JP2003517003A - ダプトマイシンアナログおよび抗菌剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なリポペプチド化合物に関する。本発明はまた、これら化合物の薬学的組成物およびこれらの化合物の抗菌性化合物としての使用方法に関する。本発明はまた、これらの新規リポペプチド化合物およびこれらの化合物の作製に使用される中間体を生成する方法に関する。本発明は、薬物耐性細菌を含む広範なスペクトルの細菌に対して抗菌活性を有する新規のリポペプチド化合物を提供することによってこの問題に取り組む。さらに、本発明の化合物は、抗菌活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規なリポペプチド化合物に関する。本発明はまた、これら化合物
の薬学的組成物およびこれらの化合物の抗菌性化合物としての使用方法に関する
。本発明はまた、これらの新規リポペプチド化合物およびこれらの化合物の作製
に使用される中間体を生成する方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） グラム陽性感染症の発生率の急速な増加（耐性菌により引き起こされるものを
含む）は、新規クラスの抗生物質の開発への興味を新たに起こさせた。有用な抗
生物質としての能力を示してきた化合物のクラスは、例えば、米国特許ＲＥ第３
２，３３３号；同ＲＥ第３２，４５５号；同ＲＥ第３２，３１１号；同ＲＥ第３
２，３１０号；同第４，４８２，４８７号；同第４，５３７，７１７号；および
同第５，９１２，２２６号に記載されたＡ−２１９７８Ｃリポペプチドが挙げら
れる。ダプトマイシン（このクラスのメンバー）は、重篤な疾患および生命を脅
かす疾患を引き起こす臨床的に関連のあるグラム陽性細菌に対してインビトロお
よびインビボで強力な殺菌活性を有する。これらの細菌として、耐性病原体（例
えば、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、グリコペプチド中間体感受性Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、コアグラーゼ陰性ブドウ
球菌（ＣＮＳ）、およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＡ））が挙げられ、これらに対する治療的代替物はほとん
どない。例えば、Ｔａｌｌｙら、１９９９、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．
Ｄｒｕｇｓ ８：１２２３−１２３８を参照のこと。

【０００３】 ダプトマイシンのような抗菌剤が提供する見込みにも関わらず、新規抗生物質
に対する必要性が存続する。多くの病原体は、一般的に使用される抗生物質に繰
り返し曝されてきた。この曝露は、広範なスペクトルの抗生物質に対して耐性の
変異体抗菌性菌株の選択をもたらした。耐性メカニズムにより引き起こされる抗
生物質の効力および有効性の損失には、抗生物質を無効性にし、結果的に、実質
的に処置不可能な生命を脅かす感染をもたらし得る。新しい抗生物質が市場に参
入するにつれて、病原体は、これらの新しい薬物に対して耐性または中間の耐性
を生じ得るので、これらの新生菌株と戦うための新しい抗菌剤の流れに対する要
求を効率的に作り出す。さらに殺菌活性を示す化合物は、現在の静菌性化合物を
超える利点を提供する。従って、新規の合成抗菌剤は、「天然の」病原体だけで
なく、中間の薬物耐性病原体および薬物耐性病原体を処置するのにも有用である
ことが期待される。なぜなら、病原体は、新規の抗菌剤に曝露されていないから
である。さらに、新しい抗菌剤は、異なる型の病原体に対して異なる有効性を示
し得る。

【０００４】 （発明の要旨） 本発明は、薬物耐性細菌を含む広範なスペクトルの細菌に対して抗菌活性を有
する新規のリポペプチド化合物を提供することによってこの問題に取り組む。さ
らに、本発明の化合物は、抗菌活性を示す。

【０００５】 本発明は、１つの局面において、式Ｉの抗菌性化合物：

【０００６】

【化２３】 およびこれらの塩を含み、 ここでＲおよびＲ^１は、独立して：

【０００７】

【化２４】 であり、 ここで、ＸおよびＸ^１は、独立してＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲ^Ｘ、
Ｓ＝ＯまたはＳＯ_２から選択され； ここで、ｎは、０または１であり； ここで、Ｒ^Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキ
シ、またはカルボアルコキシから選択され； ここで、Ｂは、Ｘ^１Ｒ^Ｙ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^Ｙは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択
され； ここで、Ａは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコ
キシから選択され； ここで、ｎが０である場合、Ａは、さらに、

【０００８】

【化２５】 から選択され： ここで各Ｒ^５０〜Ｒ^５３は独立して（Ｃ_１〜Ｃ_１５）アルキルから選択され；
あるいは、ＢおよびＡが、一緒に５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール環
を形成する。

【０００９】 ここで、Ｒ^２は、

【００１０】

【化２６】 であり； ここで、ＫおよびＫ’は、一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環またはヘテロ
シクリル環あるいはＣ_５〜Ｃ_１０アリール環またはヘテロアリール環を形成し； ここで、Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲ^Ｊ、ＮＲ^ＪＲ^Ｋ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキ
ルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ、

【００１１】

【化２７】 からなる群より選択され； ここで、Ｒ^２４、Ｒ^２５、およびＲ^２６のそれぞれは、アルキル、シクロアル
キル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して
選択されるか；またはＲ^２４およびＲ^２５が一緒に５〜８員のヘテロシクリル環
を形成し； ここで、Ｒ^ＪおよびＲ^Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから独立して選択されるか； あるいは、Ｊは、Ｒ^１７と一緒に、５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロ
アルキル環を形成するか； あるいは、Ｊは、Ｒ^１７およびＲ^１８の両方と一緒に、５〜８員のアリール環
、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そし
て Ｒ^１７およびＲ^１８のそれぞれは、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシル、アルコキ
シ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび

【００１２】

【化２８】 からなる群から独立して選択されるか；あるいは ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は、一緒になって、ケタール、チオケタール、

【００１３】

【化２９】 からなる基を形成し得、 ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３のそれぞれは、ヒドリドおよびアルキルからなる
群より独立して選択される。

【００１４】 ただし、ＫおよびＫ^１が、一緒に、フェニル環を形成し、そしてＲ^１７および
Ｒ^１８は、一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成し、次いでＪが、ＮＨ_２、Ｃ_４〜Ｃ_１４ アルキリデニル、またはＨＨＲ^Ｑではなく、ここでＲ^Ｑが、Ｃ_４〜Ｃ_１４不飽和
アルキル、置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_１９アルカノイル、非置換Ｃ_５〜Ｃ_１９ア
ルケノイル、またはカルボアルコキシである。

【００１５】 別の実施形態において、本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物およ
びその使用方法を提供する。

【００１６】 さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的組成物
を作製する方法を提供する。

【００１７】 さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の調製のための中間体と
して有用な化合物を提供する。

【００１８】 なおさらなる実施形態において、本発明は、ヒトにおける細菌感染を処置する
ための、式Ｉの化合物の使用方法を提供する。

【００１９】 （発明の詳細な説明） （定義） 分子という用語は、本出願中で使用される場合、他に明記しない限り、それら
の一般的な意味を有する。

【００２０】 用語「ヒドリド」は、単一の水素原子（Ｈ）を示す。

【００２１】 用語「アシル」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基に結合されたカ
ルボニルラジカルとして規定され、例えば、限定しないが、アセチルおよびベン
ゾイルのようなラジカルが挙げられる。

【００２２】 用語「アミノ」は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、カルボアルコキシ
、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびスルホニルからなる群よ
り独立して選択される２つの置換基を含む窒素ラジカルを示す。用語アミノのサ
ブセットは、（１）ＮＨ_２ラジカルを示す、用語「非置換アミノ」、（２）ヒド
リド基およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘ
テロアリールから選択される置換基を含む窒素ラジカルとして規定される、用語
「一置換アミノ」、および（３）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される２つの置換基を含む窒
素ラジカルとして規定される、用語「二置換アミノ」である。好ましい一置換ア
ミノラジカルは、「低級一置換アミノ」ラジカルであり、置換基は、低級アルキ
ル基である。好ましい二置換アミノラジカルは、「低級二置換アミノ」ラジカル
であり、置換基は、低級アルキル基である。

【００２３】 用語「アシルオキシ」は、アシル基に隣接した酸素ラジカルを示す。

【００２４】 用語「アシルアミノ」は、アシル基に隣接した窒素ラジカルを示す。

【００２５】 用語「カルボアルコキシ」は、アルコキシ基またはアリールオキシ基に隣接し
たカルボニルラジカルとして規定される。

【００２６】 用語「カルボキシアミド」は、アミノ基に隣接したカルボニルラジカルを示す
。

【００２７】 用語「ハロ」は、ブロモラジカル、クロロラジカル、フルオロラジカル、また
はヨードラジカルとして規定される。

【００２８】 用語「チオ」は、二価の硫黄原子に結合したヒドリド、アルキル、シクロアル
キル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される
置換基を含むラジカル（例えば、メチルチオおよびフェニルチオ）を示す。

【００２９】 用語「アルキル」は、他に明示しない限り、１個〜約２０個の炭素原子を有す
る直鎖または分子鎖の飽和ラジカルとして規定される。好ましいアルキルラジカ
ルは、１個〜約５個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。１つ
以上の水素原子はまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボ
アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニト
ロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリ
ル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、
スルホニル、オキソ、グアニジノ、ホルミル、およびアミノ酸側鎖から選択され
る置換基によって置換され得る。アルキル基の例としては、限定しないが、メチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、およびメトキシメチルが挙げられる。用
語アルキルのサブセットは、（１）置換基を有さないアルキル基として定義され
る「非置換アルキル」、（２）（ａ）１つ以上の水素原子が、アシル、アシルオ
キシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ニトロ、チ
オ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテ
ロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−ス
ルホニルカルボキシアミド、Ｎ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基
によって置換されるか、または（ｂ）２つ以上の水素原子が、それぞれ、ヒドロ
キシル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、オキソま
たはグアニジノから独立して選択される置換基によって置換されるアルキルラジ
カルを示す、「置換アルキル」；ならびに（３）（ａ）１つのプロトンがヒドロ
キシル、カルボキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、非置換アミノ、アシルアミノ、また
はアシルアミノフェニルから選択される基によって置換されるか、または（ｂ）
１つから３つのプロトンがハロ置換基によって置換されるアルキルラジカルを示
す、用語「選択置換アルキル」である。

【００３０】 用語「アルケニル」は、２個〜約２０個の炭素原子、好ましくは、３個〜約１
０個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖
または分枝鎖のラジカルとして示される。１つ以上の水素原子がまた、アシル、
アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボ
キシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、
アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、ホルミル、オキソお
よびグアニジノから選択される置換基によって置換され得る。不飽和炭化水素鎖
の二重結合部分は、シスまたはトランスの配置のいずれかであり得る。アルケニ
ル基の例としては、限定しないが、エチレニルまたはフェニルエチレニルが挙げ
られる。

【００３１】 用語「アルキニル」は、２個〜約１０個の炭素原子を有し、そして少なくとも
１つの炭素−炭素３重結合を含む直鎖または分枝鎖のラジカルを示す。１つ以上
の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアル
コキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ
、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル
、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、ス
ルホニル、ホルミル、オキソおよびグアニジノから選択される置換基によって置
換され得る。アルキニル基の例としては、限定しないが、プロピニルが挙げられ
る。

【００３２】 用語「アリール」または「アリール環」は、５個〜１４個の環員を有する単一
または縮合した炭素環式環系の芳香族ラジカルを示す。好ましい実施形態におい
て、環系は、６個〜１０個の環員を有する。１つ以上の水素原子がまた、アシル
、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボアルコ
キシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、
チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スル
ホニル、およびホルミルから選択される置換基によって置換され得る。アリール
基の例としては、限定しないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テルフェニ
ルが挙げられる。用語アリールのサブセットは、（１）式：

【００３３】

【化３０】 の化合物を示す、用語「フェニル」、（２）１つ以上のプロトンがアシル、アミ
ノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カ
ルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニ
ルカルボキシアミド、およびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基
によって置換されるフェニルラジカルとして規定される、用語「置換フェニル」
、（３）１つの水素原子がアシルアミノ基で置換されるフェニルラジカルを示す
、用語「アシルアミノフェニル」がある。１つ以上のさらなる水素原子がまた、
アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボ
アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニ
トロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル
、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド、およびＮ−アシルアミノスル
ホニルから選択される置換基によって置換され得る。

【００３４】 「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」は、５個〜１５個の環員を有
する、単一または縮合した複素環式環系に、Ｏ、Ｎ、Ｓ、

【００３５】

【化３１】 から選択される１個〜４個の、ヘテロ原子およびヘテロ基を含む芳香族ラジカル
を示す。好ましい実施形態において、ヘテロアリール環系は、６個〜１０個の環
員を有する。１つ以上の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、
ヒドロキシル、ニトロ、チオ、チオカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキ
シ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、およびホルミルから選択され
る置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、限定しないが
、ピリジル基、チアゾリル基、チアジアゾイル基、イソキノリニル基、ピラゾリ
ル基、オキサゾリル基、オキサジアゾイル基、トリアゾリル基、およびピロリル
基が挙げられる。用語ヘテロアリールのサブセットは、（１）式：

