经过制备型HPLC纯化。将柱子按25ml/min用乙腈与磷酸铵缓冲液30％-60％梯度洗脱40分钟。在21分钟收集所需部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水，上Bondesil 40μC8树脂柱。将柱子用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物260(27.8mg)，为淡黄色固体。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物254、256-257、261、263、292-294和313-314，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例7a：化合物258和262的制备
将十四烷酰基五氟苯酚酯(35.5mg)与脱酰化的双-Boc-胍基化达托霉素(102.5mg)在无水二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，得到化合物258(38.8mg)，为黄色固体。
将化合物258(38.8mg)溶于三氟乙酸(5.5ml)、二氯甲烷(4ml)、乙二硫醇(0.25ml)和三异丙基硅烷(0.25ml)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩，在IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱上经过制备型HPLC纯化。将柱子按25ml/min用乙腈与磷酸铵缓冲液30％-60％梯度洗脱40分钟。在21分钟收集所需部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水，上Bondesil 40μC8树脂柱。将柱子用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物262(2.1mg)，为淡黄色固体。
实施例8：化合物37、36和192的制备
在0℃下，将达托霉素(162mg)在0.1M盐酸(5ml)中搅拌10分钟，然后滴加亚硝酸钠(8mg)的水(0.2ml)溶液。15分钟后加入氨基磺酸(11mg)，然后在10分钟后加入叠氮化钠(8mg)。使混合物在0℃下保持4小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和，经过制备型HPLC纯化。在IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱上装入混合物，按20ml/min用含37％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。在6.9分钟收集部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱。将柱子用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到叠氮基达托霉素，为淡黄色固体(60mg)。
将叠氮基达托霉素(69mg)溶于无水二甲基甲酰胺(4ml)，加入亚氨基生物素-N-羟基琥珀酰亚胺酯(53mg)。避光掩盖混合物，在环境温度下搅拌3天。加入水(20ml)猝灭混合物。将所得混合物装上Bondesil40μC8树脂(25g)柱，柱子预先已经用甲醇和水洗过，将柱子用水洗脱。合并携带产物的部分，冷冻干燥，得到化合物37，为白色固体(49mg)。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物36和192，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例8a：化合物200的制备
将达托霉素(1.62g)的50wt％次磷酸水溶液(10ml)在0℃下搅拌30分钟，然后滴加亚硝酸钠(76mg)的水(0.5ml)溶液。使混合物升至室温，搅拌24小时。混合物是这样经过制备型HPLC纯化的，将混合物装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含32％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱柱子。在30分钟收集所需部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱。将柱子用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到脱氨基达托霉素，为淡黄色固体(200mg)。
向脱氨基达托霉素(80mg)的无水二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入N-叔丁氧羰基-L-色氨酸-对-硝基苯基酯(32mg)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后经过制备型HPLC纯化。将混合物装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含40％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。在19分钟收集所需部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(2ml)，上Bondesil 40μC8树脂(500mg)塞。用水(10ml)洗涤Bondesil树脂，然后用甲醇(10ml)洗脱产物。蒸发甲醇，得到Boc保护的化合物200，为淡黄色固体(20mg)。
向Boc保护的化合物200(20mg)的含60％三氟乙酸的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入茴香醚(10μL)。将混合物在室温下搅拌6小时，然后蒸发至干。残余物的制备型HPLC纯化是在IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱上进行的，按20ml/min用含38％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。在15分钟收集所需部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(2ml)，上Bondesil 40μC8树脂(500mg)塞。用水(10ml)洗涤Bondesil树脂，用甲醇(10ml)洗脱产物。蒸发甲醇，得到化合物200，为淡黄色固体(4mg)。
实施例9：化合物181、86、101-102、206-207、213-220、246-251、264和269的制备
在室温下，将达托霉素(250mg)和N-tBoc-L-色氨酸-对-硝基苯基酯(144mg)在无水二甲基甲酰胺(3ml)中搅拌2天。将混合物装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含37％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。收集含有所需化合物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到N-Boc色氨酸达托霉素，为淡黄色固体(130mg)。
