JP2014515371A - Ｃｂ−１８３，３１５組成物および関連する方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、化学的安定性が改善された新規な固体 CB-183,315 剤形を提供する。固体 CB-183,315の化学的安定性は組成物が作られる方法に依存する。CB-183,315の固体調製物は、以下の方法によって調製することができる: (a) CB-183,315および少なくとも一つの糖 (例えば、スクロース、トレハロースまたはデキストラン)のpH 2-7、好ましくは pH 6の水溶液を形成する工程、および (b)水溶液をCB-183,315の固体調製物に(例えば、凍結乾燥 または噴霧乾燥により)変換する工程。

Description

関連出願
本出願は、その全体を引用により本明細書に含める、2011年5月26日出願の米国仮特許出願第61/490,584号からの利益を主張する。
技術分野
本発明は、固体CB-183,315調製物、固体CB-183,315調製物を含む医薬組成物、ならびに固体CB-183,315調製物の製造方法に関する。好ましい改善された組成物は、CB-183,315 安定性が向上した固体CB-183,315調製物を含む。
背景
CB-183,315は、クロストリジウム・ディフィシル-関連疾患 (CDAD)の治療について現在第3相臨床試験中にある環状リポペプチド抗生物質である。その全体を引用により本明細書に含める、国際特許出願WO 2010/075215号に開示されているように、CB-183,315は、広範囲の細菌、例えば、薬剤耐性細菌およびクロストリジウム-ディフィシル(C. difficile)に対して抗菌活性を有する。さらに、CB-183,315は、殺菌活性も示す。
CB-183,315 (図 1)はBOC-保護ダプトマイシンの脱アシル化、次いで国際特許出願WO 2010/075215号に記載されているようなアシル化および脱保護によって作ることができる。
CB-183,315の調製および保存の際に、CB-183,315 分子は、図2-4に示すような構造的に類似の化合物に変換する可能性があり、アンヒドロ(anhydro)-CB-183,315 (図 3) およびCB-183,315のベータ-異性体(図 2における「Β-異性体 CB183,315」)の形成を導き得る。したがって、 CB-183,315の化学的安定性の一つの尺度は、構造的に類似の化合物、例えば、アンヒドロ(anhydro)-CB-183,315 (図 3)およびCB-183,315のベータ-異性体 (図 2)の量と比較しての、CB-183,315 組成物中に存在するCB-183,315 (図 1)の量である。これらの構造的に類似の化合物の量と比較してのCB-183,315の量は、(例えば、実施例 10に記載されているようにして)水性希釈剤中での再構成の後の高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって測定することができる。特に、CB-183,315の純度および構造的に類似の化合物 (例えば、図2、3 および4) の量は、(例えば、本明細書中実施例 10にしたがって)HPLCから得たピーク面積から測定することができ、CB-183,315の経時的な量の変化速度の測定は、固体形態におけるCB-183,315 化学的安定性の尺度を提供しうる。
より長い保存期間、より変動する保存条件(例えば、より高温または高湿度)に対する上昇した耐性およびより向上した化学的安定性といった利点を提供する、固体形態において改善された化学的安定性(すなわち、経時的なより高い全パーセントCB-183,315 純度)を備えた固体 CB-183,315 組成物に対する要求が存在する。
概要
本発明は、 (実施例 10の方法にしたがってHPLCにより測定して) より高い経時的な全パーセントCB-183,315 純度として測定される、向上した CB-183,315 化学的安定性を備えるCB-183,315 組成物を提供する。驚くべきことに、特定の好ましい組成を有する固体調製物に含まれるCB-183,315、例えば、特定の糖を有する組成物(例えば、スクロースまたはトレハロースと一緒にされたCB-183,315)におけるものは、糖を有さないCB-183,315 固体調製物におけるCB-183,315 より化学的に安定であった。さらにより驚くべきことは、固体 CB-183,315/糖剤形(formulation)の化学的安定性は、組成物が作られた方法に依存したということであった。CB-183,315の固体調製物は以下の方法によって調製することができる: (a) CB-183,315および少なくとも一つの糖 (例えば、スクロース、トレハロースまたはデキストランと一緒にされたトレハロース)の、pH 2-7、好ましくは pH 2-6およびもっとも好ましくは pH約 6の水溶液を形成する工程、および (b)水溶液を固体 CB-183,315/糖調製物に(例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により)変換する工程。固体形態におけるCB-183,315の化学的安定性は、それぞれ実施例 10にしたがって得られた複数の固体CB-183,315調製物からの全CB-183,315 純度測定結果を比較することによって測定した。より高い化学的安定性は、実施例 10にしたがった２つのサンプルの間のより高い比較(comparative) CB-183,315 全純度測定結果として測定した。
固体医薬 CB-183,315 調製物の好ましい例は、CB-183,315 対一以上の非還元糖の少なくとも約(about at least) 1:0.3 から 約 1:3の比 (w/w) を含む。固体医薬 CB-183,315 調製物のその他の好ましい例は、CB-183,315 対一以上の非還元糖の、少なくとも約 (about at least)1:0.5 から約 1:2、より好ましくは 約 1:1の比 (w/w) を含む。
特に断りのない限り、本明細書中に用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されているものと類似または同等の方法および材料が本発明の実施または試験において用いることができるが、好適な方法および材料は以下に記載する。本明細書中に言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、それらの全体を引用により含める。矛盾がある場合、本明細書が、定義を含めて優先する。さらに、材料、方法、および実施例は単に例示的なものであり限定を意図するものではない。
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および請求項から明らかであろう。
図面の簡単な説明
図 1 は、 CB-183,315の化学構造を示す。 図 2 は、CB-183,315のベータ-異性体(「不純物 RS-3abの一成分、RS-3b」) を示す。 図 3 は、アンヒドロ(anhydro)-CB-183,315 (「不純物 RS-6」) を示す。 図 4 は、不純物 RS-3bと共溶出する、RS-3aの提案構造を示す。 図 5Aは、様々なpH範囲で製剤され、剤形(formulation) A、B、CおよびDと名付けられたCB-183,315 剤形(糖無し)における、(実施例 10に記載のように)40℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明(legend)における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 5Bは、様々なpH範囲で製剤され、剤形 A、B、CおよびDと名付けられた CB-183,315 剤形(糖無し)における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 6Aは、様々なスクロース濃度にてpH 3-4で製剤され、剤形E、Fおよび Gと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形ならびに比較剤形 A(CB-183,315 糖無し)における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 6Bは、様々なスクロース濃度にてpH 3-4で製剤され、剤形E、Fおよび Gと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形ならびに比較剤形 A(CB-183,315 糖無し)における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 7Aは、様々なpHにて製剤され、剤形 G、H、I、J、K および Lと名付けられた CB-183,315/スクロース (1:1.5 