JP2003517480A - 抗菌剤としてのリポペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なリポペプチド化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の薬学的組成物およびこれらの化合物を抗菌化合物として使用する方法に関する。本発明はまた、これら新規なリポペプチド化合物を生成する方法およびこれらの化合物を生成する際に使用する中間体に関する。本発明はまた、グラム陽性細菌などによって引き起こされる細菌感染の処置の必要のある被験体に本発明の組成物投与する工程を包含する、被験体における細菌感染を処置する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規なリポペプチド化合物に関する。本発明はまた、これら化合物
の薬学的組成物およびこれらの化合物の抗菌化合物としての使用方法に関する。
本発明はまた、これらの新規リポペプチド化合物およびこれらの化合物の作製に
使用される中間体を作製する方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） グラム陽性感染症の発生率の急速な増加（耐性菌により引き起こされるものを
含む）は、新規クラスの抗生物質の開発への興味を新たに起こさせた。有用な抗
生物質としての能力を示してきた化合物のクラスは、例えば、米国特許ＲＥ第３
２，３３３号；同ＲＥ第３２，４５５号；同ＲＥ第３２，３１１号；同ＲＥ第３
２，３１０号；同第４，４８２，４８７号；同第４，５３７，７１７号；および
同第５，９１２，２２６号に記載されたＡ−２１９７８Ｃリポペプチドが挙げら
れる。ダプトマイシン（このクラスのメンバー）は、重篤な疾患および生命を脅
かす疾患を引き起こす臨床的に関連のあるグラム陽性細菌に対してインビトロお
よびインビボで強力な殺菌活性を有する。これらの細菌として、耐性病原体（例
えば、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、グリコペプチド中間体感受性Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、コアグラーゼ陰性ブドウ
球菌（ＣＮＳ）、およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＡ））が挙げられ、これらに対する治療的代替物はほとん
どない。例えば、Ｔａｌｌｙら、１９９９、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．
Ｄｒｕｇｓ ８：１２２３−１２３８を参照のこと。

【０００３】 ダプトマイシンような抗菌剤が提供する見込みにも関わらず、新規抗生物質に
対する必要性が存続する。多くの病原体は、一般的に使用される抗生物質に繰り
返し曝されてきた。この曝露は、広範なスペクトルの抗生物質に対して耐性の変
異体抗菌性菌株の選択をもたらした。耐性メカニズムにより引き起こされる抗生
物質の効力および有効性の損失には、抗生物質を無効性にし、結果的に、実質的
に処置不可能な生命を脅かす感染をもたらし得る。新しい抗生物質が市場に参入
するにつれて、病原体は、これらの新しい薬物に対して耐性または中間の耐性を
生じ得るので、これらの新生菌株と戦うための新しい抗菌剤の流れの要求を効率
的に作製する。さらに殺菌活性を示す化合物は、現在の静菌性化合物を超える利
点を提供する。従って、新規の合成抗菌剤は、「天然の」病原体だけでなく、中
間の薬物耐性病原体および薬物耐性病原体を処置するのにも有用であることが期
待される。なぜなら、病原体は、新規の抗菌剤に曝露されていないからである。
さらに、新しい抗菌剤は、異なる型の病原体に対して異なる有効性を示し得る。

【０００４】 （発明の要旨） 本発明は、薬物耐性細菌を含む広範なスペクトルの細菌に対して抗菌活性を有
する新規のリポペプチド化合物を提供することによってこの問題に取り組む。さ
らに、本発明の化合物は、殺菌活性を示す。

【０００５】 本発明は、１つの局面において、式Ｉの抗菌性化合物：

【０００６】

【化２９】 およびこれらの塩を含み、 ここでＲは：

【０００７】

【化３０】 であり、 ここで、ＸおよびＸ”は、独立してＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲ^Ｘ、
Ｓ＝ＯまたはＳＯ_２から選択され； ここで、ｎは、０または１であり； ここで、Ｒ^Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキ
シ、またはカルボアルコキシから選択され； ここで、Ｂは、Ｘ”Ｒ^Ｙ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^Ｙは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択
され； ここで、Ａは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコ
キシから選択され； ここで、ｎが０である場合、Ａは、さらに、

【０００８】

【化３１】 から選択され： ここで各Ｒ^５０〜Ｒ^５３は独立して（Ｃ_１〜Ｃ_１５）アルキルから選択され；
あるいは、ＢおよびＡが、一緒に５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール環
を形成する。

【０００９】 ここで、Ｒ^１は、

【００１０】

【化３２】 であり； ここでＸ’およびＸ”’は独立してＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲ^Ｘ、
Ｓ＝ＯまたはＳＯ_２から選択され； ここで、ｍは、０または１であり； ここで、Ｒ^Ｘ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボ
キシ、またはカルボアルコキシから選択され； ここで、Ｂ’は、Ｘ’’’Ｒ^Ｙ’、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；そし
て ここで、Ｒ^Ｙ’は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルである
。

【００１１】 本発明の１つの局面において、Ａ’は、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ’、ＮＲ^Ａ’Ｒ ^Ｂ’ 、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^Ａ’およびＲ^Ｂ’は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボア
ルコキシから選択され； ここで、ｍが０である場合、Ａ’は、さらに、

【００１２】

【化３３】 から選択され： ここで各Ｒ^５０〜Ｒ^５３は独立して（Ｃ_１〜Ｃ_１５）アルキルから選択され； ただし、Ｂ’がＨであり、そしてＸ’がＣ＝Ｏである場合、Ａ’は、以下の（
ａ）、（ｂ）以外であり、 （ａ）１つの置換基ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄで置換されたピリジニル環、 （ｂ）１つの置換基ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄで置換されたＣ_５〜Ｃ_６飽和シクロアル
キル環； ここでＲ^ＤはＣ_１〜Ｃ_１７不飽和アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１７不飽和アルケニ
ルであり；そしてＢ’がＨであり、そしてｍが０である場合、Ａ’はＨではない
。

【００１３】 本発明の別の局面において、Ａ’がアリールであり； ただし、Ｂ’がＨであり、そしてＸ’がＣ＝Ｏである場合、Ａ’は、置換ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｄで置換されたフェニル環以外であり、ここで、Ｒ^Ｄは、上で規定さ
れた通りであり、これは、さらに、必要に応じて、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３ アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ハロ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ _３ アルキルチオ、カルバミルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルカルバミルから独立して
選択される１〜２個の置換基でフェニル環を置換され得る 本発明の第３の局面において、Ａ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アルコキシ、またはアリールオキシであり； ただし、Ｂ’がＨであり、そしてＸ’がＣ＝Ｏである場合、Ａ’は、以下の（
ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）以外であり、 （ａ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１６非置換アルキル）−ＮＨ_２； （ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０非置換アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄ、ここで、Ｒ^Ｄ は、上記の通りである； （ｃ）−Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキルであって、必要に応じて、１個までのヒドロキ
シル、カルボキシルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されるか、または１〜３
個のハロ置換基で置換される、−Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル； （ｄ）−Ｃ_４〜Ｃ_１８非置換アルケニル；

【００１４】

【化３４】 ここで、Ｒ^５４は、Ｃ_１〜Ｃ_１７非置換アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１７非置換ア
ルケニルから選択され；ここで、Ｒ^５５は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチ
ル、メルカプトメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチル、２−チエニル、
３−インドールメチル、フェニル（ハロ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３非置換アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３非置換アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３非置換アルキルチオ、カ
ルバミルまたはＣ_１〜Ｃ_３非置換アルキルカルバミルから選択される基で必要に
応じて置換される）；あるいは、ハロ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３非置換アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３非置換アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３非置換アルキルチオ、カル
バミルまたはＣ_１〜Ｃ_３非置換アルキルカルバミルから選択される基で必要に応
じて置換されるベンジルから選択され； ここで、ｔが０または１であり、ｕは、１〜３の整数であり；そして Ｂ’がＨであり、そしてＸ’がＣ＝Ｏである場合、Ｘ’は、Ａ’と一緒に、カ
ルバメートアミノ保護基を形成せず；そして Ｂ’がＨであり、そしてｍが０である場合、Ａ’は、Ｃ_４〜Ｃ_１４非置換アル
キル以外である。

【００１５】 本発明の第４の局面において、Ｂ’およびＡ’は、一緒に５〜７員の複素環式
環またはヘテロアリール環を形成する。

【００１６】 ここで、Ｒ^２は、

【００１７】

【化３５】 であり、 ここで、ＫおよびＫ’は、一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環またはヘテロ
シクリル環あるいはＣ_５〜Ｃ_１０アリール環またはヘテロアリール環を形成し； ここで、Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲ^Ｊ、ＮＲ^ＪＲ^Ｋ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキ
ルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ、

【００１８】

【化３６】 からなる群より選択され； ここで、Ｒ^２４、Ｒ^２５、およびＲ^２６のそれぞれは、アルキル、シクロアル
キル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して
選択されるか；またはＲ^２４およびＲ^２５が一緒に５〜８員のヘテロシクリル環
を形成し； ここで、Ｒ^ＪおよびＲ^Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択され
るか； あるいは、Ｊは、Ｒ^１７と一緒に、５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロ
アルキル環を形成するか； あるいは、Ｊは、Ｒ^１７およびＲ^１８の両方と一緒に、５〜８員のアリール環
、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そし
て Ｒ^１７およびＲ^１８のそれぞれは、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシル、アルコキ
シ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび

【００１９】

【化３７】 からなる群から独立して選択されるか；あるいは ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は、一緒になって、ケタール、チオケタール、

【００２０】

【化３８】 からなる基を形成し得、 ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３のそれぞれは、ヒドリドおよびアルキルからなる
群より独立して選択される。

【００２１】 別の実施形態において、本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物およ
びその使用方法を提供する。

【００２２】 さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的組成物
を作製する方法を提供する。

【００２３】 さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の調製のための中間体と
して有用な化合物を提供する。

【００２４】 なおさらなる実施形態において、本発明は、ヒトにおける細菌感染を処置する
ための、式Ｉの化合物の使用方法を提供する。

【００２５】 （発明の詳細な説明） （定義） 分子という用語は、本出願中で使用される場合、他に明記しない限り、それら
の一般的な意味を有する。

【００２６】 用語「ヒドリド」は、単一の水素原子（Ｈ）を示す。

【００２７】 用語「アシル」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基に結合されたカ
ルボニルラジカルとして規定され、例えば、限定しないが、アセチルおよびベン
ゾイルのようなラジカルが挙げられる。

【００２８】 用語「アミノ」は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、カルボアルコキシ
、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびスルホニルからなる群よ
り独立して選択される２つの置換基を含む窒素ラジカルを示す。用語アミノのサ
ブセットは、（１）ＮＨ_２ラジカルを示す、用語「非置換アミノ」、（２）ヒド
リド基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘ
テロアリールから選択される置換基を含む窒素ラジカルとして規定される、用語
「一置換アミノ」、および（３）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される２つの置換基を含む窒
素ラジカルとして規定される、用語「二置換アミノ」である。好ましい一置換ア
ミノラジカルは、「低級一置換アミノ」ラジカルであり、置換基は、低級アルキ
ル基である。好ましい二置換アミノラジカルは、「低級二置換アミノ」ラジカル
であり、置換基は、低級アルキル基である。

【００２９】 用語「アシルオキシ」は、アシル基に隣接した酸素ラジカルを示す。

【００３０】 用語「アシルアミノ」は、アシル基に隣接した窒素ラジカルを示す。

【００３１】 用語「カルボアルコキシ」は、アルコキシ基またはアリールオキシ基に隣接し
たカルボニルラジカルとして規定される。

【００３２】 用語「カルボキシアミド」は、アミノ基に隣接したカルボニルラジカルを示す
。

【００３３】 用語「ハロ」は、ブロモラジカル、クロロラジカル、フルオロラジカル、また
はヨードラジカルとして規定される。

【００３４】 用語「チオ」は、二価の硫黄原子に結合したヒドリド、アルキル、シクロアル
キル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される
置換基を含むラジカル（例えば、メチルチオおよびフェニルチオ）を示す。

【００３５】 用語「アルキル」は、他に明示しない限り、１個〜約２０個の炭素原子を有す
る直鎖または分子鎖の飽和ラジカルとして規定される。好ましいアルキルラジカ
ルは、１個〜約５個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。１つ
以上の水素原子はまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボ
アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニト
ロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリ
ル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、
スルホニル、オキソ、グアニジノ、ホルミル、およびアミノ酸側鎖から選択され
る置換基によって置換され得る。アルキル基の例としては、限定しないが、メチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、およびメトキシメチルが挙げられる。用
語アルキルのサブセットは、（１）置換基を有さないアルキル基として定義され
る「非置換アルキル」、（２）（ａ）１つ以上の水素原子が、アシル、アシルオ
キシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ニトロ、チ
オ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテ
ロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−ス
ルホニルカルボキシアミド、Ｎ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基
によって置換されるか、または（ｂ）２つ以上の水素原子が、それぞれ、ヒドロ
キシル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、オキソま
たはグアニジノから独立して選択される置換基によって置換されるアルキルラジ
カルを示す、「置換アルキル」；ならびに（３）（ａ）１つのプロトンがヒドロ
キシル、カルボキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、非置換アミノ、アシルアミノ、また
はアシルアミノフェニルから選択される基によって置換されるか、または（ｂ）
１つから３つのプロトンがハロ置換基によって置換されるアルキルラジカルを示
す、用語「選択置換アルキル」である。

【００３６】 用語「アルケニル」は、２個〜約２０個の炭素原子、好ましくは、３個〜約１
０個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖
または分枝鎖のラジカルとして示される。１つ以上の水素原子がまた、アシル、
アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボ
キシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、
アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、ホルミル、オキソお
よびグアニジノから選択される置換基によって置換され得る。不飽和炭化水素鎖
の二重結合部分は、シスまたはトランスの配置のいずれかであり得る。アルケニ
ル基の例としては、限定しないが、エチレニルまたはフェニルエチレニルが挙げ
られる。

【００３７】 用語「アルキニル」は、２個〜約１０個の炭素原子を有し、そして少なくとも
１つの炭素−炭素３重結合を含む直鎖または分枝鎖のラジカルを示す。１つ以上
の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアル
コキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ
、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル
、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、ス
ルホニル、ホルミル、オキソおよびグアニジノから選択される置換基によって置
換され得る。アルキニル基の例としては、限定しないが、プロピニルが挙げられ
る。

【００３８】 用語「アリール」または「アリール環」は、５個〜１４個の環員を有する単一
または縮合した炭素環式環系の芳香族ラジカルを示す。好ましい実施形態におい
て、環系は、６個〜１０個の環員を有する。１つ以上の水素原子がまた、アシル
、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボアルコ
キシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、
チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スル
ホニル、およびホルミルから選択される置換基によって置換され得る。アリール
基の例としては、限定しないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テルフェニ
ルが挙げられる。用語アリールのサブセットは、（１）式：

【００３９】

【化３９】 の化合物を示す、用語「フェニル」、（２）１つ以上のプロトンがアシル、アミ
ノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カ
ルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニ
ルカルボキシアミド、およびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基
によって置換されるフェニルラジカルとして規定される、用語「置換フェニル」
、（３）１つの水素原子がアシルアミノ基で置換されるフェニルラジカルを示す
、用語「アシルアミノフェニル」がある。１つ以上のさらなる水素原子がまた、
アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボ
アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニ
トロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル
、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド、およびＮ−アシルアミノスル
ホニルから選択される置換基によって置換され得る。

【００４０】 「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」は、５個〜１５個の環員を有
する、単一または縮合した複素環式環系に、Ｏ、Ｎ、Ｓ、

【００４１】

【化４０】 から選択される１個〜４個の、ヘテロ原子およびヘテロ基を含む芳香族ラジカル
を示す。好ましい実施形態において、ヘテロアリール環系は、６個〜１０個の環
員を有する。１つ以上の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、
ヒドロキシル、ニトロ、チオ、チオカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキ
シ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、およびホルミルから選択され
る置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、限定しないが
、ピリジル基、チアゾリル基、チアジアゾイル基、イソキノリニル基、ピラゾリ
ル基、オキサゾリル基、オキサジアゾイル基、トリアゾリル基、およびピロリル
基が挙げられる。用語ヘテロアリールのサブセットは、（１）式：

【００４２】

【化４１】 の化合物を示す、用語「ピリジニル」、（２）１つ以上のプロトンが、アシル、
アミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シ
アノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、
アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド
、およびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基によって置換される
ピリジニルラジカルとして規定される、用語「置換ピリジニル」および（３）１
つの水素原子がアシルアミノ基によって置換されるピリジニルラジカルをを示す
、用語「アシルアミノピリジニル」であり、さらに、１つ以上のさらなる水素原
子が、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カル
ボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、チオ
カルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル
、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド、およびＮ−アシルアミノスル
ホニルから選択される置換基によって置換され得る。

【００４３】 用語「シクロアルキル」または「シクロアルキル環」は、３個〜１２個の環員
を有する単一または縮合した炭素環式環系の飽和または部分不飽和炭素環式環と
して規定される。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、３個〜７個の
環員を有する環系である。１つ以上の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシル
アミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シ
アノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、
アリールオキシ、スルフィニル、スルホニルおよびホルミルから選択される置換
基によって置換され得る。シクロアルキル基の例としては、限定しないが、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられ
る。