从表达犹他游动放线菌脱酰酶的重组浅青紫链霉菌生产脱酰酶制备物。将该酶的乙二醇(400μl)溶液加入到N-Boc色氨酸达托霉素(100mg)的HPLC级水(20ml)溶液中。用氢氧化钠(1M)调节溶液的pH至8.5。将混合物搅拌24小时。将混合物装上C8树脂塞柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到残余物，上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含37％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。收集含有所需化合物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到脱酰化的N-Boc色氨酸达托霉素，为淡黄色固体(42mg)。
在室温下，将脱酰化的N-Boc色氨酸达托霉素(20mg)在无水二甲基甲酰胺(2ml)中搅拌。向溶液中加入十一烷基异氰酸酯(2.25mg)。在环境温度下搅拌24小时后，将混合物用水(10ml)稀释，上Bondesil40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到N-Boc色氨酸达托霉素的十一烷基脲，为淡黄色固体(21mg)。
在室温下，将N-Boc色氨酸达托霉素十一烷基脲(21mg)在三氟乙酸(2ml)和茴香醚(0.1ml)中搅拌2小时。在减压下除去溶剂，得到残余物，装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含37％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。收集含有所需化合物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5mi)，上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物181，为淡黄色固体(0.8mg)。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物86、101-102、206-207、213-220、246-251、264和269，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例9a：化合物205的制备
在室温下，将脱酰化的N-Boc色氨酸达托霉素(50mg)与壬醛(4.1mg)在无水二甲基甲酰胺(2ml)中搅拌。向溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.6mg)。将混合物搅拌24小时，然后装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含37％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。收集含有所需化合物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到壬基氨基N-Boe色氨酸达托霉素，为淡黄色固体(14mg)。
在室温下，将壬基氨基N-Boc色氨酸达托霉素(14mg)在三氟乙酸(2ml)和茴香醚(0.1ml)中搅拌2小时。在减压下除去溶剂，得到残余物，装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含37％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。收集含有所需化合物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物205，为淡黄色固体(5mg)。
实施例10：化合物356、315-322、332-337、345-349和355的制备
将达托霉素(5.0g)溶于水(25ml)，用5M氢氧化钠调节pH至9。加入二叔丁基二碳酸酯(1.5g)，用5M氢氧化钠维持混合物的pH为9，直至反应完全(4小时)。调节pH至7，将混合物装上Bondesil 40μC8树脂柱。用水洗涤柱子，用甲醇从柱子中洗脱产物。蒸发甲醇，得到Boc-保护的达托霉素(5.08g)，为黄色粉末。
从表达犹他游动放线菌脱酰酶的重组浅青紫链霉菌生产脱酰酶制备物。在pH7-8下，将酶的乙二醇(400μl)溶液加入到Boc-保护的达托霉素(1g)的水(100ml)溶液中。保温72小时后，将混合物装上Bondesil 40μC8树脂柱。用水洗涤柱子，用含10％乙腈的水从柱子中洗脱产物。蒸发除去溶剂，得到脱酰化的Boc-保护的达托霉素(440mg)，为黄色粉末。
向按照实施例7并用十一烷基异氰酸酯代替十一烷酰基五氟苯酚酯从脱酰化的Boc-保护的达托霉素合成的达托霉素十一烷基脲(100mg)与5-甲氧基吲哚-3-甲醛(11mg)的无水二甲基甲酰胺(0.6ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后经过制备型HPLC纯化。将混合物装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按25ml/min用含30-60％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液梯度洗脱30分钟。在21分钟收集所需部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(2ml)，上Bondesil 40μC8树脂(500mg)塞。用水(10ml)洗涤Bondesil树脂，然后用甲醇(10ml)洗脱产物。蒸发甲醇，得到化合物114，为淡黄色固体(10mg)。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物315-322、332-337、345-349和355，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例10a：化合物307、310、295-306、308-309、311-312、338-344和350-352的制备
在室温下，将按照实施例10和7用十一烷酰基五氟苯酚酯从脱酰化的Boc保护的达托霉素合成的达托霉素十一烷酰胺(60mg)在无水二甲基甲酰胺(2ml)中搅拌。向溶液中加入N-tBoc-L-色氨酸-对-硝基苯基酯(31mg)。将混合物搅拌24小时。将混合物装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含37％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。收集含有所需化合物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物307，为淡黄色固体(25mg)。
在室温下，将化合物307(20mg)在三氟乙酸(2ml)和茴香醚(0.1ml)中搅拌2小时。在减压下除去溶剂，得到残余物，装上IBSIL-C8 5μ250×20.2mm柱，按20ml/min用含37％乙腈的5mM磷酸铵缓冲液洗脱。收集含有所需化合物的部分，冷冻干燥。将冷冻干燥的残余物溶于水(5ml)，上Bondesil 40μC8树脂柱，用水洗涤，用甲醇洗脱。蒸发甲醇，得到化合物310，为淡黄色固体(4mg)。
按照类似的方式，可以如上例所述制备化合物295-306、308-309、311-312、338-344和350-352，遵循公开内容的教导，进行适当的试剂替换，这对本领域技术人员来说是明显的。
实施例11