w/w) 剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 7Bは、様々なpHにて製剤され、剤形 G、H、I、J、K および Lと名付けられたCB-183,315/スクロース (1:1.5 w/w) 剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 8A は、pH6にて様々なスクロース濃度にて製剤され、剤形 J および Mと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形ならびに比較剤形 C (CB-183,315 糖無し)における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 8Bは、pH6にて様々なスクロース濃度にて製剤され、剤形 J および Mと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形ならびに比較剤形 C (CB-183,315 糖無し)における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 9A は、剤形 Qと名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形O、PおよびNと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 9Bは、剤形 Qと名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形 O、PおよびNと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 9Cは、剤形 Qと名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形 O、PおよびNと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315のパーセント低下を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 10Aは、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。 説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 10B は、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 10Cは、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315のパーセント低下を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 11A は、剤形 Q、U および Rと名付けられた好ましいCB-183,315/スクロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。 説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 11B は、剤形 Q、U および Rと名付けられた好ましいCB-183,315/スクロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 11C は、剤形 Q、U および Rと名付けられた好ましいCB-183,315/スクロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 12A は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように) 25 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 12B は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、(実施例 10に記載のように)25 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 12C は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、(実施例 10に記載のように) 25 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 13A は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 13Bは、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。 図 13C は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
詳細な説明
本発明は、部分的には、 CB-183,315 を溶液中で一以上の糖 (例えば、スクロースまたはトレハロース)と混合し(combining)、次いで(例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により)溶液を固体形態に変換することにより、上昇したCB-183,315 化学的安定性を示す固体組成物が提供されるという予期せぬ発見に基づく。好ましい CB-183,315 医薬組成物は、かかる固体形態を一以上の賦形剤と混合すること(combining)によって得られる、経口デリバリーのために製剤された医薬組成物を含む。
「CB-183,315/糖」という用語は、CB-183,315 を溶液中で一以上の糖 (例えば、スクロースまたはトレハロース) と混合し、次いで(例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により)溶液を固体形態へと変換することから生じる組成物を含むCB-183,315 固体調製物をいう。「CB-183,315/スクロース」、「CB-183,315/トレハロース」等という用語は、CB-183,315を溶液中で一以上の特定の糖 (例えば、スクロースまたはトレハロース) と混合し、次いで(例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により)溶液を固体形態へと変換することから生じる組成物を含む、CB-183,315固体組成物のことをいう。CB-183,315/糖はまた、賦形剤、充填剤、補助剤(adjuvent)、安定化剤等を含有していてもよい。
CB-183,315 化学的安定性とは、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって測定された測定(measured)CB-183,315 純度の変化をいう。CB-183,315 純度の変化は、固体組成物から採取したサンプルにおけるCB-183,315 および/または構造的に類似の化合物 (図2、3 および4)の量をある期間にわたって測定および比較することにより判定することができる。固体形態または CB-183,315を含有する医薬組成物におけるCB-183,315の化学的安定性は、CB-183,315の量、ならびに、構造的に類似の化合物であるアンヒドロ(anhydro)-CB-183,315 (図 3)および、集合的に「RS-3ab」として知られる共溶出化合物である、CB-183,315のベータ-異性体 (図 2)およびRS-3a (図 4) の混合物の固体形態中に存在する量をHPLC 方法を用いて実施例 10に記載のようにして測定することによって測定した。CB-183,315と一以上の糖との溶液を凍結乾燥または噴霧乾燥することにより得られた固体形態の CB-183,315 (例えば、表1 の剤形E-M、および Q-U)は、糖を含まずにCB-183,315を凍結乾燥または噴霧乾燥することによって得られたCB-183,315の固体形態 (例えば、剤形A-D、およびN 、表1)よりも高い安定性を示した。CB-183,315 安定性は実施例 10のHPLC 方法により測定し、比較剤形(CB-183,315の例えば、剤形A-D および N 、表 1)におけるよりも、より安定な固体形態 (例えば、 剤形Q-U 、表1)において、CB-183,315の量におけるよりゆっくりとした低下(またはそのより大きな量)を示した。より高い安定性を有するCB-183,315の固体形態はまた実施例 10のHPLC 方法によって固体形態において経時的に測定して、アンヒドロ(anhydro)- CB-183,315 (図 3) および/または、集合的に「RS-3ab」として知られる共溶出化合物である、CB-183,315のベータ-異性体 (図 2) および RS-3a (図 4) の混合物の、よりゆっくりした上昇速度(またはそのより少ない量)を示した。