【００３６】

【化３２】 の化合物を示す、用語「ピリジニル」、（２）１つ以上のプロトンが、アシル、
アミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シ
アノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、
アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド
、およびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基によって置換される
ピリジニルラジカルとして規定される、用語「置換ピリジニル」および（３）１
つの水素原子がアシルアミノ基によって置換されるピリジニルラジカルをを示す
、用語「アシルアミノピリジニル」であり、さらに、１つ以上のさらなる水素原
子が、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カル
ボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、チオ
カルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル
、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミド、およびＮ−アシルアミノスル
ホニルから選択される置換基によって置換され得る。

【００３７】 用語「シクロアルキル」または「シクロアルキル環」は、３個〜１２個の環員
を有する単一または縮合した炭素環式環系の飽和または部分不飽和炭素環式環と
して規定される。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、３個〜７個の
環員を有する環系である。１つ以上の水素原子がまた、アシル、アミノ、アシル
アミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シ
アノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、
アリールオキシ、スルフィニル、スルホニルおよびホルミルから選択される置換
基によって置換され得る。シクロアルキル基の例としては、限定しないが、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられ
る。

【００３８】 用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「ヘテロシクリル環」は、３個
〜１２個の環員を有する単一または縮合した複素環式環系に、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、

【００３９】

【化３３】 （ここで、Ｒ^Ｚが、Ｒ^Ｘについて規定された通りであるか、

【００４０】

【化３４】 である）から選択される、１個〜４個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、飽和
、または部分不飽和環として規定される。好ましい実施形態において、ヘテロシ
クリルは、３個〜７個の環員を有する環系である。１つ以上の水素原子がまた、
アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、オキソ、チオカルボニル、イミ
ノ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロ
キシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ス
ルフィニル、スルホニルおよびホルミルから選択される置換基によって置換され
得る。ヘテロシクリル基の例としては、限定しないが、モルホリニル、ピペリジ
ニル、およびピロリジニルが挙げられる。

【００４１】 用語「アルコキシ」は、アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクリ
ル基で置換された酸素含有ラジカルを示す。例としては、限定しないが、メトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げ
られる。

【００４２】 用語「アリールオキシ」は、アリールまたはヘテロアリール基で置換された酸
素含有ラジカルを示す。例としては、限定しないが、フェノキシが挙げられる。

【００４３】 用語「アミノ酸側鎖」は、天然または非天然のアミノ酸由来の任意の側鎖（Ｒ
基）を示す。

【００４４】 用語「スルフィニル」は、オキソ置換基およびアルキル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基からなる群より選択
される第２置換基で置換された４価の硫黄ラジカルとして規定される。

【００４５】 用語「スルホニル」は、２つのオキソ置換基およびアルキル基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基から選択される
第３置換基で置換された６価の硫黄ラジカルとして規定される。

【００４６】 用語「カルバメートアミノ保護基」は、アミノ基に結合した場合、カルバメー
トを形成する認識されたアミノ保護基として規定される。カルバメートアミノ保
護基の例としては、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる、「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１に見出さ
れ得る。カルバメートアミノ保護基の例としては、ベンジルオキカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカル
ボニル、アダマンチルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、ニ
トロベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。

【００４７】 本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の塩は、酸付加塩および塩基付
加塩を含む。好ましい実施形態において、塩は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可
能な塩である。用語「薬学的に受容可能な塩」は、アルカリ金属塩を形成するた
めおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包
含する。塩の性質は、重要ではないが、ただし、塩は薬学的に受容可能である。
本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の適切な薬学的に受容可能な酸付
加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。このような無機酸の例としては
、限定しないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリ
ン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族
（ａｒｙｌａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボキシルおよびスルホンのク
ラスの有機酸から選択され得、この例としては、限定しないが、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、エンボン酸（
ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、スルファニル酸、メシル（ｍｅｓｙｌｉｃ）酸、シクロヘキシルアミノス
ルホン酸、ステアリン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸
、マロン酸、ガラクチン（ｇａｌａｃｔｉｃ）酸、およびガラクツロン酸が挙げ
られる。本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の適切な薬学的に受容可
能な塩基付加塩としては、限定しないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム
、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩または
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノ
ールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジンおよびプロカイ
ンから作製される有機塩が挙げられる。これらの塩の全てが、例えば、本発明の
化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）を適切な酸または塩基で処理することによ
って、本発明の対応する化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）から従来の手段に
よって調製され得る。

【００４８】 本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、１つ以上の不斉炭素原子を
有し得、従って、光学異性体の形態ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の
形態で存在し得る。本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、単一の異
性体としてまたは立体化学異性体形態の混合物として本発明で使用され得る。ジ
アステレオマー（すなわち、重ね合わせ不可能な立体化学異性体）は、クロマト
グラフィー、蒸留、結晶化または昇華のような従来の手段によって分離され得る
。光学異性体は、例えば、光学活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ
マーの塩の形成によって、従来のプロセスに従ってラセミ混合物の分割により得
られ得る。適切な酸の例としては、限定しないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸が挙げら
れる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、続いてこれらの塩からの光学活性
塩基の遊離によって分離され得る。光学活性異性体の分離のための代替のプロセ
スとしては、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択されたキラル
カラムクロマトグラフィーの使用が挙げられる。なお別の利用可能な方法として
は、活性化された形態または光学的に純粋なイソシアネート中で、本発明の化合
物（好ましくは、式Ｉの化合物）を光学的に純粋な酸と反応させることによる、
共有結合ジアステレオマー分子の合成を含む。合成されたジアステレオマーは、
クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華のような従来の手段によって分離
され得、次いで、加水分解されてエナンチオマー的に純粋な化合物をが得られ得
る。本発明の光学的に活性な化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）は、光学的に
活性な開始物質を使用することによって、同様に得られ得る。これらの異性体は
、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。

【００４９】 本発明はまた、単離された化合物を包含する。単離された化合物とは、混合物
中に存在する、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましく
は少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも８０％の化合物を表す化
合物をいう。好ましい実施形態において、化合物、その薬学的に受容可能な塩、
またはこの化合物を含む薬学的組成物は、本明細書に記載されるような従来の生
物学的アッセイで試験した場合、検出可能な（すなわち、統計的に有意な）抗菌
活性を示す。

【００５０】 （リポペプチド化合物） 本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【００５１】

【化３５】 およびその塩を提供する。

【００５２】 ここで、ＲおよびＲ^１は、独立して、以下：

【００５３】

【化３６】 であり； ここで、ＸおよびＸ’は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲ^Ｘ、Ｓ＝Ｏま
たはＳＯ_２から独立して選択され； ここで、ｎは０または１であり； ここで、Ｒ^Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキ
シまたはカルボアルコキシから選択され； ここで、Ｂは、Ｘ’Ｒ^Ｙ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^Ｙは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択
され； ここで、Ａは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアルコキシから
独立して選択され； ここで、ｎが０の場合、Ａはさらに以下：

【００５４】

【化３７】 から選択され； ここで、Ｒ^５０〜Ｒ^５３の各々は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキルから独立して選択さ
れ； あるいは、ＢおよびＡは、一緒に５〜７員の複素環式環またはヘテロアリール
環を形成する。

【００５５】 ここで、Ｒ^２は、

【００５６】

【化３８】 であり、ここでＫおよびＫ’は、一緒にＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環またはヘテ
ロシクリル環、あるいはＣ_５〜Ｃ_１０アリール環またはヘテロアリール環を形成
し； ここで、Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲ^Ｊ、ＮＲ^ＪＲ^Ｋ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシル、チオ、アル
キルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ
、

【００５７】

【化３９】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^２４、Ｒ２５、およびＲ２６の各々は、アルキル、シクロアルキル
、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択
されるか；またはＲ^２４およびＲ^２５は、一緒に５〜８員のヘテロシクリル環を
形成し； ここで、Ｒ^ＪおよびＲ^Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択される
か；または 代替的に、Ｊは、Ｒ^１７と一緒に５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロア
ルキル環を形成するか；または 代替的に、Ｊは、Ｒ^１７およびＲ^１８の両方と一緒に５〜８員のアリール環、
シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８の各々は、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシル、アル
コキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニル、および

【００５８】

【化４０】 からなる群から独立して選択されるか；または Ｒ^１７およびＲ^１８は、一緒に、ケタール、チオケタール、

【００５９】

【化４１】 からなる基を形成し得、 ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３の各々は、ヒドリドおよびアルキルからなる群か
ら独立して選択され； ただし、ＫおよびＫ’が一緒にフェニル環を形成し、そしてＲ^１７およびＲ^{１ ８} が一緒になってＣ＝Ｏを形成する場合、Ｊは、ＮＨ_２、Ｃ_４〜Ｃ_１４アルキリ
デニル、またはＮＨＲ^Ｑではなく、ここで、Ｒ^Ｑは、Ｃ_４〜Ｃ_１４非置換アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_１９アルカノイル、非置換Ｃ_５〜Ｃ_１９アルケノ
イル、またはカルボアルコキシである。

【００６０】 本発明の好ましい実施形態において、Ｒは、以下：

【００６１】

【化４２】 から選択され、ここで、Ｒ^３、Ｒ^４Ｒ^５、およびＲ^６の各々は、ヒドリド、アル
キル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して
選択され、そしてここで、Ｒ^４４は、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよ
びヘテロアリールからなる群から選択される。

【００６２】 本発明のより好ましい実施形態において、Ｒは、以下：

【００６３】

【化４３】 から選択され、ここで、Ｒ^４’は、アルキル、アリール−置換アルキル、置換フ
ェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、必要に応じて置換された（Ｃ_８〜Ｃ _１４ ）−直鎖状アルキル、および

【００６４】

【化４４】 からなる群から選択され、ここで、Ｒ^７はアルキル基である。

【００６５】 本発明のなおより好ましい実施形態において、Ｒは、以下：

【００６６】

【化４５】 であり、ここで、Ｘ^３はクロロまたはトリフルオロメチルであり、そしてここで
、ｑは０または１である。

【００６７】 本発明の好ましい実施形態において、Ｒ^１は、以下：

【００６８】

【化４６】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^８はアミノ酸側鎖から選択され、ここで、このアミノ酸側鎖は、天
然に存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸であり得、ここで、Ｒ^９ 、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は、ヒドリド、アルキル、アリール、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ^１２は、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、アリール、およびアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ ^１３ は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルおよびアリールから選択される。

【００６９】 本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ^１は、以下：

【００７０】

【化４７】 からなる群から選択され； ここでＲ^８は、トリプトファン側鎖およびリジン側鎖から選択され；ここで、
Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は、ヒドリドおよびアルキルから独立して選択され；
ここで、Ｒ^１２は、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、インドリル、キノ
リニル、ベンジルオキシベンジル、およびベンジルピペリデニルベンジルから選
択され；そしてここで、Ｘ^４は、フルオロおよびトリフルオロメチルから選択さ
れる。

【００７１】 Ｒ^２の好ましい実施形態において、Ｊは、ヒドリド、アミノ、アジド、および

【００７２】

【化４８】 からなる群から選択され、ここでＲ^１７およびＲ^１８は、一緒に、ケタール、

【００７３】

【化４９】 からなる群から選択される基を形成し； あるいは、Ｒ^１８がヒドリドの場合、Ｒ^１７はヒドロキシルである。あるいは
、Ｊは、Ｒ^１７と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する。

【００７４】 本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ^２は、以下：

【００７５】

【化５０】 から選択され； ここでＲ^１７およびＲ^１８は、一緒に以下：

【００７６】

【化５１】 から選択される基を形成し、ここでＲ^２２は、Ｈおよびアルキルからなる群から
選択され；ここでＲ^１９は、ヒドリド、アミノ、アジドおよび

【００７７】

【化５２】 からなる群から選択される。

【００７８】 本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここでＲは、ＮＨＣＯ（Ｃ _６ 〜Ｃ_１４アルキル）ＣＨ_３から選択され、そしてＲ^１およびＲ^２は、以下の表
Ａから選択される。好ましくは、Ｒは、ＮＨＣＯ［（ＣＨ_２）_６−１４］−ＣＨ _３ から選択される。

【００７９】

【表１】 表Ｉは、式Ｉの例示的な化合物を提供する。

【００８０】

【表２】 式Ｉの好ましい化合物は、化合物３および化合物５である。

【００８１】 （リポペプチド中間体） 本発明はまた、式Ｉの化合物の調製のための中間体として特に有用な化合物を
提供する。これらの化合物はまた、上記のような抗菌特性を有し得る。本発明の
１つの局面において、式ＩＩの化合物が提供される：