按照国家临床实验室标准委员会(NCCLS文件M7-A5，Vol.20，No.2，2000)所述的标准程序，试验根据式I的化合物对一组生物的抗微生物活性，不过所有试验都是在37℃下进行的。将化合物溶于100％二甲基亚砜，在微生物生长培养基中稀释至最终反应浓度(0.1μg/ml-100μg/ml)。在所有情况下，与细胞一起保温的二甲基亚砜的最终浓度小于或等于1％。关于最小抑制浓度(MIC)的计算，将2-倍稀释的化合物加入到微量滴定皿的小孔内，其中含有5×104个细菌细胞，培养基(Mueller-Hinton肉汤，补充有50mg/L Ca2+)的最终体积为100μL。利用商业化的平皿读数器测量反映细菌细胞生长和增殖的细菌细胞光密度(OD)。MIC值被定义为抑制供试生物生长的最低化合物浓度。本发明的代表性化合物的MIC(μg/ml)值列在表II中。
实施例12
小鼠保护试验是测量供试化合物体内功效的工业标准(这种模型例如参见J.J.Clement等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy(抗微生物剂与化学疗法)，38(5)，1071-1078，(1994))。正如下面所示范的，这种试验用于证明本发明化合物对细菌的体内功效。
体内抗菌活性是这样确立的，用甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)接种物腹膜内感染体重19-23g的雌性CD-1小鼠(CharlesRiVer Lab，MA)。该接种物是从甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(ATCC43300)制备的。将MRSA接种物在37℃ Mueller-Hinton(MH)肉汤中培养18小时。按1∶10稀释培养过夜后测定600nm下的光密度(OD600)。将细菌(8×108cfu)加入到20ml磷酸盐缓冲盐水(Sigma P-0261)中，其中含有6％猪胃粘蛋白(Sigma M-2378)。向所有动物注射0.5ml接种物，相当于2×107cfu/小鼠，这是导致未处理动物~100％死亡的剂量。
将供试化合物溶于10.0ml 50mM磷酸盐缓冲液，得到1mg/ml的溶液(pH＝7.0)。将该溶液连续用载体稀释4倍(1.5ml至6.0ml)，得到0.25、0.063和0.016mg/ml溶液。所有溶液用0.2μm Nalgene注射滤器过滤。在细菌接种后立即向第1组动物皮下(sc)注射缓冲液(没有供试化合物)，向第2至5组sc给以供试化合物，分别为10.0、2.5、0.63和0.16mg/kg。第6组动物仅sc接受10mg/kg供试化合物(或给定化合物的最高治疗剂量)，仅供监视急性毒性。各组接种后4小时重复这些注射一次。每次的注射体积为10ml每千克体重。体内功效试验的结果总结在表II中，它提供了化合物70所得结果的代表性实例。50％有效剂量(ED50)是在接种后存活7天的小鼠数量的基础上计算的。按照类似的方式测定本发明的其他化合物的ED50。本发明的其他代表性化合物的ED50的mg/kg数列在表III中。
表II
组 小鼠#     接种 处理   存活(7天)
1 5     MRSA #43300 2×107cfu/小鼠 磷酸盐缓冲液10ml/kg，s.c.X2    0/5
2 5     MRSA ＃3300 2×107cfu/小鼠 化合物70 10mg/kg，s.c.X2    5/5
3 5     MRSA #43300 2×107cfu/小鼠 化合物70 2.5mg/kg，s.c.x2    3/5
4 5     MRSA #43300 2×107cfu/小鼠 化合物70 0.63mg/kg，s.c.x2    1/5
5 5     MRSA #43300 2×107cfu/小鼠 化合物70 0.16mg/kg，s.c.x2    0/5
6 5     无 化合物70 10mg/kg，s.c.x2    5/5
化合物70的ED50经计算为1.51mg/kg。表III
化合物#   MIC(μg/ml)金黄色葡萄球菌   MIC(μg/ml)粪肠球菌   ED50mg/kg金黄色葡萄球菌
  1   ++   +   ++
  2   +++   +   +++
  3   ++   +
  4   +   +
  5   ++   ++
  6   ++   ++
  7   ++   ++
  8   ++   ++
  9   +++   ++
  10   +++   +   ++
  11   ++   +
  12   +++   ++
  13   +++   ++
  14   ++   ++
  15   ++   ++
  16   +++   ++
  17   ++   ++
  18   ++   +
  19   ++   ++
  20   +++   ++
  21   ++   +
  22   ++   ++
  23   +++   ++
  24   +++   ++   ++
  25   +++   ++
  26   +++   ++
  27   ++   +
  28   ++   +
  29   +
  30   ++   +
  31   ++   +
  32   ++   +
  33   ++   +
  34   ++   +
  35   ++   +
  36   ++   +
  37   ++   +
  38   +++   +
  39   +   +
  40   ++   +
  41   +   +
    42     ++     +
    43     ++     +
    44     ++     ++
    45     +++     ++   +++
    46     ++     ++
    47     ++     ++
    48     +++     ++
    49     ++     ++
    50     ++     +
    51     ++     ++
    52     +++     +
    53     ++     +
    54     ++     ++   ++
    55     +++     +
    56     +++     ++
    57     ++     +
    58     +++     +
    60     ++     +
    61     ++     +
    62     ++     +
    63     ++     +
    64     ++     +
    65     ++     +
    66     ++     +
    67     ++     +
    68     ++     +
    69     ++     +
    70     +++     +   ++
    71     ++     +
    72     ++     +
    73     ++     +
    74     ++
    75.      ++     +
    76     +++     ++   ++
    77     ++     ++
    78     +     +
    79     +++     ++
    80     +++     ++
    81     +++     ++   +++
    82     +++     ++
    83     +++     ++
    84     +++     ++
    85     +++     ++   +++
    86     +     +
    87     +++     ++
    88     ++     +
    89     +++     ++
    90     ++     ++
    91     ++     +