上昇したCB-183,315 安定性を有する固体医薬 CB-183,315/糖調製物は、CB-183,315および糖を含有する溶液を固体形態へと変換することによって得ることができる。溶液は、結果として得られる固体形態において、実施例 10のHPLC 方法により測定して、アンヒドロ(anhydro)- CB-183,315 (図 3)、および/または CB-183,315の ベータ-異性体 (図 2)からなる群から選択される物質の量を低下させるのに有効な量において一以上の糖 (好ましくは非還元糖、例えば、スクロースまたはトレハロース)を含有する水溶液であればよい。溶液は、 CB-183,315 および糖をCB-183,315の化学的安定性を上昇させるのに有効な量にて含んでいればよい。固体CB-183,315調製物の好ましい例としては、CB-183,315対一以上の非還元糖の比 (w/w)が少なくとも約(about at least) 1:0.3から 約 1:3 であるものを含む。 CB-183,315 対 一以上の 非還元糖(w/w) の比の例としては、約 0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、および約 3:1が挙げられる。実施例2、6 および7に記載されているように、上昇したCB-183,315 化学的安定性を示す固体 CB-183-315 組成物は、非還元糖 (例えば、スクロースまたはトレハロース等) または非還元糖の組み合わせ(例えば、スクロースおよびトレハロース)を含む。溶液は、CB-183,315を水中に溶解させること、糖を水性(aqueous) CB-183,315 溶液に溶解させること、および溶液を好適な pHに調整することによって形成させることができる。pHは、固体形態に変換された場合に、上昇したCB-183,315 安定性 (例えば、経時的なより高いCB-183,315の測定量、および/または不純物 RS-6のより低い測定量および/または不純物 RS-3abのより低い測定量)により特徴づけられる溶液を提供するように選択される。例えば、溶液のpH は約 2-7でありうる。pHは、約 1、2、3、4、5、6 または7であり得、好ましくは、約 2-6、3-6、3.5-6であり、もっとも好ましくは 約 6である。CB-183,315 および糖を含む溶液はあらゆる好適な方法によって固体形態へと変換されうる。例えば、溶液は凍結乾燥されてもよいし (例えば、実施例 9)、噴霧乾燥されてもよいし (例えば、実施例 8)、流動床乾燥されても、結晶化されても、噴霧凝結されても(spray congealed)あるいは噴霧積層(spray layered)されてもよい。
固体 CB-183,315 調製物を製造する好ましい方法は、以下を含む：
a. CB-183,315およびスクロースまたはトレハロースから選択される糖を含む水溶液を形成させる工程、ここで、CB-183,315 対糖は、pH約 2-7において少なくとも約(about at least) 1: 0.5 から 約 1:2 の重量比 (by weight) の範囲において存在する、および、
b. 工程 (a)の水性(aqueous) CB-183,315を固体調製物へと変換する工程。
いったん形成されると、糖溶液から得られた固体CB-183,315調製物は賦形剤と一緒にされて経口デリバリーのために製剤された医薬組成物を得ることができる(例えば、表 1、剤形 Q およびU参照)。経口デリバリー医薬組成物の例としては、錠剤、カプセル、小袋またはその他の経口投与形態が挙げられる。
固体CB-183,315調製物 (すなわち、CB-183,315 (糖無し) またはCB-183,315 /糖剤形) を、様々な期間 (例えば、1-3 ヶ月、1-6 ヶ月、1-12 ヶ月)、様々な温度範囲で (例えば、25 および40℃) 保存し、次いで固体調製物を溶解し、続いて溶解した液体組成物中のCB-183,315 およびCB-183,315に構造的に類似した物質の量を実施例 10に記載のようにして検出した。好ましい組成物には、剤形 MおよびQ (実施例 2 および 6)、および剤形 R、Sおよび T (実施例 2)が含まれた。 これらの剤形はそれぞれ、CB-183,315および一以上の糖の溶液を凍結乾燥 (実施例 9)または噴霧乾燥 (実施例 8)することによって形成されたCB-183,315 の固体形態である。 表 1は、CB-183,315 の固体形態の実施例の説明を提供する。剤形 Uは、表 1に記載のように、剤形 M および追加の賦形剤を含む医薬組成物 (経口投与のための錠剤形態)である。
表 1に記載のように一連の比較剤形も調製した。各比較剤形において使用されたCB-183,315 は、糖およびCB-183,315の溶液を固体へと変換することによって得られたものではなかった。そうではなく、CB-183,315は直接様々な賦形剤と一緒にされて経口デリバリーのために好適な医薬剤形に形成された。比較剤形 A-Dは実施例 1にしたがって調製した。比較剤形 N は実施例 3にしたがって調製し、CB-183,315 材料が固体としてマンニトールおよびその他の賦形剤と混合された (すなわち、マンニトールおよびCB-183,315は、溶液中にCB-183,315およびマンニトールを溶解させ、溶液を固体に変換することによって得られたものではなかった)。比較剤形 Oは、CB-183,315と特定の賦形剤とを混合することにより実施例 4にしたがって調製した。実施例 5にしたがって調製した、比較剤形 Pにおいて、CB-183,315 材料は固体としてスクロースおよびその他の賦形剤と混合された (すなわち、スクロースおよびCB-183,315は 、CB-183,315をスクロースとともに溶液中に溶解させ、溶液を固体へと変換することによって得られたものではない)。
表 1
好ましい CB-183,315 固体剤形は、以下から選択される剤形を含む：
1. 85 重量パーセントの凍結乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および 0.5 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースは、以下によって調製される：
a. CB-183,315 およびスクロースの、CB-183,315 :スクロースの比が約 1: 1.1であり、pHが約 6の水溶液を形成させる工程;および、
b.工程 (i)の溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程。
2. 85 重量パーセントの凍結乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および 0.5 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースは、以下によって調製される：
a. CB-183,315 およびスクロースの、 CB-183,315 :スクロースの比が約 1: 1.1であり、pHが約 6の水溶液を形成させる工程;および、
b.工程 (i)の溶液を噴霧乾燥して、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程。
比較剤形を含む、表 1における剤形の化学的安定性は、実施例 10におけるHPLC 方法を用いて測定した。当業者には、 図 5A、6A、7A、8A、9A、10A、11A、12A、および13Aにおいて、図中の各データ点は、0から12ヶ月までの期間にとったRS-6 不純物のパーセント上昇の測定を表すことが理解されよう。各剤形の化学的安定性はデータ点をつなぐ線の勾配によって示される。同様に図 5B、6B、7B、8B、9B、10B、11B、12B、および13Bについて、 図中の各データ点は、0から12ヶ月までの期間にとったRS-3ab 不純物のパーセント上昇の測定を表す。各剤形の化学的安定性はデータ点をつなぐ線の勾配によって示される。最後に図 9C、10C、11C、12C、および13Cについて、図中の各データ点は、 0から12ヶ月までの期間にとったCB-183,315のパーセント低下の測定を表す。各剤形の化学的安定性はデータ点をつなぐ線の勾配によって示される。
本出願人らは、固体形態における場合、CB-183,315 (糖無し)の経時的な安定性は、(例えば、特定の pHにて溶液中のCB-183,315を凍結乾燥または噴霧乾燥することにより)作られた際のCB-183,315 のpH レベルによって影響を受けることを見出した(上記参照)。図 5A は、様々なpHにて調製したCB-183,315 調製物(CB-183,315 糖無し)の、(実施例 1に記載のように)40℃で時間の関数として測定した不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。図 5A は、低pHにて調製した調製物 (例えば、 pH≦5、剤形 A および B)がより高い pHにて調製した調製物 (例えば、pH＞ 6、剤形 C および D)と比較した場合、RS-6 不純物のパーセントにおいてより迅速な上昇を示すことを示す。
