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Description
CB-183,315の調製および保存の際に、CB-183,315 分子は、図2-4に示すような構造的に類似の化合物に変換する可能性があり、アンヒドロ(anhydro)-CB-183,315 (図 3) およびCB-183,315のベータ-異性体(図 2における「β-異性体 CB183,315」)の形成を導き得る。したがって、 CB-183,315の化学的安定性の一つの尺度は、構造的に類似の化合物、例えば、アンヒドロ(anhydro)-CB-183,315 (図 3)およびCB-183,315のベータ-異性体 (図 2)の量と比較しての、CB-183,315 組成物中に存在するCB-183,315 (図 1)の量である。これらの構造的に類似の化合物の量と比較してのCB-183,315の量は、(例えば、実施例 10に記載されているようにして)水性希釈剤中での再構成の後の高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によって測定することができる。特に、CB-183,315の純度および構造的に類似の化合物 (例えば、図2、3 および4) の量は、(例えば、本明細書中実施例 10にしたがって)HPLCから得たピーク面積から測定することができ、CB-183,315の経時的な量の変化速度の測定は、固体形態におけるCB-183,315 化学的安定性の尺度を提供しうる。
図面の簡単な説明
図 1 は、 CB-183,315の化学構造を示す。
図 2 は、CB-183,315のベータ-異性体(「不純物 RS-3abの一成分、RS-3b」) を示す。
図 3 は、アンヒドロ(anhydro)-CB-183,315 (「不純物 RS-6」) を示す。
図 4 は、不純物 RS-3bと共溶出する、RS-3aの提案構造を示す。
図 5Aは、様々なpH範囲で製剤され、剤形(formulation) A、B、CおよびDと名付けられたCB-183,315 剤形(糖無し)における、(実施例 10に記載のように)40℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明(legend)における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 5Bは、様々なpH範囲で製剤され、剤形 A、B、CおよびDと名付けられた CB-183,315 剤形(糖無し)における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 6Aは、様々なスクロース濃度にてpH 3-4で製剤され、剤形E、Fおよび Gと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形ならびに比較剤形 A(CB-183,315 糖無し)における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 6Bは、様々なスクロース濃度にてpH 3-4で製剤され、剤形E、Fおよび Gと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形ならびに比較剤形 A(CB-183,315 糖無し)における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 7Aは、様々なpHにて製剤され、剤形 G、H、I、J、K および Lと名付けられた CB-183,315/スクロース (1:1.5 w/w) 剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 7Bは、様々なpHにて製剤され、剤形 G、H、I、J、K および Lと名付けられたCB-183,315/スクロース (1:1.5 w/w) 剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 8A は、pH6にて様々なスクロース濃度にて製剤され、剤形 J および Mと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形ならびに比較剤形 C (CB-183,315 糖無し)における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 8Bは、pH6にて様々なスクロース濃度にて製剤され、剤形 J および Mと名付けられたCB-183,315/スクロース剤形ならびに比較剤形 C (CB-183,315 糖無し)における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 9A は、剤形 Qと名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形O、PおよびNと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 9Bは、剤形 Qと名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形 O、PおよびNと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 9Cは、剤形 Qと名付けられた好ましい CB-183,315/スクロース剤形および剤形 O、PおよびNと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315のパーセント低下を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 10Aは、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/糖剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。 説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 10B は、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/糖剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 10Cは、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/糖剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315のパーセント低下を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 11A は、剤形 Q、U および Rと名付けられた好ましいCB-183,315/スクロースまたはトレハロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。 