    92     ++     +
    93     ++     ++
    94     +++     ++
    95     +++     ++
    96     +++     ++
    97     +++     ++
    98     +++     ++
    99     +++     ++
    100     +++     ++
    101     ++     ++
    102     +++     +++
    103     +++     +
    104     ++     ++
    105     +++     ++
    106     +++     ++
    107     ++     ++
    108     ++     ++
    109     ++     ++
    110     ++     ++
    111     +++     ++
    112     ++     +
    113     ++     ++
    114     ++     +
    115     +++     +
    116     +++     ++
    117     ++     ++
    118     ++     ++
    119     +++     ++
    120     ++     ++
    121     +++     ++
    122     +++     +
    123     ++     +
    124     ++     +
    125     ++     ++
    126     ++     ++
    127     +++     ++
    128     ++     ++
    129     +++     +
    130     +++     ++
    131     +++     +
    132     ++     ++
    133     +++     ++
    134     ++     +
    135     +++     +
    136     +++     ++
    137     ++     +
    138     +++     +
    139     +++     ++
    140     +++     ++
    141     ++     +
    142     +++     +
    143     ++     +
    144     +++     ++
    145     ++     ++
    146     +++     +
    147     +++     ++
    148     ++     ++
    149     ++     +
    150     +++     ++
    151     +++     ++
    152     ++     ++
    153     ++     +
    154     ++     ++
    155     ++     ++
    156     +++     +
    157     ++     +
    158     ++     +
    159     +++     +
    160     ++     +
    161     +++     +
    162     ++     ++
    163     +++     ++
    164     +++     ++
    165     ++     ++
    166     +++     ++
    167     +++     ++
    168     +++     ++
    169     +++     +
    170     ++     ++
    171     ++     ++
    172     +++     ++
    173     +++     ++
    174     +++     ++
    175     ++     ++
    176     +++     ++
    177     +     +
    178     ++     +
    179     ++     +
    180     ++     ++
    181     +++     +++   +++
    182     ++     +
    183     +++     +
    184     +++     +
    185     ++     +
    186     ++     +
    187     +++     +
    189
    190
    192     ++     +
    193     ++     +
    194     ++     +
    195     ++     +
    196     +++     +
    197     ++     +
    198     ++     +
    199     +++     +
    200     +
    201     ++     ++
    202
    203     ++     +
    204     +++     ++
    205     ++     +
    206
    207
    208     ++     ++
    209     +++     ++
    210     +++     ++
    211     ++
    212     +++     ++   +++
    213
    214
    215
    216     ++     +
    217
    218     +
    219     +++     ++
    220     +++     +++
    221     +     +
    222     ++     ++
    223     +++     ++
    224     ++     +
    225     ++     +
    226     ++     +
    227     +++     ++
    228     +++     ++
    229     +++     ++
    230     +++     +++
    231     +++     ++
    232     +++     ++
    233     ++     +
    234     ++     +
    235     +++     ++
    236     ++     +
    237     +++     ++
    238     +++     ++
    239     +++     +
    240     +++     ++
    241     ++     ++
    242     ++     +
    243     ++     +
    244     +++     ++
    245
    246     +
    247     +
    248     +
    249     +
    250     +++     +
    251     ++     +
    252     ++     ++
    253     +++     ++