図 5Bは、様々なpHにて調製したCB-183,315 調製物(CB-183,315 のみ)の、(実施例 1に記載のように) 40℃で時間の関数として測定した不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。図 5B は、高pHにて調製された調製物 (例えば、 pH＞6、剤形 C および D)は、より低い pHにて調製された調製物（例えば、pH＜ 5、剤形 Aおよび B)と比較した場合、RS-3ab 不純物のパーセントのより迅速な上昇を示すことを示す。
図 5A および 5Bは、CB-183,315 を経時的に保存することに関連する課題を実証する。当業者であれば、安定性研究、例えば、6 ヶ月の期間にわたり 40 ℃で行われた、図 5A および 5Bに詳細に示されている研究は一般的に、2年間にわたる室温安定性の予測となることを期待するであろう。それゆえ、図 5A および 5Bにおけるデータに基づくと、CB-183,315を含む組成物は、CB-183,315 溶液のみのpHの制御によって安定化されて長期保存期間 (例えば、室温で2年間)を達成するとは予測されない。
本出願人らは、化学的安定性が上昇したCB-183,315の固体組成物は、溶液中でCB-183,315が一以上の糖 (例えば、スクロースまたはトレハロース)と一緒にされ、次いで溶液が固体形態に(例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により)変換される場合に達成され得ることを見出した。図 6-13におけるグラフにおいて詳細に示されるように、これらの新規な剤形は、糖が存在しないCB-183,315 剤形においてみられる鍵となる関連物質(RS-6 および RS-3ab)に対するpH 依存効果 (図 5A およびB参照)を否定しうる。グラフおよび以下の実施例はまた、本発明のCB-183,315/糖剤形(すなわち、CB-183,315および糖を含有する溶液を固体形態へと変換することによって得られる固体医薬 CB-183,315/糖調製物)は、 CB-183,315 (糖無し) 剤形より単に安定であるだけでなく、それらは CB-183,315が固体として糖とブレンドされた組成物より安定であるという証拠を提供する(例えば、剤形 N、O およびP参照)。
図 6Aは、様々なスクロース濃度にてpH 3-4で製剤され、剤形 E、FおよびGと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形および比較剤形 A (CB-183,315 糖無し)における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。図 6A は、経時的に、CB-183,315/スクロース剤形 (剤形 E、F およびG) が、剤形 A (CB-183,315 (糖無し))と比較した場合に、低pHにてより安定であり、かつ、RS-6 不純物の量のよりゆっくりとした上昇を示すことを示す。グラフ6Aからの知見はまた、RS-6 生産に対してスクロース濃度効果が存在し、pH 3-4における最適 スクロースレベルが剤形 Gにおけるものであることを示唆する。
図 6Bは、様々なスクロース濃度にてpH 3-4で製剤され、剤形 E、F およびGと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形および比較剤形 A (CB-183,315 糖無し)における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。図 6B は、経時的に、CB-183,315/スクロース剤形 (剤形 E、F および G) および比較(Comparator)剤形 Aが、pH 3-4においてわずかな RS-3ab しか形成しないことを示し、これはCB-183,315 剤形が、低pHでのRS-3ab 生産において非常にゆっくりとした上昇を示すことが示されたことから驚くべきではない(グラフ 5B参照)。
図 6A および 6Bからの驚くべき結果は、 CB-183,315 を溶液中でスクロースと混合し、次いで溶液を固体形態へと変換することによって調製された剤形がRS-6 およびRS-3ab 生産に対する安定化効果を有することを示唆している。
図 7Aは、同一のスクロース濃度にて様々な pHで製剤され、 剤形 G、H、I、J、K およびLと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。これらのデータに対する異常値である、剤形 Iは、このサンプリング時点についての容器閉鎖の不完全さによるこの特定のサンプルの高水分含量に起因して矛盾していると理論づけられる。
図 7Bは、様々なpHにて製剤され、剤形 G、H、I、J、K およびLと名付けられたCB183,315/スクロース剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。これらのデータに対する異常値である、剤形 Kは、このサンプリング時点についての容器閉鎖の不完全さによるこの特定のサンプルの高水分含量に起因して矛盾していると理論づけられる。図 7A および 7Bは、CB-183,315を溶液中でスクロースと混合し、次いで溶液を固体形態に変換することによって調製された剤形が、多様な pH 範囲にわたってRS-6 および RS-3ab 生産に対する安定化効果を有することを示唆する。言及した異常値を例外として、剤形 G、H、Iおよび Lは同様の pH 値でのCB-183,315 剤形 (糖無し) よりもRS-6 および RS-3abの合計(RS-6 and RS-3ab combined)の上昇がより低いことを示す(図 5A および5B参照)。図 7Aおよび7Bはまた、 1:1.5 (w/w) のCB-183,315 対 糖 を含む剤形についての最適 pHが約 6であることを示唆する。
図 8Aは、pH6にて様々なスクロース濃度にて製剤され、剤形 J および Mと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形および比較剤形 A (CB-183,315 糖無し)における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。 図 8B は、pH6にて様々なスクロース濃度にて製剤され、剤形 J およびMと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形および比較剤形 A (CB-183,315 糖無し)における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。 図 8A および8Bは、剤形 M (1:1.14 (w/w) の比のCB-183,315 対スクロース)が、pH 6 においてもっとも低いRS-6 およびRS-3abの両方の形成を有し、 両方がもっとも好ましい CB-183,315/糖の剤形であることを表し、その結果、RS-6 および RS-3abの両方の上昇が最も低い。
図 9Aは、剤形 Qと名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形 O、PおよびNと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。先に示したように、比較剤形 Nは実施例 3にしたがって調製し、CB-183,315 材料を固体としてマンニトールおよびその他の賦形剤と混合した (すなわち、マンニトールおよびCB-183,315 は、CB-183,315 とマンニトールとを溶液中で溶解させ、溶液を固体に変換することによって得たものではない)。比較剤形 Oは、CB-183,315 を特定の賦形剤と混合することによって実施例 4にしたがって調製した。実施例 5にしたがって調製した比較剤形 Pにおいて、CB-183,315 材料は固体としてスクロースおよびその他の賦形剤と混合した (すなわち、スクロースおよびCB-183,315は、CB-183,315 とスクロースとを溶液中で溶解させ、溶液を固体に変換することによって得たものではない)。このグラフは、剤形 Q (剤形 Q はCB-183,315/スクロース、pH 6.0 粉末調製物であって賦形剤とブレンドして錠剤を形成させた)は、 CB-183,315 (糖無し)、糖(スクロースおよびマンニトール)と乾式混合したpH 6.0および7.0 調製物であってカプセルまたは錠剤を形成させたもの (剤形 O、P および N)と比較して、RS-6の形成速度を安定化させることを示す(すなわち、経時的によりRS-6が少ない)。これは、錠剤(方法 F または G)へのさらなる加工のためには、CB-183,315 および糖 (スクロース) を溶液中でまず一緒に混合し、次いで固体形態に変換する必要性を実証する (方法 B)。これらの結果は、pH 6でのより高いレベルのRS-6 を示す、CB-183,315単独、pH 6.0調製物 (剤形 C、図 5A参照)との比較に基づいて予期せぬものである。