【００４４】 用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「ヘテロシクリル環」は、３個
〜１２個の環員を有する単一または縮合した複素環式環系に、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、

【００４５】

【化４２】 （ここで、Ｒ^Ｚが、Ｒ^Ｘについて規定された通りであるか、

【００４６】

【化４３】 である）から選択される、１個〜４個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、飽和
、または部分不飽和環として規定される。好ましい実施形態において、ヘテロシ
クリルは、３個〜７個の環員を有する環系である。１つ以上の水素原子がまた、
アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、オキソ、チオカルボニル、イミ
ノ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロ
キシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ス
ルフィニル、スルホニルおよびホルミルから選択される置換基によって置換され
得る。ヘテロシクリル基の例としては、限定しないが、モルホリニル、ピペリジ
ニル、およびピロリジニルが挙げられる。

【００４７】 用語「アルコキシ」は、アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクリ
ル基で置換された酸素含有ラジカルを示す。例としては、限定しないが、メトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げ
られる。

【００４８】 用語「アリールオキシ」は、アリールまたはヘテロアリール基で置換された酸
素含有ラジカルを示す。例としては、限定しないが、フェノキシが挙げられる。

【００４９】 用語「アミノ酸側鎖」は、天然または非天然のアミノ酸由来の任意の側鎖（Ｒ
基）を示す。

【００５０】 用語「スルフィニル」は、オキソ置換基およびアルキル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基からなる群より選択
される第２置換基で置換された４価の硫黄ラジカルとして規定される。

【００５１】 用語「スルホニル」は、２つのオキソ置換基およびアルキル基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基から選択される
第３置換基で置換された６価の硫黄ラジカルとして規定される。

【００５２】 用語「カルバメートアミノ保護基」は、アミノ基に結合した場合、カルバメー
トを形成する認識されたアミノ保護基として規定される。カルバメートアミノ保
護基の例としては、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる、「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１に見出さ
れ得る。カルバメートアミノ保護基の例としては、ベンジルオキカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカル
ボニル、アダマンチルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、ニ
トロベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。

【００５３】 本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の塩は、酸付加塩および塩基付
加塩を含む。好ましい実施形態において、塩は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可
能な塩である。用語「薬学的に受容可能な塩」は、アルカリ金属塩を形成するた
めおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包
含する。塩の性質は、重要ではないが、ただし、塩は薬学的に受容可能である。
本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の適切な薬学的に受容可能な酸付
加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。このような無機酸の例としては
、限定しないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリ
ン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族
（ａｒｙｌａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボキシルおよびスルホンのク
ラスの有機酸から選択され得、この例としては、限定しないが、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、エンボン酸（
ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、スルファニル酸、メシル（ｍｅｓｙｌｉｃ）酸、シクロヘキシルアミノス
ルホン酸、ステアリン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸
、マロン酸、ガラクチン（ｇａｌａｃｔｉｃ）酸、およびガラクツロン酸が挙げ
られる。本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の適切な薬学的に受容可
能な塩基付加塩としては、限定しないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム
、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩または
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノ
ールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジンおよびプロカイ
ンから作製される有機塩が挙げられる。これらの塩の全てが、例えば、本発明の
化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）を適切な酸または塩基で処理することによ
って、本発明の対応する化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）から従来の手段に
よって調製され得る。

【００５４】 本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、１つ以上の不斉炭素原子を
有し得、従って、光学異性体の形態ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の
形態で存在し得る。本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、単一の異
性体としてまたは立体化学異性体形態の混合物として本発明で使用され得る。ジ
アステレオマー（すなわち、重ね合わせ不可能な立体化学異性体）は、クロマト
グラフィー、蒸留、結晶化または昇華のような従来の手段によって分離され得る
。光学異性体は、例えば、光学活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ
マーの塩の形成によって、従来のプロセスに従ってラセミ混合物の分割により得
られ得る。適切な酸の例としては、限定しないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸が挙げら
れる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、続いてこれらの塩からの光学活性
塩基の遊離によって分離され得る。光学活性異性体の分離のための代替のプロセ
スとしては、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択されたキラル
カラムクロマトグラフィーの使用が挙げられる。なお別の利用可能な方法として
は、活性化された形態または光学的に純粋なイソシアネート中で、本発明の化合
物（好ましくは、式Ｉの化合物）を光学的に純粋な酸と反応させることによる、
共有結合ジアステレオマー分子の合成を含む。合成されたジアステレオマーは、
クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華のような従来の手段によって分離
され得、次いで、加水分解されてエナンチオマー的に純粋な化合物をが得られ得
る。本発明の光学的に活性な化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、光学的に
活性な開始物質を使用することによって、同様に得られ得る。これらの異性体は
、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。

【００５５】 本発明はまた、単離された化合物を包含する。単離された化合物とは、混合物
中に存在する、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましく
は少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも８０％の化合物を表す化
合物をいう。好ましい実施形態において、化合物、その薬学的に受容可能な塩、
またはこの化合物を含む薬学的組成物は、本明細書に記載されるような従来の生
物学的アッセイで試験した場合、検出可能な（すなわち、統計的に有意な）抗菌
活性を示す。

【００５６】 （リポペプチド化合物） 式（Ｉ）の化合物およびその塩：

【００５７】

【化４４】 ここで、Ｒは：

【００５８】

【化４５】 であり、ここで、ＸおよびＸ”は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲ^Ｘ、Ｓ
＝ＯまたはＳＯ_２から独立して選択され； ここで、ｎは０または１であり； ここで、Ｒ^Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキ
シまたはカルボアルコキシから選択され； ここで、Ｂは、Ｘ”Ｒ^Ｙ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^Ｙは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択
され； ここで、Ａは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで，Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから
独立して選択され； ここで、ｎが０の場合、Ａはさらに以下から選択される：

【００５９】

【化４６】 ここで、Ｒ^５０〜Ｒ^５３の各々は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキルから独立して選択さ
れる； あるいは、ＢおよびＡは、一緒に５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール
環を形成する。

【００６０】 ここで、Ｒ^１は、

【００６１】

【化４７】 であり、ここで、Ｘ’およびＸ”’は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲ^{Ｘ ’} 、Ｓ＝ＯまたはＳＯ_２から独立して選択され； ここで、ｍは０または１であり； ここで、Ｒ^Ｘ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボ
キシまたはカルボアルコキシから選択され； ここで、Ｂ’は、Ｘ”’Ｒ^Ｙ’、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；そして ここで、Ｒ^Ｙ’は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選
択される。

【００６２】 本発明の１つの局面において、Ａ’は、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ’、ＮＲ^Ａ’Ｒ ^Ｂ’ 、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^Ａ’およびＲ^Ｂ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシ
から独立して選択され； ここで、ｍが０の場合、Ａ’はさらに以下から選択される：

【００６３】

【化４８】 ここで、Ｒ^５０〜Ｒ^５３の各々は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキルから独立して選択さ
れる； ただし、Ｂ’がＨかつＸ’がＣ＝Ｏの場合、Ａ’は以下（ａ）または（ｂ）以
外である： （ａ）１つの置換基ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄで置換されたピリジニル環、または （ｂ）１つの置換基ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄで置換されたＣ_５〜Ｃ_６飽和シクロアル
キル環； ここで、Ｒ^Ｄは、Ｃ_１〜Ｃ_１７非置換アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１７非置換アル
ケニルであり；そしてＢ’がＨかつｍ＝０の場合、Ａ’はＨではない。

【００６４】 本発明の別の局面において、Ａ’はアリールであり； ただし、Ｂ’がＨかつＸ’がＣ＝Ｏの場合、Ａ’は、置換基ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄ で置換されたフェニル環（ここで、Ｒ^Ｄは上記で規定された通りである）以外で
あり、これは、必要に応じてこのフェニル環を、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３ア
ルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ハロ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_３ アルキルチオ、カルバミルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルカルバミルから独立して選
択される１〜２個の置換基でさらに置換され得る。

【００６５】 本発明の第３の局面において、Ａ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アルコキシまたはアリールオキシであり； ただし、Ｂ’がＨかつＸ’がＣ＝Ｏの場合、Ａ’は、以下の（ａ）〜（ｈ）以
外である： （ａ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１６非置換アルキル）−ＮＨ_２； （ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０非置換アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄ（ここで、Ｒ^Ｄ は、上記に規定された通りである）； （ｃ）１つまでのヒドロキシル、カルボキシル、またはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ
、あるいは１〜３個のハロ置換基で必要に応じて置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１８アル
キル； （ｄ）−Ｃ_４〜Ｃ_１８非置換アルケニル；

【００６６】

【化４９】 ここで、Ｒ^５４は、Ｃ_１〜Ｃ_１７−非置換アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１７−非置
換アルケニルから選択され；ここで、Ｒ^５５は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ
メチル、メルカプトメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチル、２−チエニ
ル、３−インドールメチル、以下から選択される基で必要に応じて置換されたフ
ェニル：ハロ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ −非置換アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキルチオ、カルバミル、またはＣ _１ 〜Ｃ_３非置換アルキルカルバミル；あるいは以下から選択される基で必要に応
じて置換されたベンジル：ハロ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキル、ヒドロ
キシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキルチオ、カル
バミル、またはＣ_１〜Ｃ_３非置換アルキルカルバミル；から選択され、ここで、
ｔは０または１であり、そしてここで、ｕは１〜３の整数であり；そして ＢがＨかつＸがＣ＝Ｏの場合、Ｘは、Ａと一緒になってカルバメートアミノ保
護基を形成せず；そして Ｂ’がＨかつｍが０の場合、Ａ’は、Ｃ_４〜Ｃ_１４非置換アルキル以外である
。

【００６７】 本発明の第四の局面において、Ｂ’およびＡ’は、一緒に５〜７員の複素環式
環またはヘテロアリール環を形成する。

【００６８】 ここで、Ｒ^２は、

【００６９】

【化５０】 であり、ここでＫおよびＫ’は、一緒にＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環またはヘテ
ロシクリル環、あるいはＣ_５〜Ｃ_１０アリール環またはヘテロアリール環を形成
し； ここで、Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲ^Ｊ、ＮＲ^ＪＲ^Ｋ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシル、チオ、アル
キルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ
、

【００７０】

【化５１】 からなる群から選択され、 ここで、Ｒ^２４、Ｒ^２５、およびＲ^２６の各々は、アルキル、シクロアルキル
、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択
されるか；またはＲ^２４およびＲ^２５は、一緒に５〜８員のヘテロシクリル環を
形成し； ここで、Ｒ^ＪおよびＲ^Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択される
か；または 代替的に、Ｊは、Ｒ^１７と一緒に５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロア
ルキル環を形成するか；または 代替的に、Ｊは、Ｒ^１７およびＲ^１８の両方と一緒に５〜８員のアリール環、
シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８の各々は、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシル、アル
コキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニル、および

【００７１】

【化５２】 からなる群から独立して選択されるか；または Ｒ^１７およびＲ^１８は、一緒に、ケタール、チオケタール、

【００７２】

【化５３】 からなる基を形成し得、 ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３の各々は、ヒドリドおよびアルキルからなる群か
ら独立して選択される。

【００７３】 本発明の好ましい実施形態において、Ｒは、以下：

【００７４】

【化５４】 から選択され、ここで、Ｒ^３、Ｒ^４Ｒ^５、およびＲ^６の各々は、ヒドリド、アル
キル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して
選択され、そしてここで、Ｒ^４４は、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよ
びヘテロアリールからなる群から選択される。

【００７５】 本発明のより好ましい実施形態において、Ｒは、以下：

【００７６】

【化５５】 から選択され、ここで、Ｒ^４’は、アルキル、アリール−置換アルキル、置換フ
ェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、必要に応じて置換された（Ｃ_８〜Ｃ _１４ ）−直鎖状アルキル、および

【００７７】

【化５６】 からなる群から選択され、ここで、Ｒ^７はアルキル基である。

【００７８】 本発明のなおより好ましい実施形態において、Ｒは、以下：

【００７９】

【化５７】 であり、ここで、Ｘ^３はクロロまたはトリフルオロメチルであり、そしてここで
、ｑは０または１である。

【００８０】 本発明の好ましい実施形態において、Ｒ^１は、以下：

【００８１】

【化５８】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^８はアミノ酸側鎖から選択され、ここで、このアミノ酸側鎖は、天
然に存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸であり得、ここで、Ｒ^９ 、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ^１２は、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、アリール、およびアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ ^１３ は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルおよびアリールから選択される。

【００８２】 本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ^１は、以下：

【００８３】

【化５９】 からなる群から選択され、ここでＲ^８は、トリプトファン側鎖およびリジン側鎖
から選択され； ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は、ヒドリドおよびアルキルから独立して
選択され；ここで、Ｒ^１２は、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、インド
リル、キノリニル、ベンジルオキシベンジル、およびベンジルピペリデニルベン
ジルから選択され；そしてここで、Ｘ^４は、フルオロおよびトリフルオロメチル
から選択される。

【００８４】 Ｒ^２の好ましい実施形態において、Ｊは、ヒドリド、アミノ、アジド、および

【００８５】

【化６０】 からなる群から選択され、ここでＲ^１７およびＲ^１８は、一緒に、ケタール、

【００８６】

【化６１】 からなる群から選択される基を形成し、 あるいは、Ｒ^１８がヒドリドの場合、Ｒ^１７はヒドロキシルである。あるいは
、Ｊは、Ｒ^１７と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する。

【００８７】 本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ^２は、以下：

【００８８】

【化６２】 から選択され、ここでＲ^１７およびＲ^１８は、一緒に以下：

【００８９】

【化６３】 から選択される基を形成し、ここでＲ^２２は、Ｈおよびアルキルからなる群から
選択され；ここでＲ^１９は、ヒドリド、アミノ、アジドおよび

【００９０】

【化６４】 からなる群から選択される。

【００９１】 本発明のなおより好ましい実施形態において、Ｒ^２は、以下：

【００９２】

【化６５】 である。

【００９３】 本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここでＲは、ＮＨＣＯ−［
（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アルキル］ＣＨ_３から選択され、そしてＲ^１およびＲ^２は、
以下の表Ａから選択される。より好ましくは、Ｒは、ＮＨＣＯ−［（ＣＨ_２）_{６ −１４} ］−ＣＨ_３から選択される。

【００９４】 表Ａ

【００９５】

【表１】 表１ 表１は、式Ｉの例示的な化合物を提供する。

【００９６】

【表２】 本発明の好ましい化合物は、化合物４５、５４、７６、８１、８５、１０２、
２０９、２１２、２５３、２６０、２６２、２８２、２８５、３１９、３２２、
３３３、３３４、３３５、３３６、３４４および３５５である。

【００９７】 好ましい実施形態に従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩の、１
つ以上の結晶形態を提供する。

【００９８】 （リポペプチド中間体） 本発明はまた、式Ｉの化合物の調製のための中間体として特に有用な化合物を
提供する。これらの化合物はまた、上記のような抗菌特性を有し得る。本発明の
１つの局面において、式ＩＩの化合物が提供される：

【００９９】

【化６６】 ここで、Ｒ^１４は、以下：

【０１００】

【化６７】 からなる群から選択され、ここでＲ^５６は、必要に応じて置換された直鎖Ｃ_８〜
Ｃ_１４アルキル基であり、そしてここで、ｑ’は０〜３である。

【０１０１】 本発明の別の局面において、式Ｉの化合物の調製のための有用な中間体として
、および／または抗菌性化合物として、式ＩＩＩの化合物が提供される：

【０１０２】

【化６８】 ここでＲ^１５は、ヒドリドおよびカルバメートアミノ保護基（好ましくはｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基）から選択され；ここでＲ^１６は、以下：

【０１０３】

【化６９】 からなる群から選択され、ここでＲ^５７は、ハロまたはハロ置換アルキル基（好
ましくはフルオロまたはトリフルオロメチル基）であり；ここでＲ^２０は、アミ
ノ酸側鎖（好ましくは、リジンまたはトリプトファン側鎖）である。

【０１０４】 化合物２、１０、２５、３８、４５、５０、５４、７６、７８、７９、８０、
８１、８２、８４、８５、１０３、１０５、１０７、１１１、１１５、１３０、
１３８、１３９、１４６、１４７、１５０、１５８、１６４、１６８、１７４、
２１０、２１２、２２７、２５３、２７４、２７５、２８０、２８３、２８５、
３１７、３７２および３８６は、抗菌性化合物および本発明の化合物の合成にお
ける中間体としての両方で有用である。

【０１０５】 （リポペプチド化合物薬学的組成物およびその使用方法） 本発明の別の目的は、リポペプチド化合物またはその塩、ならびにリポペプチ
ド化合物またはその塩を含む薬学的組成物または薬学的処方物を提供することで
ある。

【０１０６】 リポペプチド化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、疾患（特に、細菌
感染）の治療的または予防的な処置のために、経口投与、静脈内投与、筋肉内投
与、皮下投与または非経口的投与のために処方され得る。経口投与または非経口
的投与について、本発明のリポペプチド化合物は、従来の薬学的キャリアおよび
賦形剤と混合されて、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ
などの形態で使用され得る。本発明の化合物を含む組成物は、約０．１〜約９９
重量％、およびより一般的には約１０〜約３０％の活性化合物を含む。