    254     ++     +
    255     +++     ++
    256     +++     +++
    257     ++     +
    258     +++     ++
    259     +++     +++
    260     +++     ++
    261     ++     ++
    262     ++     ++
    263     +++     ++
    264     ++     +
    265     ++     ++
    266     +++     +
    267     ++     +
    268     ++     ++
    269     +
    270     +++     +
    271     +++     +++
    272     ++     +
    273     +++     ++
    274     +++     +++
    275     +++     ++
    276     +++     +++
    277     +++     +++
    278     +++     +++
    279     +++     ++
    280     +++     ++
    281     +++     ++
    282     +++     +++     +++
    283     +++     ++
    284     +++     +++
    285     +++     +++     +++
    286     +++     +++
    287     +++     +++
    288     +++     +++
    289     +++     ++
    290     ++     ++
    291     +++     +++
    292     +++     ++
    293     +++     ++
    294     ++     +
    295     ++
    296
    297     ++
    298
    299     ++
    300     ++
    301     +++     ++
    302     +++     ++
    303     +++     ++
    304
    305     +++     ++
    306     +++     ++
    307     +++     ++
    308     +++     ++
    309     +++     ++
    310     +++     ++
    311     +++
    312
    313     +++
    314     +++     ++
    315   ++     +
    316   +++
    317
    318   +++     +++
    319   +++     ++
    320   +++     ++
    321   +++     ++
    322   +++     ++
    323   +++     ++
    324     ++
    325   +++     ++
    326   +++     ++
    327   +++     ++
    328     ++
    329
    330   +++     ++
    331     ++
    332   +++     ++
    333     ++
    334   +++     +++
    335   +++     ++
    336   +++     ++
    337   +++     +++
    338   ++     ++
    339   +++     ++
    340   +     +
    341   ++     ++
    342   +++     ++
    343   +++     ++
    344   +++     ++
    345   ++     +++
    346   +++     +++
    347   ++     +
    348   ++     +
    349   ++     +
    350   ++     +
    351   ++     ++
    352   ++     ++
    355   ++     ++
    356   +++     +++
    358   ++     ++
    359   +++
    360   +++     ++
    361   +++
    362   +++     ++
    363     +++
    364     +++     ++
    365     +++
    366     +++     ++
    367     +++     ++
    368     +++     ++
    369     +++
    370     +++     ++
    371     +++     ++
    372     +++     ++
    373     +++     ++
    374     +++     ++
    375     +++
    376     +++     ++
    377     +++     ++
    378     +++     ++
    379     +++     ++
    380     +++     ++
    381     +++     ++
    382     +++     ++
    383     +++     ++
    384     +++     ++
    385     +++     ++
    386     +++     ++
    387     +++     +++
    388     ++     ++
    389     +++     ++
    390     +++     ++
    391     +++     ++
    392     +++     ++
    393     +++     ++
    394     +++     ++
    395     +++     ++
其中“+++”表示化合物的MIC(μg/ml)为1μg/ml或以下，或者ED50为1mg/kg或以下；
“++”表示化合物的MIC(μg/ml)或ED50(mg/kg)分别大于1μg/ml或1mg/kg，但是分别小于或等于10μg/ml或10mg/kg；
“+”表示化合物的MIC(μg/ml)大于10μg/ml，或者ED50大于10mg/kg。
本说明书引用的所有出版物和专利申请均结合在此作为参考文献，如同每篇独立的出版物或专利申请具体和单独结合作为参考文献。尽管出于清楚理解的目的，已经借助举例说明和实施例详细描述了前述发明，不过鉴于本发明的教导，对本领域普通技术人员来说易于显而易见的是可以对其进行某些改变和修饰，且不背离所附权利要求书的精神或范围。

Claims (31)

1、式(I)化合物：
及其盐，
其中R是：
其中X和X’’独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中n是0或1；