図 9Bは、剤形 Qと名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形 O、PおよびNと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。この図は、賦形剤と混合されて錠剤を形成するCB-183,315/スクロース調製物 (例えば、剤形 Q)が、糖 (スクロースおよびマンニトール)と乾式混合されてカプセルまたは錠剤を形成する、CB-183,315のpH 6.0 および 7.0 調製物(剤形 O、および P)と比較して、より高い pH (pH 6.0)にてRS-3abの形成速度を安定化する (すなわち、経時的にRS-3abがより少ない)ことを実証する。これは、錠剤へのさらなる加工のためには (方法 FまたはG)、溶液中でのCB-183,315 および糖 (スクロース)の最初の混合、次いで固体形態へ変換すること(方法 B)の必要性を実証する。これらの結果は、より高いレベルのRS-3abを pH 6にて示す、CB-183,315単独、pH 6.0 調製物 (剤形 C、図 5B参照)との比較に基づいて予期しえない。
図 9C は、剤形 Qと名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形 O、PおよびNと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。この図は、賦形剤と混合されて錠剤を形成するCB-183,315/スクロース調製物(例えば、剤形 Q)が、糖 (スクロース および マンニトール)と乾式混合されてカプセルまたは錠剤を形成する CB-183,315、pH 6.0 および 7.0 調製物(剤形 O、および P) と比較して、総計純度を安定化することを実証する。これは、錠剤へのさらなる加工のためには (方法 F またはG)、溶液中でのCB-183,315 および糖 (スクロース)の最初の混合、次いで、固体形態への変換 (方法 B)の必要性を実証する。これらの結果は、 CB-183,315単独、pH 6.0 調製物 (剤形 C、図 5A および 5B参照) および錠剤を形成させるためのスクロースとCB-183,315 との乾式混合との比較に基づいて予期しえない。
図 10Aは、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。CB-183,315/トレハロース、pH 6.0 (剤形 R) および CB-183,315/トレハロース/デキストラン、pH 6.0 (剤形S) および、粉末単独または賦形剤と混合されて錠剤を形成する CB-183,315/トレハロース、pH 2.0 (剤形 T)は、CB-183,315、pH 6.0と比較してRS-6を安定化し、40℃でより高い pHで保存した場合のスクロースの安定化効果を実証する。
図 10Bは、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。CB-183,315/トレハロース、pH 6.0 (剤形 R) および CB-183,315/トレハロース/デキストラン、pH 6.0 (剤形S) および粉末単独 または賦形剤と混合されて錠剤を形成する CB-183,315/トレハロース、pH 2.0 (剤形 T)は、CB-183,315、pH 6.0と比較してRS-3abの形成速度を安定化し、40℃でより高い pHで 保存した場合のスクロースの安定化効果を実証する。
図 10C は、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。CB-183,315/トレハロース、pH 6.0 (剤形 R) および CB-183,315/トレハロース/デキストラン、pH 6.0 (剤形S) および粉末単独 または賦形剤と混合されて錠剤を形成するCB-183,315/トレハロース、pH 2.0 (剤形 T)は、 CB-183,315、pH 6.0と比較して全体としてより高い経時的な純度をもたらし、40℃でより高い pHで 保存した場合のスクロースの安定化効果を実証する。
図 11Aは、剤形 Q (スクロース錠剤)、U (トレハロース錠剤) および R (トレハロース粉末)と名付けられた好ましい CB-183,315/スクロースまたはトレハロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。この図は、より高い pH ＋粉末を形成するよう溶液中でCB-183,315と一緒にされたスクロース (剤形 Q-錠剤)またはトレハロース (剤形 R-粉末 および U-錠剤) の添加は、CB-183,315/糖が錠剤または粉末形態にあるか否かにかかわらず、CB-183,315、pH 3.0 粉末 (剤形 N-粉末) と比較してRS-6を安定化することを示す。
図 11Bは、剤形 Q (スクロース錠剤)、U (トレハロース錠剤) および R (トレハロース粉末) と名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。賦形剤と混合され、次いで錠剤化されたCB-183,315/スクロースまたはトレハロース、pH 6.0 粉末 (剤形 Q および U) は、カプセル封入または錠剤化のために賦形剤と混合されたCB-183,315 単独 (剤形 N、方法 C)と同程度に安定である。CB-183,315/スクロースまたはトレハロース、pH 6.0 粉末は、CB-183,315単独、pH 3.0 (剤形 N) と比較してRS-3ab の形成速度を制御し、これはより高い6.0の pHにおいて予期されない。換言すると、より高い pHのCB-183,315 (糖無し)は、 RS-3abの高い形成速度を有するが(図 5B)、同様の pHにおいては、CB-183,315/糖剤形 (剤形 Q、U、および R)はRS-3abの低い形成速度を有する。したがって、図 11Bは、RS-3abについてより高い pHにおけるスクロースおよびトレハロースの安定化効果を実証する。
図 11C は、剤形 Q (スクロース錠剤)、U (トレハロース錠剤) および R (トレハロース粉末)と名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。pHの上昇＋粉末を形成するよう溶液中でCB-183,315 と一緒にされたスクロースまたはトレハロースの添加は、CB-183,315、pH 3.0 粉末と比較して全体としてより高い全純度をもたらす。これは、固体形態への変換の前に溶液中でCB-183,315 および スクロースまたはトレハロースを一緒に混合する必要性を実証する。
図 12Aは、剤形 Q (錠剤) および M (粉末)と名付けられた好ましい 剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように) 25 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。粉末単独 (剤形 M) および賦形剤と混合されて錠剤を形成する (剤形 Q) CB-183,315/スクロース、pH 6.0は、25℃で保存したCB-183,315単独、pH 6.0 粉末 (剤形 C) と比較して、より高い 水分含量 (剤形 M (4.0 ％) および Q (4.3 ％)) の存在下でさえ RS-6の形成速度を安定化する。
図 12Bは、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、(実施例 10に記載のように) 25 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。粉末単独 (剤形 M) および賦形剤と混合されて錠剤を形成する (剤形 Q) CB-183,315/スクロース、pH 6.0は、より高い pH (pH 6.0)でさえRS-3abの形成速度を安定化し、これはCB-183,315単独、pH 6.0 調製物 (剤形 C)との比較に基づいて予期しえない。これはより高い水分を含有する CB-183,315/スクロース、pH 6.0 粉末調製物(剤形 M (4.0 ％) および Q (4.3 ％)) の存在下でさえあてはまる。
図 12C は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように) 25 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。粉末単独 (剤形 M) および賦形剤と混合されて錠剤を形成する (剤形 Q) CB-183,315/スクロース、pH 6.0は、より高い 水分含量 (剤形 M (4.0 ％) および Q (4.3 ％)) の存在下でさえ、25℃で保存した、CB-183,315単独、pH 6.0 粉末調製物と比較して、全体としてより高い経時的な全純度レベルをもたらす。