【００８２】

【化５３】 ここで、Ｒ^１４は、以下：

【００８３】

【化５４】 からなる群から選択され、ここでＲ^５６は、必要に応じて置換された直鎖Ｃ_８〜
Ｃ_１４アルキル基であり、そしてここで、ｑ’は０〜３である。

【００８４】 本発明の別の局面において、式Ｉの化合物の調製のための有用な中間体として
、および／または抗菌性化合物として、式ＩＩＩの化合物が提供される：

【００８５】

【化５５】 ここでＲ^１５は、ヒドリドおよびカルバメートアミノ保護基（好ましくはｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基）から選択され；ここでＲ^１６は、以下：

【００８６】

【化５６】 からなる群から選択され、ここでＲ^５７は、ハロまたはハロ置換アルキル基（好
ましくはフルオロまたはトリフルオロメチル基）であり；ここでＲ^２０は、アミ
ノ酸側鎖（好ましくは、リジンまたはトリプトファン側鎖）である。

【００８７】 （リポペプチド化合物薬学的組成物およびその使用方法） 本発明の別の目的は、リポペプチド化合物またはその塩、ならびにリポペプチ
ド化合物またはその塩を含む薬学的組成物または薬学的処方物を提供することで
ある。

【００８８】 リポペプチド化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、疾患（特に、細菌
感染）の治療的または予防的な処置のために、経口投与、静脈内投与、筋肉内投
与、皮下投与または非経口的投与のために処方され得る。経口投与または非経口
的投与について、本発明のリポペプチド化合物は、従来の薬学的キャリアおよび
賦形剤と混合されて、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ
などの形態で使用され得る。本発明の化合物を含む組成物は、約０．１〜約９９
重量％、およびより一般的には約１０〜約３０％の活性化合物を含む。

【００８９】 本明細書中で開示される薬学的調製物は、標準的な手順に従って調製され、そ
して感染を減少、予防、または除去するために選択される投薬量で投与される（
ヒトの治療のための種々の抗菌剤の投与方法の一般的な記載として、例えば、Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡならびにＧｏ
ｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉ
ｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹ（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）を参
照のこと）。本発明の組成物（好ましくは式Ｉの化合物）は、制御された（例え
ば、カプセル）かまたは徐放性の送達系（例えば、生物腐食性（ｂｉｏｅｒｏｄ
ａｂｌｅ）マトリックス）を使用して送達され得る。本発明の組成物（好ましく
は、式Ｉの組成物）の投与に適切な、薬物送達のための例示的な遅延放出送達系
は、米国特許第４，４５２，７７５号（Ｋｅｎｔに対して発行）、同第５，２３
９，６６０号（Ｌｅｏｎａｒｄに対して発行）、同第３，８５４，４８０号（Ｚ
ａｆｆａｒｏｎｉに対して発行）に記載される。

【００９０】 本発明の薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の無毒性の薬学的的に受容可
能なキャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバントおよび／または
賦形剤（本明細書中では、集合的に「キャリア」材料といわれる）、ならびに所
望の場合には他の活性成分と関連して、本発明の１つ以上の化合物（好ましくは
、式Ｉの化合物）を含む。この組成物は、通常のキャリアおよび賦形剤（例えば
、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロース、
カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン
酸）を含み得る。この組成物は、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌ
ｏｓｅ）ナトリウム、微結晶性セルロース、コーンスターチ、グリコール酸デン
プンナトリウムおよびアルギン酸を含み得る。

【００９１】 含まれ得る錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプンおよびエチルセルロースである。

【００９２】 使用され得る潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステ
アリン酸塩、ステアリン酸、シリコーン流体、滑石、蝋、油およびコロイド状シ
リカが挙げられる。

【００９３】 矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑樹の油、チェリーの味付けなど）も
また、使用され得る。剤形の外観をより美しくするため、または製品の同定を助
けるために、着色剤を添加することもまた所望され得る。

【００９４】 経口使用について、固体処方物（例えば、錠剤およびカプセル剤）は、特に有
用である。徐放性または腸溶性の調製物もまた、所望され得る。小児科および老
人性の適用について、懸濁液、シロップおよび噛むことができる錠剤が特に適切
である。経口投与について、この薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸
濁液または液体の形態である。この薬学的組成物は、好ましくは治療有効量の活
性成分を含む投薬量単位の形態で作製される。このような投薬量単位の例は、錠
剤およびカプセルである。治療目的について、この錠剤およびカプセルは、活性
成分に加えて、以下のような従来のキャリアを含み得る：例えば、結合剤（例え
ば、アカシアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、またはト
ラガント）；充填剤（例えば、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウ
モロコシのデンプン、ソルビトール、またはショ糖）；潤滑剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、または滑石）；崩壊剤
（例えば、ジャガイモのデンプン）、矯味矯臭剤または着色剤、あるいは受容可
能な湿潤剤。一般に水性または油性の溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップま
たはエリキシルの形態である経口液体調製物は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤
、乳化剤、非水性薬剤（ｎｏｎ−ａｑｕｅｏｕｓ ａｇｅｎｔ）、保存剤、着色
剤および矯味矯臭剤）を含み得る。液体調製物のための添加剤の例としては、ア
カシア、アーモンド油、エチルアルコール、分画されたやし油、ゼラチン、グル
コースシロップ、グリセリン、硬化食用脂、レシチン、メチルセルロース、メチ
ルまたはプロピルｐａｒａ−ヒドロキシベンゾエート、プロピレングリコール、
ソルビトール、またはソルビン酸が挙げられる。

【００９５】 静脈内（ＩＶ）使用について、本発明に従うリポペプチド化合物は、通常使用
される静脈内流体のいずれかに溶解または懸濁され得、そして注入によって投与
され得る。静脈内流体としては、生理学的な生理食塩水またはリンガー溶液が挙
げられるがこれらに限定されない。静脈内投与は、限定しないが、シリンジ、ミ
ニポンプまたは静脈内ラインを使用することによって達成され得る。

【００９６】 非経口的投与のための処方物は、水性または非水性の等張性滅菌注入溶液また
は懸濁液の形態であり得る。これらの溶液または懸濁液は、経口投与のための処
方物における使用のために言及したキャリアのうちの１つ以上を有する滅菌され
た粉末または顆粒から調製され得る。この化合物は、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、エタノール、コーン油、ベンジルアルコール、塩化ナト
リウム、および／または種々の緩衝液中に溶解され得る。

【００９７】 筋肉内調製物について、リポペプチド化合物の滅菌処方物またはこの化合物の
適切な溶解性塩形態（例えば、塩酸塩）は、薬学的希釈剤（例えば、注入のため
の水（ＷＦＩ）、生理学的生理食塩水または５％グルコース）中に溶解され、そ
して投与され得る。この化合物の適切な不溶性形態は、水性ベースまたは薬学的
に受容可能な油ベースの懸濁液（例えば、オレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸
のエステル）として調製され、そして投与され得る。

【００９８】 リポペプチド化合物の静脈内処方物、筋肉内処方物または非経口（ｐａｒｅｎ
ｔａｌ）処方物の用量は、ボーラスとしてかまたはゆっくりとした注入によって
投与され得る。ボーラスは、３０分未満で投与される用量である。好ましい実施
形態において、ボーラスは、１５分未満または１０分未満で投与される。より好
ましい実施形態において、ボーラスは、５分未満で投与される。なおより好まし
い実施形態において、ボーラスは１分以下で投与される。注入は、３０分以上の
速度で投与される用量である。好ましい実施形態において、この注入は、１時間
またはそれ以上である。別の実施形態において、注入は実質的に一定である。

【００９９】 局所使用について、本発明の化合物はまた、皮膚、または鼻および咽喉の粘膜
への適用に適切な形態で調製され得、そして、クリーム、軟膏、液体スプレーま
たは吸入剤、ロゼンジ、あるいは咽喉塗布剤の形態を取り得る。このような局所
処方物は、この活性成分の表面浸透を促進するために、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）のような化合物をさらに含み得る。

【０１００】 眼または耳への適用について、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ローショ
ン、塗布剤または粉末として、疎水性または親水性の基剤中に処方された液体ま
たは半液体の形態で存在し得る。

【０１０１】 直腸投与について、本発明の化合物は、カカオ脂、蝋または他のグリセリドの
ような従来のキャリアと混合された坐剤の形態で投与され得る。

【０１０２】 あるいは、本発明の化合物は、送達の時点で、薬学的に受容可能な適切なキャ
リア中で再形成するための粉末の形態であり得る。別の実施形態において、この
化合物の単位剤形は、滅菌された密封シールされたアンプルまたは滅菌のシリン
ジ中の、適切な希釈剤中のこの化合物、または好ましくはその塩の溶液であり得
る。単位投与量におけるこの化合物の濃度は、使用される化合物およびその溶解
性、ならびに医師によって所望される用量に依存して、例えば約１パーセント〜
約５０パーセントで変化し得る。この組成物が投薬量単位を含む場合、各投薬量
単位は、好ましくは１〜５００ｍｇの活性物質を含む。成体ヒトの処置について
、用いられる投薬量は、投与の経路および頻度に依存して、好ましくは１日当た
り５ｍｇ〜１０ｇにわたる。

【０１０３】 別の局面において、本発明は、微生物（好ましくは、細菌）の増殖を阻害する
ための方法を提供し、この方法は、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物
）のこの生物への侵入およびこの微生物への侵入を可能にする条件下で、この生
物体をこの化合物と接触させる工程を包含する。このような条件は、当業者に公
知であり、そして実施例において例示される。この方法は、インビボまたはイン
ビトロで、微生物細胞を治療有効量の本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物
）と接触させる工程を包含する。

【０１０４】 本発明のこの局面に従って、本明細書中に開示される新規な組成物は、薬学的
に受容可能なキャリア中に置かれ、そして薬物送達の公知の方法に従って、レシ
ピエント被験体（好ましくはヒト）に送達される。一般に、インビボで本発明の
組成物を送達するための本発明の方法は、当該分野で認識されたプロトコルの薬
物を本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）に置換しただけの実質的な手
順改変を用いて、薬剤を送達するための当該分野で認識されたプロトコルを利用
する。同様に、培養物中の細胞を処置するため（例えば、細胞培養物の細菌混入
のレベルを除去または減少させるため）の、特許請求した組成物を使用するため
の方法は、当該分野で認識されたプロトコルで使用される薬剤を本発明の化合物
（好ましくは、式Ｉの化合物）に置換しただけの実質的な手順改変を用いて、抗
菌剤で細胞培養物を処置するための当該分野で認識されたプロトコルを用いる。

【０１０５】 １つの実施形態において、本発明は、被験体における感染（特に、グラム陽性
細菌によって引き起こされる感染）を、治療有効量の式Ｉに従うリポペプチド化
合物で処置するための方法を提供する。抗菌剤を送達するための例示的な手順は
、Ｒｏｇｅｒｓに発行された米国特許第５，０４１，５６７号、およびＰＣＴ特
許出願ＥＰ９４／０２５５２（公開番号ＷＯ ９５／０５３８４）に記載される
（これらの文書の内容全体は、その全体において本明細書中で参考として援用さ
れる）。本明細書中で使用される場合、句「治療有効量」は、発症を予防するか
、症状を緩和するか、または細菌感染の進行を停止させる、本発明の化合物の量
を意味する。用語「処置」は、感染の発生の予防および感染の制御または除去の
両方のために、被験体に、本発明の化合物（好ましくは、式Ｉの化合物）の治療
有効量を投与することとして定義される。用語「被験体」は、本明細書中で使用
される場合、哺乳動物、植物、または細胞培養物として定義される。好ましい実
施形態において、被験体は、リポペプチド化合物の処置を必要とするヒト患者ま
たは他の動物患者である。

【０１０６】 この方法は、被験体に本発明の化合物の有効な用量を投与する工程を包含する
。有効な用量は、一般に、式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的に受容可
能な塩の、約０．１ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇとの間である。好ましい用量
は、式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、約０．１〜
約５０ｍｇ／ｋｇである。より好ましい用量は、式Ｉのリポペプチド化合物また
はその薬学的に受容可能な塩の、約１〜２５ｍｇ／ｋｇである。細胞培養物につ
いての有効な用量は、通常は０．１μｇ／ｍＬと１０００μｇ／ｍＬとの間、よ
り好ましくは０．１μｇ／ｍＬと２００μｇ／ｍＬとの間である。

【０１０７】 式Ｉの化合物は、１日１回の用量または１日当たり複数の用量で投与され得る
。処置レジメンは、長期（例えば、数日または２〜４週間）にわたる投与を必要
とし得る。投与される用量当たりの量または投与される総量は、感染の性質およ
び重症度、患者の年齢および全身的健康、この化合物および感染に関与する微生
物に対する患者の耐性などの要因に依存する。患者へのダプトマイシン（リポペ
プチド化合物クラスの別のメンバー）の投与方法は、１９９８年９月２５日出願
の米国仮出願番号６０／１０１，８２８および１９９９年３月２４日出願の６０
／１２５，７５０に対して利益を主張する、１９９９年９月２４日出願の米国出
願番号０９／４０６，５６８に開示される。