【０１０７】 本明細書中で開示される薬学的調製物は、標準的な手順に従って調製され、そ
して感染を減少、予防、または除去するために選択される投薬量で投与される（
ヒトの治療のための種々の抗菌剤の投与方法の一般的な記載として、例えば、Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡならびにＧｏ
ｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉ
ｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹ（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）を参
照のこと）。本発明の組成物（好ましくは式Ｉの化合物）は、制御された（例え
ば、カプセル）かまたは徐放性の送達系（例えば、生物腐食性（ｂｉｏｅｒｏｄ
ａｂｌｅ）マトリックス）を使用して送達され得る。本発明の組成物（好ましく
は、式Ｉの組成物）の投与に適切な、薬物送達のための例示的な遅延放出送達系
は、米国特許第４，４５２，７７５号（Ｋｅｎｔに対して発行）、同第５，２３
９，６６０号（Ｌｅｏｎａｒｄに対して発行）、同第３，８５４，４８０号（Ｚ
ａｆｆａｒｏｎｉに対して発行）に記載される。

【０１０８】 本発明の薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の無毒性の薬学的的に受容可
能なキャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバントおよび／または
賦形剤（本明細書中では、集合的に「キャリア」材料といわれる）、ならびに所
望の場合には他の活性成分と関連して、本発明の１つ以上の化合物（好ましくは
、式Ｉの化合物）を含む。この組成物は、通常のキャリアおよび賦形剤（例えば
、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロース、
カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン
酸）を含み得る。この組成物は、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌ
ｏｓｅ）ナトリウム、微結晶性セルロース、コーンスターチ、グリコール酸デン
プンナトリウムおよびアルギン酸を含み得る。

【０１０９】 含まれ得る錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプンおよびエチルセルロースである。

【０１１０】 使用され得る滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステ
アリン酸塩、ステアリン酸、シリコーン流体、滑石、蝋、油およびコロイド状シ
リカが挙げられる。

【０１１１】 矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑樹の油、チェリーの味付けなど）も
また、使用され得る。剤形の外観をより美しくするため、または製品の同定を助
けるために、着色剤を添加することもまた所望され得る。

【０１１２】 経口使用について、固体処方物（例えば、錠剤およびカプセル剤）は、特に有
用である。徐放性または腸溶性の調製物もまた、所望され得る。小児科および老
人性の適用について、懸濁液、シロップおよび噛むことができる錠剤が特に適切
である。経口投与について、この薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸
濁液または液体の形態である。この薬学的組成物は、好ましくは治療有効量の活
性成分を含む投薬量単位の形態で作製される。このような投薬量単位の例は、錠
剤およびカプセルである。治療目的について、この錠剤およびカプセルは、活性
成分に加えて、以下のような従来のキャリアを含み得る：例えば、結合剤（例え
ば、アカシアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、またはト
ラガント）；充填剤（例えば、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウ
モロコシのデンプン、ソルビトール、またはショ糖）；滑沢剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、または滑石）；崩壊剤
（例えば、ジャガイモのデンプン）、矯味矯臭剤または着色剤、あるいは受容可
能な湿潤剤。一般に水性または油性の溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップま
たはエリキシルの形態である経口液体調製物は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤
、乳化剤、非水性薬剤（ｎｏｎ−ａｑｕｅｏｕｓ ａｇｅｎｔ）、保存剤、着色
剤および矯味矯臭剤）を含み得る。液体調製物のための添加剤の例としては、ア
カシア、アーモンド油、エチルアルコール、分画されたやし油、ゼラチン、グル
コースシロップ、グリセリン、硬化食用脂、レシチン、メチルセルロース、メチ
ルまたはプロピルｐａｒａ−ヒドロキシベンゾエート、プロピレングリコール、
ソルビトール、またはソルビン酸が挙げられる。

【０１１３】 静脈内（ＩＶ）使用について、本発明に従うリポペプチド化合物は、通常使用
される静脈内流体のいずれかに溶解または懸濁され得、そして注入によって投与
され得る。静脈内流体としては、生理学的な生理食塩水またはリンガー溶液が挙
げられるがこれらに限定されない。静脈内投与は、限定しないが、シリンジ、ミ
ニポンプまたは静脈内ラインを使用することによって達成され得る。

【０１１４】 非経口的投与のための処方物は、水性または非水性の等張性滅菌注入溶液また
は懸濁液の形態であり得る。これらの溶液または懸濁液は、経口投与のための処
方物における使用のために言及したキャリアのうちの１つ以上を有する滅菌され
た粉末または顆粒から調製され得る。この化合物は、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、エタノール、コーン油、ベンジルアルコール、塩化ナト
リウム、および／または種々の緩衝液中に溶解され得る。

【０１１５】 筋肉内調製物について、リポペプチド化合物の滅菌処方物またはこの化合物の
適切な溶解性塩形態（例えば、塩酸塩）は、薬学的希釈剤（例えば、注入のため
の水（ＷＦＩ）、生理学的生理食塩水または５％グルコース）中に溶解され、そ
して投与され得る。この化合物の適切な不溶性形態は、水性ベースまたは薬学的
に受容可能な油ベースの懸濁液（例えば、オレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸
のエステル）として調製され、そして投与され得る。

【０１１６】 リポペプチド化合物の静脈内処方物、筋肉内処方物または非経口（ｐａｒｅｎ
ｔａｌ）処方物の用量は、ボーラスとしてかまたはゆっくりとした注入によって
投与され得る。ボーラスは、３０分未満で投与される用量である。好ましい実施
形態において、ボーラスは、１５分未満または１０分未満で投与される。より好
ましい実施形態において、ボーラスは、５分未満で投与される。なおより好まし
い実施形態において、ボーラスは１分以下で投与される。注入は、３０分以上の
速度で投与される用量である。好ましい実施形態において、この注入は、１時間
またはそれ以上である。別の実施形態において、注入は実質的に一定である。

【０１１７】 局所使用について、本発明の化合物はまた、皮膚、または鼻および咽喉の粘膜
への適用に適切な形態で調製され得、そして、クリーム、軟膏、液体スプレーま
たは吸入剤、ロゼンジ、あるいは咽喉塗布剤の形態を取り得る。このような局所
処方物は、この活性成分の表面浸透を促進するために、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）のような化合物をさらに含み得る。

【０１１８】 眼または耳への適用について、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ローショ
ン、塗布剤または粉末として、疎水性または親水性の基剤中に処方された液体ま
たは半液体の形態で存在し得る。

【０１１９】 直腸投与について、本発明の化合物は、カカオ脂、蝋または他のグリセリドの
ような従来のキャリアと混合された坐剤の形態で投与され得る。

【０１２０】 あるいは、本発明の化合物は、送達の時点で、薬学的に受容可能な適切なキャ
リア中で再形成するための粉末の形態であり得る。別の実施形態において、この
化合物の単位剤形は、滅菌された密封シールされたアンプルまたは滅菌のシリン
ジ中の、適切な希釈剤中のこの化合物、または好ましくはその塩の溶液であり得
る。単位投与量におけるこの化合物の濃度は、使用される化合物およびその溶解
性、ならびに医師によって所望される用量に依存して、例えば約１パーセント〜
約５０パーセントで変化し得る。この組成物が投薬量単位を含む場合、各投薬量
単位は、好ましくは１〜５００ｍｇの活性物質を含む。成体ヒトの処置について
、用いられる投薬量は、投与の経路および頻度に依存して、好ましくは１日当た
り５ｍｇ〜１０ｇにわたる。

【０１２１】 別の局面において、本発明は、微生物（好ましくは、細菌）の増殖を阻害する
ための方法を提供し、この方法は、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物
）のこの生物への侵入およびこの微生物への侵入を可能にする条件下で、この生
物体をこの化合物と接触させる工程を包含する。このような条件は、当業者に公
知であり、そして実施例において例示される。この方法は、インビボまたはイン
ビトロで、微生物細胞を治療有効量の本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物
）と接触させる工程を包含する。

【０１２２】 本発明のこの局面に従って、本明細書中に開示される新規な組成物は、薬学的
に受容可能なキャリア中に置かれ、そして薬物送達の公知の方法に従って、レシ
ピエント被験体（好ましくはヒト）に送達される。一般に、インビボで本発明の
組成物を送達するための本発明の方法は、当該分野で認識されたプロトコルの薬
物を本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）に置換しただけの実質的な手
順改変を用いて、薬剤を送達するための当該分野で認識されたプロトコルを利用
する。同様に、培養物中の細胞を処置するため（例えば、細胞培養物の細菌混入
のレベルを除去または減少させるため）の、特許請求した組成物を使用するため
の方法は、当該分野で認識されたプロトコルで使用される薬剤を本発明の化合物
（好ましくは、式Ｉの化合物）に置換しただけの実質的な手順改変を用いて、抗
菌剤で細胞培養物を処置するための当該分野で認識されたプロトコルを用いる。

【０１２３】 １つの実施形態において、本発明は、被験体における感染（特に、グラム陽性
細菌によって引き起こされる感染）を、治療有効量の式Ｉに従うリポペプチド化
合物で処置するための方法を提供する。抗菌剤を送達するための例示的な手順は
、Ｒｏｇｅｒｓに発行された米国特許第５，０４１，５６７号、およびＰＣＴ特
許出願ＥＰ９４／０２５５２（公開番号ＷＯ ９５／０５３８４）に記載される
（これらの文書の内容全体は、その全体において本明細書中で参考として援用さ
れる）。本明細書中で使用される場合、句「治療有効量」は、発症を予防するか
、症状を緩和するか、または細菌感染の進行を停止させる、本発明の化合物の量
を意味する。用語「処置」は、感染の発生の予防および感染の制御または除去の
両方のために、被験体に、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の治療
有効量を投与することとして定義される。用語「被験体」は、本明細書中で使用
される場合、哺乳動物、植物、または細胞培養物として定義される。好ましい実
施形態において、被験体は、リポペプチド化合物の処置を必要とするヒト患者ま
たは他の動物患者である。

【０１２４】 この方法は、被験体に本発明の化合物の有効な用量を投与する工程を包含する
。有効な用量は、一般に、式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的に受容可
能な塩の、約０．１ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇとの間である。好ましい用量
は、式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、約０．１〜
約５０ｍｇ／ｋｇである。より好ましい用量は、式Ｉのリポペプチド化合物また
はその薬学的に受容可能な塩の、約１〜２５ｍｇ／ｋｇである。細胞培養物につ
いての有効な用量は、通常は０．１μｇ／ｍＬと１０００μｇ／ｍＬとの間、よ
り好ましくは０．１μｇ／ｍＬと２００μｇ／ｍＬとの間である。

【０１２５】 式Ｉの化合物は、１日１回の用量または１日当たり複数の用量で投与され得る
。処置レジメンは、長期（例えば、数日または２〜４週間）にわたる投与を必要
とし得る。投与される用量当たりの量または投与される総量は、感染の性質およ
び重症度、患者の年齢および全身的健康、この化合物および感染に関与する微生
物に対する患者の耐性などの要因に依存する。患者へのダプトマイシン（リポペ
プチド化合物クラスの別のメンバー）の投与方法は、１９９８年９月２５日出願
の米国仮出願番号６０／１０１，８２８および１９９９年３月２４日出願の６０
／１２５，７５０に対して利益を主張する、１９９９年９月２４日出願の米国出
願番号０９／４０６，５６８に開示される。

【０１２６】 本発明に従うリポペプチド化合物はまた、患者または動物の食餌または飼料に
おいて投与され得る。総食事摂取の一部として投与される場合、使用される化合
物の量は、食餌の１重量％未満であり得、そして好ましくは０．５重量％以下で
あり得る。動物のための食餌は、通常の食品であり得、これにこの化合物が添加
され得るか、またはこの化合物は、プレミックスに添加され得る。

【０１２７】 本発明の方法は、必要とする被験体に、式Ｉのリポペプチド化合物またはその
薬学的組成物を、細菌感染を減少または除去するのに有効な量で投与する工程を
包含する。この化合物は、経口的に、非経口的に、吸入によって、局所的に、直
腸的に、経鼻的に、舌下的に、膣内に、あるいは移植されたレザバ、外部ポンプ
、またはカテーテルによって投与され得る。この化合物は、眼（ｏｐｔｈａｌｍ
ｉｃ）の使用またはエアロゾル化した使用のために調製され得る。本発明の化合
物は、肺炎または他の肺に基づく感染の処置のためのエアロゾルとして投与され
得る。好ましいエアロゾル送達ビヒクルは、無水または乾燥した粉末吸入器であ
る。式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的組成物はまた、膿瘍、室または
関節に直接注入または投与され得る。非経口的投与としては、皮下、静脈内、筋
肉内、関節内、滑膜内、槽、鞘内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射または注
入が挙げられる。好ましい実施形態において、リポペプチド化合物は、静脈内、
皮下的、または経口的に投与される。式Ｉに従うリポペプチド化合物を細胞培養
物に投与するための好ましい実施形態において、この化合物は、栄養培地中に投
与され得る。

【０１２８】 本発明の方法は、任意の型の細菌（特にグラム陽性細菌）によって引き起こさ
れるかまたは悪化された細菌感染を有する被験体を処置するために使用され得る
。１つの実施形態において、リポペプチド化合物またはその薬学的組成物は、本
発明の方法に従って患者に投与される。好ましい実施形態において、細菌感染は
、グラム陽性細菌によって引き起こされるかまたは悪化され得る。これらのグラ
ム陽性細菌としては、メチシリン感受性およびメチシリン耐性のブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，Ｓ
．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ，Ｓ．ｈｏｍｉｎｉｓ，Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉ
ｃｕｓ，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む）、グリコペプチド媒介感受性Ｓ．
ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性の連鎖球菌
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ
，Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ，Ｓ．ａｖｉｕｍ，Ｓ．ｂｏｖｉｓ，Ｓ．ｌａｃｔ
ｉｓ，Ｓ．ｓａｎｇｉｕｓならびにＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ Ｃ群，Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｉ Ｇ群およびｖｉｒｉｄａｎｓ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉを
含む）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥ．ｆａ
ｅｃｉｕｍのようなバンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性の菌株を含
む）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ，Ｃ．ｃｌｏｓｔｒｉｄｉ
ｉｆｏｒｍｅ，Ｃ．ｉｎｎｏｃｕｕｍ，Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ，Ｃ．ｒａ
ｍｏｓｕｍ，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，Ｌｉｓｔｅｒｉ
ａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ，Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｊｅｉｋ
ｅｉｕｍ，Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ，Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ，Ｅ．ｌｅｎｔｕｍ，Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ
ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ， Ｌ．ｃａｓｅｉ，Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ，Ｌａｃ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．，Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ ｓｐｐ．，Ｐｅｄｉｏ
ｃｏｃｃｕｓ，Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ
，Ｐ．ａｓａｃｃａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ，Ｐ．ｍａｇｎｕｓ，Ｐ．ｍｉｃｒｏｓ
，Ｐ．ｐｒｅｖｏｔｉｉ，Ｐ．ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ，Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ，Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．，Ｍｏｒａｘｅｌ
ｌａ ｓｐｐ．（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含む）およびＥｓｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａ ｓｐｐ．（Ｅ．ｃｏｌｉを含む）が挙げられるがこれらに限定されない
。

【０１２９】 好ましい実施形態において、古典的な「耐性」菌株に対する式Ｉのリポペプチ
ド化合物の抗菌活性は、インビトロ実験において、古典的な「感受性」菌株に対
する活性に匹敵する。別の好ましい実施形態において、感受性菌株に対する、本
発明に従うリポペプチド化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）値は、代表的にはバン
コマイシンの値と同様またはそれよりも低い。従って、好ましい実施形態におい
て、本発明のリポペプチド化合物またはその薬学的組成物は、本発明の方法に従
って、他の化合物（バンコマイシンまたはダプトマイシンを含む）に耐性である
細菌感染を示す患者に投与される。さらに、グリコペプチド抗生物質とは異なり
、リポペプチド化合物は、グラム陽性生物に対して、迅速な濃度依存性殺菌活性
を示す。従って、好ましい実施形態において、本発明に従うリポペプチド化合物
またはその薬学的組成物は、本発明の方法に従って、迅速に作用する抗生物質治
療を必要とする患者に投与される。

【０１３０】 本発明の方法は、身体における任意の器官または組織の任意の細菌感染につい
て使用され得る。好ましい実施形態において、細菌感染は、グラム陽性の細菌に
よって引き起こされる。これらの器官または組織としては、骨格筋、皮膚、血流
、腎臓、心臓、肺および骨が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法
は、これらに限定されないが、皮膚および軟部組織の感染、菌血症および尿路感
染症を処置するために使用され得る。本発明の方法は、地域（ｃｏｍｍｕｎｉｔ
ｙ）後天性呼吸器感染（中耳炎、静脈洞炎、慢性の気管支炎および肺炎（薬物耐
性のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって引き起
こされる肺炎を含む）が挙げられるがこれらに限定されない）を処置するために
使用され得る。本発明の方法はまた、異なる型のグラム陽性細菌を含むか、また
はグラム陽性およびグラム陰性の細菌両方を含む、混合感染を処置するために使
用され得る。これらの型の感染としては、腹腔内感染および産科／婦人科の感染
が挙げられる。本発明の方法はまた、心内膜炎、腎炎、敗血症性関節炎、腹腔内
敗血症、骨感染および関節感染、ならびに骨髄炎が挙げられるがこれらに限定さ
れない感染を処置するために使用され得る。好ましい実施形態において、上記の
疾患の任意は、本発明に従うリポペプチド化合物またはその薬学的組成物を使用
して処置され得る。