図 13Aは、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。粉末単独 (剤形 M) および賦形剤と混合されて錠剤を形成する (剤形 Q) CB-183,315/スクロース、pH 6.0は、40℃で保存したCB-183,315単独、pH 6.0 粉末と比較してRS-6の形成速度を安定化するが、より高い 水分含量の存在下で (剤形 M (4.0 ％) および Q (4.3 ％))高温での RS-6の形成速度は、CB-183,315単独、pH 6.0 粉末 (剤形 C) と比較して同様となるかまたは影響を受けない分解速度をもたらす。注目すべきことに、剤形 Q (3.3％)の安定性サンプルの錠剤パッケージング完全性 (packaging integrity)は、損なわれている可能性があり、3 ＆ 6 ヶ月の時点の間のRS-6 レベルの突然の上昇をもたらしうる。
図 13Bは、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。粉末単独 (剤形 M) および賦形剤と混合されて錠剤を形成する (剤形 Q) CB-183、315/スクロース、pH 6.0は、より高い pH (pH 6.0)においてさえRS-3abの形成速度を安定化し、これは、CB-183,315単独、pH 6.0 調製物との比較に基づいて予期しえない。これは加速温度条件(40℃)で保存したより高い水分を含有するCB-183,315/スクロース、pH 6.0 粉末調製物 (剤形 M (4.0 ％) および Q (4.3 ％)) の存在下でさえあてはまる。
図 13C は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。粉末単独 (剤形 M) および賦形剤と混合されて錠剤を形成するCB-183,315/スクロース、pH 6.0 は、 40℃で保存したCB-183,315、pH 6.0 粉末と比較して全体としてより高い経時的な全純度レベルをもたらすが、高温でのより高い水分含量 (剤形 M (4.0 ％) および Q (4.3 ％)) の存在下での総計純度はCB-183,315単独、pH 6.0 粉末 (剤形 C) と比較して同様のまたは影響を受けない分解速度をもたらす。
注目すべきことに、剤形 Q の安定性サンプルの錠剤パッケージング完全性は損なわれている可能性があり、3 ＆ 6 ヶ月の時点の間でのRS-6 レベルの突然の上昇をもたらしうる。
まとめると、図 6から13は、CB-183,315 を溶液中で一以上の糖 (例えば、スクロースまたはトレハロース) と混合し、そして溶液を固体形態に (例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により) 変換することにより、上昇したCB-183,315 化学的安定性を有する固体組成物が提供されるという予期せぬ発見を示し、かかる固体組成物には、かかる固体形態と一以上の賦形剤とを混合することによって得られる、経口デリバリーのために製剤された医薬組成物も含まれる。
実施例
以下の実施例は、本明細書中に記載する本発明の好ましい態様を例示するものである。
固体 CB-183,315/糖調製物は、(a) CB-183,315 および一以上の糖を含有する(例えば、pH約 2-7における)溶液を形成させる工程、および (b)溶液を固体調製物へと (例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により) 変換する工程によって得た。いくつかの実施例において、固体調製物 (工程 b)を、特定の好ましい医薬組成物を含有する錠剤を形成させるためのいくつかの方法の一つにしたがって賦形剤と一緒にした。
実施例では、CB-183,315を一以上の糖とともに溶液中で混合することおよび次いで溶液を固体形態へと変換することによって調製した固体医薬調製物における向上した CB-183,315 安定性を開示する。例えば、表 1に列挙するCB-183,315/糖剤形は、表 1における比較 CB-183,315 (糖無し) と比較して3-12 ヶ月の期間にわたってCB-183,315のより低いパーセント低下(すなわち、より高い純度)を示した。固体剤形におけるCB-183,315/スクロースの安定性は、CB-183,315のアンヒドロ(anhydro) 異性体(RS-6、図 3) および集合的に「RS-3ab」として知られる、HPLCによって測定した場合、共溶出化合物である、CB-183,315のベータ-異性体(図 2) および RS-3a (図 4)の混合物との比較として測定した。
本発明をさらに以下の非限定的な実施例を参照して理解されたい。以下の実施例は例示目的のみのために提供されるものであり、本発明の範囲をいかなるようにも限定するものとして解釈してはならない。
実施例 1: CB-183,315 粉末の調製: 剤形 A-D
方法 A:
室温でCB-183,315を冷水に溶解して100 mg/mLの濃度とした。いったん CB-183,315を溶解し、溶液を目的pHに達するまで、冷却した 2 N 水酸化ナトリウムまたは1N 塩酸をゆっくりと添加することによりpH 調整した。溶液を次いで凍結乾燥または噴霧乾燥して粉末を形成させた (以下の実施例8および9参照)。
実施例 2: CB-183,315 /スクロース粉末の調製: 剤形 E、F、G、H、I、J、K、L、M、R、S、およびT
方法 B:
室温でCB-183,315を冷水に溶解して100 mg/mLの濃度とした。いったん CB-183,315 を溶解し、適当な量の糖(糖類) を量り取り、溶液に添加した。CB-183,315 溶液を糖(糖類)の完全な溶解が観察されるまで混合した。pHを次いで冷却した 2 N 水酸化ナトリウムまたは 1 N 塩酸を目的pH に達するまでゆっくりと添加することにより調整した。溶液を次いで凍結乾燥 (剤形 E - M)または噴霧乾燥 (剤形 R - T)して粉末を形成させた (以下の実施例8 および 9参照)。
実施例 3: CB-183,315 比較(Comparator)剤形 Nの調製
方法 C:
剤形 Nの組成を表 1に同定する。室温でCB-183,315 粉末を、少量ずつボールミル (Restch Mixer Mill)を15 Hzで30 秒間循環させることによって圧縮し、非常に微細な緻密化粉末を得た。粉砕した薬剤物質を一緒にして、30 網目スクリーンのふるいにかけて粒径600 μm未満の均一な粉末を得た。
必要量の賦形剤 (マンニトール、インペリアルタルク(imperial talc) 500 およびフマル酸ステアリルナトリウム(sodium stearyl fumarate))を適当なサイズの網目スクリーンのふるいにかけ、連続してV-ブレンダーを用いて緻密化 CB-183,315 粉末と混合した(blended)。製剤したブレンドをローラーで圧縮し、次いで25 網目スクリーンを通過させた。圧縮したブレンドをV-ブレンダーにロードし、外部潤滑目的のためにさらなるフマル酸ステアリルナトリウム(sodium stearyl fumarate)とブレンドした。粒状のブレンドをLyoguard（登録商標）凍結乾燥トレイに移し、減圧下で10 時間以上35℃で凍結乾燥機中で乾燥させた。乾燥後、粒状のブレンドをサイズ 00 カプセル処理工具(handling tooling)を備えた自動カプセル化装置を用いてハードゼラチンカプセルに充填した。
実施例 4: CB-183,315 比較(Comparator) 剤形 Oの調製
方法 D:
剤形 Oは、ステアリン酸と CB-183,315 (剤形 Qにおけるように、スクロースとともに凍結乾燥されていない)と混合されたマンニトールとの高せん断混合を組み込んでいる。材料は次いで、ブレンドされ、ローラーで圧縮し、サイズ調整され(sized)、ブレンドおよび圧縮され、錠剤とされうる。剤形 Oについての組成は表 1に規定する通りであり、粒内および粒間に添加された賦形剤のパーセンテージは表 2に詳細に示す。
表 2
*注: コーティングを錠剤コアに平均錠剤重量に基づいて適用した。
手順:
CB-183,315およびステアリン酸を一緒に＃20 網目スクリーンのふるいにかけ、高せん断ミキサーに添加し、20 分間インペラー速度350 rpmでチョッパー速度 1500 rpmで混合した。内容物をミキサーから取り出し、次いでV-ブレンダーに添加した。微結晶性セルロースおよびマンニトールを添加し、5 分間ブレンドした。結果として得られたブレンドを次いでローラーで圧縮し、網目スクリーンを備えた振動ミルを通過させた。粉砕した材料を次いでV-ブレンダーに添加した。粒間クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースをV-ブレンダーに添加し、5 分間好適な比率(rate)でブレンドした。ブレンド材料の半分をV-ブレンダーから取り出し、袋に移し、粒間ステアリン酸マグネシウムと袋でブレンドし(bag blended)、次いで20 メッシュハンドスクリーン(mesh hand screen) を通過させた。袋でブレンドした(bag blended) 材料をV-ブレンダーに入れ戻し、3 分間好適な比率でブレンドした。