其中RX选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B是X”RY、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
其中A是H、NH2、NHRA、NRARB、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RA和RB独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧羰基；
其中若n是0，则A另外选自和
其中每个R50-R53独立地选自C1-C15烷基；
作为替代选择，其中B和A一起构成5-7元杂环或杂芳基环；
其中R1是：
其中X’和X’’’独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中m是0或1；
其中RX’选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B’是X’”RY’、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY’选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
其中A’是H、NH2、NHRA’、NRA’RB’、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RA’和RB’独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧羰基；
其中若m是0，则A’另外选自
Figure A0081843000034
和
其中每个R50-R53独立地选自C1-C15烷基；
其条件是：
若B’是H且X’是C＝O，则A’不是
(a)被一个取代基NHC(O)RD取代的吡啶基环；
(b)被一个取代基NHC(O)RD取代的C5-C6饱和的环烷基环；
其中RD是C1-C17未取代的烷基或C2-C17未取代的烯基；
若B’是H且m是0，则A’不是
H；
其中R2是
其中K和K’一起构成C3-C7环烷基或杂环基环或C5-C10芳基或杂芳基环；
其中J选自氢、氨基、NHRJ、NRJRK、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氨基、羟基、硫代、烷硫基、烯硫基、亚磺酰基、磺酰基、叠氮基、氰基、卤代、和
其中每个R24、R25和R26独立地选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，或者R24和R25一起构成5-8元杂环基环；
其中RJ和RK独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；或者
作为替代选择，其中J与R17一起构成5-8元杂环基或环烷基环；或者
作为替代选择，其中J与R17和R18一起构成5-8元芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环；
其中每个R17和R18独立地选自由氢、卤代、羟基、烷氧基、氨基、硫代、亚磺酰基、磺酰基和
组成的组；或者
其中R17和R18一起可以构成由酮缩醇、酮缩硫醇、和
Figure A0081843000053
组成的组，其中每个R22和R23独立地选自由氢和烷基组成的组。
2、式(I)的化合物，
Figure A0081843000054
其中R是：
其中X和X’’独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中n是0或1；
其中RX选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B是X’’RY、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
其中A是H、NH2、NHRA、NRARB、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RA和RB独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧羰基；
其中若n是0，则A另外选自
Figure A0081843000061
和
其中每个R50-R53独立地选自C1-C15烷基；
作为替代选择，其中B和A一起构成5-7元杂环或杂芳基环；
其中R1是：
Figure A0081843000063
其中X’和X’’’独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中m是0或1；
其中RX’选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B’是X’”RY’、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY’选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
A’是芳基；
其条件是若B’是H且X’是C＝O，则A’不是被取代基NHC(O)RD取代的苯基环，其中RD是如上所定义的，在该苯基环上可以进一步可选地被1-2个取代基取代，取代基独立地选自氨基、硝基、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、卤代、巯基、C1-C3烷硫基、氨基甲酰基或C1-C3烷基氨基甲酰基；
其中R2是
Figure A0081843000071
其中K和K’一起构成C3-C7环烷基或杂环基环或C5-C10芳基或杂芳基环；
其中J选自氢、氨基、NHRJ、NRJRK、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氨基、羟基、硫代、烷硫基、烯硫基、亚磺酰基、磺酰基、叠氮基、氰基、卤代、和
Figure A0081843000073
其中每个R24、R25和R26独立地选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，或者R24和R25一起构成5-8元杂环基环；
其中RJ和RK独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；或者
作为替代选择，其中J与R17一起构成5-8元杂环基或环烷基环；或者
作为替代选择，其中J与R17和R18一起构成5-8元芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环；
其中每个R17和R18独立地选自由氢、卤代、羟基、烷氧基、氨基、硫代、亚磺酰基、磺酰基和
Figure A0081843000081
组成的组；或者
其中R17和R18一起可以构成由酮缩醇、酮缩硫醇、
Figure A0081843000082
和
组成的组，其中每个R22和R23独立地选自由氢和烷基组成的组。
3、式(I)的化合物，
Figure A0081843000084
其中R是：
Figure A0081843000085
其中X和X’’独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中n是0或1；
其中RX选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B是X”RY、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