説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 11B は、剤形 Q、U および Rと名付けられた好ましいCB-183,315/スクロースまたはトレハロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 11C は、剤形 Q、U および Rと名付けられた好ましいCB-183,315/スクロースまたはトレハロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 12A は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように) 25 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 12B は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、(実施例 10に記載のように)25 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 12C は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、(実施例 10に記載のように) 25 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 13A は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 13Bは、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
図 13C は、剤形 Qおよび Mと名付けられた好ましい剤形および剤形(Formula)Cと名付けられた比較剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。説明における括弧内の数字は、カール・フィッシャー滴定によって測定した、サンプル中に存在する水分の重量パーセントを表す。
好ましい CB-183,315 固体剤形は、以下から選択される剤形を含む：
1. 85 重量パーセントの凍結乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および 0.5 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースは、以下によって調製される：
a. CB-183,315 およびスクロースの、CB-183,315 :スクロースの比が約 1: 1.1であり、pHが約 6の水溶液を形成させる工程;および、
b.工程 (i)の溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程。
2. 85 重量パーセントの噴霧乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および 0.5 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、噴霧乾燥 CB-183,315/スクロースは、以下によって調製される：
a. CB-183,315 およびスクロースの、 CB-183,315 :スクロースの比が約 1: 1.1であり、pHが約 6の水溶液を形成させる工程;および、
b.工程 (i)の溶液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程。
1. 85 重量パーセントの凍結乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および 0.5 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースは、以下によって調製される：
a. CB-183,315 およびスクロースの、CB-183,315 :スクロースの比が約 1: 1.1であり、pHが約 6の水溶液を形成させる工程;および、
b.工程 (i)の溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程。
2. 85 重量パーセントの噴霧乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および 0.5 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、噴霧乾燥 CB-183,315/スクロースは、以下によって調製される：
a. CB-183,315 およびスクロースの、 CB-183,315 :スクロースの比が約 1: 1.1であり、pHが約 6の水溶液を形成させる工程;および、
b.工程 (i)の溶液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程。
図 10Aは、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/糖剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-6のパーセント上昇を示すグラフである。CB-183,315/トレハロース、pH 6.0 (剤形 R) および CB-183,315/トレハロース/デキストラン、pH 6.0 (剤形S) および、粉末単独または賦形剤と混合されて錠剤を形成する CB-183,315/トレハロース、pH 2.0 (剤形 T)は、CB-183,315、pH 6.0と比較してRS-6を安定化し、40℃でより高い pHで保存した場合の糖の安定化効果を実証する。
図 10Bは、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/糖剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。CB-183,315/トレハロース、pH 6.0 (剤形 R) および CB-183,315/トレハロース/デキストラン、pH 6.0 (剤形S) および粉末単独 または賦形剤と混合されて錠剤を形成する CB-183,315/トレハロース、pH 2.0 (剤形 T)は、CB-183,315、pH 6.0と比較してRS-3abの形成速度を安定化し、40℃でより高い pHで 保存した場合の糖の安定化効果を実証する。
図 10C は、剤形R、S およびTと名付けられたCB-183,315/糖剤形および剤形 Cと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。CB-183,315/トレハロース、pH 6.0 (剤形 R) および CB-183,315/トレハロース/デキストラン、pH 6.0 (剤形S) および粉末単独 または賦形剤と混合されて錠剤を形成するCB-183,315/トレハロース、pH 2.0 (剤形 T)は、 CB-183,315、pH 6.0と比較して全体としてより高い経時的な純度をもたらし、40℃でより高い pHで 保存した場合の糖の安定化効果を実証する。