粒状のブレンドを次いで錠剤プレス機のホッパーに充填した。錠剤を圧縮して目的重量である650 mgとした。錠剤圧縮が完了すると、20％ コーティング懸濁液を、およそ 100 g の固体を400 gの精製水に添加することにより調製した。コーティングを平均錠剤コア重量に対して5％ 増量が達成されるまでパンコーティング機(pan coater)内で適用した。
実施例 5:比較剤形 Pの調製
方法 E:
剤形 Pは、二酸化ケイ素 とCB-183,315 (剤形 Qにおけるように、スクロースとともに凍結乾燥したのではない)と混合したスクロースとの高せん断混合を組み込んでいる。材料は次いでブレンドされ、ローラーで圧縮され、サイズ調整され(sized)、ブレンドおよび圧縮され錠剤とされうる。剤形 Pについての組成は表 1 に規定する通りであり、粒内および粒間に添加した賦形剤のパーセンテージは表 3に詳細に示す。
表 3
*注: コーティングを平均錠剤重量に基づいて錠剤コアに対して適用した。
CB-183,315、二酸化ケイ素およびスクロースを一緒に＃20 メッシュハンドスクリーンのふるいにかけ、高せん断ミキサー中で20 分間インペラー速度350 rpmでチョッパー速度1500 rpmで混合した。内容物をミキサーから取り出し、次いでV-ブレンダーに移した。クロスカルメロースナトリウムを次いで添加し、5 分間ブレンドした。ブレンド材料の半分の量をブレンダーから取り出し袋に移し、次いでステアリン酸マグネシウム (粒内) と混合し(blended)、＃20 網目スクリーンでともにふるいにかけ、V-ブレンダーに入れ戻し、3 分間ブレンドした。結果として得られたブレンドをローラーで圧縮し、次いでx-網目スクリーンを備えた振動ミルを通過させた。粒状化/粉砕材料をV-ブレンダーに移した。粒間クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースの量を、粒状化材料の量に基づいて調整し、5 分間適当な比率(rate)でブレンドした。ブレンド材料の半分をV-ブレンダーから取り出し、袋に移し、粒間ステアリン酸マグネシウムと袋でブレンドし、次いで20 メッシュハンドスクリーンを通過させた。袋でブレンドした材料をV-ブレンダーに入れ戻し、3 分間好適な比率でブレンドした。
粒状のブレンドを次いで錠剤プレス機のホッパーに充填した。錠剤を圧縮して目的重量である650 mgとした。錠剤圧縮が完了したら、20％コーティング 懸濁液を、およそ 100 g の固体を400gの精製水に添加することにより調製した。コーティングを平均錠剤コア重量に対して5％ 増量が達成されるまでパンコーティング機中で適用した。
実施例 6: CB-183,315/糖剤形 Qの調製
方法 F:
剤形 Qは、CB-183,315/スクロース粉末 (方法 Bに記載されるような「凍結乾燥または噴霧乾燥 CB-183,315/スクロース調製物」)を表 4に列挙する追加の賦形剤とともに用いた。結果として得られた材料はブレンドされ、ローラーで圧縮され、サイズ調整され(sized)、ブレンドおよび圧縮されて錠剤とされ得る。
表 4
*注: コーティングを平均錠剤重量に基づいて錠剤コアに対して適用した。
CB-183,315/スクロース粉末 (剤形 M)および二酸化ケイ素をV-ブレンダーに充填し、5 分間ブレンドした。結果として得られたブレンドを、 20 網目スクリーンを備えた振動ミルを通過させた。スクリーンにかけた材料をV-ブレンダーに入れ戻し、5 分間ブレンドした。ブレンドの量の半分を取り出し、袋に移し、クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースと袋でブレンドした。ブレンドした材料を次いで＃20 網目スクリーンを通過させ10 分間ブレンドした。ブレンドした材料をローラー圧縮機を用いて粒状化し、結果として得られた材料を20 網目スクリーンを備えた振動ミルを通過させ、V-ブレンダーに移し戻した。顆粒外(extra-granular) ステアリン酸マグネシウムの量を粒状化/粉砕材料の重量に基づいて調整した。ブレンドの半分を取り出し、ステアリン酸マグネシウムと袋でブレンドし、次いで20 メッシュハンドスクリーンのふるいにかけた。材料をV-ブレンダーに添加し、3 分間ブレンドした。
粒状のブレンドを次いで錠剤プレス機のホッパーに充填した。錠剤を圧縮して目的重量である700 mgとした。錠剤圧縮が完了したら、20％コーティング懸濁液を、およそ 100 g の固体を 400 gの精製水に添加することにより調製した。コーティングを、平均錠剤コア重量に対して5％ 増量が達成されるまでパンコーティング機中で適用した。
実施例 7: CB-183,315/糖剤形 Uの調製
方法 G:
剤形 Uは剤形 R (方法 B)および追加の賦形剤を含む錠剤剤形である。剤形 U を、方法 Bにしたがって調製し、次いで賦形剤と混合して以下のように錠剤を形成させた。
CB-183,315/トレハロース噴霧乾燥粉末 (剤形 R)を適当なサイズの容器に添加した。(20 US メッシュのふるいにかけた)微結晶性セルロース、マンニトール、PVP-XLおよび粒内コロイド状二酸化ケイ素を容器に添加し、15 分間、かくはん混合器(turbula mixer)の既定の混合速度でブレンドした。(20 US メッシュのふるいにかけた)ステアリン酸マグネシウムを容器に添加し、4 分間、かくはん混合器の既定の混合速度でブレンドした。単一ステーション F プレス機を用いて、塊(slug)を表 5に示すパラメーターを用いて圧縮した。塊(slug)を金型体積から最大容積にブレンドしたものを充填することによって作り、次いで、およそ 0.500 MPAの引張強度までF プレス機を用いて圧縮した。塊(slug)を粉砕してモーターおよびすりこぎを用いて粉末顆粒とし、次いで20 網目スクリーンを通過させ、より小さい粒子を除いた。材料のふるいかけ(screening)およびモーターおよびすりこぎを用いる再加工を繰り返して乾式造粒粒子の破壊を避けた。(20 メッシュのふるいにかけた)コロイド状二酸化ケイ素を粒内に添加し、 15 分間、かくはん混合器の既定の混合速度でブレンドした。(20 US メッシュのふるいにかけた)粒内ステアリン酸マグネシウムを粒内に添加し、かくはん混合器の既定の混合速度で4 分間ブレンドした。
単一ステーション F プレス機を用いて、錠剤を表 5に示すパラメーターを用いて圧縮した。
表 5
実施例 8: CB-183,315 および CB183,315/糖剤形の噴霧乾燥のための一般的手順
噴霧乾燥器を出口温度が少なくとも 80℃となるまで予熱し、溶液 (実施例1-4参照) を以下の表(表 6)における作動条件にしたがって噴霧乾燥した。噴霧乾燥粉末をさらに乾燥室内で16 時間トレイで乾燥させた。
表 6
実施例 9: CB-183,315 およびCB-183,315/糖剤形の凍結乾燥のための一般的方法
調製方法:
CB-183,315およびCB-183,315/糖溶液 (方法 A および方法 Bにおいて調製した剤形)を凍結乾燥して乾燥粉末を形成させた。好ましい 剤形 Mを除いては、表 7に示すサイクルパラメーターを用いて、方法 Aおよび方法 B に記載の剤形の乾燥粉末を形成させ、好ましい 剤形 M については、表 8に示すサイクルパラメーターにしたがって凍結乾燥した。
表 7 (方法A ＆ B)
表 8 (剤形 M)
実施例 10: CB-183,315およびCB-183,315に構造的に類似した物質 (例えば、アンヒドロ(anhydro)-CB-183,315 (RS-6)、CB-183,315のβ-異性体(RS-3b)およびRS-3a、まとめると RS-3ab)の量の測定
特に断りのない限り、CB-183,315 およびCB-183,315に構造的に類似の３つの化合物 (図 1-4)の量は、CB-183,315を含有する水性再構成液体溶液中で、紫外線 (UV) 検出器を備えたAgilent 1100 または1200 高速液体クロマトグラフィー装置を用いて高速液体クロマトグラフィー (HPLC) 分析を用いて測定した。ピーク面積は、Waters Empower2 FR5 SPF ビルド(build) 2154 ソフトウェアを用いて測定した。特に断りのない限り、固体 CB-183,315 調製物のパーセント純度は、20 mgの固体 CB-183,315 調製物を10 mLの水性希釈剤中に再構成して再構成 CB-183,315 溶液を形成させ、次いで表 3のHPLC パラメーターを用いるHPLCによる214 nmでの再構成サンプルの吸光度を測定することにより決定した。固体 CB-183,315 調製物中のCB-183,315のパーセント純度は、CB-183,315の214 nmの吸光度(曲線下面積)を、表 3 および以下の式(formula)にしたがって214 nmにて再構成 CB-183,315 溶液のHPLCにより測定した全曲線下面積によって割った比により計算した。92％ 純度のCB-183,315 サンプルについては、≧0.05 面積 ％のすべてのピークからの全ピーク面積の92％を、CB-183,315に寄与させた。