其中A是H、NH2、NHRA、NRARB、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RA和RB独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧羰基；
其中若n是0，则A另外选自和
其中每个R50-R53独立地选自C1-C15烷基；
作为替代选择，其中B和A一起构成5-7元杂环或杂芳基环；
其中R1是：
其中X’和X’”独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中m是0或1；
其中RX’选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B’是X’”RY’、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY’选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
A’是烷基、烯基、炔基、烷氧基或芳氧基；
其条件是若B’是H且X’是C＝O，则A’不是
(a)-(C1-C16未取代的烷基)-NH2；
(b)-(C1-C10未取代的烷基)-NHC(O)RD，其中RD是如上所定义的；
(c)-C1-C18烷基，可选地被至多一个羟基、羧基或C1-C3烷氧基或者一至三个卤代取代基取代；
(d)-C4-C18未取代的烯基；
Figure A0081843000101
Figure A0081843000102
或
其中R54选自C1-C17-未取代的烷基或C2-C17-未取代的烯基；其中R55选自羟乙基、羟甲基、巯基甲基、巯基乙基、甲硫基乙基、2-噻吩基、3-吲哚甲基、可选被取代的苯基，取代基选自卤代、硝基、C1-C3-未取代的烷基、羟基、C1-C3-未取代的烷氧基、C1-C3-未取代的烷硫基、氨基甲酰基或C1-C3-未取代的烷基氨基甲酰基；或可选被取代的苄基，取代基选自卤代、硝基、C1-C3-未取代的烷基、羟基、C1-C3-未取代的烷氧基、C1-C3-未取代的烷硫基、氨基甲酰基或C1-C3-未取代的烷基氨基甲酰基；其中t是0或1，其中u是从1-3的整数；
若B’是H且X’是C＝O，则X’与A’不构成氨基甲酸酯保护基团；
若B’是H且m是0，则A’不是C4-C14未取代的烷基；其中R2是
其中K和K’一起构成C3-C7环烷基或杂环基环或C5-C10芳基或杂芳基环；
其中J选自氢、氨基、NHRJ、NRJRK、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氨基、羟基、硫代、烷硫基、烯硫基、亚磺酰基、磺酰基、叠氮基、氰基、卤代、和
其中每个R24、R25和R26独立地选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，或者R24和R25一起构成5-8元杂环基环；
其中RJ和RK独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；或者
作为替代选择，其中J与R17一起构成5-8元杂环基或环烷基环；或者
作为替代选择，其中J与R17和R18一起构成5-8元芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环；
其中每个R17和R18独立地选自由氢、卤代、羟基、烷氧基、氨基、硫代、亚磺酰基、磺酰基和
组成的组；或者
其中R17和R18一起可以构成由酮缩醇、酮缩硫醇、
Figure A0081843000114
和
Figure A0081843000115
组成的组，其中每个R22和R23独立地选自由氢和烷基组成的组。
4、式(I)的化合物，
Figure A0081843000121
其中R是：
其中X和X’’独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中n是0或1；
其中RX选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中B是X”RY、H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RY选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或羟基；
其中A是H、NH2、NHRA、NRARB、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
其中RA和RB独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧羰基；
其中若n是0，则A另外选自
Figure A0081843000131
和
Figure A0081843000132
其中每个R50-R53独立地选自C1-C15烷基；
作为替代选择，其中B和A一起构成5-7元杂环或杂芳基环；
其中R1是：
Figure A0081843000133
其中X’和X’”独立地选自C＝O、C＝S、C＝NH、C＝NRX、S＝O或SO2；
其中m是0或1；
其中RX’选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基或烷氧羰基；
其中RA’和RB’独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧羰基；B’和A’一起构成5-7元杂环或杂芳基环；
其中R2是
其中K和K’一起构成C3-C7环烷基或杂环基环或C5-C10芳基或杂芳基环；
其中J选自氢、氨基、NHRJ、NRJRK、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氨基、羟基、硫代、烷硫基、烯硫基、亚磺酰基、磺酰基、叠氮基、氰基、卤代、
Figure A0081843000141
和
其中每个R24、R25和R26独立地选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，或者R24和R25一起构成5-8元杂环基环；
其中RJ和RK独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；或者
作为替代选择，其中J与R17一起构成5-8元杂环基或环烷基环；或者
作为替代选择，其中J与R17和R18一起构成5-8元芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环；
其中每个R17和R18独立地选自由氢、卤代、羟基、烷氧基、氨基、硫代、亚磺酰基、磺酰基和
组成的组；或者
其中R17和R18一起可以构成由酮缩醇、酮缩硫醇、
Figure A0081843000144
和
组成的组，其中每个R22和R23独立地选自由氢和烷基组成的组。
5、根据任意权利要求1-4的化合物，其中R选自由下式组成的组：
Figure A0081843000151
和
其中每个R3、R4、R5和R6独立地选自由氢、烷基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组，其中R44选自由烷基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组。
6、根据权利要求5的化合物，其中R选自： 和 其中R4’选自由烷基、芳基-取代的烷基、取代的苯基、杂芳基、杂环基、可选被取代的(C8-C14)-直链烷基和
       ，其中R7是烷基。
7、根据权利要求6的化合物，其中R选自由下式组成的组：
Figure A0081843000163
和
Figure A0081843000164
其中X3是氯或三氟甲基，其中q是0或1。