【０１０８】 本発明に従うリポペプチド化合物はまた、患者または動物の食餌または飼料に
おいて投与され得る。総食事摂取の一部として投与される場合、使用される化合
物の量は、食餌の１重量％未満であり得、そして好ましくは０．５重量％以下で
あり得る。動物のための食餌は、通常の食品であり得、これにこの化合物が添加
され得るか、またはこの化合物は、プレミックスに添加され得る。

【０１０９】 本発明の方法は、必要とする被験体に、式Ｉのリポペプチド化合物またはその
薬学的組成物を、細菌感染を減少または除去するのに有効な量で投与する工程を
包含する。この化合物は、経口的に、非経口的に、吸入によって、局所的に、直
腸的に、経鼻的に、舌下的に、膣内に、あるいは移植されたレザバ、外部ポンプ
、またはカテーテルによって投与され得る。この化合物は、眼（ｏｐｔｈａｌｍ
ｉｃ）の使用またはエアロゾル化した使用のために調製され得る。本発明の化合
物は、肺炎または他の肺に基づく感染の処置のためのエアロゾルとして投与され
得る。好ましいエアロゾル送達ビヒクルは、無水または乾燥した粉末吸入器であ
る。式Ｉのリポペプチド化合物またはその薬学的組成物はまた、膿瘍、室または
関節に直接注入または投与され得る。非経口的投与としては、皮下、静脈内、筋
肉内、関節内、滑膜内、槽、鞘内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射または注
入が挙げられる。好ましい実施形態において、リポペプチド化合物は、静脈内、
皮下的、または経口的に投与される。式Ｉに従うリポペプチド化合物を細胞培養
物に投与するための好ましい実施形態において、この化合物は、栄養培地中に投
与され得る。

【０１１０】 本発明の方法は、任意の型の細菌（特にグラム陽性細菌）によって引き起こさ
れるかまたは悪化された細菌感染を有する被験体を処置するために使用され得る
。１つの実施形態において、リポペプチド化合物またはその薬学的組成物は、本
発明の方法に従って患者に投与される。好ましい実施形態において、細菌感染は
、グラム陽性細菌によって引き起こされるかまたは悪化され得る。これらのグラ
ム陽性細菌としては、メチシリン感受性およびメチシリン耐性のブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，Ｓ
．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ，Ｓ．ｈｏｍｉｎｉｓ，Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉ
ｃｕｓ，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む）、グリコペプチド媒介感受性Ｓ．
ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性の連鎖球菌
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ
，Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ，Ｓ．ａｖｉｕｍ，Ｓ．ｂｏｖｉｓ，Ｓ．ｌａｃｔ
ｉｓ，Ｓ．ｓａｎｇｉｕｓならびにＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ Ｃ群，Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｉ Ｇ群およびｖｉｒｉｄａｎｓ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉを
含む）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥ．ｆａ
ｅｃｉｕｍのようなバンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性の菌株を含
む）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ，Ｃ．ｃｌｏｓｔｒｉｄｉ
ｉｆｏｒｍｅ，Ｃ．ｉｎｎｏｃｕｕｍ，Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ，Ｃ．ｒａ
ｍｏｓｕｍ，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，Ｌｉｓｔｅｒｉ
ａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ，Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｊｅｉｋ
ｅｉｕｍ，Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ，Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ，Ｅ．ｌｅｎｔｕｍ，Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ
ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ， Ｌ．ｃａｓｅｉ，Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ，Ｌａｃ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．，Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ ｓｐｐ．，Ｐｅｄｉｏ
ｃｏｃｃｕｓ，Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ
，Ｐ．ａｓａｃｃａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ，Ｐ．ｍａｇｎｕｓ，Ｐ．ｍｉｃｒｏｓ
，Ｐ．ｐｒｅｖｏｔｉｉ，Ｐ．ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ，Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ，Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．，Ｍｏｒａｘｅｌ
ｌａ ｓｐｐ．（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含む）およびＥｓｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａ ｓｐｐ．（Ｅ．ｃｏｌｉを含む）が挙げられるがこれらに限定されない
。

【０１１１】 好ましい実施形態において、古典的な「耐性」菌株に対する式Ｉのリポペプチ
ド化合物の抗菌活性は、インビトロ実験において、古典的な「感受性」菌株に対
する活性に匹敵する。別の好ましい実施形態において、感受性菌株に対する、本
発明に従うリポペプチド化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）値は、代表的にはバン
コマイシンの値と同様またはそれよりも低い。従って、好ましい実施形態におい
て、本発明のリポペプチド化合物またはその薬学的組成物は、本発明の方法に従
って、他の化合物（バンコマイシンまたはダプトマイシンを含む）に耐性である
細菌感染を示す患者に投与される。さらに、グリコペプチド抗生物質とは異なり
、リポペプチド化合物は、グラム陽性生物に対して、迅速な濃度依存性殺菌活性
を示す。従って、好ましい実施形態において、本発明に従うリポペプチド化合物
またはその薬学的組成物は、本発明の方法に従って、迅速に作用する抗生物質治
療を必要とする患者に投与される。

【０１１２】 本発明の方法は、身体における任意の器官または組織の任意の細菌感染につい
て使用され得る。好ましい実施形態において、細菌感染は、グラム陽性の細菌に
よって引き起こされる。これらの器官または組織としては、骨格筋、皮膚、血流
、腎臓、心臓、肺および骨が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法
は、これらに限定されないが、皮膚および軟部組織の感染、菌血症および尿路感
染症を処置するために使用され得る。本発明の方法は、地域（ｃｏｍｍｕｎｉｔ
ｙ）後天性呼吸器感染（中耳炎、静脈洞炎、慢性の気管支炎および肺炎（薬物耐
性のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって引き起
こされる肺炎を含む）が挙げられるがこれらに限定されない）を処置するために
使用され得る。本発明の方法はまた、異なる型のグラム陽性細菌を含むか、また
はグラム陽性およびグラム陰性の細菌両方を含む、混合感染を処置するために使
用され得る。これらの型の感染としては、腹腔内感染および産科／婦人科の感染
が挙げられる。本発明の方法はまた、心内膜炎、腎炎、敗血症性関節炎、腹腔内
敗血症、骨感染および関節感染、ならびに骨髄炎が挙げられるがこれらに限定さ
れない感染を処置するために使用され得る。好ましい実施形態において、上記の
疾患の任意は、本発明に従うリポペプチド化合物またはその薬学的組成物を使用
して処置され得る。

【０１１３】 本発明の方法はまた、１つ以上の他の抗菌（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ）剤
（例えば、抗菌（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ）剤（抗生物質））または抗真菌
剤の投与と同時に実施され得る。１つの局面において、この方法は、本発明に従
う１より多くのリポペプチド化合物を投与することによって実施され得る。別の
実施形態において、この方法は、本発明に従うリポペプチド化合物を、ダプトマ
イシンのような別のリポペプチド化合物と共に投与することによって実施され得
る。

【０１１４】 本発明の化合物と同時投与され得る抗菌剤およびそれらのクラスとしては、以
下が挙げられるが、これらに限定されない：ペニシリンおよび関連の薬物、カル
バペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）、セファロスポリンおよび関連の薬物、アミ
ノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコー
ル、チアンフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマ
イシン、マクロライド、ノボビシン、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチ
ノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、テイコプラニン、ストレプト
グラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）、葉酸代謝拮抗薬（スルホンアミド、
トリメトプリムおよびその組み合わせ、およびピリメタミンを含む）、合成抗菌
剤（ニトロフラン、メタンアミンマンデル酸塩およびメタンアミン馬尿酸塩を含
む）、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタ
ンブトール、ピラジナミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、サイクロセリ
ン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオンアミド、チアセタゾン、バイ
オマイシン、エベミノマイシン（ｅｖｅｍｉｎｏｏｍｙｃｉｎ）、グリコペプチ
ド、グリシルサイクリン、ケトリド、オキサゾリジノン、イミペネム、アミカシ
ン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、Ｚ
ｉｒａｃｉｎ、ＬＹ ３３３３２８、ＣＬ ３３１００２、ＨＭＲ ３６４７、
Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、ＡｚｔｒｅｏｎａｍおよびＭｅｔｒｏ
ｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｅｐｉｒｏｐｒｉｍ、ＯＣＡ−９８３、ＧＶ−１４３２５３
、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍナトリウム、ＣＳ−８３４、Ｂｉａｐｅｎｅｍ、Ａ−
９９０５８．１、Ａ−１６５６００、Ａ−１７９７９６、ＫＡ １５９、Ｄｙｎ
ｅｍｉｃｉｎ Ａ、ＤＸ８７３９、ＤＵ６６８１；Ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ、Ｅ
Ｒ ３５７８６、Ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍ ｃｅｌｅｘｅ
ｔｉｌ、ＨＧＰ−３１、Ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ、ＨＭＲ−３６４７、ＲＵ−５９８
６３、Ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ、ＫＰ ７３６、Ｒｉｆａｌａｚｉｌ；Ｋｏｓａｎ
、ＡＭ １７３２、ＭＥＮ １０７００、Ｌｅｎａｐｅｎｅｍ、ＢＯ ２５０２
Ａ、ＮＥ−１５３０、ＰＲ ３９、Ｋ１３０、ＯＰＣ ２００００、ＯＰＣ ２
０４５、Ｖｅｎｅｐｒｉｍ、ＰＤ １３８３１２、ＰＤ １４０２４８、ＣＰ
１１１９０５、Ｓｕｌｏｐｅｎｅｍ、リチペナムアコキシル（ｒｉｔｉｐｅｎａ
ｍ ａｃｏｘｙｌ）、ＲＯ−６５−５７８８、Ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉｄｉｎｅ
、Ｓｃｈ−４０８３２、ＳＥＰ−１３２６１３、ミカコシジン（ｍｉｃａｃｏｃ
ｉｄｉｎ）Ａ、ＳＢ−２７５８３３、ＳＲ−１５４０２、ＳＵＮ Ａ００２６，
ＴＯＣ ３９、カルモナム、Ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ、Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ Ｐｉ
ｖｏｘｉｌおよびＴ３８１１。

【０１１５】 好ましい実施形態において、本発明に従う化合物と共に同時投与され得る抗菌
剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イミペネン、アミカ
シン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、
テイコプラニン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ ３３３３２８、ＣＬ ３３１００２、
ＨＭＲ ３６４７、Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、Ａｚｔｒｅｏｎａ
ｍおよびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ。

【０１１６】 本発明に従う化合物と同時投与され得る抗真菌剤としては、以下が挙げられる
が、これらに限定されない：Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｅｎ、Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌ
ｅ、Ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ、ＩＢ−３６７、ＦＫ−４６３、ＬＹ−３０３
３６６、Ｓｃｈ−５６５９２、Ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ、ＤＢ−２８９ポリエ
ン（例えば、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ、Ｎｙｓｔａｔｉｎ、Ｐｒｉｍａｒｉｃ
ｉｎ）；アゾール（例えば、Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ、Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌ
ｅおよびＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）；アリルアミン（例えば、Ｎａｆｔｉｆｉ
ｎｅおよびＴｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）；ならびに代謝拮抗剤（例えば、Ｆｌｕｃ
ｙｔｏｓｉｎｅ）。他の抗真菌剤としては、Ｆｏｓｔｅｌら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓ
ｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５：２５−３２（２０００）（本明細書中で参考と
して援用される）に開示される抗真菌剤が挙げられるが、これに限定されない。
Ｆｏｓｔｅｌらは、Ｃｏｒｙｎｅｃａｎｄｉｎ、Ｍｅｒ−ＷＦ３０１０、Ｆｕｓ
ａｃａｎｄｉｎｓ、Ａｒｔｒｉｃｈｉｔｉｎ／ＬＬ １５Ｇ２５６γ、Ｓｏｒｄ
ａｒｉｎｓ、Ｃｉｓｐｅｎｔａｃｉｎ、Ａｚｏｘｙｂａｃｉｌｌｉｎ、Ａｕｒｅ
ｏｂａｓｉｄｉｎおよびＫｈａｆｒｅｆｕｎｇｉｎを含む抗真菌化合物を開示す
る。

【０１１７】 リポペプチド化合物は、細菌感染が根絶されるかまたは減少されるまで、この
方法に従って投与され得る。一実施形態において、リポペプチド化合物は、３日
から６ヶ月の期間投与される。好ましい実施形態において、リポペプチド化合物
は、７日から５６日間投与される。より好ましい実施形態において、リポペプチ
ド化合物は、７日から２８日間投与される。さらに好ましい実施形態において、
リポペプチド化合物は、７日から１４日間投与される。リポペプチド化合物は、
このように所望される場合、より長いかまたは短い期間投与され得る。

【０１１８】 （リポペプチド化合物の合成のための一般的な手順） 式Ｉのリポペプチド化合物を、以下のように生成し得る。本発明のリポペプチ
ド化合物は、ダプトマイシンを出発点として使用して半合成的に生成し得るか、
または全合成アプローチによって生成し得る。