【０１３１】 本発明の方法はまた、１つ以上の他の抗菌（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ）剤
（例えば、抗菌（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ）剤（抗生物質））または抗真菌
剤の投与と同時に実施され得る。１つの局面において、この方法は、本発明に従
う１より多くのリポペプチド化合物を投与することによって実施され得る。別の
実施形態において、この方法は、本発明に従うリポペプチド化合物を、ダプトマ
イシンのような別のリポペプチド化合物と共に投与することによって実施され得
る。

【０１３２】 本発明の化合物と同時投与され得る抗菌剤およびそれらのクラスとしては、以
下が挙げられるが、これらに限定されない：ペニシリンおよび関連の薬物、カル
バペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）、セファロスポリンおよび関連の薬物、アミ
ノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコー
ル、チアンフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマ
イシン、マクロライド、ノボビシン、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチ
ノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、テイコプラニン、ストレプト
グラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）、葉酸代謝拮抗薬（スルホンアミド、
トリメトプリムおよびその組み合わせ、およびピリメタミンを含む）、合成抗菌
剤（ニトロフラン、メタンアミンマンデル酸塩およびメタンアミン馬尿酸塩を含
む）、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタ
ンブトール、ピラジナミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、サイクロセリ
ン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオンアミド、チアセタゾン、バイ
オマイシン、エベミノマイシン（ｅｖｅｍｉｎｏｏｍｙｃｉｎ）、グリコペプチ
ド、グリシルサイクリン、ケトリド、オキサゾリジノン、イミペネム、アミカシ
ン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、Ｚ
ｉｒａｃｉｎ、ＬＹ ３３３３２８、ＣＬ ３３１００２、ＨＭＲ ３６４７、
Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、ＡｚｔｒｅｏｎａｍおよびＭｅｔｒｏ
ｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｅｐｉｒｏｐｒｉｍ、ＯＣＡ−９８３、ＧＶ−１４３２５３
、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍナトリウム、ＣＳ−８３４、Ｂｉａｐｅｎｅｍ、Ａ−
９９０５８．１、Ａ−１６５６００、Ａ−１７９７９６、ＫＡ １５９、Ｄｙｎ
ｅｍｉｃｉｎ Ａ、ＤＸ８７３９、ＤＵ６６８１；Ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ、Ｅ
Ｒ ３５７８６、Ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍ ｃｅｌｅｘｅ
ｔｉｌ、ＨＧＰ−３１、Ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ、ＨＭＲ−３６４７、ＲＵ−５９８
６３、Ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ、ＫＰ ７３６、Ｒｉｆａｌａｚｉｌ；Ｋｏｓａｎ
、ＡＭ １７３２、ＭＥＮ １０７００、Ｌｅｎａｐｅｎｅｍ、ＢＯ ２５０２
Ａ、ＮＥ−１５３０、ＰＲ ３９、Ｋ１３０、ＯＰＣ ２００００、ＯＰＣ ２
０４５、Ｖｅｎｅｐｒｉｍ、ＰＤ １３８３１２、ＰＤ １４０２４８、ＣＰ
１１１９０５、Ｓｕｌｏｐｅｎｅｍ、リチペナムアコキシル（ｒｉｔｉｐｅｎａ
ｍ ａｃｏｘｙｌ）、ＲＯ−６５−５７８８、Ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉｄｉｎｅ
、Ｓｃｈ−４０８３２、ＳＥＰ−１３２６１３、ミカコシジン（ｍｉｃａｃｏｃ
ｉｄｉｎ）Ａ、ＳＢ−２７５８３３、ＳＲ−１５４０２、ＳＵＮ Ａ００２６，
ＴＯＣ ３９、カルモナム、Ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ、Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ Ｐｉ
ｖｏｘｉｌおよびＴ３８１１。

【０１３３】 好ましい実施形態において、本発明に従う化合物と共に同時投与され得る抗菌
剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イミペネン、アミカ
シン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、
テイコプラニン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ ３３３３２８、ＣＬ ３３１００２、
ＨＭＲ ３６４７、Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、Ａｚｔｒｅｏｎａ
ｍおよびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ。

【０１３４】 本発明に従う化合物と同時投与され得る抗真菌剤としては、以下が挙げられる
が、これらに限定されない：Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｅｎ、Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌ
ｅ、Ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ、ＩＢ−３６７、ＦＫ−４６３、ＬＹ−３０３
３６６、Ｓｃｈ−５６５９２、Ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ、ＤＢ−２８９ポリエ
ン（例えば、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ、Ｎｙｓｔａｔｉｎ、Ｐｒｉｍａｒｉｃ
ｉｎ）；アゾール（例えば、Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ、Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌ
ｅおよびＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）；アリルアミン（例えば、Ｎａｆｔｉｆｉ
ｎｅおよびＴｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）；ならびに代謝拮抗剤（例えば、Ｆｌｕｃ
ｙｔｏｓｉｎｅ）。他の抗真菌剤としては、Ｆｏｓｔｅｌら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓ
ｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５：２５−３２（２０００）（本明細書中で参考と
して援用される）に開示される抗真菌剤が挙げられるが、これに限定されない。
Ｆｏｓｔｅｌらは、Ｃｏｒｙｎｅｃａｎｄｉｎ、Ｍｅｒ−ＷＦ３０１０、Ｆｕｓ
ａｃａｎｄｉｎｓ、Ａｒｔｒｉｃｈｉｔｉｎ／ＬＬ １５Ｇ２５６γ、Ｓｏｒｄ
ａｒｉｎｓ、Ｃｉｓｐｅｎｔａｃｉｎ、Ａｚｏｘｙｂａｃｉｌｌｉｎ、Ａｕｒｅ
ｏｂａｓｉｄｉｎおよびＫｈａｆｒｅｆｕｎｇｉｎを含む抗真菌化合物を開示す
る。

【０１３５】 リポペプチド化合物は、細菌感染が根絶されるかまたは減少されるまで、この
方法に従って投与され得る。一実施形態において、リポペプチド化合物は、３日
から６ヶ月の期間投与される。好ましい実施形態において、リポペプチド化合物
は、７日から５６日間投与される。より好ましい実施形態において、リポペプチ
ド化合物は、７日から２８日間投与される。さらに好ましい実施形態において、
リポペプチド化合物は、７日から１４日間投与される。リポペプチド化合物は、
このように所望される場合、より長いかまたは短い期間投与され得る。

【０１３６】 （リポペプチド化合物の合成のための一般的な手順） 式Ｉのリポペプチド化合物を、以下のように生成し得る。本発明のリポペプチ
ド化合物は、ダプトマイシンを出発点として使用して半合成的に生成し得るか、
または全合成アプローチによって生成し得る。

【０１３７】 本発明に従う半合成アプローチについて、ダプトマイシンは、当該分野で公知
の任意の方法によって調製され得る。例えば、米国特許第４，８８５，２４３号
および同第４，８７４，８４３号を参照のこと。ダプトマイシンは、そのアシル
化状態で使用され得るか、またはダプトマイシンは、本明細書中で記載されるよ
うに、その使用の前に脱アシル化され得る。ダプトマイシンは、米国特許第４，
４８２，４８７号に記載されるようなＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎ
ｓｉｓを使用して脱アシル化され得る。あるいは、ダプトマイシンは、以下のよ
うに脱アシル化され得る。

【０１３８】 ダプトマイシン（５．０ｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解し、そして５Ｍ水酸化ナ
トリウムを用いてｐＨを９に調整した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（
１．５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、反応が完了するまで（４時間）５Ｍ
水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に維持した。このｐＨを７に調整し、そしてこ
の混合物をＢｏｎｄｅｓｉｌの４０μ Ｃ８樹脂カラムに充填した。このカラム
を水で洗浄し、そして生成物をこのカラムからエタノールで溶離した。メタノー
ルをエバポレートして、Ｂｏｃ保護ダプトマイシンを黄色の粉末として得た。

【０１３９】 デアシラーゼ酵素の調製は、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｖｉｄａ
ｎｓ（これは、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓデアシラーゼ酵
素を発現する）から生成した。エチレングリコール（４００μｌ）中のこの酵素
を、水（１００ｍｌ）中のＢＯＣ−保護ダプトマイシン（１ｇ）（ｐＨ７〜８）
に添加した。７２時間インキュベーションした後、この混合物を、Ｂｏｎｄｅｓ
ｉｌの４０μ Ｃ８樹脂カラムに充填した。このカラムを水で洗浄し、そして生
成物をこのカラムから水中１０％アセトニトリルで溶離した。この生成物をエバ
ポレートして、脱アシル化ＢＯＣ保護ダプトマイシンを黄色の粉末として得た。

【０１４０】 （キヌレニン誘導体） （スキーム１）

【０１４１】

【化７０】 ダプトマイシンは、芳香族アミノ基を、亜硝酸ナトリウム／塩酸またはイソア
ミルニトリルのような試薬を用いてジアゾニウム塩化合物Ｉに変換することによ
って、Ｒ^２位で修飾を有するアナログに変換され得る。当業者に公知の化学を使
用しそして開示の教示に従って、このジアゾニウム基は、次いで、アジ化ナトリ
ウム、エチルキサントゲン酸カリウムまたは塩化銅のような試薬によって置換さ
れて、誘導体の化合物ＩＩ（ここで、Ｒ^１９は、上記で定義されたとおりである
）を生成する。 （スキーム２）

【０１４２】

【化７１】 さらに、化合物Ｉは、アジド源（典型的には、アジ化ナトリウム）との反応に
よって、アジド化合物ＩＩＩに変換され得る。次いで、当業者に公知の化学（例
えば、還元オキシム形成、脱離基へのケタール化変換、および置換）を使用して
ケトン基への修飾が行われて、式ＩＶの化合物（ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は
上記で定義された通りである）が得られ得る。 （スキーム３）

【０１４３】

【化７２】 化合物ＩＶはまた、当業者に公知の化学を使用し、そして開示の教示に従って
（例えば、トリフェニルホスフィンおよび水、または臭化水素ナトリウムのよう
な還元試薬との反応）、アジド基をアミンに還元することによって、化合物Ｖに
変換され得、ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は上記で定義された通りである。 （スキーム４）

【０１４４】

【化７３】 さらに、化合物Ｉは、次亜リン酸で還元することによって、化合物ＶＩに変換
され得る。次いで、スキーム２で使用される化学と類似の当業者に公知の化学を
使用して、ケトン基への修飾が行われ得、ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は上記で
定義された通りである。

【０１４５】 （オルニチン誘導体） （スキーム１）

【０１４６】

【化７４】 ダプトマイシンは、試薬（例えば、イソシアネート、イソチオシアネート、活
性化エステル、酸クロリド、スルホニルクロリドまたは活性化スルホンアミド、
容易に置換可能な基を有する複素環、イミデート、ラクトン）でオルニチンの芳
香族アミノ基を処理することによって、またはアルデヒドで還元的に処理するこ
とによって、Ｒ^１位で修飾を有するアナログに変換されて、化合物ＶＩＩＩ（こ
こで、Ｒ^１は上記で定義された通りである）が得られ得る。

【０１４７】 （トリプトファンアミン誘導体） （スキーム１）

【０１４８】

【化７５】 ダプトマイシンは、開示の教示に従って、当業者に公知の適切なアミノ保護基
（Ｐ）でオルニチンのアミンをまず保護することによって、化合物ＩＸに変換さ
れ得る。次いで、トリプトファンのデシル側鎖は、ダプトマイシンを脱アシル化
し得る酵素（例えば、上記のような酵素）を使用して除去される。 （スキーム２）

【０１４９】

【化７６】 化合物ＩＸは、試薬（例えば、イソシアネート、イソチオシアネート、活性化
エステル、酸クロリド、スルホニルクロリドまたは活性化スルホンアミド、容易
に置換可能な基を有する複素環、イミデート、ラクトン）を用いて、トリプトフ
ァンのアミンにおいて修飾され得るか、またはアルデヒドで還元的に修飾されて
、化合物Ｘが得られ得る。化合物Ｘは、本発明の開示に従う当業者に公知の手順
に従って、脱保護されて、化合物ＸＩが生成され得、ここで、Ｒは上記で定義さ
れた通りである。

【０１５０】 オルニチンアミンＲ^１、トリプトファンアミンＲまたはキヌレニン側鎖Ｒ^２へ
の上記の修飾は、独立して組み合わされて、３つ全てまでの部位で修飾されたさ
らなる化合物を生じ得る。これらの修飾を達成するために、この分子中の特定の
官能基を保護する必要があり得る。これらの官能基の保護は、本発明の開示に従
って、当業者の技能の範囲内であるべきである。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ（前出）
を参照のこと。

【０１５１】 （リポペプチド化合物の固体支持体合成） 本発明の代替の実施形態において、式Ｉのリポペプチド化合物は、以下に概説
するように固体支持体上で合成され得る。工程１において、適切なＮ−保護βＭ
ｅＧｌｕ（ＯＨ）−Ｏアリルエステルを、適切な樹脂に結合して、化合物ＸＩＩ
を得る。化合物ＸＩＩのアミノ基を脱保護し、続いてこのアミノ基を適切に保護
されたセリル誘導体（Ａ１）と結合して化合物ＸＩＩＩを得、ここで、Ｐは適切
な保護基である。このペプチドカップリングプロセス（すなわち、αアミノ基の
脱保護）、続く適切に保護されたアミノ酸とのカップリングを、所望の数のアミ
ノ酸が樹脂に結合されるまで繰り返す。以下に示されるスキームにおいて、１１
個のアミノ酸を結合して、化合物ＸＩＶを得た。追加の活性化Ｒ基、Ｒ^＊を化合
物ＸＩＶに付加して、化合物ＸＶを得る。工程４において、化合物ＸＶを環化し
て、化合物ＸＶＩを得る。続いて、工程５において、化合物ＸＶＩを樹脂から除
去して、リポペプチド化合物ＸＶＩＩを得る。

【０１５２】 （リポペプチド化合物の全合成についての合成スキーム）

【０１５３】

【化７７】 ここで、Ａ^１は、適切に保護されたセリン誘導体であり、Ｒ^３１は、下記のよう
な適切な切断可能なヒドロキシル保護基である。

【０１５４】

【化７８】 ここで、Ａ^２およびＡ^７は、下記のような適切に保護されたグリシン誘導体であ
る。

【０１５５】

【化７９】 ここで、Ａ^３、Ａ^５およびＡ^９は、下記のような適切に保護されたアスパラギン
酸誘導体であり、ここで、^２８Ｒ、^２９Ｒおよび^３０Ｒは、切断可能な保護基、
好ましくは、ｔ−ブチル基である。

【０１５６】

【化８０】 ここで、Ａ^４は、下記のような適切に保護されたアラニン誘導体である。

【０１５７】

【化８１】 ここで、Ａ^６は、下記のような適切に保護されたオルニチン誘導体、または誘導
体化されたオルニチンであり、ここで^＊Ｒ^１は、前記のＲ^１であるか、あるいは
続く脱保護の際にＲ^１を生成する保護された形態のＲ^１である。

【０１５８】

【化８２】 ここで、Ａ^８は、下記のような適切に保護されたデプシペプチドであり、Ｙは、
使用される他方（すなわち、Ａｌｌｏｃ）に対して他の保護基をインタクトなま
まにする条件下で切断可能な保護基であり；そしてここで、^＊Ｒ^２は、前記のよ
うなＲ^２であるか、あるいは続く脱保護の際にＲ^２を生成する保護された形態の
Ｒ^２である。好ましくは、^２＊Ｒは、キヌレニン、または置換キヌレニン側鎖、
最も好ましくは

【０１５９】

【化８３】 であり、ここで、Ａ^１０は、下記のような適切に保護されたアスパラギン誘導体
である。

【０１６０】

【化８４】 ここで、Ａ^１１は、下記のような適切に保護されたトリプトファン誘導体であり
、ここで、Ｒ^＊３７は、ヒドリドまたは適切な保護基であり、好ましくは、ｔ−
ブトキシカルボニルである。

【０１６１】 アミノ官能基および側鎖官能基の両方を、それらを成長ペプチド鎖に結合する
前に適切に保護しなければならないことが当業者に理解される。適切な保護基は
、ペプチド合成において有用であることが公知の任意の基であり得る。保護基の
このような組み合わせは周知である。例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏｔｅ
ｓ」、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９９９）、Ｓ１〜Ｓ９３頁、およびそ
の中で引用される参考文献を参照のこと、本願の開示に従って、保護基の選択お
よびそれらを使用する方法は、当業者に公知である。

【０１６２】 側鎖官能基上の保護基の選択は、ペプチドの樹脂からの最後の除去と同時に切
断される保護基を生じるかまたは生じず、これはそれぞれ、天然のアミノ酸官能
基またはそれらの保護された誘導体を与える。

【０１６３】 以下の一般的な手順は、式Ｉの化合物の固体支持体合成を例示するために役立
つ。

【０１６４】 （工程１：適切なＮ保護βＭｅＧｌｕ（ＯＨ）−Ｏアリルエステルの樹脂への
カップリング） 樹脂に対してそれぞれ５モル当量の、適切なＮ保護βＭｅＧｌｕ（ＯＨ）−Ｏ
アリルエステル、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−
ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ；５ｍｌ／ｇ樹脂）中で３０分間撹拌する。適切に官能化された樹脂
または固体支持体（Ｗａｎｇ、Ｓａｆｅｔｙ Ｃａｔｃｈ、Ｒｉｎｋ、Ｋｎｏｒ
ｒ、ＰＡＬまたはＰＡＭ樹脂が挙げられるが、これらに限定されない）を添加し
、この得られた懸濁液を１６時間撹拌する。次いで、樹脂−Ｎ保護βＭｅＧｌｕ
（ＯＨ）−Ｏアリルエステルを濾過し、乾燥し、そしてカップリングを繰り返す
。次いで、Ｎ保護基を、以下のカップリング工程で示される適切な条件を使用し
て除去する。