さらに、CB-183,315に構造的に類似した物質の量は、表 9にしたがって214 nmにてHPLCによって検出することができる:アンヒドロ(anhydro)-CB-183,315 (図 3)、β-異性体 (図 2)および不純物 RS-3a (図 4)。特に断りのない限り、これらの物質の固体CB-183,315調製物中での量は、20 mgの固体 CB-183,315 調製物を、10 mLの水性希釈剤中にて再構成して再構成 CB-183,315 溶液を形成させ、次いで再構成 CB-183,315 の214 nm での吸光度を表 9のパラメーターを用いるHPLCにより測定することによって、表 3 にしたがってHPLCにより測定される。
表 9
CB-183,315の純度は、以下のようにして計算されるHPLC データに基づいて計算した:
・個々の CB-183,315に構造的に類似した物質の面積 ％を下記式を用いて計算する:
214nmにおける吸光度を用いて決定されるCB-183,315 およびすべての CB-183,315に構造的に類似した物質の面積 ％
CB-183,315 および≧ 0.05 面積 ％のすべてのその他のピークの面積を計算する。
％ 面積 ＝ (Ai/Atot)x 100％
式中:
％ 面積 ＝個々のピークの面積 ％;
Ai ＝個々のピークのピーク;および
Atot ＝ CB-183,315を含む全サンプルピーク面積。
・CB-183,315に構造的に類似した全物質の面積 ％を、≧ 0.05％である個々の不純物 (CB-183,315以外のもの) の和として計算する。
・*下記式を用いて面積 ％におけるCB-183,315の％ 純度を計算する:
％ CB-183,315 ＝ 100％ - ％ CB-183,315に構造的に類似した全物質。

Claims (13)

  1. CB-183,315および、スクロース、トレハロースまたはデキストランから選択される少なくとも一つの糖を含む固体 CB-183,315 調製物、ここで、該固体調製物は、
    a. CB-183,315および糖の水溶液を形成させる工程;および、
    b. (a)の水溶液を固体調製物へと変換する工程、
    によって得られるものである。
  2. 工程 (a)において、CB-183,315と糖とが、重量比で少なくとも約1: 0.5から約 1:2の範囲において存在する、請求項 1の固体 CB-183,315 調製物。
  3. 工程 (a)の水溶液が、工程 (b)において、凍結乾燥、噴霧乾燥、流動床乾燥または噴霧積層によって、固体調製物へと変換される、請求項 1の固体 CB-183,315 調製物。
  4. a. CB-183,315および、スクロースまたはトレハロースから選択される糖を含む水溶液を形成させる工程、ここで、CB-183,315と糖とが、約 2-7のpHにおいて、重量比で少なくとも約1: 0.5から 約 1:2の範囲において存在する、および、
    b.工程 (a)の水性 CB-183,315を固体調製物へと変換する工程、
    によって得られる、請求項 1の固体 CB-183,315 調製物。
  5. a. CB-183,315 および、スクロースまたはトレハロースから選択される糖を含む水溶液を形成させる工程、ここで、CB-183,315と糖とが、約 2-7のpHにおいて、重量比で少なくとも約1: 0.5から約 1:2の範囲において存在する、および、
    b.工程 (a)の水性 CB-183,315を固体調製物へと変換する工程、
    を含む、固体 CB-183,315 調製物を製造する方法。
  6. 請求項1-4のいずれかの組成物を含む、錠剤、カプセル、小袋または経口投与形態。
  7. さらに一以上の医薬上許容される賦形剤、担体または補助剤を含む、請求項 6の錠剤、カプセル、小袋または経口投与形態。
  8. 以下を含む固体 CB-183,315 調製物:
    85 重量パーセントの凍結乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および0.5 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースは、
    i.約 6のpHにおける、 CB-183,315とスクロースとの比が約 1: 1.1である、CB-183,315 およびスクロースの水溶液を形成させる工程;および、
    ii.工程 (i)の溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程、
    によって調製されるものである。
  9. 以下を含む固体 CB-183,315 調製物:
    71.4 重量パーセントのCB-183,315/トレハロース噴霧乾燥材料、11.5 重量パーセントのマンニトール、11.5 重量パーセントの微結晶性セルロース、4 重量パーセントのポリビニル・ピロリドン、1 重量パーセントの二酸化ケイ素および0.6 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、 CB-183,315/トレハロース 噴霧乾燥材料は、
    i.約 6のpHにおける、CB-183,315とトレハロースとの比が約 1: 1.1である、CB-183,315およびトレハロースの水溶液を形成させる工程;および、
    ii.工程 (i)の溶液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥 CB-183,315/トレハロースを得る工程、
    によって調製されるものである。
  10. CB-183,315およびスクロースを含む医薬組成物、ここで、固体調製物が、以下の工程を含む方法によって得られるものである：
    a. CB-183,315およびスクロースの約 2-6のpHにおける水溶液を形成させる工程;および、
    b. (a)の水溶液を固体調製物へと変換する工程;および、
    c.固体調製物を経口デリバリーのための医薬組成物として配合する工程。
  11. 以下を含む固体 CB-183,315 調製物:
    81-85 重量パーセントの凍結乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5-7 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、1-6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および0.5-1 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースは、
    i.約 6のpHにおける、CB-183,315とスクロースとの比が約 1:1.1である、CB-183,315およびスクロースの水溶液を形成させる工程;および、
    ii.工程 (i)の溶液を凍結乾燥して凍結乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程、
    によって調製されるものである。
  12. 以下を含む固体 CB-183,315 調製物:
    81-85 重量パーセントの噴霧乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5-7 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、1-6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および0.5-1 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースは、
    i.約 6のpHにおける、CB-183,315とスクロースとの比が約 1:1.1である、CB-183,315およびスクロースの水溶液を形成させる工程;および、
    ii.工程 (i)の溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程、
    によって調製されるものである。
  13. pHが約 6である水溶液が凍結乾燥によって固体調製物に変換され、該固体調製物が一以上の賦形剤と組み合わされて医薬組成物を形成している、請求項 10の組成物。
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