【０１１９】 本発明に従う半合成アプローチについて、ダプトマイシンは、当該分野で公知
の任意の方法によって調製され得る。例えば、米国特許第４，８８５，２４３号
および同第４，８７４，８４３号を参照のこと。ダプトマイシンは、そのアシル
化状態で使用され得るか、またはダプトマイシンは、本明細書中で記載されるよ
うに、その使用の前に脱アシル化され得る。ダプトマイシンは、米国特許第４，
４８２，４８７号に記載されるようなＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎ
ｓｉｓを使用して脱アシル化され得る。あるいは、ダプトマイシンは、以下のよ
うに脱アシル化され得る。

【０１２０】 ダプトマイシン（５．０ｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解し、そして５Ｍ水酸化ナ
トリウムを用いてｐＨを９に調整した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（
１．５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、反応が完了するまで（４時間）５Ｍ
水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に維持した。このｐＨを７に調整し、そしてこ
の混合物をＢｏｎｄｅｓｉｌの４０μ Ｃ８樹脂カラムに充填した。このカラム
を水で洗浄し、そして生成物をこのカラムからエタノールで溶離した。メタノー
ルをエバポレートして、Ｂｏｃ保護ダプトマイシンを黄色の粉末として得た。

【０１２１】 デアシラーゼ酵素の調製は、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｖｉｄａ
ｎｓ（これは、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓデアシラーゼ酵
素を発現する）から生成した。エチレングリコール（４００μｌ）中のこの酵素
を、水（１００ｍｌ）中のＢＯＣ−保護ダプトマイシン（１ｇ）（ｐＨ７〜８）
に添加した。７２時間インキュベーションした後、この混合物を、Ｂｏｎｄｅｓ
ｉｌの４０μ Ｃ８樹脂カラムに充填した。このカラムを水で洗浄し、そして生
成物をこのカラムから水中１０％アセトニトリルで溶離した。この生成物をエバ
ポレートして、脱アシル化ＢＯＣ保護ダプトマイシンを黄色の粉末として得た。

【０１２２】 （キヌレニン誘導体） （スキーム１）

【０１２３】

【化５７】 ダプトマイシンは、芳香族アミノ基を、亜硝酸ナトリウム／塩酸またはイソア
ミルニトリルのような試薬を用いてジアゾニウム塩化合物Ｉに変換することによ
って、Ｒ^２位で修飾を有するアナログに変換され得る。当業者に公知の化学を使
用しそして開示の教示に従って、このジアゾニウム基は、次いで、アジ化ナトリ
ウム、エチルキサントゲン酸カリウムまたは塩化銅のような試薬によって置換さ
れて、誘導体の化合物ＩＩ（ここで、Ｒ^１９は、上記で定義されたとおりである
）を生成する。 （スキーム２）

【０１２４】

【化５８】 さらに、化合物Ｉは、アジド源（典型的には、アジ化ナトリウム）との反応に
よって、アジド化合物ＩＩＩに変換され得る。次いで、当業者に公知の化学（例
えば、還元オキシム形成、脱離基へのケタール化変換、および置換）を使用して
ケトン基への修飾が行われて、式ＩＶの化合物（ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は
上記で定義された通りである）が得られ得る。 （スキーム３）

【０１２５】

【化５９】 化合物ＩＶはまた、当業者に公知の化学を使用し、そして開示の教示に従って
（例えば、トリフェニルホスフィンおよび水、または臭化水素ナトリウムのよう
な還元試薬との反応）、アジド基をアミンに還元することによって、化合物Ｖに
変換され得、ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は上記で定義された通りである。 （スキーム４）

【０１２６】

【化６０】 さらに、化合物Ｉは、次亜リン酸で還元することによって、化合物ＶＩに変換
され得る。次いで、スキーム２で使用される化学と類似の当業者に公知の化学を
使用して、ケトン基への修飾が行われ得、ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は上記で
定義された通りである。

【０１２７】 （オルニチン誘導体） （スキーム１）

【０１２８】

【化６１】 ダプトマイシンは、試薬（例えば、イソシアネート、イソチオシアネート、活
性化エステル、酸クロリド、スルホニルクロリドまたは活性化スルホンアミド、
容易に置換可能な基を有する複素環、イミデート、ラクトン）でオルニチンの芳
香族アミノ基を処理することによって、またはアルデヒドで還元的に処理するこ
とによって、Ｒ^１位で修飾を有するアナログに変換されて、化合物ＶＩＩＩ（こ
こで、Ｒ^１は上記で定義された通りである）が得られ得る。

【０１２９】 （トリプトファンアミン誘導体） （スキーム１）

【０１３０】

【化６２】 ダプトマイシンは、開示の教示に従って、当業者に公知の適切なアミノ保護基
（Ｐ）でオルニチンのアミンをまず保護することによって、化合物ＩＸに変換さ
れ得る。次いで、トリプトファンのデシル側鎖は、ダプトマイシンを脱アシル化
し得る酵素（例えば、上記のような酵素）を使用して除去される。 （スキーム２）

【０１３１】

【化６３】 化合物ＩＸは、試薬（例えば、イソシアネート、イソチオシアネート、活性化
エステル、酸クロリド、スルホニルクロリドまたは活性化スルホンアミド、容易
に置換可能な基を有する複素環、イミデート、ラクトン）を用いて、トリプトフ
ァンのアミンにおいて修飾され得るか、またはアルデヒドで還元的に修飾されて
、化合物Ｘが得られ得る。化合物Ｘは、本発明の開示に従う当業者に公知の手順
に従って、脱保護されて、化合物ＸＩが生成され得、ここで、Ｒは上記で定義さ
れた通りである。

【０１３２】 オルニチンアミンＲ^１、トリプトファンアミンＲまたはキヌレニン側鎖Ｒ^２へ
の上記の修飾は、独立して組み合わされて、３つ全てまでの部位で修飾されたさ
らなる化合物を生じ得る。これらの修飾を達成するために、この分子中の特定の
官能基を保護する必要があり得る。これらの官能基の保護は、本発明の開示に従
って、当業者の技能の範囲内であるべきである。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ（前出）
を参照のこと。

【０１３３】 （リポペプチド化合物の固体支持体合成） 本発明の代替の実施形態において、式Ｉのリポペプチド化合物は、以下に概説
するように固体支持体上で合成され得る。工程１において、適切なＮ−保護βＭ
ｅＧｌｕ（ＯＨ）−Ｏアリルエステルを、適切な樹脂に結合して、化合物ＸＩＩ
を得る。化合物ＸＩＩのアミノ基を脱保護し、続いてこのアミノ基を適切に保護
されたセリル誘導体（Ａ１）と結合して化合物ＸＩＩＩを得、ここで、Ｐは適切
な保護基である。このペプチドカップリングプロセス（すなわち、αアミノ基の
脱保護）、続く適切に保護されたアミノ酸とのカップリングを、所望の数のアミ
ノ酸が樹脂に結合されるまで繰り返す。以下に示されるスキームにおいて、１１
個のアミノ酸を結合して、化合物ＸＩＶを得た。追加の活性化Ｒ基、Ｒ^＊を化合
物ＸＩＶに付加して、化合物ＸＶを得る。工程４において、化合物ＸＶを環化し
て、化合物ＸＶＩを得る。続いて、工程５において、化合物ＸＶＩを樹脂から除
去して、リポペプチド化合物ＸＶＩＩを得る。

【０１３４】 （リポペプチド化合物の全合成についての合成スキーム）

【０１３５】

【化６４】 ここで、Ａ^１は、適切に保護されたセリン誘導体であり、Ｒ^３１は、下記のよう
な適切な切断可能なヒドロキシル保護基である。

【０１３６】

【化６５】 ここで、Ａ^２およびＡ^７は、下記のような適切に保護されたグリシン誘導体であ
る。

【０１３７】

【化６６】 ここで、Ａ^３、Ａ^５およびＡ^９は、下記のような適切に保護されたアスパラギン
酸誘導体であり、ここで、^２８Ｒ、^２９Ｒおよび^３０Ｒは、切断可能な保護基、
好ましくは、ｔ−ブチル基である。

【０１３８】

【化６７】 ここで、Ａ^４は、下記のような適切に保護されたアラニン誘導体である。

【０１３９】

【化６８】 ここで、Ａ^６は、下記のような適切に保護されたオルニチン誘導体、または誘導
体化されたオルニチンであり、ここで^＊Ｒ^１は、前記のＲ^１であるか、あるいは
続く脱保護の際にＲ^１を生成する保護された形態のＲ^１である。

【０１４０】

【化６９】 ここで、Ａ^８は、下記のような適切に保護されたデプシペプチドであり、Ｙは、
使用される他方（すなわち、Ａｌｌｏｃ）に対して他の保護基をインタクトなま
まにする条件下で切断可能な保護基であり；そしてここで、^＊Ｒ^２は、前記のよ
うなＲ^２であるか、あるいは続く脱保護の際にＲ^２を生成する保護された形態の
Ｒ^２である。好ましくは、^２＊Ｒは、キヌレニン、または置換キヌレニン側鎖、
最も好ましくは

【０１４１】

【化７０】 であり、ここで、Ａ^１０は、下記のような適切に保護されたアスパラギン誘導体
である。

【０１４２】

【化７１】 ここで、Ａ^１１は、下記のような適切に保護されたトリプトファン誘導体であり
、ここで、Ｒ^＊３７は、ヒドリドまたは適切な保護基であり、好ましくは、ｔ−
ブトキシカルボニルである。

【０１４３】 アミノ官能基および側鎖官能基の両方を、それらを成長ペプチド鎖に結合する
前に適切に保護しなければならないことが当業者に理解される。適切な保護基は
、ペプチド合成において有用であることが公知の任意の基であり得る。保護基の
このような組み合わせは周知である。例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏｔｅ
ｓ」、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９９９）、Ｓ１〜Ｓ９３頁、およびそ
の中で引用される参考文献を参照のこと、本願の開示に従って、保護基の選択お
よびそれらを使用する方法は、当業者に公知である。

【０１４４】 側鎖官能基上の保護基の選択は、ペプチドの樹脂からの最後の除去と同時に切
断される保護基を生じるかまたは生じず、これはそれぞれ、天然のアミノ酸官能
基またはそれらの保護された誘導体を与える。

【０１４５】 以下の一般的な手順は、式Ｉの化合物の固体支持体合成を例示するために役立
つ。

【０１４６】 （工程１：適切なＮ保護βＭｅＧｌｕ（ＯＨ）−Ｏアリルエステルの樹脂への
カップリング） 樹脂に対してそれぞれ５モル当量の、適切なＮ保護βＭｅＧｌｕ（ＯＨ）−Ｏ
アリルエステル、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−
ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ；５ｍｌ／ｇ樹脂）中で３０分間撹拌する。適切に官能化された樹脂
または固体支持体（Ｗａｎｇ、Ｓａｆｅｔｙ Ｃａｔｃｈ、Ｒｉｎｋ、Ｋｎｏｒ
ｒ、ＰＡＬまたはＰＡＭ樹脂が挙げられるが、これらに限定されない）を添加し
、この得られた懸濁液を１６時間撹拌する。次いで、樹脂−Ｎ保護βＭｅＧｌｕ
（ＯＨ）−Ｏアリルエステルを濾過し、乾燥し、そしてカップリングを繰り返す
。次いで、Ｎ保護基を、以下のカップリング工程で示される適切な条件を使用し
て除去する。

【０１４７】 （工程２：（Ａ）アミノ酸とＮ−９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍ
ｏｃ）保護基との一般的なカップリングサイクル） 樹脂−ＡＡ（ここで、樹脂−ＡＡは、成長アミノ酸鎖に結合した樹脂として定
義される）に対して、それぞれ５モル当量の、適切に保護されたＦｍｏｃアミノ
酸、ＤＩＣおよびＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を、樹脂−ＡＡに、十分な
ＤＭＦと共に添加して、規定容量を得る。この混合物を１時間振盪し、濾過し、
そしてカップリングを繰り返す。第２のカップリングの後、樹脂をＤＭＦで２回
、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。Ｎ−メチルピロリジン中２０
％ピペリジンの溶液の１規定容量中で、５分間この樹脂生成物を撹拌し、樹脂を
濾過し、そしてこの樹脂を再びＮ−メチルピロリジン中２０％ピペリジン中で２
０分間撹拌することによって、新たにカップリングされたアミノ酸Ａ^１−１１の
Ｆｍｏｃ基を脱保護する。この樹脂を、ＤＭＦで２回、メタノールで２回、再び
ＤＭＦで２回洗浄する。