【０１６５】 （工程２：（Ａ）アミノ酸とＮ−９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍ
ｏｃ）保護基との一般的なカップリングサイクル） 樹脂−ＡＡ（ここで、樹脂−ＡＡは、成長アミノ酸鎖に結合した樹脂として定
義される）に対して、それぞれ５モル当量の、適切に保護されたＦｍｏｃアミノ
酸、ＤＩＣおよびＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を、樹脂−ＡＡに、十分な
ＤＭＦと共に添加して、規定容量を得る。この混合物を１時間振盪し、濾過し、
そしてカップリングを繰り返す。第２のカップリングの後、樹脂をＤＭＦで２回
、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。Ｎ−メチルピロリジン中２０
％ピペリジンの溶液の１規定容量中で、５分間この樹脂生成物を撹拌し、樹脂を
濾過し、そしてこの樹脂を再びＮ−メチルピロリジン中２０％ピペリジン中で２
０分間撹拌することによって、新たにカップリングされたアミノ酸Ａ^１−１１の
Ｆｍｏｃ基を脱保護する。この樹脂を、ＤＭＦで２回、メタノールで２回、再び
ＤＭＦで２回洗浄する。

【０１６６】 （工程２（Ｂ）：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（Ｎ−Ｂｏｃ）保護基
とアミノ酸の一般的なカップリングサイクル） 樹脂−ＡＡに対して、それぞれ５モル当量の、適切に保護されたＮ−Ｂｏｃア
ミノ酸、ＤＩＣおよびＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を、樹脂−ＡＡに、十
分なＤＭＦと共に添加して、規定容量を得る。この混合物を１時間振盪し、濾過
し、そしてカップリングを繰り返す。反復カップリングの後、この樹脂を、ＤＭ
Ｆで２回、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。次いで、ＣＨ_２Ｃｌ _２ ：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１：１）の１規定容量中で１５分間樹脂を撹
拌し、濾過し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（１：１）の１規定容量中でさらに
１５分間撹拌することによって、新たにカップリングされたアミノ酸Ａ^１−１１ のＢｏｃ基を脱保護する。この樹脂を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中過剰のジイソプロピルエ
チルアミン（ＤＩＰＥＡ）で洗浄し、次いで、ＤＭＦで２回洗浄し、メタノール
で２回洗浄し、再びＤＭＦで２回洗浄することによって中和する。

【０１６７】 （工程３：末端アミンキャップ反応） １規定容量のＤＭＦ中の、樹脂ＸＶに対して１０モル当量の、Ｒ^＊を含む適切
な試薬（例えば、活性化エステル、イソシアネート、チオイソシアネート、無水
物、酸クロリド、クロロホルメート、またはそれらの反応性塩）を、樹脂ＸＩＶ
に添加し、そして２５時間撹拌する。この得られた樹脂ＸＶを、ＤＭＦで２回、
メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。

【０１６８】 （工程４：環化） 乾燥樹脂ＸＶを、アルゴン雰囲気下に置き、そして、ＣＨ_２Ｃｌ_２：酢酸：Ｎ
−メチルモルホリン（４０：２：１）１ｍｌ／０．１ｍｍｏｌペプチド基質中Ｐ
ｄ（ＰＰｈ_３）_４１２５ｍｇ／０．１ｍｍｏｌペプチド基質の溶液で処理する。
この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、濾過し、ＤＭＦで２回、メタノールで２
回、再びＤＭＦで２回洗浄する。樹脂に対してそれぞれ５モル当量の、ＤＩＣお
よびＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ）を、十分なＤＭＦと共にこの樹脂に添加して
、規定容量を得る。この反応物を１７時間振盪し、濾過し、そしてＤＭＦで２回
、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄して、樹脂ＸＶＩを得る。

【０１６９】 （工程５：リポペプチドの切断および単離） 所望のリポペプチドを、樹脂ＸＶＩから切断し、そして単離して化合物を得、
ここで、Ｒ^２７はＯＨまたはＮＨ_２である。Ｆｍｏｃ化学を使用する場合、乾燥
樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：エタンジオール（ＥＤＴ）：トリイソプロピルシ
ラン（ＴＩＳ）（１６：２２：１：１）の１ｍｌ／０．１ｍｍｏｌペプチド基質
中に懸濁し、そして周囲温度で６〜８時間撹拌する。この樹脂を濾過し、１当量
の冷却ＴＦＡで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下でエバポレートする。次い
で、ジエチルエーテルを添加することによって、粗生成物ＸＶＩＩを沈殿させ、
そして遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆相ＨＰＬＣによって
さらに精製し得る。

【０１７０】 Ｎ−Ｂｏｃ化学を使用する場合、乾燥樹脂を、フッ化水素（ＨＦ）：アニソー
ル：ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）（１０：１：１）に懸濁し、そして０℃で２
時間撹拌する。揮発物を窒素流下でエバポレートする。次いで、この樹脂をＴＦ
Ａで抽出し、濾過し、そしてＴＦＡで２回洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下
でエバポレートする。次いで、ジエチルエーテルを添加することによって、粗生
成物を沈殿させ、そして遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆相
ＨＰＬＣによってさらに精製し得る。

【０１７１】 樹脂がＳａｆｅｔｙ Ｃａｔｃｈ樹脂である場合、Ｒ^２７＝ＯＲまたはＮＲＨ
である。乾燥樹脂ＸＶＩをＮ−メチルプロリジン（ＮＭＰ）またはジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）（８ｍｌ／ｇ樹脂）に懸濁し、５当量のＤＩＰＥＡ（樹脂
置換に対して）および２４当量のヨードアセトニトリルまたはブロモアセトニト
リル（樹脂置換に対して）を添加する。この懸濁液を、不活性雰囲気下、周囲温
度で２４時間撹拌する。この樹脂を濾過し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およ
びＤＭＳＯで洗浄する。エステルの場合、次いで、この樹脂を、ＴＨＦ中のアル
コール、ヒドロキシドまたはアルコキシド（樹脂置換に対して２０当量）で２０
時間処理する。この樹脂を濾過し、ＴＨＦおよび水で洗浄し、そして合わせた濾
液を減圧下でエバポレートする。ジエチルエーテルを添加することによって、粗
生成物を沈殿させ、そして遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆
相ＨＰＬＣによってさらに精製し得る。アミドについて、次いで、この樹脂を、
ＴＨＦ中の第１級アミンまたは第２級アミン（樹脂置換に対して２０当量）で１
２〜４０時間、不活性雰囲気下、穏やかに還流しながら処理する。この樹脂を濾
過し、ＴＨＦおよび水で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下でエバポレートす
る。次いで、ジエチルエーテルを添加することによって粗生成物を沈殿させ、そ
して遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆相ＨＰＬＣによってさ
らに精製し得る。

【０１７２】 本発明をより十分に理解し得るために、以下の実施例を記載する。これらの実
施例は、例示のみの目的のためであり、いずれの方法でも本発明の範囲を制限す
ると解釈されるべきではない。

【０１７３】 （実施例１．化合物３８、４０、５０、５２、７７−８０、８２−８４、８７
−１００、１０３−１６９、１７１−１７６、１８３−１８７、１９４−１９９
、２０１−２０４、２０８、２１０−２１１、２２２−２４４、２５２、２６５
−２６７、２７１−２８１、２８３−２８４、２８６−２９１、３２３−３３１
、３５８−３９５および３９８−４１０の調製） 乾燥ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）中のダプトマイシンの懸濁液を、４
−フルオロベンズアルデヒド（０．２ｍｌ）の溶液およびトリアセトキシホウ化
水素ナトリウム（０．２ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中１．５Ｍ）の懸濁液
で処理した。２４時間後、この反応混合物を、水／アセトニトリル（１：１，０
．４ｍｌ）で希釈し、分取用ＨＰＬＣで精製した。この反応混合物を、ＩＢＳＩ
Ｌ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭリン酸ア
ンモニウム緩衝液中３０〜６０％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶離した。
生成物を含む画分を収集し、凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍ
ｌ）に溶解し、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカ
ラムを水で洗浄し、そしてメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートし
て、化合物３８を淡黄色の固体（２３ｍｇ）として得た。

【０１７４】 類似の様式で、化合物４０、５０、５２、７７−８０、８２−８４、８７−１
００、１０３−１６９、１７１−１７６、１８３−１８７、１９４−１９９、２
０１−２０４、２０８、２１０−２１１、２２２−２４４、２５２、２６５−２
６７、２７１−２８１、２８３−２８４、２８６−２９１、３２３−３３１、３
５８−３９５および３９８−４１０を、開示の教示に従い、当業者に自明な試薬
の適切な交換によって、上記の実施例に詳述されるようにして調製し得る。

【０１７５】 （実施例１ａ．化合物２８２の調製） ２−メチル−６−ニトロキノリン（０．４ｍｌ、ジオキサン中０．５Ｍ）を、
二酸化セレン（０．２ｍｌ、９／１のジオキサン／水中０．９Ｍ）で処理し、そ
して一晩９０℃で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（１ｍｌ）で希釈
した。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×２ｍｌ）で抽出した。有機抽出物
を、次いで、減圧下で乾燥して、６−ニトロ−２−キノリンカルボキシアルデヒ
ドを得、これを、さらに精製することなく次に進めた。ダプトマイシン（１ｍｌ
、乾燥ジメチルホルムアミド中０．１Ｍ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（０．
２ｍｌ）中の上で調製した６−ニトロ−２−キノリンカルボキシアルデヒド、お
よびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．４ｍｌ、乾燥ジメチルホルムア
ミド中１．５Ｍ）で連続的に処理した。この混合物をキャップし、そして穏やか
に振盪した。２４時間後、この混合物を水（０．２ｍｌ）で処理し、そしてＩＢ
ＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填した。このカラムを、
２５分間にわたって５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３０〜６０％アセトニト
リルの勾配条件、続いてさらに１０分間にわたって５ｍＭリン酸アンモニウム緩
衝液中６０％アセトニトリルに維持したままの条件で、２５ｍｌ／分で溶離した
。所望の画分を収集し、そしてアセトニトリルをエバポレートして除去した。残
渣をＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そして
生成物をメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、化合物２８２
を淡黄色の固体として得た。

【０１７６】 （実施例１ｂ．化合物２８５の調製） ４−クロロ−２−メチルキノリン（０．４ｍｌ、ジオキサン中０．５Ｍ溶液）
を二酸化セレン（０．２ｍｌ、９／１のジオキサン／水中０．９Ｍ）で処理し、
そして９０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして水（１ｍｌ
）で希釈した。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×２ｍｌ）で抽出した。次
いで、有機抽出物を減圧下で乾燥して、４−クロロ−２−キノリンカルボキシア
ルデヒドを得、これをさらに精製することなく次に使用した。ダプトマイシン（
１ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中０．１Ｍ）を、上記で調製し乾燥ジメチル
ホルムアミド（０．２ｍｌ）で希釈した４−クロロ−２−キノリンカルボキシア
ルデヒド、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．４ｍｌ、乾燥ジメ
チルホルムアミド中１．５Ｍ）で連続的に処理した。この混合物をキャップして
、そして穏やかに振盪した。２４時間後、この混合物を水（０．２ｍｌ）で処理
し、そして、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填した
。このカラムを、２５分間にわたって５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３０〜
６０％アセトニトリルの勾配条件、続いてさらに１０分間にわたって５ｍＭリン
酸アンモニウム緩衝液中６０％アセトニトリルに維持したままの条件で、２５ｍ
ｌ／分で溶離した。所望の画分を収集し、そしてアセトニトリルをエバポレート
して除去した。残渣をＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水
で洗浄し、そして生成物をメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートし
て、化合物２８５を黄色の固体として得た。

【０１７７】 （実施例１ｃ．化合物８５の調製） ダプトマイシン（１ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中０．１Ｍ）を、１−メ
チル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０．２ｍｌ、乾燥ジメチルホル
ムアミド中０．５Ｍ溶液）、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．
４ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中１．５Ｍ溶液）で連続的に処理した。この
混合物をキャップし、そして穏やかに振盪した。２４時間後、この混合物を水（
０．２ｍｌ）で処理し、そしてＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍ
カラムに充填した。このカラムを、３０分間にわたって５ｍＭリン酸アンモニウ
ム緩衝液中３５〜４０％アセトニトリルの勾配条件で、３０ｍｌ／分で溶離した
。所望の画分を収集し、そしてアセトニトリルをエバポレートして除去した。残
渣をＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、メタノ
ールで溶離した。次いで、この混合物を、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ １０μ ２
５０×２１．２ｍｍカラムに充填し、そしてｐＨ３．２に調整した５ｍＭリン酸
アンモニウム緩衝液中３３％アセトニトリルで、５０ｍｌ／分で溶離した。所望
の画分を収集し、そしてアセトニトリルをエバポレートして除去した。残渣をＢ
ｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そして生成物
をメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、化合物８５を淡黄色
の固体として得た。

【０１７８】 （実施例１ｄ． 化合物２１２の調製） ダプトマイシン（１ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中０．１Ｍ）を、２−イ
ミダゾールカルボキシアルデヒド（０．２ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中０
．５Ｍ溶液）、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．４ｍｌ、乾燥
ジメチルホルムアミド中１．５Ｍ溶液）で連続的に処理した。この混合物をキャ
ップし、そして穏やかに振盪した。２４時間後、この混合物を水（０．２ｍｌ）
で処理し、そしてＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填
した。このカラムを、３０分間にわたって５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３
５〜４０％アセトニトリルの勾配条件で、３０ｍｌ／分で溶離した。所望の画分
を収集し、そしてアセトニトリルをエバポレートして除去した。残渣をＢｏｎｄ
ｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、メタノールで溶離し
た。この混合物を、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ １０μ ２５０×２１．２ｍｍカ
ラムに充填し、そしてｐＨ３．２に調整した５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中
３３％アセトニトリルで、５０ｍｌ／分で溶離した。所望の画分を収集し、そし
てアセトニトリルをエバポレートして除去した。残渣をＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０
μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そして生成物をメタノールで溶離し
た。メタノールをエバポレートして、化合物２１２を黄色の固体として得た。

【０１７９】 （実施例１ｅ． 化合物８１の調製） ダプトマイシン（１ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中０．１Ｍ）を、５−フ
ルオロインドール−３−カルボキシアルデヒド（０．２ｍｌ、乾燥ジメチルホル
ムアミド中０．５Ｍ溶液）、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．
４ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中１．５Ｍ溶液）で連続的に処理した。この
混合物をキャップし、そして穏やかに振盪した。２４時間後、この混合物を水（
０．２ｍｌ）で処理し、そしてＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍ
カラムに充填した。このカラムを、２５分間にわたって５ｍＭリン酸アンモニウ
ム緩衝液中３０〜６０％アセトニトリルの勾配条件、続いてさらに１０分間にわ
たって５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中６０％アセトニトリルに維持したまま
の条件で、２５ｍｌ／分で溶離した。所望の画分を収集し、そしてアセトニトリ
ルをエバポレートして除去し、残渣をＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラ
ムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そして生成物をメタノールで溶離した
。メタノールをエバポレートして、化合物８１を淡黄色の固体として得た。

【０１８０】 （実施例１ｆ． 化合物２５３の調製） ｐ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンズアルデヒド（０．３ｇ）
を、アセトン（２．５ｍｌ）に溶解し、そしてヨウ化ナトリウム（０．４ｇ）で
処理した。この混合物を３時間４０℃に加温し、次いで、ベンジルアミン（０．
２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ）で処理した。この混合物を、ア
セトニトリルで７ｍｌまで希釈し、次いで、６０℃まで加熱した。２４時間後、
この混合物を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートして除去した。４−（４−ベ
ンジルピペラジノ）ベンズアルデヒドを、（１０％ トリエチルアミン／メタノ
ール／ジクロロメタン）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
した。

【０１８１】 ダプトマイシン（１ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中０．１Ｍ）を、乾燥ジ
メチルホルムアミド（０．２ｍｌ）中の上記で調製した４−（４−ベンジルピペ
ラジノ）ベンズアルデヒド、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．
４ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中１．５Ｍ溶液）で連続的に処理した。この
混合物をキャップし、そして穏やかに振盪した。２４時間後、この混合物を水（
０．２ｍｌ）で処理し、そしてＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍ
カラムに充填した。このカラムを、２５分間にわたって５ｍＭリン酸アンモニウ
ム緩衝液中３０〜６０％アセトニトリルの勾配条件、続いてさらに１０分間にわ
たって５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中６０％アセトニトリルに維持したまま
の条件で、２５ｍｌ／分で溶離した。所望の画分を収集し、そしてアセトニトリ
ルをエバポレートして除去し、残渣をＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラ
ムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そして生成物をメタノールで溶離した
。メタノールをエバポレートして、化合物２５３を淡黄色の固体として得た。