8、根据任意权利要求1-4的化合物，其中R1选自由下式组成的组：
Figure A0081843000166
和
Figure A0081843000167
其中R8选自氨基酸侧链，其中所述氨基酸侧链可以是天然存在的或非天然存在的；
其中每个R9、R10和R11选自氢、烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
其中R12选自由杂环基、杂芳基、芳基和烷基组成的组；
其中R13选自(C1-C3)-烷基和芳基。
9、根据权利要求8的化合物，其中R1选自由下式组成的组：
Figure A0081843000171
Figure A0081843000172
和
其中R8选自色氨酸侧链和赖氨酸侧链；
其中每个R10和R11独立地选自氢和烷基；
其中R12选自咪唑基、N-甲基咪唑基、吲哚基、喹啉基、苄氧基苄基和苄基哌啶基苄基；
其中X4选自氟和三氟甲基。
10、根据任意权利要求1-5的化合物，其中J选自由氢、氨基、叠氮基和组成的组；
其中R17和R18一起构成一个基团，选自由酮缩醇、和 组成的组；
或者其中若R18是氢，则R17是羟基；
或者其中J与R17一起构成杂环基环。
11、根据权利要求10的化合物，其中R2选自由下式组成的组：
Figure A0081843000183
和
其中R17和R18一起构成选自和 的基团，其中R22选自由H和烷基组成的组；其中R19选自由氢、氨基、叠氮基和
Figure A0081843000187
组成的组。
12、根据权利要求11的化合物，其中R2是
Figure A0081843000188
13、根据任意权利要求1-4的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A0081843000191
Figure A0081843000211
Figure A0081843000231
Figure A0081843000261
Figure A0081843000271
Figure A0081843000281
Figure A0081843000291
Figure A0081843000321
Figure A0081843000331
Figure A0081843000341
Figure A0081843000361
Figure A0081843000371
Figure A0081843000381
Figure A0081843000391
Figure A0081843000411
Figure A0081843000421
Figure A0081843000431
14、根据权利要求13的化合物，选自：
Figure A0081843000451
15、根据权利要求1的式(I)化合物，其中R是NHCO[(C6-C14)-烷基]-CH3，R1和R2选自
Figure A0081843000481
Figure A0081843000491
Figure A0081843000521
Figure A0081843000601
Figure A0081843000611
Figure A0081843000631
16、根据权利要求15的化合物，其中R选自NHCO[(CH2)6-14]-CH3。
17、药物组合物，包含根据任意权利要求1-4的化合物和药学上可接受的载体。
18、治疗受治疗者细菌感染的方法，包含将治疗学上有效量的根据权利要求17的药物组合物对需要它的受治疗者给药的步骤。
19、根据权利要求18的方法，其中所述受治疗者选自由人、动物、细胞培养物和植物组成的组。
20、根据权利要求18的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阳性细菌导致的。
21、根据权利要求20的方法，其中所述细菌是抗生素耐受性细菌。
22、根据权利要求21的方法，其中所述抗生素耐受性细菌对选自由万古霉素、甲氧西林、糖肽抗生素、青霉素和达托霉素组成的组的抗生素是耐受性的。
23、根据权利要求18的方法，进一步包含将一种以上式(I)化合物对需要它们的受治疗者共同给药的步骤。
24、根据权利要求18的方法，进一步包含将除式(I)化合物以外的抗微生物剂对需要它的受治疗者共同给药的步骤。
25、根据权利要求22的方法，其中所述抗微生物剂选自青霉素类与有关药物、碳青霉素烯类、头孢菌素类与有关药物、氨基苷类、杆菌肽、短杆菌肽、莫匹罗星、氯霉素、甲砜霉素、夫西地酸钠、林可霉素、克林霉素、大环内酯类、新生霉素、多粘菌素类、利福霉素类、壮观霉素、四环素类、万古霉素、替考拉宁、链阳性菌素、抗叶酸剂，包括磺胺类、甲氧苄啶及其组合和乙胺嘧啶，合成的抗菌剂，包括硝基呋喃类、扁桃酸乌洛托品和马尿酸乌洛托品，硝基咪唑类、喹诺酮类、氟喹诺酮类、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对-氨基水杨酸(PAS)、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氨硫脲、紫霉素、扁枝衣霉素、糖肽、glycylcylcline、ketolides、噁唑烷酮；亚胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、庆大霉素、头孢曲松、Ziracin、LY 333328、CL 331002、HMR 3647、Linezolide、Synercid、氨曲南、甲硝唑、依匹曾林、OCA-983、GV-143253、Sanfetrinem钠、CS-834、比阿培南、A-99058.1、A-165600、A-179796、KA 159、Dynemicin A、DX 8739、DU 6681；Cefluprenam、ER 35786、Cefoselis、Sanfetrinemcelexetil、HGP-31、头孢匹罗、HMR-3647、RU-59863、Mersacidin、KP 736、Rifalazil；Kosan、AM 1732、MEN 10700、Lenapenem、BO 2502A、NE-1530、PR 39、K 130、OPC 20000、OPC 2045、Veneprim、PD 138312、PD 140248、CP 111905、硫培南、利替培南acoxyl、RO-65-5788、Cyclothialidine、Sch-40832、SEP-132613、micacocicin A、SB-275833、SR-15402、SUN A0026、TOC 39、卡芦莫南、头孢唑兰、头孢他美新戊酰氧甲酰和T 3811。
26、根据权利要求22的方法，其中所述抗微生物剂选自由亚胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、庆大霉素、头孢曲松、替考拉宁、Ziracin、LY 333328、CL 331002、HMR 3647、Linezolide、Synercid、氨曲南和甲硝唑组成的组。
27、根据权利要求19的方法，其中所述受治疗者选自人或动物。
28、根据权利要求27的方法，其中所述受治疗者是人。
29、式(III)化合物：
Figure A0081843000681
其中R15选自氢和氨基甲酸酯保护基团；其中R16选自由下式组成的组：
Figure A0081843000691
和 其中R57是卤代或卤代烷基；其中R20是氨基酸侧链。
30、根据权利要求29的化合物，其选自
Figure A0081843000711
Figure A0081843000731
31、利用根据任意权利要求29或30的化合物制备根据任意权利要求1-4之一的化合物的方法。
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