【０１４８】 （工程２（Ｂ）：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（Ｎ−Ｂｏｃ）保護基
とアミノ酸の一般的なカップリングサイクル） 樹脂−ＡＡに対して、それぞれ５モル当量の、適切に保護されたＮ−Ｂｏｃア
ミノ酸、ＤＩＣおよびＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を、樹脂−ＡＡに、十
分なＤＭＦと共に添加して、規定容量を得る。この混合物を１時間振盪し、濾過
し、そしてカップリングを繰り返す。反復カップリングの後、この樹脂を、ＤＭ
Ｆで２回、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。次いで、ＣＨ_２Ｃｌ _２ ：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１：１）の１規定容量中で１５分間樹脂を撹
拌し、濾過し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（１：１）の１規定容量中でさらに
１５分間撹拌することによって、新たにカップリングされたアミノ酸Ａ^１−１１ のＢｏｃ基を脱保護する。この樹脂を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中過剰のジイソプロピルエ
チルアミン（ＤＩＰＥＡ）で洗浄し、次いで、ＤＭＦで２回洗浄し、メタノール
で２回洗浄し、再びＤＭＦで２回洗浄することによって中和する。

【０１４９】 （工程３：末端アミンキャップ反応） １規定容量のＤＭＦ中の、樹脂ＸＶに対して１０モル当量の、Ｒ^＊を含む適切
な試薬（例えば、活性化エステル、イソシアネート、チオイソシアネート、無水
物、酸クロリド、クロロホルメート、またはそれらの反応性塩）を、樹脂ＸＩＶ
に添加し、そして２５時間撹拌する。この得られた樹脂ＸＶを、ＤＭＦで２回、
メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄する。

【０１５０】 （工程４：環化） 乾燥樹脂ＸＶを、アルゴン雰囲気下に置き、そして、ＣＨ_２Ｃｌ_２：酢酸：Ｎ
−メチルモルホリン（４０：２：１）１ｍｌ／０．１ｍｍｏｌペプチド基質中Ｐ
ｄ（ＰＰｈ_３）_４１２５ｍｇ／０．１ｍｍｏｌペプチド基質の溶液で処理する。
この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、濾過し、ＤＭＦで２回、メタノールで２
回、再びＤＭＦで２回洗浄する。樹脂に対してそれぞれ５モル当量の、ＤＩＣお
よびＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ）を、十分なＤＭＦと共にこの樹脂に添加して
、規定容量を得る。この反応物を１７時間振盪し、濾過し、そしてＤＭＦで２回
、メタノールで２回、再びＤＭＦで２回洗浄して、樹脂ＸＶＩを得る。

【０１５１】 （工程５：リポペプチドの切断および単離） 所望のリポペプチドを、樹脂ＸＶＩから切断し、そして単離して化合物を得、
ここで、Ｒ^２７はＯＨまたはＮＨ_２である。Ｆｍｏｃ化学を使用する場合、乾燥
樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：エタンジオール（ＥＤＴ）：トリイソプロピルシ
ラン（ＴＩＳ）（１６：２２：１：１）の１ｍｌ／０．１ｍｍｏｌペプチド基質
中に懸濁し、そして周囲温度で６〜８時間撹拌する。この樹脂を濾過し、１当量
の冷却ＴＦＡで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下でエバポレートする。次い
で、ジエチルエーテルを添加することによって、粗生成物ＸＶＩＩを沈殿させ、
そして遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆相ＨＰＬＣによって
さらに精製し得る。

【０１５２】 Ｎ−Ｂｏｃ化学を使用する場合、乾燥樹脂を、フッ化水素（ＨＦ）：アニソー
ル：ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）（１０：１：１）に懸濁し、そして０℃で２
時間撹拌する。揮発物を窒素流下でエバポレートする。次いで、この樹脂をＴＦ
Ａで抽出し、濾過し、そしてＴＦＡで２回洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下
でエバポレートする。次いで、ジエチルエーテルを添加することによって、粗生
成物を沈殿させ、そして遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆相
ＨＰＬＣによってさらに精製し得る。

【０１５３】 樹脂がＳａｆｅｔｙ Ｃａｔｃｈ樹脂である場合、Ｒ^２７＝ＯＲまたはＮＲＨ
である。乾燥樹脂ＸＶＩをＮ−メチルプロリジン（ＮＭＰ）またはジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）（８ｍｌ／ｇ樹脂）に懸濁し、５当量のＤＩＰＥＡ（樹脂
置換に対して）および２４当量のヨードアセトニトリルまたはブロモアセトニト
リル（樹脂置換に対して）を添加する。この懸濁液を、不活性雰囲気下、周囲温
度で２４時間撹拌する。この樹脂を濾過し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およ
びＤＭＳＯで洗浄する。エステルの場合、次いで、この樹脂を、ＴＨＦ中のアル
コール、ヒドロキシドまたはアルコキシド（樹脂置換に対して２０当量）で２０
時間処理する。この樹脂を濾過し、ＴＨＦおよび水で洗浄し、そして合わせた濾
液を減圧下でエバポレートする。ジエチルエーテルを添加することによって、粗
生成物を沈殿させ、そして遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆
相ＨＰＬＣによってさらに精製し得る。アミドについて、次いで、この樹脂を、
ＴＨＦ中の第１級アミンまたは第２級アミン（樹脂置換に対して２０当量）で１
２〜４０時間、不活性雰囲気下、穏やかに還流しながら処理する。この樹脂を濾
過し、ＴＨＦおよび水で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下でエバポレートす
る。次いで、ジエチルエーテルを添加することによって粗生成物を沈殿させ、そ
して遠心分離によって単離する。この生成物を、分取用逆相ＨＰＬＣによってさ
らに精製し得る。

【０１５４】 本発明をより十分に理解し得るために、以下の実施例を記載する。これらの実
施例は、例示のみの目的のためであり、いずれの方法でも本発明の範囲を制限す
ると解釈されるべきではない。

【０１５５】 （実施例１−化合物２、３および４の調製） スルファミン酸（８９．９ｍｇ）および亜硝酸ナトリウム（５１．１ｍｇ）を
ダプトマイシン（１ｇ）の０．１Ｍ 塩酸（３１ｍｌ）溶液に０℃で添加した。
１５分後、カリウムＯ−エチルキサントゲン酸（４９７ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶
液を添加し、そしてこの混合物を６０℃に１時間加熱した。室温まで冷却した後
、この混合物を、固体の炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ６〜７に調整し、そし
て分取用ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーで精製した。ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５
μ ２５０×２０．２ｍｍカラムにこのダプトマイシン混合物を充填し、そして
１００−５５％の緩衝液Ａ（５ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中の３８％アセト
ニトリル）〜０−４５％の緩衝液Ｂ（水中の９０％アセトニトリル）の勾配で２
０ｍｌ／分で溶出した。所望の化合物を含む画分を集め、そして凍結乾燥した。
この凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０
μ Ｃ８樹脂カラムに適用し、水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタ
ノールのエバポレーションによって、化合物３を淡黄色固体（１０３．８ｍｇ）
として得た。

【０１５６】 類似の様式で、カリウムＯ−エチルキサントゲン酸の代わりに適切なキサント
ゲン塩を使用して、化合物２および４を上記の実施例に細述するように調製した
。

【０１５７】 （実施例２−化合物１、７，１０〜１２および１３の調製） ０．１Ｍの塩酸（５ｍｌ）中のダプトマイシン（１６２ｍｇ）を０℃で１０分
間攪拌し、その後水（０．２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（８ｍｇ）を滴下した
。スルファミン酸（１１ｍｇ）を１５分後に添加し、続いて１０分後にアジ化ナ
トリウム（８ｍｇ）を添加した。この混合物を０℃に４時間保持し、次いで飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして分取用ＨＰＬＣで精製した。この混合
物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そして５
ｍＭ リン酸アンモニウム緩衝液中の３７％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で
溶出した。６．９分で所望の画分を集め、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥し
た残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カ
ラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタ
ノールのエバポレーションによって、化合物１を淡黄色固体（６０ｍｇ）として
得た。

【０１５８】 水（２ｍｌ）中の化合物１（３０ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１
００ｍｇ）を、室温で２４時間攪拌した。この混合物を、ＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５
μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そしてこのカラムを５ｍＭ リン酸
アンモニウム緩衝液中の３２％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶出すること
によって、分取用ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を１５分で集め、そして凍結
乾燥した。この凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓ
ｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そしてメ
タノールで溶出した。メタノールのエバポレーションによって、化合物７を淡黄
色固体（５ｍｇ）として得た。

【０１５９】 化合物１（６９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、そしてイ
ミノビオチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５３ｍｇ）を添加した
。この混合物を、光を排除するように覆い、そして環境温度で３日間攪拌した。
この混合物を、水（２０ｍｌ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を
、予めメタノールおよび水で洗浄したＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂（２
５ｇ）カラムに充填した。このカラムを水で溶出した。生成物含有画分を合わせ
、そして凍結乾燥して化合物１１を白色固体（４９ｍｇ）として得た。

【０１６０】 類似の様式で、イミノビオチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの代
わりにそれぞれＮ−メチルイサト酸無水物またはＮ−Ｂｏｃチロシンペンタフル
オロフェノールエステルを用いることによって、上記の実施例に詳述するように
化合物１０および１２を調製し得る。化合物１２は、当業者に公知の標準的な手
順に従う、Ｂｏｃ基のさらなる脱保護を必要とする。化合物１３は、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩の代わりにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いることに
よって、上記の実施例で詳述されるように調製され得る。

【０１６１】 （実施例２ａ−化合物１５の調製） エチレングリコール（５ｍｌ）中の化合物１（１００ｍｇ）に、ショウノウス
ルホン酸（２８ｍｇ）を添加した。この混合物を０℃で２４時間攪拌し、その後
分取用ＨＰＬＣで精製した。この混合物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２
０．２ｍｍカラムに充填し、そして５ｍＭ リン酸アンモニウム緩衝液中の３６
％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶出した。所望の画分を２５分で集め、そ
して凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を水（２ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏ
ｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂（５００ｍｇ）のプラグに適用した。このＢｏ
ｎｄｅｓｉｌ樹脂を水（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてこの生成物をメタノール（
１０ｍｌ）で溶出した。メタノールのエバポレーションによって、化合物１５を
淡黄色固体（３ｍｇ）として得た。

【０１６２】 （実施例２ｂ−化合物１６の調製） メタノール（５ｍｌ）中の化合物１（１００ｍｇ）に、ホウ化水素ナトリウム
（４６ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、その後分取用Ｈ
ＰＬＣで精製した。この反応物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍ
ｍカラムに充填し、そして５ｍＭ リン酸アンモニウム緩衝液中の３３％アセト
ニトリルで、２０ｍｌ／分で溶出した。所望の画分を１９分で集め、そして凍結
乾燥した。この凍結乾燥した残渣を水（２ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓ
ｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂（５００ｍｇ）のプラグに適用した。このＢｏｎｄｅｓ
ｉｌ樹脂を水（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてこの生成物をメタノール（１０ｍｌ
）で溶出した。メタノールのエバポレーションによって、化合物１６を淡黄色固
体（４ｍｇ）として得た。

【０１６３】 （実施例３−化合物５、６および８の調製） 次亜リン酸の５０重量％水溶液（１０ｍｌ）中のダプトマイシン（１．６２ｇ
）を、０℃で３０分間攪拌し、その後水（０．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（
７６ｍｇ）の溶液を滴下した。この混合物を室温にし、そして２４時間攪拌した
。この混合物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し
、そしてこのカラムを５ｍＭ リン酸アンモニウム緩衝液中の３２％アセトニト
リルで、２０ｍｌ／分で溶出することによって、この混合物を分取用ＨＰＬＣで
精製した。所望の画分を３０分で集め、そして凍結乾燥した。この凍結乾燥した
残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラ
ムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そしてメタノールで溶出した。メタノ
ールのエバポレーションによって、化合物５を淡黄色固体（２００ｍｇ）として
得た。

【０１６４】 水（１ｍｌ）中の化合物５（１０ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１
００ｍｇ）を室温で２４時間攪拌した。この混合物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ
２５０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そしてこのカラムを５ｍＭ リン酸アン
モニウム緩衝液中の３４％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶出することによ
って、この混合物を分取用ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を１２分で集め、そ
して凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏ
ｎｄｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、
そしてメタノールで溶出した。メタノールのエバポレーションによって、化合物
６を淡黄色固体（４ｍｇ）として得た。

【０１６５】 類似の様式で、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−メチルヒドロキシル
アミン塩酸塩を使用することによって、上記の実施例で詳述するように化合物８
を調製した。

【０１６６】 （実施例３ａ−化合物１４の調製） 乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の化合物５（８０ｍｇ）に、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−ｐ−ニトロフェニルエステル（３２
ｍｇ）を添加した。この混合物を、室温で２４時間攪拌し、その後分取用ＨＰＬ
Ｃで精製した。この混合物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカ
ラムに充填し、そして５ｍＭ リン酸アンモニウム緩衝液中の４０％アセトニト
リルで、２０ｍｌ／分で溶出した。所望の画分を１９分で集め、そして凍結乾燥
した。この凍結乾燥した残渣を水（２ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ
４０μ Ｃ８樹脂（５００ｍｇ）のプラグに適用した。このＢｏｎｄｅｓｉｌ
樹脂を水（１０ｍｌ）で洗浄し、次いでこの生成物をメタノール（１０ｍｌ）で
溶出した。メタノールのエバポレーションによって、Ｂｏｃ保護された化合物１
４を淡黄色固体（２０ｍｇ）として得た。