【０１８２】 （実施例１ｇ． 化合物７６および１７７の調製） ダプトマイシン（１ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中０．１Ｍ）を、４−フ
ェニルベンズアルデヒド（０．２ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中０．５Ｍ）
、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．４ｍｌ、乾燥ジメチルホル
ムアミド中１．５Ｍ）で連続的に処理した。この混合物をキャップし、そして穏
やかに振盪してこの溶液を混合した。２４時間後、この混合物を水（０．２ｍｌ
）で処理し、そしてＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充
填した。このカラムを、２５分間にわたって５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中
３０〜６０％アセトニトリルの勾配条件、続いてさらに１０分間にわたって５ｍ
Ｍリン酸アンモニウム緩衝液中６０％アセトニトリルに維持したままの条件で、
２５ｍｌ／分で溶離した。所望の画分を収集し、そしてアセトニトリルをエバポ
レートして除去し、残渣をＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し
た。このカラムを水で洗浄し、そして生成物をメタノールで溶離した。メタノー
ルをエバポレートして、化合物７６を淡黄色の固体として得た。化合物１７７を
、実施例７に従って、化合物７６の脱アシル化によって得た。

【０１８３】 （実施例１ｈ． 化合物２０９の調製） ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．４ｍｌ、アセトン中０．
２Ｍ）を、水酸化カリウム（０．１ｍｌ、水中１Ｍ）および４−フルオロベンジ
ルブロミド（０．４ｍｌ、アセトン中０．２Ｍ）で連続的に処理した。２４時間
後、この混合物を減圧下で乾燥して、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３
−ニトロ−ベンズアルデヒドを得、これをさらに精製することなく次に使用した
。

【０１８４】 ダプトマイシン（１ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中０．１Ｍ）を、乾燥ジ
メチルホルムアミド（０．２ｍｌ）中に希釈した上記で調製した４−（４−フル
オロベンジルオキシ）−３−ニトロ−ベンズアルデヒド、およびトリアセトキシ
ホウ化水素ナトリウム（０．４ｍｌ、乾燥ジメチルホルムアミド中１．５Ｍ）で
連続的に処理した。この混合物をキャップし、そして穏やかに振盪した。２４時
間後、この混合物を水（０．２ｍｌ）で処理し、そしてＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ
２５０×２０．２ｍｍカラムに充填した。このカラムを、２５分間にわたって
５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中３０〜６０％アセトニトリルの勾配条件、続
いてさらに１０分間にわたって５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中６０％アセト
ニトリルに維持したままの条件で、２５ｍｌ／分で溶離した。所望の画分を収集
し、そしてアセトニトリルをエバポレートして除去し、残渣をＢｏｎｄｅｓｉｌ
４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そして生成物
をメタノールで溶離した。メタノールをエバポレートして、化合物２０９を淡黄
色の固体として得た。

【０１８５】 （実施例２−化合物１０、１１−１７、１９−２０、２２−２７および１９０
の調製） ダプトマイシン（９７２ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中
に溶解し、そしてイサト酸無水物（９７９ｍｇ）を添加した。この混合物を、周
囲温度で１０日間攪拌し、次いで、水（２０ｍｌ）を添加することによってクエ
ンチした。この混合物を、メタノール（５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で予
め洗浄した、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラム（２５ｇ）に充填した
。次いで、このカラムを、水（２００ｍｌ）、１５％のメタノール／水（１２０
０ｍｌ）、２０％のメタノール／水（２００ｍｌ）、３０％のメタノール／水（
２００ｍｌ）および４０％のメタノール／水（２００ｍｌ）で溶出した。生成物
を有する画分を合わせて、凍結乾燥し、化合物１０を白色固体（８７０ｍｇ）と
して得た。

【０１８６】 類似の様式で、化合物１１−１７、１９−２０、２２−２７および１９０を、
開示の教示に従って、当業者に自明である薬剤の適切な置換物によって、上記の
実施例に詳細に説明されるように調製し得る。

【０１８７】 （実施例３−化合物４４、４５、４１−４３、４６−４８、５５−５８、６０
−７５、１７８−１８０、１９３および２４５の調製） ダプトマイシン（５００ｍｇ）およびＢｏｃ−トリプトファン−ｐ−ニトロフ
ェニルエステル（１５７．５ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）
中で３日間かけて室温で攪拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物
を、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラム（２５ｇ）で精製した。このカ
ラムを、２０％のアセトニトリル（水（２００ｍｌ）中）、４０％のアセトニト
リル（水（２００ｍｌ）中）、そして最後にメタノールで溶出した。生成物を含
有する画分から溶媒をエバポレートして、化合物４４を淡黄色の固体（４５０ｍ
ｇ）として得た。

【０１８８】 化合物４４（２００ｍｇ）を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１０
ｍｇ）中の５％のチオアニソール溶液（０℃）を添加した。０℃で３時間後、こ
の混合物を、乾固するまでエバポレートして、そしてこの残渣を、ＩＢＳＩＬ−
Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムの分取用ＨＰＬＣによって精製した。
このカラムを、５ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液中の３８％のアセトニトリル
を用いて、２０ｍｌ／分で溶出した。この生成物を含む画分を、凍結乾燥した。
この凍結乾燥した残渣を、水（５０ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ
４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そしてメタノ
ールで溶出した。メタノールをエバポレートして、化合物４５を淡黄色の固体と
して得た。

【０１８９】 類似の様式で、化合物４１−４３、４６−４８、５５−５８、６０−７５、１
７８−１８０、１９３および２４５を、開示の教示に従って、当業者に自明であ
る薬剤の適切な置換物によって、上記の実施例に詳細に説明されるように調製し
得る。

【０１９０】 （実施例３ａ−化合物５４、４９および５１の調製） ダプトマイシン（４００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−リシン−４−ニトロフェニルエステル（１７３ｍｇ）を、室温で
２日間かけて、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中で攪拌した。この混合物
を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５
ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液中の３７％のアセトニトリルを用いて、２０ｍ
ｌ／分で溶出した。所望の化合物を含む画分を、回収し、そして凍結乾燥した。
この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ
４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。
メタノールをエバポレートして、Ｂｏｃで保護した中間体を淡色の固体（３７０
ｍｇ）として得た。

【０１９１】 Ｂｏｃで保護した中間体（２００ｍｇ）を、室温で２時間かけて、トリフルオ
ロ酢酸（５ｍｌ）およびアニソール（０．２５ｍｌ）中で攪拌した。減圧下で溶
媒を除去し、残渣を得、この残渣を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．
２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液中の３７％の
アセトニトリルを用いて、２０ｍｌ／分で溶出した。所望の化合物を含む画分を
、回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）中に溶
解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し
、そしてメタノールで溶出した。メタノールをエバポレートして、化合物５４を
淡黄色の固体（１００ｍｇ）として得た。

【０１９２】 類似の様式で、化合物４９および５１を、開示の教示に従って、当業者に自明
である薬剤の適切な置換物によって、上記の実施例に詳細に説明されるように調
製し得る。

【０１９３】 （実施例３ｂ−化合物３２、１８、２１、２８−３１、３３−３５、３９、１
８２および１８９の調製） ダプトマイシン（１６２ｍｇ）および２−メチルチオ安息香酸ペンタフルオロ
フェノールエステル（３７ｍｇ）を、室温で５日間かけて、乾燥ジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）中で攪拌した。このジメチルホルムアミドを減圧下で、エバ
ポレートして、そしてこの残渣を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２
ｍｍカラムの分取用ＨＰＬＣによって精製した。このカラムを、５ｍＭのリン酸
アンモニウム緩衝液中の３６％のアセトニトリルを用いて、２０ｍｌ／分で溶出
した。７．３分で回収した画分を、凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水
（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適
用した。このカラムを水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタノールを
エバポレートして、化合物３２を淡黄色の固体（４７ｍｇ）として得た。

【０１９４】 類似の様式で、化合物１８、２１、２８−３１、３３−３５、３９、１８２お
よび１８９を、開示の教示に従って、当業者に自明である薬剤の適切な置換物に
よって、上記の実施例に詳細に説明されるように調製し得る。

【０１９５】 （実施例４−化合物５、４、６−８および９の調製） ダプトマイシン（１６ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中
に溶解し、そしてメチルイソチオシアネート（３７ｍｇ）を添加した。この混合
物を、周囲温度で２４時間攪拌し、次いで、５％のリン酸アンモニウム緩衝液（
１ｍｌ）を添加することでクエンチした。この混合物を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５
μ ２５０×２０．２ｍｍカラムの分取用ＨＰＬＣによって精製した。このカラ
ムを、５ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液中の３６％のアセトニトリルを用いて
、２０ｍｌ／分で溶出した。生成物を含む画分を、合わせて、そして凍結乾燥し
た。この凍結乾燥した残渣を、水（１．５ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅ
ｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そして
メタノールで溶出した。メタノールをエバポレートして、化合物５を淡黄色の固
体（５．２ｍｇ）として得た。

【０１９６】 類似の様式で、化合物４、６−８および９を、当業者に自明である薬剤の適切
な置換物によって、上記の実施例に詳細に説明されるように調製し得る。

【０１９７】 （実施例５−化合物３の調製） ダプトマイシン（１６ｍｇ）およびＮ−ベンゾトリアゾールフェニルスルホン
アミド（２．６ｍｇ）を、室温で６日間かけて、乾燥ピリジン中で攪拌した。こ
の溶媒を、エバポレートして、そしてこの残渣を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２
５０×２０．２ｍｍカラムを使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。このカ
ラムを、５ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液中の３６％のアセトニトリルを用い
て、２０ｍｌ／分で溶出し、そして生成物を含む画分を、凍結乾燥した。この凍
結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ
Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そしてメタノールで溶
出した。メタノールをエバポレートして、化合物３を淡黄色の固体（４ｍｇ）と
して得た。

【０１９８】 （実施例６−化合物１、２、２２１、２５９および２７０の調製） ダプトマイシン（３２ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に
溶解し、そしてＮ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニジニルピラゾール（３１ｍ
ｇ）を添加した。この混合物を、周囲温度で５日間攪拌し、次いで、水（３ｍｌ
）を添加することでクエンチした。この得られた混合物を、メタノールおよび水
で予め洗浄した、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラム（９００ｍｇ）に
充填した。このカラムを、水（３０ｍｌ）で溶出し、続いてメタノールで溶出し
た。この生成物を含む画分を、合わせて、そしてエバポレートして、化合物１を
白色の固体として得た。

【０１９９】 化合物１（３０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／トリ−イソプ
ロピルシラン／エタンジチオール（１１／８／０．５、３ｍｌ）に溶解し、そし
て周囲温度で９０分間、攪拌した。この混合物を、乾固するまでエバポレートし
て、そしてこの残渣を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加することによって
沈殿させた。この残渣を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラ
ムの分取用ＨＰＬＣによって精製した。このカラムを、５ｍＭのリン酸アンモニ
ウム緩衝液中の３８％のアセトニトリルを用いて、２０ｍｌ／分で溶出した。こ
の生成物を含む画分を、合わせて、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣
を、水（１．５ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂
カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メ
タノールをエバポレートして、化合物２を淡黄色の固体（６．４ｍｇ）として得
た。

【０２００】 類似の様式で、化合物２２１、２５９および２７０を、開示の教示に従って、
当業者に自明である薬剤の適切な置換物によって、上記の実施例に詳細に説明さ
れるように調製し得る。

【０２０１】 （実施例７−化合物２２５、２６０、２５４、２５６−２５７、２６１、２６
３、２９２−２９４および３１３−３１４の調製） ダプトマイシン（１０ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中
に溶解し、そして乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−ビス−Ｂ
ｏｃ−グアニジニルピラゾール（２．３ｍｇ）を添加した。この混合物を、窒素
下、周囲温度で一晩攪拌した。この混合物を、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８
樹脂カラムで精製した。生成物を含む画分を、乾燥凍結し、化合物１（７．４ｇ
）を、淡黄色の綿毛状固体として得た。

【０２０２】 化合物１（２．６ｍｇ）を、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｖｉｄａ
ｎｓ（これは、ジエチレングリコール（１．２ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中で
Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓデアシラーゼ酵素を発現する）
から産生されたデアシラーゼ酵素の調製物に添加した。１．０Ｍの水酸化ナトリ
ウム溶液を用いて、この溶液のｐＨを、９に調整し、そして室温で攪拌した。２
４時間後、この混合物を、１０％のアセトニトリル／水、次いで４０％のアセト
ニトリル／水で溶出する、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムで精製し
た。この生成物を含む画分を、凍結乾燥し、脱アシル化したビス−Ｂｏｃ−グア
ニジニル化（ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌａｔｅｄ）ダプトマイシン（０．６９ｇ）を
淡黄色の固体として得た。

【０２０３】 ウンデカノイルペンタフルオロフェノールエステル（４０．３ｍｇ）を、乾燥
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の脱アシル化ビス−Ｂｏｃ−グアニジニル化
ダプトマイシン（１７１．５ｍｇ）に添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌
し、その後濃縮して、化合物２５５（１０５ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【０２０４】 化合物２５５を、トリフルオロ酢酸（５．５ｍｌ）、ジクロロメタン（４ｍｌ
）、エタンジチオール（０．２５ｍｌ）およびトリイソプロピルシラン（０．２
５ｍｌ）中に溶解した。この混合物を、室温で４時間攪拌し、その後、濃縮し、
そしてＩＢ−ＳＩＬ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムの分取用ＨＰＬＣによ
って精製した。このカラムを、４０分かけて、アセトニトリルおよびリン酸アン
モニウム緩衝液の３０％〜６０％勾配を用いて、２５ｍｌ／分で溶出した。所望
の画分を、２１分で回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水
に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカラムを
、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタノールをエバポレートして、
化合物２６０（２７．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【０２０５】 類似の様式で、化合物２５４、２５６−２５７、２６１、２６３、２９２−２
９４および３１３−３１４を、本発明の開示に従って、当業者に自明である薬剤
の適切な置換物によって、上記の実施例に詳細に説明されるように調製し得る。

【０２０６】 （実施例７ａ−化合物２５８および２６２の調製） 乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のテトラデカノイルペンタフルオロフ
ェノールエステル（３５．５ｍｇ）および脱アシル化ビス−Ｂｏｃ−グアニジニ
ル化ダプトマイシン（１０２．５ｍｇ）。この混合物を、室温で一晩攪拌し、そ
の後、濃縮して、化合物２５８（３８．８ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【０２０７】 化合物２５８（３８．８ｇｍ）を、トリフルオロ酢酸（５．５ｍｌ）、ジクロ
ロメタン（４ｍｌ）、エタンジチオール（０．２５ｍｌ）およびトリイソプロピ
ルシラン（０．２５ｍｌ）中に溶解した。この混合物を、室温で４時間攪拌し、
その後、濃縮し、そしてＩＢ−ＳＩＬ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムの分
取用ＨＰＬＣによって精製した。このカラムを、４０分かけて、アセトニトリル
およびリン酸アンモニウム緩衝液の３０％〜６０％勾配を用いて、２５ｍｌ／分
で溶出した。所望の画分を、２１分で回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾
燥した残渣を、水に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ Ｃ８樹脂カラムに適用し
た。このカラムを、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタノールをエ
バポレートして、化合物２６２（２．１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【０２０８】 （実施例８−化合物３７、３６および１９２の調製） ダプトマイシン（１６２ｍｇ）を、０．１Ｍの塩酸（５ｍｌ）中で０℃で１０
分間攪拌し、その後、水（０．２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（８ｍｇ）を滴下
した。スルファミン酸（１１ｍｇ）を、１５分後に添加し、続いて、アジ化ナト
リウム（８ｍｇ）を１０分後に添加した。この混合物を、０℃で４時間維持し、
そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして分取用ＨＰＣＬによって精製
した。ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに、この混合物を
充填し、そして５ｍＭのリン酸アンモニウム中の３７％のアセトニトリルを用い
て、２０ｍｌ／分で溶出した。画分を６．９分で回収し、そして凍結乾燥した。
この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ
４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そしてメタノー
ルで溶出した。メタノールをエバポレートして、アジドダプトマイシンを淡黄色
の固体（６０ｍｇ）として得た。

【０２０９】 このアジドダプトマイシン（６９ｍｇ）を、乾燥メチルホルムアミド（４ｍｌ
）に溶解し、そしてイミノビオチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（
５３ｍｇ）を添加した。この混合物を、遮光するために覆い、そして周囲温度で
３日間攪拌した。この混合物を、水（２０ｍｌ）を添加することによってクエン
チした。得られた混合物を、メタノールおよび水で予め洗浄した、Ｂｏｎｄｅｓ
ｉｌ ４０μ Ｃ８（２５ｇ）樹脂カラムに充填し、そしてこのカラムを水で溶
出した。生成物を含む画分を、合わせて、そして凍結乾燥して、化合物３７を白
色の固体（４９ｍｇ）として得た。

【０２１０】 類似の様式で、化合物３６および１９２を、本発明の開示に従って、当業者に
自明である薬剤の適切な置換物によって、上記の実施例に詳細に説明されるよう
に調製し得る。

【０２１１】 （実施例８ａ−化合物２００の調製） ５０重量％のホスフィン酸（１０ｍｌ）水溶液中のダプトマイシン（１．６２
ｇ）を、０℃で３０分間攪拌し、その後、亜硝酸ナトリウム（７６ｍｇ）の水溶
液（０．５ｍｌ）を滴下した。この混合物を、室温に戻し、そして２４時間攪拌
した。ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムにこの混合物を充
填し、そして５ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液中の３２％アセトニトリルを用
いてカラムを２０ｍｌ／分で溶出する、分取用ＨＰＬＣによって、この混合物を
精製した。所望の画分を、３０分で回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥
した残渣を、水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹
脂カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。
メタノールをエバポレートして、デスアミノダプトマイシンを淡黄色の固体（２
００ｍｇ）として得た。