【０１６７】 ジクロロメタン中６０％トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）中のＢｏｃ保護され
た化合物１４（２０ｍｇ）に、アニソール（１０μＬ）を添加した。この混合物
を室温で６時間攪拌し、その後乾燥するまでエバポレートした。この残渣の分取
用ＨＰＬＣでの精製をＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５０×２０．２ｍｍカラムで
行い、そして５ｍＭ リン酸アンモニウム緩衝液中の３８％アセトニトリルで、
２０ｍｌ／分で溶出した。所望の画分を１５分で集め、そして凍結乾燥した。こ
の凍結乾燥した残渣を水（２ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄｅｓｉｌ ４０μ
Ｃ８樹脂（５００ｍｇ）のプラグに適用した。このＢｏｎｄｅｓｉｌ樹脂を水
（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてこの生成物をメタノール（１０ｍｌ）で溶出した
。メタノールのエバポレーションによって、化合物１４を淡黄色固体（４ｍｇ）
として得た。

【０１６８】 （実施例４−化合物９の調製） １Ｍ塩酸（５ｍｌ）中のダプトマイシン（１６２ｍｇ）を、０℃で１０分間攪
拌し、その後水（０．２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（８ｍｇ）を滴下した。塩
化スズ（ＩＩ）二水和物（５０ｍｇ）を３０分後に添加し、この混合物を室温ま
で暖め、次いで２４時間攪拌した。この混合物をＩＢＳＩＬ−Ｃ８ ５μ ２５
０×２０．２ｍｍカラムに充填し、そしてこのカラムを５ｍＭ リン酸アンモニ
ウム緩衝液中の３４％アセトニトリルで、２０ｍｌ／分で溶出することによって
、この混合物を分取用ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を１５分で集め、そして
凍結乾燥した。この凍結乾燥した残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、そしてＢｏｎｄ
ｅｓｉｌ ４０μ Ｃ８樹脂カラムに適用した。このカラムを水で洗浄し、そし
てメタノールで溶出した。メタノールのエバポレーションによって、化合物９を
淡黄色固体（３３ｍｇ）として得た。

【０１６９】 （実施例５） 式Ｉに従う化合物を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ文書
Ｍ７−Ａ５，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．２，２０００）（全ての試験を３７℃で行う
ことを除く）によって記載される標準的な手順に従って、生物体のパネルに対す
る抗菌活性について試験した。化合物を１００％ジメチルスルホキシドに溶解し
、そして微生物増殖培地中で最終反応濃度（０．１μｇｍＬ〜１００μｇ／ｍＬ
）まで希釈した。全ての場合において、細胞と共にインキュベートしたジメチル
スルホキシドの最終濃度は、１％以下であった。最小阻止濃度（ＭＩＣ）の算出
について、２倍希釈の化合物を、最終容量１００μＬの培地（５０ｍｇ／ＬのＣ
ａ^２＋を補充したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ）中の５×１０^４ 細菌細胞を含むマイクロタイタープレートのウェルに加えた。細菌細胞の光学密
度（ＯＤ）（これは、細菌細胞の成長および増殖を測定する）を、市販のプレー
トリーダーを使用して測定した。ＭＩＣ値は、試験生物体の増殖を阻害する最低
化合物濃度として規定される。本発明の代表的な化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
値を、表ＩＩに列挙する。

【０１７０】 マウス防御試験は、インビボでの試験化合物の有効性を測定するための工業標
準である（このモデルの例として、Ｊ．Ｊ．Ｃｌｅｍｅｎｔら、Ａｎｔｉｍｉｃ
ｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８（５）
，１０７１−１０７８（１９９４）を参照のこと）。以下に例示されるように、
この試験は、本発明の化合物のインビボでの細菌に対する有効性を実証するため
に使用される。

【０１７１】 インビボでの化合物５（表ＩＩを参照のこと）の抗菌活性を、１９〜２３ｇの
重量の雌のＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ，ＭＡ）に、
Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）
の接種物を腹腔内で感染させることによって構築した。この接種物を、Ｍｅｔｈ
ｉｃｉｌｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ４３３００
）から調製した。このＭＲＳＡ接種物を、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（ＭＨ
）中で３７℃、１８時間かけて培養した。６００ｎｍ（ＯＤ_６００）の光学密度
を、一晩培養した１：１０の希釈物について決定した。細菌（８×１０^８ｃｆｕ
）を、６％のブタの胃ムチン（Ｓｉｇｍａ Ｍ−２３７８）を含む２０ｍｌのリ
ン酸緩衝化生理食塩水（Ｓｉｇｍａ Ｐ−０２６１）に添加した。全ての動物を
、０．５ｍｌの接種物、（２×１０^７ｃｆｕ／マウスと等価）（これは、処置な
しの動物の１００％の死をもたらす用量である）で注射した。

【０１７２】 試験化合物を、１０．０ｍｌの５０ｍＭリン酸緩衝液中に溶解し、１ｍｇ／ｍ
ｌの溶液（ｐＨ＝７．０）を得た。この溶液を、２倍（４ｍｌ〜８ｍｌ）のビヒ
クルで連続的に希釈し、０．０５、０．０２５および０．０１２５ｍｇ／ｍｌの
溶液を得た。全溶液を、０．２μｍ Ｎａｌｇｅｎｅシリンジフィルターで濾過
した。細菌播種の直後に、グループ１の動物に緩衝液（試験化合物ではない）を
皮下（ｓｃ）に注射し、そしてグループ２〜５により、ｓｃで、それぞれ１．０
、０．５、０．２５、および０．１２５ｍｇ／ｋｇの試験化合物が得られた。グ
ループ６の動物は、０．５ｍｌ／マウスの６％ブタムチンのみをｉ．ｐ．で与え
た。これらの注射を、各グループの播種後、４時間に１回繰り返した。各時間で
の注射用量は、体重１ｋｇ当たり１０ｍｌであった。インビボで有効性の試験の
結果を、表ＩＩに要約し、これにより、化合物５に対して得られた結果の代表的
な例を提供する。５０％の有効用量（ＥＤ_５０）を、播種の７日後に生存してい
るマウスの数に基づいて、計算した。ＥＤ_５０を、本発明の他の化合物について
も同様に決定し、これを表ＩＩＩに列挙する。

【０１７３】

【表３】

【０１７４】

【表４】 ここで、「＋＋＋」は、化合物が、１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
または１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０を有することを示す。

【０１７５】 「＋＋」は、この化合物が、それぞれ１μｇ／ｍｌまたは１ｍｇ／ｋｇより多
いＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）またはＥＤ_５０を有するが、それぞれ１０μｇ／ｍｌま
たは１０ｍｇ／ｋｇ以下のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）またはＥＤ_５０を有することを
示す。

【０１７６】 「＋」は、この化合物が、１０μｇ／ｍｇより大きいＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）ま
たは１０ｍｇ／ｋｇより大きいＥＤ_５０を有することを示す。

【０１７７】 本明細書中で引用される全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物また
は特許出願が、具体的および個々に参考として援用されると示される場合、本明
細書中で参考として援用される。上記の発明が、理解を明確にする目的で例示お
よび実施例によりいくらか詳細に記載されたが、特定の変化および改変が、添付
の特許請求の意図または範囲を逸脱することなく達成され得ることは、本発明の
技術と照らし合わせて当業者は容易に理解する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年１月３日（２００２．１．３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００２】 （発明の背景） グラム陽性感染症の発生率の急速な増加（耐性菌により引き起こされるものを
含む）は、新規クラスの抗生物質の開発への興味を新たに起こさせた。Ａ−２１
９７８Ｃリポペプチドを含む有用な抗生物質としての能力を示してきた化合物の
クラスは、例えば、米国特許ＲＥ３２，２３３号；同ＲＥ３２，４５５号；同Ｒ
Ｅ３２，３１１号；同ＲＥ３２，３１０号；同４，４８２，４８７号；同４，５
３７，７１７号；および同５，９１２，２２６号に記載された。欧州特許出願Ｅ Ｐ−Ａ−０９５ ２９５は、抗菌特性を有する環状ペプチドの誘導体および半合 成手段によりこれらの抗菌性誘導体を生成する方法に関連する。Ｄｅｂｏｎｏら 、１９８８、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．８：１０９３−１１０５は、酵素的改変お よび化学的改変により生成されたＡ−２１９７８Ｃのいくつかのアナログを記載 する。 ダプトマイシン（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）（このクラスのメンバー）は、
重篤な疾患および生命を脅かす疾患を引き起こす臨床的に関連のあるグラム陽性
細菌に対してインビトロおよびインビボで抗菌活性能力を有する。これらの細菌
として、耐性病原体（例えば、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリ
ン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、グリコペプ
チド中間体感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）、およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＡ））が挙げられ、これらに対す
る治療的代替物はほとんどない（例えば、Ｔａｌｌｙら、１９９９、Ｅｘｐ．Ｏ
ｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ８：１２２３−１２３８を参照のこと）。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５５】 ここで、Ｒ^２は、

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５６】

【化３８】 であり、ここでＫおよびＫ’は、一緒にＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環またはヘテ
ロシクリル環、あるいはＣ_５〜Ｃ_１０アリール環またはヘテロアリール環を形成
し； ここで、Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲ^Ｊ、ＮＲ^ＪＲ^Ｋ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシル、チオ、アル
キルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ
、

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５７】

【化３９】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^２４、Ｒ^２５、およびＲ^２６の各々は、アルキル、シクロアルキル
、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択
されるか；またはＲ^２４およびＲ^２５は、一緒に５〜８員のヘテロシクリル環を
形成し； ここで、Ｒ^ＪおよびＲ^Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択される
か；または 代替的に、Ｊは、Ｒ^１７と一緒に５〜８員のヘテロシクリル環またはシクロア
ルキル環を形成するか；または 代替的に、Ｊは、Ｒ^１７およびＲ^１８の両方と一緒に５〜８員のアリール環、
シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８の各々は、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシル、アル
コキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニル、および

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１１４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０１１４】 本発明の化合物と同時投与され得る抗菌剤およびそれらのクラスとしては、以
下が挙げられるが、これらに限定されない：ペニシリンおよび関連の薬物、カル
バペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）、セファロスポリンおよび関連の薬物、アミ
ノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコー
ル、チアンフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマ
イシン、マクロライド、ノボビシン、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチ
ノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、テイコプラニン、ストレプト
グラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）、葉酸代謝拮抗薬（スルホンアミド、
トリメトプリムおよびその組み合わせ、およびピリメタミンを含む）、合成抗菌
剤（ニトロフラン、メタンアミンマンデル酸塩およびメタンアミン馬尿酸塩を含
む）、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタ
ンブトール、ピラジナミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、サイクロセリ
ン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオンアミド、チアセタゾン、バイ
オマイシン、エベニノマイシン、グリコペプチド、グリシルサイクリン、ケトリ
ド、オキサゾリジノン、イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイ
シン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ ３３３３２
８、ＣＬ ３３１００２、ＨＭＲ ３６４７、Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒ
ｃｉｄ、ＡｚｔｒｅｏｎａｍおよびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｅｐｉｒｏｐ
ｒｉｍ、ＯＣＡ−９８３、ＧＶ−１４３２５３、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍナトリ
ウム、ＣＳ−８３４、Ｂｉａｐｅｎｅｍ、Ａ−９９０５８．１、Ａ−１６５６０
０、Ａ−１７９７９６、ＫＡ １５９、Ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ Ａ、ＤＸ８７３９
、ＤＵ６６８１；Ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ、ＥＲ ３５７８６、Ｃｅｆｏｓｅｌ
ｉｓ、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍ ｃｅｌｅｘｅｔｉｌ、ＨＧＰ−３１、Ｃｅｆｐ
ｉｒｏｍｅ、ＨＭＲ−３６４７、ＲＵ−５９８６３、Ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ、Ｋ
Ｐ ７３６、Ｒｉｆａｌａｚｉｌ；Ｋｏｓａｎ、ＡＭ １７３２、ＭＥＮ １０
７００、Ｌｅｎａｐｅｎｅｍ、ＢＯ ２５０２Ａ、ＮＥ−１５３０、ＰＲ ３９
、Ｋ１３０、ＯＰＣ ２００００、ＯＰＣ ２０４５、Ｖｅｎｅｐｒｉｍ、ＰＤ
１３８３１２、ＰＤ １４０２４８、ＣＰ １１１９０５、Ｓｕｌｏｐｅｎｅ
ｍ、リチペナムアコキシル（ｒｉｔｉｐｅｎａｍ ａｃｏｘｙｌ）、ＲＯ−６５
−５７８８、Ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉｄｉｎｅ、Ｓｃｈ−４０８３２、ＳＥＰ−
１３２６１３、ミカコシジン（ｍｉｃａｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ、ＳＢ−２７５８３
３、ＳＲ−１５４０２、ＳＵＮ Ａ００２６，ＴＯＣ ３９、カルモナム、Ｃｅ
ｆｏｚｏｐｒａｎ、Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ ＰｉｖｏｘｉｌおよびＴ３８１１。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０１４０】

【化６９】 ここで、Ａ^８は、下記のような適切に保護されたデプシペプチドであり、Ｙは、
他の保護基をインタクトなままにする条件下で切断可能な保護基（すなわち、Ａ
ｌｌｏｃ）であり；そしてここで、^＊Ｒ^２は、前記のようなＲ^２であるか、ある
いは続く脱保護の際にＲ^２を生成する保護された形態のＲ^２である。好ましくは
、^２＊Ｒは、キヌレニン、または置換キヌレニン側鎖、最も好ましくは

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パール， イアン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02155， メッドフォード， オーク ロ ード 29 (72)発明者 モリトコ， マイケル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01701， フラミンガム， ウォルセスタ ー ロード ナンバー 2510 1296 (72)発明者 シードレッキ， ジム アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01803， バーリントン， ウィン スト リート 99 (72)発明者 ユ， シャン ヤン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01821， ビレリカ， ハージーン ロー ド 47 (72)発明者 シルバーマン， ジャレッド アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02146， ブルックライン， ビーコン ストリート 1496， アパートメント １ (72)発明者 ケイス， デニス アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02474， アーリントン， レイク スト リート 64 (72)発明者 フィン， ジョン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01775， ストウ， ヘリテイジ レーン 16 (72)発明者 クリステンセン， デイル アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27502， アペックス， ミント ヒル ドライブ 226 (72)発明者 ラザロヴァ， ツヴェテリナ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02146， ブルックライン， パークウェ イ ロード 32 (72)発明者 ワトソン， アラン ディー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02420， レキシントン， バラード テ ラス 15 (72)発明者 チャン， ヤン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02167， シャロン， ムーズ ヒル 361 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA17 BA25 MA01 MA02 NA14 ZB352 4C086 AA01 AA02 CC08 DA37 EA09 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB35 ZC75 4H045 AA10 AA30 BA16 BA31 BA55 DA83 EA29

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）を有する化合物： 【化１】 およびその塩であって； ここで、ＲおよびＲ^１は、独立して： 【化２】 であり、 ここで、ＸおよびＸ’は、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＮＲ^Ｘ 、Ｓ＝ＯまたはＳＯ_２から選択され； ここで、ｎは０または１であり； ここで、Ｒ^ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリ
   ール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキ
   シまたはカルボアルコキシから選択され； ここで、Ｂは、Ｘ’Ｒ^Ｙ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
   、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^Ｙは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
   ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシルから選択
   され； ここで、Ａは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、アルキル、アルケニル、
   アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロ
   アルキルまたはヘテロシクリルであり； ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはカルボアル
   コキシから選択されるか；または ここで、ｎが０である場合には、Ａは、さらに以下： 【化３】 からなる群から選択され、 ここで、Ｒ^５０〜Ｒ^５３の各々は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキルから選択さ
   れ； あるいは、ＢおよびＡが一緒になって、５〜７員の複素環式環またはヘテロア
   リール環を形成し；そして ここで、Ｒ^２は、 【化４】 であり、 ここで、ＫおよびＫ’は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはヘ
   テロシクリル環、またはＣ_５〜Ｃ_１０アリールもしくはヘテロアリール環を形成
   し； ここで、Ｊは、ヒドリド、アミノ、ＮＨＲ^Ｊ、ＮＲ^ＪＲ^Ｋ、アルキル、アルケ
   ニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、
   シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ヒドロキシル、チオ、アル
   キルチオ、アルケニルチオ、スルフィニル、スルホニル、アジド、シアノ、ハロ
   、 【化５】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^２４、Ｒ^２５、およびＲ^２６の各々は、独立して、アルキル、シク
   ロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選
   択されるか；またはＲ^２４およびＲ^２５は一緒になって、５〜８員のヘテロシク
   リル環を形成し； ここで、Ｒ^ＪおよびＲ^Ｋは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され
   ；あるいは ここで、ＪはＲ^１７と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはシク
   ロアルキル環を形成するか；または ＪはＲ^１７およびＲ^１８の両方と一緒になって、５〜８員のアリール、シクロ
   アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し； ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８の各々は、独立して、ヒドリド、ハロ、ヒドロキ
   シル、アルコキシ、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニル、および 【化６】 からなる群から選択されるか；または ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は一緒になって、ケタール、チオケタール、 【化７】 を形成し； ここで、Ｒ^２２およびＥ^２３の各々は、独立して、ヒドリドおよびアルキルか
   らなる群から選択され； ただし、ＫおよびＫ’が一緒になって、フェニル環を形成し、かつＲ^１７および
   Ｒ^１８が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する場合、Ｊは、ＮＨ_２でも、Ｃ_４〜Ｃ_{１ ４} アルキリデニルでも、ＮＨＲ^Ｑでもなく、ここで、Ｒ^Ｑは、Ｃ_４〜Ｃ_１４非置
   換アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２〜Ｃ_１９アルカノイル、非置換Ｃ_５〜Ｃ_{１ ９} アルケノイル、またはカルボアルコキシである、 化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、Ｒが、 【化８】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６の各々が、独立して、ヒドリド、アル
   キル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され
   、そしてここで、Ｒ^４４が、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロ
   アリールからなる群から選択される、化合物。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、Ｒが、 【化９】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^４’が、アルキル、アリール置換アルキル、置換フェニル、ヘテロ
   アリール、ヘテロシクリル、必要に応じて置換された（Ｃ_８〜Ｃ_１４）直鎖アル
   キル、および 【化１０】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^７は、アルキル基である、化合物。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、Ｒは、 【化１１】 からなる群から選択され； ここで、Ｘ^３は、クロロまたはトリフルオロメチルであり、そしてここで、ｑ
   は、０または１である、化合物。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^１は、 【化１２】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^８は、アミノ酸側鎖から選択され、ここで、該アミノ酸側鎖は、天
   然に存在するアミノ酸側鎖または天然に存在しないアミノ酸側鎖であり得； ここで、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１の各々は、ヒドリド、アルキル、アリー
   ル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され； ここで、Ｒ^１２は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールおよびアルキ
   ルからなる群から選択され；そして ここで、Ｒ^１３は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよびアリールからなる群から選
   択される、化合物。
6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、Ｒ^１は、 【化１３】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^８は、トリプトファン側鎖およびリジン側鎖からなる群から選択さ
   れ； ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は、独立して、ヒドリドおよびアルキルか
   らなる群から選択され； ここで、Ｒ^１２は、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、インドリル、キ
   ノリニル、ベンジルオキシベンジル、およびベンジルピペリデニルベンジルから
   なる群から選択され；そして ここで、Ｘ^４は、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
   る、化合物。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物であって、Ｊは、ヒドリド、アミノ
   、アジド、および 【化１４】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は一緒になって、ケタール、 【化１５】 を形成するか；または ここで、Ｒ^１８がヒドリドの場合、Ｒ^１７は、ヒドロキシルであるか；あるい
   は ここで、Ｊが、Ｒ^１７と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する、化合物
   。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、Ｒ^２は、 【化１６】 からなる群から選択され； ここで、Ｒ^１７およびＲ^１８は一緒になって、 【化１７】 を形成し、 ここで、Ｒ^２２は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；そして ここで、Ｒ^１９は、ヒドリド、アミノ、アジド、および 【化１８】 からなる群から選択される、化合物。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、 【化１９】 から選択される、化合物。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物であって、Ｒは、ＮＨＣＯ［（Ｃ _６ 〜Ｃ_１４）アルキル］−ＣＨ_３から選択され、そしてＲ^１およびＲ^２は、 【化２０】 から選択される、化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒは、ＮＨＣＯ［（ＣＨ_２）_６−１４］−ＣＨ_３から選択
    される、請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリ
    アを含有する、薬学的組成物。
13. 【請求項１３】 被験体における細菌感染を処置する方法であって、治療的
    有効量の請求項１２に記載の薬学的組成物を、該処置の必要のある被験体に投与
    する工程を包含する、方法。
14. 【請求項１４】 前記被験体が、ヒト、動物、細胞培養物および植物からな
    る群より選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記細菌感染が、グラム陽性細菌によって引き起こされる
    、請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記細菌が抗生物質耐性細菌である、請求項１３に記載の
    方法。
17. 【請求項１７】 前記抗生物質耐性細菌が、バンコマイシン、メチシリン、
    糖ペプチド抗生物質、ペニシリンおよびダプトマイシンからなる群より選択され
    る抗生物質に対して耐性である、請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 １を越える式（Ｉ）の化合物を、前記処置を必要とする被
    験体に同時投与する工程をさらに包含する、請求項１３に記載の方法。
19. 【請求項１９】 式（Ｉ）の化合物以外の抗菌剤を、前記処置を必要とする
    被験体に同時投与する工程をさらに包含する、請求項１３に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記抗菌剤が、ペニシリンおよび関連薬物、カルバペネム
    、セファロスポリンおよび関連薬物、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミ
    シジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フシジン酸
    ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシン
    、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バ
    ンコマイシン、テイコプラニン、ストレプトグラミン、スルホンアミド、トリメ
    トプリムおよびその組み合わせならびにピリメタミンを含む葉酸代謝拮抗薬、ニ
    トロフラン、マンデル酸メテナミンおよび馬尿酸メテナミンを含む合成抗菌剤、
    ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタンブト
    ール、ピラジンアミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、シクロセリン、カ
    プレオマイシン、エチオナミド、プロチオンアミド、チアセタゾン、バイオマイ
    シン、エベミノマイシン、グリコペプチド、グリシルシルクリン、ケトリドおよ
    びオキサゾリジノン；イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシ
    ン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ ３３３３２８
    、ＣＬ ３３１０２２、ＨＭＲ ３６４７、Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ、Ｓｙｎｅｒｃ
    ｉｄ、Ａｚｔｒｅｏｎａｍ、およびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｅｐｉｒｏｐ
    ｒｉｍ、ＯＣＡ−９８３、ＧＶ−１４３２５３、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍナトリ
    ウム、ＣＳ−８３４、Ｂｉａｐｅｎｅｍ、Ａ−９９０５８．１、Ａ−１６５６０
    ０、Ａ−１７９７９６、ＫＡ １５９、Ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ Ａ、ＤＸ８７３９
    、ＤＵ ６６８１、Ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ、ＥＲ ３５７８６、Ｃｅｆｏｓｅ
    ｌｉｓ、Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍ ｃｅｌｅｘｅｔｉｌ、ＨＧＰ−３１、Ｃｅｆ
    ｐｉｒｏｍｅ、ＨＭＲ−３６４７、ＲＵ−５９８６３、Ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ、
    ＫＰ ７３６、Ｒｉｆａｌａｚｉｌ；Ｋｏｓａｎ、ＡＭ １７３２、ＭＥＮ １
    ０７００、Ｌｅｎａｐｅｎｅｍ、ＢＯ ２５０２Ａ、ＮＥ−１５３０、ＰＲ ３
    ９、Ｋ１３０、ＯＰＣ ２００００、ＯＰＣ ２０４５、Ｖｅｎｅｐｒｉｍ、Ｐ
    Ｄ １３８３１２、ＰＤ １４０２４８、ＣＰ １１１９０５、Ｓｕｌｏｐｅｎ
    ｅｍ、リチペナムアコキシル、ＲＯ−６５−５７８８、Ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉ
    ｄｉｎｅ、Ｓｃｈ−４０８３２、ＳＥＰ−１３２６１３、ミカコシジンＡ、ＳＢ
    −２７５８３３、ＳＲ−１５４０２、ＳＵＮ Ａ００２６、ＴＯＣ ３９、ｃａ
    ｒｕｍｏｎａｍ、Ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ、Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ ｐｉｖｏｘｉｌ
    、およびＴ ３８１１からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記抗菌剤が、イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン
    、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、テイコプラニン、Ｚｉｒａｃｉｎ、ＬＹ３
    ３３３２８、ＣＬ３３１０２２、ＨＭＲ３６４７、ＬｉｎｅｚｏｌｉｄおよびＳ
    ｙｎｅｒｃｉｄ、ＡｚｔｒｅｏｎａｍおよびＭｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅからな
    る群より選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記被験体が、ヒトまたは動物から選択される、請求項１
    ４に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記被験体がヒトである、請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 以下の式： 【化２１】 の化合物、およびその塩。
25. 【請求項２５】 以下の式： 【化２２】 の化合物、およびその塩。