【０２１２】 乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のデスアミノダプトマイシン（８０ｍ
ｇ）に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−ｐ−ニトロフェニ
ルエステル（３２ｍｇ）を添加した。この混合物を、室温で２４時間攪拌し、そ
の後、分取用ＨＰＬＣで精製した。この混合物を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２
５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液
中の４０％のアセトニトリルを用いて、２０ｍｌ／分で溶出した。所望の画分を
１９分で回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（２ｍｌ）
中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂（５００ｍｇ）のプラ
グに適用した。このＢｏｎｄｅｓｉｌ樹脂を水（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、
この生成物を、メタノール（１０ｍｌ）で溶出した。メタノールをエバポレート
して、Ｂｏｃで保護した化合物２００を淡黄色の固体（２０ｍｇ）として得た。

【０２１３】 ６０％トリフルオロ酢酸（ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中）中のＢｏｃ保護
した化合物２００（２０ｍｇ）に、アニソール（１０μＬ）を添加した。この混
合物を、室温で６時間攪拌し、その後、乾固するまでエバポレートした。この残
渣の分取用ＨＰＬＣ精製を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカ
ラムで実施し、そして５ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液中の３８％アセトニト
リルを用いて２０ｍｌ／分で溶出した。所望の画分を、１５分で回収し、そして
凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏ
ｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂（５００ｍｇ）に適用した。このＢｏｎｄｅｓ
ｉｌ樹脂を水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして生成物を、メタノール（１０ｍｌ）
で溶出した。メタノールをエバポレートして、化合物２００を淡黄色の固体（４
ｍｇ）として得た。

【０２１４】 （実施例９−化合物１８１、８６、１０１−１０２、２０６−２０７、２１３
−２２０、２４６−２５１、２６４および２６９の調製） ダプトマイシン（２５０ｍｇ）およびＮ−ｔＢｏｃ−Ｌ−トリプトファン−ｐ
−ニトロフェニルエステル（１４４ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍ
ｌ）中で室温で２時間かけて攪拌した。この混合物を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ
２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭのリン酸アンモニウム緩
衝液中の３７％アセトニトリルを用いて２０ｍｌ／分で溶出した。所望の化合物
を含む画分を、回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５
ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し
、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタノールをエバポレートして、
Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンを淡黄色の固体（１３０ｍｇ）として
得た。

【０２１５】 デアシラーゼ酵素の調製物を、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｖｉｄ
ａｎｓ（これは、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓデアシラーゼ
酵素を発現する）から産生した。エチレングリコール（４００μｌ）中の酵素を
、ＨＰＬＣ等級の水（２０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシン
（１００ｍｇ）溶液に添加した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）を用いて、この
溶液のｐＨを、８．５に調整した。この混合物を、２４時間かけて攪拌した。こ
の混合物を、Ｃ８樹脂プラグカラムに充填し、水で洗浄し、そしてメタノールで
溶出した。メタノールをエバポレートして、残渣を得、この残渣を、Ｂｏｎｄｅ
ｓｉｌ Ｃ８樹脂カラムに適用し、そして５ｍＭのリン酸アンモニウム中の３７
％のアセトニトリルを用いて２０ｍｌ／分で溶出した。所望の化合物を含む画分
を回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）中に溶
解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し
、そしてメタノールで溶出した。メタノールをエバポレートして、脱アシル化し
たＮ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンを淡黄色の固体（４２ｍｇ）として
得た。

【０２１６】 脱アシル化したＮ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシン（２０ｍｇ）を、乾
燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中で室温で攪拌した。ウンデシルイソシアネ
ート（２．２５ｍｇ）を、この溶液に添加した。周囲温度で２４時間かけて攪拌
した後、この混合物を、水（１０ｍｌ）で希釈し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４
０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メ
タノールをエバポレートして、Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンのウン
デシルウレアを淡黄色の固体（２１ｍｇ）として得た。

【０２１７】 Ｎ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンウンデシルウレア（２１ｍｇ）を、
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびアニソール（０．１ｍｌ）中で室温で２時間
かけて攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を得、この残渣を、ＩＢＳＩＬ−
Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭのリン酸アン
モニウム中の３７％のアセトニトリルを用いて２０ｍｌ／分で溶出した。所望の
化合物を含む画分を回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水
（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適
用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタノールをエバポレートし
て、化合物１８１を淡黄色の固体（０．８ｍｇ）として得た。

【０２１８】 類似の様式で、化合物８６、１０１−１０２、２０６−２０７、２１３−２２
０、２４６−２５１、２６４および２６９を、本発明の開示に従って、当業者に
自明である薬剤の適切な置換物によって、上記の実施例に詳細に説明されるよう
に調製し得る。

【０２１９】 （実施例９ａ−化合物２０５の調製） 脱アシル化したＮ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシン（５０ｍｇ）および
ノンアルデヒド（４．１ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中で室
温で攪拌した。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（３．６ｍｇ）をこ
の溶液に添加した。この混合物を、２４時間攪拌し、次いで、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８
５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭのリン酸アンモニ
ウム緩衝液中の３７％のアセトニトリルを用いて、２０ｍｌ／分で溶出した。所
望の化合物を含む画分を、回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣
を、水（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラ
ムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタノールをエバポレ
ートして、ノニルアミノＮ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシンを淡黄色の固
体（１４ｍｇ）として得た。

【０２２０】 ノニルアミノＮ−Ｂｏｃトリプトファンダプトマイシン（１４ｍｇ）を、トリ
フルオロ酢酸（２ｍｌ）およびアニソール（０．１ｍｌ）中、室温で２時間かけ
て攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を得、この残渣を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８
５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭのリン酸アンモニ
ウム中の３７％のアセトニトリルを用いて２０ｍｌ／分で溶出した。所望の化合
物を含む画分を回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５
ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し
、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタノールをエバポレートして、
化合物７（５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

【０２２１】 （実施例１０−化合物３５６、３１５−３２２、３３２−３３７、３４５−３
４９および３５５の調製） ダプトマイシン（５．０ｇ）を、水（２５ｍｌ）中に溶解し、そして５Ｍの水
酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に調整した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネー
ト（１．５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、５Ｍの水酸化ナトリウムを用い
て、反応が完了するまで（４時間）、ｐＨ９に維持した。このｐＨを、７に調整
し、そしてこの混合物を、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに充填し
た。このカラムを水で洗浄し、そしてこの生成物を、メタノールを用いてカラム
から溶出した。メタノールをエバポレートして、Ｂｏｃ保護ダプトマイシン（５
．０８ｇ）を黄色の粉末として得た。

【０２２２】 デアシラーゼ酵素の調製物を、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｖｉｄ
ａｎｓ（これは、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓデアシラーゼ
酵素を発現する）から産生した。エチレングリコール（４００μｌ）中の酵素を
、水（２０ｍｌ）中、ｐＨ７〜８で、Ｂｏｃ保護ダプトマイシン（１ｇ）に添加
した。７２時間インキュベートした後、この混合物を、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ ４０
μ Ｃ８樹脂カラムに充填した。このカラムを、水で洗浄し、そしてこの生成物
を、１０％アセトニトリル（水中）でカラムから溶出した。この溶媒を、エバポ
レートにより除去し、脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシン（４４０ｍｇ）を、
黄色の紛体として得た。

【０２２３】 乾燥ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）中で、実施例７に従うウンデカノイ
ルペンタフルオロフェノールエステルの代わりにウンデシルイソシアネート（１
００ｍｇ）および５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド（１１ｍ
ｇ）を使用して、上記の脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシンから合成したダプ
トマイシンウンデシルウレアに、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（
７６ｍｇ）を添加した。この混合物を、室温で２４時間攪拌し、その後、分取用
ＨＰＬＣによって精製した。この混合物を、ＩＢ−ＳＩＬ ５μ ２５０×２０
．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭ リン酸アンモニウム緩衝液中３０％〜
６０％アセトニトリル勾配を用いて、３０分にわたって２５ｍｌ／分で溶出した
。この所望の画分を、２１分で回収し、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した
残渣を、水（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂
（５００ｍｇ）のプラグに適用した。このＢｏｎｄｅｓｉｌ樹脂を、水（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、次いで、この生成物を、メタノール（１０ｍｌ）で溶出した。メ
タノールをエバポレートして、化合物１１４を淡黄色の固体（１０ｍｇ）として
得た。

【０２２４】 類似の様式で、化合物３１５−３２２、３３２−３３７、３４５−３４９およ
び３５５を、当業者に自明である薬剤の適切な置換物によって、上記の実施例に
詳細に説明されるように調製し得る。

【０２２５】 （実施例１０ａ−化合物３０７、３１０、２９５−３０６、３０８−３０９、
３１１−３１２、３３８−３４４および３５０−３５２の調製） 実施例１０および７に従った、ウンデカノイルペンタフルオロフェノールエス
テル（６０ｍｇ）を使用して、脱アシル化Ｂｏｃ保護ダプトマイシンから合成し
たダプトマイシンウンデカノイルアミドを、乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ
）中で室温で攪拌した。Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−トリプトファン−ｐ−ニトロフェニ
ルエステル（３１ｍｇ）を、この溶液に添加した。この混合物を、２４時間攪拌
した。この混合物を、ＩＢ−ＳＩＬ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填
し、そして５ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液中の３７％アセトニトリルを用い
て、２０ｍｌ／分で溶出した。この所望の化合物を含む画分を、回収し、そして
凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｏ
ｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノー
ルで溶出した。メタノールをエバポレートして、化合物３０７を淡黄色の固体（
２５ｍｇ）として得た。

【０２２６】 化合物３０７（２０ｍｇ）を、トロフルオロ酢酸（２ｍｌ）中で攪拌し、そし
てアニソール（０．１ｍｌ）中、室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し
、残渣を得、この残渣を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラ
ムに充填し、そして５ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液中の３７％のアセトニト
リルを用いて、２０ｍｌ／分で溶出した。所望の化合物を含む画分を、回収し、
そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を、水（５ｍｌ）中に溶解し、そし
てＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメ
タノールで溶出した。メタノールをエバポレートして、化合物３１０を淡黄色の
固体（４ｍｇ）として得た。

【０２２７】 類似の様式で、化合物２９５−３０６、３０８−３０９、３１１−３１２、３
３８−３４４および３５０−３５２を、当業者に自明である薬剤の適切な置換物
によって、上記の実施例に詳細に説明されるように調製し得る。

【０２２８】 （実施例１１） 式Ｉに従う化合物Ｉを、全ての試験を３７℃で実施したことを除いて、Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ文献Ｍ７
−Ａ５、第２０巻、第２号、２０００）のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅ
ｅに記載される標準手順に従って、生物のパネルに対する抗菌活性について試験
した。化合物を、１００％のジメチルスルホキシドに溶解し、そして抗菌増殖培
地中で最終の濃度（０．１μｇ／ｍＬ−１００μｇ／ｍＬ）まで希釈した。全て
の場合において、細胞と共にインキュベートしたジメチルスルホキシドの最終濃
度は、１％以下である。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を計算するために、化合物の２
倍希釈を、１００μＬの最終体積の培地（５０ｍｇ／ＬのＣａ^２＋のＭｕｅｌｌ
ｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｎｔｈ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ）中に、５×１
０^４の細菌細胞を含むマイクロタイタープレートの壁に添加した。細菌細胞の光
学濃度（ＯＤ）（細菌細胞の成長および増殖を測定する）は、市販のプレートリ
ーダーを使用して測定した。このＭＩＣ値を、試験生物の成長を阻害する最も低
い濃度として定義される。本発明の各々の化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）値は、
表ＩＩＩに列挙した。

【０２２９】 （実施例１２） マウス防御試験は、インビボでの試験化合物の有効性を測定するための工業標
準である（このモデルの例として、Ｊ．Ｊ．Ｃｌｅｍｅｎｔら、Ａｎｔｉｍｉｃ
ｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８（５）
，１０７１−１０７８（１９９４）を参照のこと）。以下に例示されるように、
この試験は、本発明の化合物のインビボでの細菌に対する有効性を実証するため
に使用される。

【０２３０】 インビボでの抗菌活性を、１９〜２３ｇの重量の雌のＣＤ−１マウス（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ，ＭＡ）に、Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ Ｒｅｓｉ
ｓｔａｎｔ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）の接種物を感染させることによって
構築した。この接種物を、Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．
ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ４３３００）から調製した。このＭＲＳＡ接種物を、Ｍ
ｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（ＭＨ）中で３７℃、１８時間かけて培養した。６
００ｎｍ（ＯＤ_６００）の光学濃度を、一晩培養した１：１０の希釈物について
決定した。細菌（８×１０^８ｃｆｕ）を、５％のブタの胃ムチン（Ｓｉｇｍａ
Ｍ−２３７８）を含む２０ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水に添加した。全ての動
物を、０．５ｍｌの接種物、（２×１０^７ｃｆｕ／マウスと等価）（処置なしの
動物の１００％の死をもたらす用量である）で注射した。

【０２３１】 試験化合物を、１０．０ｍｌの５０ｍＭリン酸緩衝液中に溶解し、１ｍｇ／ｍ
ｌの溶液（ｐＨ＝７．０）を得た。この溶液を、４倍（１．５ｍｌ〜６．０ｍｌ
）のビヒクルで連続的に希釈し、０．２５、０．０６３および０．０１６ｍｇ／
ｍｌの溶液を得た。全溶液を、０．２ｍ Ｎａｌｇｅｎｅシリンジフィルターで
濾過した。細菌播種の直後に、グループ１の動物に緩衝液（試験化合物ではない
）を皮下（ｓｃ）に注射し、そしてグループ２〜５により、ｓｃで、それぞれ１
０．０、２．５、０．６３、および０．１６ｍｇ／ｋｇの試験化合物が得られた
。グループ６の動物は、ｓｃで、急性毒素をモニタリングするためにのみ、１０
ｍｇ／ｋｇの試験化合物（または所与の化合物の最も高い治療用量）を受容した
。これらの注射を、各グループのインキュベーション後、４時間に１回繰り返し
た。各時間での注射用量は、体重１ｋｇ当たり１０ｍｌであった。インビボで有
効性の試験の結果を、表ＩＩに要約し、これにより、化合物７０に対して得られ
た代表的な例を提供する。５０％の有効用量（ＥＤ_５０）を、インキュベーショ
ンの７日後に生存しているマウスの数に基づいて、計算した。ＥＤ_５０を、本発
明の他の化合物についても同様に決定した。本発明の他の代表的な化合物のＥＤ _５０ （ｍｇ／ｋｇ）を、表ＩＩＩに列挙する。

【０２３２】

【表３】

【０２３３】

【表４】 ここで、「＋＋＋」は、化合物が、１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
または１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０を有することを示す。

【０２３４】 「＋＋」は、この化合物が、それぞれ１μｇ／ｍｌまたは１ｍｇ／ｋｇより多
いＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）またはＥＤ_５０を有するが、それぞれ１０μｇ／ｍｌま
たは１０ｍｇ／ｋｇ以下のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）またはＥＤ_５０を有することを
示す。

【０２３５】 「＋」は、この化合物が、１０μｇ／ｍｇより大きいＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）ま
たは１０ｍｇ／ｋｇより大きいＥＤ_５０を有することを示す。

【０２３６】 本明細書中で引用される全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物また
は特許出願が、具体的および個々に参考として援用されると示される場合、本明
細書中で参考として援用される。上記の発明が、理解を明確にする目的で例示お
よび実施例によりいくらか詳細に記載されたが、特定の変化および改変が、添付
の特許請求の意図または範囲を逸脱することなく達成されることは、本発明の技
術と照らし合わせて当業者は容易に理解する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１１月７日（２００１．１１．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００２】 （発明の背景） グラム陽性感染症の発生率の急速な増加（耐性菌により引き起こされるものを
含む）は、新規クラスの抗生物質の開発への興味を新たに起こさせた。有用な抗
生物質としての能力を示してきた化合物のクラスは、例えば、米国特許ＲＥ第３
２，３３３号；同ＲＥ第３２，４５５号；同ＲＥ第３２，３１１号；同ＲＥ第３
２，３１０号；同第４，４８２，４８７号；同第４，５３７，７１７号；および
同第５，９１２，２２６号に記載されたＡ−２１９７８Ｃリポペプチドが挙げら
れる。欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０９５ ２９５は、抗菌特性を有する環状ペプチ ドの誘導体、および半合成手段的によりこれらの抗菌誘導体を生成する方法に関 する。 ダプトマイシン（このクラスのメンバー）は、重篤な疾患および生命を脅
かす疾患を引き起こす臨床的に関連のあるグラム陽性細菌に対してインビトロお
よびインビボで強力な殺菌活性を有する。これらの細菌として、耐性病原体（例
えば、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、グリコペプチド中間体感受性Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、コアグラーゼ陰性ブドウ
球菌（ＣＮＳ）、およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＡ））が挙げられ、これらに対する治療的代替物はほとん
どない。例えば、Ｔａｌｌｙら、１９９９、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．
Ｄｒｕｇｓ ８：１２２３−１２３８を参照のこと。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００６６】

【化４９】 ここで、Ｒ^５４は、Ｃ_１〜Ｃ_１７−非置換アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１７−非置
換アルケニルから選択され；ここで、Ｒ^５５は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ
メチル、メルカプトメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチル、２−チエニ
ル、３−インドールメチル、以下から選択される基で必要に応じて置換されたフ
ェニル：ハロ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ −非置換アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキルチオ、カルバミル、またはＣ _１ 〜Ｃ_３非置換アルキルカルバミル；あるいは以下から選択される基で必要に応
じて置換されたベンジル：ハロ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキル、ヒドロ
キシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキルチオ、カル
バミル、またはＣ_１〜Ｃ_３非置換アルキルカルバミル；から選択され、ここで、
ｔは０または１であり、そしてここで、ｕは１〜３の整数であり；そして Ｂ’がＨかつＸ’がＣ＝Ｏの場合、Ｘ’は、Ａ’と一緒になってカルバメート
アミノ保護基を形成せず；そして Ｂ’がＨかつｍが０の場合、Ａ’は、Ｃ_４〜Ｃ_１４非置換アルキル以外である
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パール， イアン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02155， メッドフォード， オーク ロ ード 29 (72)発明者 モリトコ， マイケル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01701， フラミンガム， ナンバー2510， ウォルセスター ロード 1296 (72)発明者 シードレッキ， ジム アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01803， バーリントン， ウィン スト リート 99 (72)発明者 ユ， シャン ヤン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01821， ビレリカ， ハージーン ロー ド 47 (72)発明者 シルバーマン， ジャレッド アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02146， ブルックライン， ビーコン ストリート 1496， アパートメント １ (72)発明者 ケイス， デニス アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02474， アーリントン， レイク スト リート 64 (72)発明者 フィン， ジョン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01775， ストウ， ヘリテイジ レーン 16 (72)発明者 クリステンセン， デイル アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27502， アペックス， ミント ヒル ドライブ 226 (72)発明者 ラザロヴァ， ツヴェテリナ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02146， ブルックライン， パークウェ イ ロード 32 (72)発明者 ワトソン， アラン ディー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02420， レキシントン， バラード テ ラス 15 (72)発明者 チャン， ヤン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02167， シャロン， ムーズ ヒル 361 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 AA19 BA01 BA18 BA27 BA32 CA59 DA43 MA13 MA16 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA52 MA56 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 ZB352 4H011 AA01 AA02 AA03 BA01 BB21 4H045 AA10 BA16 BA33 BA34 DA55 EA29 FA30 FA70 HA31

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）を有する化合物： 【化１】 およびその塩であって； ここで、Ｒは： 【化２】 であり、ここで、ＸおよびＸ”は、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝
   ＮＲ^Ｘ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ_２から選択され； ここで、ｎは０または１であり； ここで、Ｒ^ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリ
   ール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキ
   シまたはカルボアルコキシから選択され； ここで、Ｂは、Ｘ”Ｒ^Ｙ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
   、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^Ｙは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
   ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択
   され； ここで、Ａは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、アルキル、アルケニル、
   アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘ
   テロシクリルであり； ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアル
   コキシから選択され； ここで、ｎが０である場合には、Ａは、さらに以下： 【化３】 から選択され、ここで、Ｒ^５０〜Ｒ^５３の各々は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１５アル
   キルから選択され； あるいは、ここで、ＢおよびＡが一緒になって、５〜７員の複素環式環または
   ヘテロアリール環を形成し； ここで、Ｒ^１は、 【化４】 であり、ここで、Ｘ’およびＸ”’は、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、
   Ｃ＝ＮＲ^Ｘ’、Ｓ＝ＯまたはＳＯ_２から選択され； ここで、ｍは０または１であり； ここで、Ｒ^ｘ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロア
   リール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボ
   キシまたはカルボアルコキシから選択され； ここで、Ｂ’は、Ｘ”’Ｒ^Ｙ’、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
   リール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^Ｙ’は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
   、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選
   択され； ここで、Ａ’は、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ’、ＮＲ^Ａ’Ｒ^Ｂ’、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール
   、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^Ａ’およびＲ^Ｂ’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボ
   アルコキシから選択され； あるいは、ここで、Ｂ’およびＡ’は、一緒になって、５〜７員の複素環式環
   またはヘテロアリール環を形成し得； ここで、ｍが０である場合には、Ａ’は、さらに以下： 【化５】 から選択され、ここで、Ｒ^５０〜Ｒ^５３の各々は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１５アル
   キルから選択され； 但し： （１）Ｂ’がＨであり、そしてＸ’がＣ＝Ｏである場合には、Ａ’は、以下： （ａ）１つの置換基ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄで置換されたピリジニル環； （ｂ）１つの置換基ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄで置換されたＣ_５〜Ｃ_６の飽和シクロア
   ルキル環； （ｃ）置換基ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄで置換されたフェニル環であって、ここで、該
   フェニル環は、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ _３ アルコキシ、ハロ、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルチオ、カルバミルもしく
   はＣ_１〜Ｃ_３アルキルカルバミルから独立して選択される１〜２個の置換基で必
   要に応じてさらに置換され得るか；または置換基ＯＲ^Ｄ’で置換されたフェニル
   環であって、ここで、Ｒ^Ｄ’は、Ｃ_８〜Ｃ_１５の非置換アルキルであり、そして
   該フェニル環は、ハロ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ _３ アルコキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルチオからなる群より選択される１つ
   の置換基で必要に応じてさらに置換され得る、フェニル環； （ｄ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１６非置換アルキル）−ＮＨ_２； （ｅ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０非置換アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄ； （ｆ）１つまでのヒドロキシル、カルボキシルもしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキル、
   または１〜３個のハロ置換基で必要に応じて置換された、−Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキ
   ル； （ｇ）−Ｃ_４〜Ｃ_１８の非置換アルケニル； 【化６】 以外であり、 ここで、Ｒ^Ｄは、Ｃ_１〜Ｃ_１７の非置換アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１７の非置換
   アルケニルであり； ここで、Ｒ^５４は、Ｃ_１〜Ｃ_１７−非置換アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１７非置換
   アルケニルから選択され； ここで、Ｒ^５５は、ハロ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキル、ヒドロキシ
   、Ｃ_１〜Ｃ_３非置換アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキルチオ、カルバミル
   もしくはＣ_１〜Ｃ_３−非置換アルキルカルバミルから選択される基で必要に応じ
   て置換される、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、メル
   カプトエチル、メチルチオエチル、２−チエニル、３−インドールメチル、フェ
   ニルであるか；またはハロ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキル、ヒドロキシ
   、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−非置換アルキルチオ、カルバミ
   ルまたはＣ_１〜Ｃ_３−非置換アルキルカルバミルから選択される基で必要に応じ
   て置換される、ベンジルから選択され； ここで、ｔは、０または１であり；そして ここで、ｕは、１〜３の整数であり； （２）Ｂ’がＨであり、そしてＸ’がＣ＝Ｏである場合には、Ｘ’は、Ａ’と
   一緒になって、カルバメートアミノ保護基を形成せず；そして （３）Ｂ’がＨであり、そしてｍ＝０である場合には、Ａ’は： （ａ）Ｈでも； （ｂ）Ｃ_４〜Ｃ_１４の非置換アルキルでもなく、 ここで、Ｒ^２は、以下： 【化７】 であり、ここで、ＫおよびＫ’は、一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環
   もしくはヘテロシクリル環またはＣ_５〜Ｃ_１０アリール環もしくはヘテロアリー
   ル環を形成し； ここで、Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲ^Ｊ、ＮＲ^ＪＲ^Ｋ、アルキル、アルケ
   ニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、
   シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキ
   ルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ、 【化８】 からなる群より選択され、ここで、Ｒ^２４、Ｒ^２５、およびＲ^２６の各々は、独
   立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロア
   リールからなる群より選択されるか；またはＲ^２４およびＲ^２５が一緒になって
   、５〜８員のヘテロシクリル環を形成し； ここで、Ｒ^ＪおよびＲ^Ｋは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され
   るか； あるいは、ここで、Ｊは、Ｒ^１７と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル
   環またはシクロアルキル環を形成するか； あるいは、ここで、Ｊは、Ｒ^１７とＲ^１８との両方と一緒になって、５〜８員
   のアリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を
   形成し；そして ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８の各々は、独立して、ヒドリド、ハロ、ヒドロキ
   シ、アルコキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび 【化９】 からなる群より選択されるか；または ここで、Ｒ^ｌ７およびＲ^ｌ８が一緒になって、ケタール、チオケタール、 【化１０】 からなる基を形成し得、ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３の各々は、独立して、ヒド
   リドおよびアルキルからなる群より選択される、化合物。
2. 【請求項２】 Ａ’が、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ’、ＮＲ^Ａ’Ｒ^Ｂ’、ヘテロ
   アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ａ’がアリールである、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまた
   はアリールオキシである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｂ’およびＡ’が一緒になって、５〜７員の複素環式環また
   はヘテロアリール環を形成する、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒが以下： 【化１１】 からなる群より選択され、ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６の各々は、独
   立して、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール
   からなる群より選択され、そしてここで、Ｒ^４４は、アルキル、アリール、ヘテ
   ロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜５のい
   ずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒが以下： 【化１２】 からなる群より選択され、ここで、Ｒ^４’は、アルキル、アリール−置換アルキ
   ル、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、必要に応じて置換される
   （Ｃ_８〜Ｃ_１４）−直鎖アルキルおよび 【化１３】 からなる群より選択され；ここで、Ｒ^７がアルキル基である、請求項６に記載の
   化合物。
8. 【請求項８】 Ｒが以下： 【化１４】 からなる群より選択され、ここで、Ｘ^３は、クロロまたはトリフルオロメチルで
   あり、そしてここで、ｑが０または１である、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^１が、以下： 【化１５】 からなる群より選択され、ここで、Ｒ^８は、天然のアミノ酸側鎖または天然には
   存在しないアミノ酸側鎖から選択され； ここで、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は、ヒドリド、アルキル、アリール
   、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され； ここで、Ｒ^１２は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、およびアル
   キルからなる群より選択され、そして ここで、Ｒ^１３は、（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）およびアリールから選択される
   、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_１が、以下： 【化１６】 からなる群より選択され、ここで、Ｒ^８は、トリプトファン側鎖およびリジン側
    鎖から選択され； ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は、独立して、ヒドリドおよびアルキルか
    ら選択され； ここで、Ｒ^１２は、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、インドリル、キ
    ノリニル、ベンジルオキシベンジル、およびベンジルピペリデニルベンジルから
    選択され；そして ここで、Ｘは、フルオロ、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項
    ９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｊが、ヒドリド、アミノ、アジド、および 【化１７】 からなる群より選択され、 ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は、一緒になって、ケタール、 【化１８】 からなる基を形成し得るか、 またはここで、Ｒ^１８がヒドリドである場合には、Ｒ^１７はヒドロキシルであ
    るか； またはここで、Ｊは、Ｒ^１７と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する、請
    求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^２が、以下： 【化１９】 からなる群より選択され、ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８が一緒になって、 【化２０】 から選択される基を形成し、ここで、Ｒ^２２は、Ｈおよびアルキルからなる群よ
    り選択され；そしてここで、Ｒ^１９は、ヒドリド、アミノ、アジドおよび 【化２１】 からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^２が以下： 【化２２】 である、請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 前記化合物が、以下から選択される、請求項１〜５のいず
    れか１項に記載の化合物： 【化２３】
15. 【請求項１５】 以下からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合
    物： 【化２４】
16. 【請求項１６】 ＲがＮＨＣＯ−［（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アルキル］−ＣＨ_３ であり、そしてＲ^１およびＲ^２が、以下から選択される、請求項２に記載の式（
    Ｉ）の化合物： 【化２５】
17. 【請求項１７】 ＲがＮＨＣＯ−［（ＣＨ_２）_６−１４］−ＣＨ_３から選択
    される、請求項１６に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的
    に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
19. 【請求項１９】 被験体における細菌感染を処置する方法であって、有効量
    の請求項１８に記載の薬学的組成物を、該処置の必要のある被験体に投与する工
    程を包含する、方法。
20. 【請求項２０】 前記被験体が、ヒト、動物、細胞培養物および植物からな
    る群より選択される、請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記細菌感染が、グラム陽性細菌によって引き起こされる
    、請求項１９に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記細菌が抗生物質耐性細菌である、請求項２１に記載の
    方法。
23. 【請求項２３】 前記抗生物質耐性細菌が、バンコマイシン、メチシリン、
    糖ペプチド抗生物質、ペニシリンおよびダプトマイシンからなる群より選択され
    る抗生物質に対して耐性である、請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 １つ以上の式（Ｉ）の化合物を、前記処置を必要とする被
    験体に同時投与する工程をさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
25. 【請求項２５】 式（Ｉ）以外の抗菌剤を、前記処置を必要とする被験体に
    同時投与する工程をさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記抗菌剤が、ペニシリンおよび関連薬物、カルバペネム
    、セファロスポリンおよび関連薬物、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミ
    シジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フシジン酸
    ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシン
    、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バ
    ンコマイシン、テイコプラニン、ストレプトグラミン、スルホンアミド、トリメ
    トプリムおよびその組み合わせならびにピリメタミンを含む葉酸代謝拮抗薬、ニ
    トロフラン、メテナミン、マンデレートおよび馬尿酸メテナミンを含む合成抗菌
    剤、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタン
    ブトール、ピラジンアミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、シクロセリン
    、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオンアミド、チアセタゾン、バイオ
    マイシン、エベミノマイシン、グリコペプチド、グリシルシルクリン、ケトリド
    、オキサゾリジノン；イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシ
    ン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ ３３３３２８
    、ＣＬ ３３１００２、ＨＭＲ ３６４７、Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃ
    ｉｄ、Ａｚｔｒｅｏｎａｍ、およびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｅｐｉｒｏｐ
    ｒｉｍ、ＯＣＡ−９８３、ＧＶ−１４３２５３、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍナトリ
    ウム、ＣＳ−８３４、Ｂｉａｐｅｎｅｍ、Ａ−９９０５８．１、Ａ−１６５６０
    ０、Ａ−１７９７９６、ＫＡ １５９、Ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ Ａ、ＤＸ８７３９
    、ＤＵ ６６８１、Ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ、ＥＲ ３５７８６、Ｃｅｆｏｓｅ
    ｌｉｓ、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍ ｃｅｌｅｘｅｔｉｌ、ＨＧＰ−３１、Ｃｅｆ
    ｐｉｒｏｍｅ、ＨＭＲ−３６４７、ＲＵ−５９８６３、Ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ、
    ＫＰ ７３６、Ｒｉｆａｌａｚｉｌ；Ｋｏｓａｎ、ＡＭ １７３２、ＭＥＮ １
    ０７００、Ｌｅｎａｐｅｎｅｍ、ＢＯ ２５０２Ａ、ＮＥ−１５３０、ＰＲ ３
    ９、Ｋ１３０、ＯＰＣ ２００００、ＯＰＣ ２０４５、Ｖｅｎｅｐｒｉｍ、Ｐ
    Ｄ １３８３１２、ＰＤ １４０２４８、ＣＰ １１１９０５、Ｓｕｌｏｐｅｎ
    ｅｍ、リチペナムアコキシル、ＲＯ−６５−５７８８、Ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉ
    ｄｉｎｅ、Ｓｃｈ−４０８３２、ＳＥＰ−１３２６１３、ミカコシジンＡ、ＳＢ
    −２７５８３３、ＳＲ−１５４０２、ＳＵＮ Ａ００２６、ＴＯＣ ３９、ｃａ
    ｒｕｍｏｎａｍ、Ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ、Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ ｐｉｖｏｘｉｌ
    、およびＴ ３８１１からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記抗菌剤が、イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン
    、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、テイコプラニン、Ｚｉ
    ｒａｃｉｎ、ＬＹ３３３３２８、ＣＬ３３１０２２、ＨＭＲ３６４７、Ｌｉｎｅ
    ｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、ＡｚｔｒｅｏｎａｍおよびＭｅｔｒｏｎｉｄａ
    ｚｏｌｅからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記被験体が、ヒトまたは動物から選択される、請求項２
    ０に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記被験体がヒトである、請求項２８に記載の方法。
30. 【請求項３０】 式（ＩＩＩ）の化合物であって： 【化２６】 ここで、Ｒ^１５は、ヒドリドおよびカルバメートアミノ保護基から選択され； ここで、Ｒ^１６は、以下： 【化２７】 からなる群より選択され、ここで、Ｒ^５７は、ハロまたはハロ置換アルキル基で
    あり；そしてここで、Ｒ^２０は、アミノ酸側鎖である、化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ^１５が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；Ｒ^{５ ７} は、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ^２０が、リジン側鎖
    またはトリプトファン側鎖である、請求項３０に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 以下から選択される、請求項３０に記載の化合物： 【化２８】
33. 【請求項３３】 請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の式（ＩＩＩ）の
    化合物を使用して、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を作製する方法
    であって、以下の工程： （１）式（ＩＩＩ）の−ＮＨＲ^１５基を、適切な薬剤で活性化する工程；およ
    び （２）工程（１）の該活性化化合物を、式（ＩＶ）の化合物： Ｒ−Ｌ （ＩＶ） とカップリングする工程であって、ここで、Ｒは、請求項１で定義されるとおり
    であり、そしてＬは、適切な脱離基である、工程、 を包含する、方法。