図 11Bは、剤形 Q (スクロース錠剤)、U (トレハロース錠剤) および R (トレハロース粉末) と名付けられた好ましい CB-183,315/スクロースまたはトレハロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、(実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、不純物 RS-3abのパーセント上昇を示すグラフである。賦形剤と混合され、次いで錠剤化されたCB-183,315/スクロースまたはトレハロース、pH 6.0 粉末 (剤形 Q および U) は、カプセル封入または錠剤化のために賦形剤と混合されたCB-183,315 単独 (剤形 N、方法 C)と同程度に安定である。CB-183,315/スクロースまたはトレハロース、pH 6.0 粉末は、CB-183,315単独、pH 3.0 (剤形 N) と比較してRS-3ab の形成速度を制御し、これはより高い6.0の pHにおいて予期されない。換言すると、より高い pHのCB-183,315 (糖無し)は、 RS-3abの高い形成速度を有するが(図 5B)、同様の pHにおいては、CB-183,315/糖剤形 (剤形 Q、U、および R)はRS-3abの低い形成速度を有する。したがって、図 11Bは、RS-3abについてより高い pHにおけるスクロースおよびトレハロースの安定化効果を実証する。
図 11C は、剤形 Q (スクロース錠剤)、U (トレハロース錠剤) および R (トレハロース粉末)と名付けられた好ましい CB-183,315/スクロースまたはトレハロース剤形および剤形 Nと名付けられた比較(Comparator)剤形における、 (実施例 10に記載のように)40 ℃で時間の関数として測定した、CB-183,315 のパーセント低下を示すグラフである。pHの上昇＋粉末を形成するよう溶液中でCB-183,315 と一緒にされたスクロースまたはトレハロースの添加は、CB-183,315、pH 3.0 粉末と比較して全体としてより高い全純度をもたらす。これは、固体形態への変換の前に溶液中でCB-183,315 および スクロースまたはトレハロースを一緒に混合する必要性を実証する。
実施例 2: CB-183,315 /糖粉末の調製: 剤形 E、F、G、H、I、J、K、L、M、R、S、およびT
方法 B:
室温でCB-183,315を冷水に溶解して100 mg/mLの濃度とした。いったん CB-183,315 を溶解し、適当な量の糖(糖類) を量り取り、溶液に添加した。CB-183,315 溶液を糖(糖類)の完全な溶解が観察されるまで混合した。pHを次いで冷却した 2 N 水酸化ナトリウムまたは 1 N 塩酸を目的pH に達するまでゆっくりと添加することにより調整した。溶液を次いで凍結乾燥 (剤形 E - M)または噴霧乾燥 (剤形 R - T)して粉末を形成させた (以下の実施例8 および 9参照)。
方法 B:
室温でCB-183,315を冷水に溶解して100 mg/mLの濃度とした。いったん CB-183,315 を溶解し、適当な量の糖(糖類) を量り取り、溶液に添加した。CB-183,315 溶液を糖(糖類)の完全な溶解が観察されるまで混合した。pHを次いで冷却した 2 N 水酸化ナトリウムまたは 1 N 塩酸を目的pH に達するまでゆっくりと添加することにより調整した。溶液を次いで凍結乾燥 (剤形 E - M)または噴霧乾燥 (剤形 R - T)して粉末を形成させた (以下の実施例8 および 9参照)。
表 8 (剤形 M)
Claims (16)
- CB-183,315および、スクロース、トレハロースまたはデキストランから選択される少なくとも一つの糖を含む固体 CB-183,315 調製物、ここで、該固体調製物は、
a. CB-183,315および糖の水溶液を形成させる工程;および、
b. (a)の水溶液を固体調製物へと変換する工程、
によって得られるものである。 - 工程 (a)において、CB-183,315と糖とが、重量比で少なくとも約1: 0.5から約 1:2の範囲において存在する、請求項 1の固体 CB-183,315 調製物。
- 工程 (a)の水溶液が、工程 (b)において、凍結乾燥、噴霧乾燥、流動床乾燥または噴霧積層によって、固体調製物へと変換される、請求項 1の固体 CB-183,315 調製物。
- a. CB-183,315および、スクロースまたはトレハロースから選択される糖を含む水溶液を形成させる工程、ここで、CB-183,315と糖とが、約 2-7のpHにおいて、重量比で少なくとも約1: 0.5から 約 1:2の範囲において存在する、および、
b.工程 (a)の水性 CB-183,315を固体調製物へと変換する工程、
によって得られる、請求項 1の固体 CB-183,315 調製物。 - a. CB-183,315 および、スクロース、トレハロースまたはデキストランと一緒にされたトレハロースから選択される少なくとも一つの糖を含む水溶液を、2-7のpHにおいて形成させる工程、および、
b.工程 (a)の水性 CB-183,315を固体調製物へと変換する工程、
を含む、固体 CB-183,315 調製物を製造する方法。 - 工程 (a)において、CB-183,315と糖とが、重量比で少なくとも1:0.5から約 1:2の範囲において存在する、請求項5の方法。
- 請求項1-4のいずれかの組成物を含む、経口投与形態。
- 錠剤、カプセルまたは小袋から選択される、請求項7の経口投与形態。
- さらに一以上の医薬上許容される賦形剤、担体または補助剤を含む、請求項7または8の経口投与形態。
- 以下を含む固体 CB-183,315 調製物:
85 重量パーセントの凍結乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および0.5 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースは、
i.約 6のpHにおける、 CB-183,315とスクロースとの比が約 1: 1.1である、CB-183,315 およびスクロースの水溶液を形成させる工程;および、
ii.工程 (i)の溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程、
によって調製されるものである。 - 以下を含む固体 CB-183,315 調製物:
71.4 重量パーセントのCB-183,315/トレハロース噴霧乾燥材料、11.5 重量パーセントのマンニトール、11.5 重量パーセントの微結晶性セルロース、4 重量パーセントのポリビニル・ピロリドン、1 重量パーセントの二酸化ケイ素および0.6 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、 CB-183,315/トレハロース 噴霧乾燥材料は、
i.約 6のpHにおける、CB-183,315とトレハロースとの比が約 1: 1.1である、CB-183,315およびトレハロースの水溶液を形成させる工程;および、
ii.工程 (i)の溶液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥 CB-183,315/トレハロースを得る工程、
によって調製されるものである。 - CB-183,315およびスクロースを含む固体CB-183,315調製物を含む医薬組成物、ここで、固体調製物が、以下の工程を含む方法によって得られるものである：
a. CB-183,315およびスクロースの約 2-6のpHにおける水溶液を形成させる工程;および、
b. (a)の水溶液を固体調製物へと変換する工程;および、
c.固体調製物を経口デリバリーのための医薬組成物として配合する工程。 - CB-183,315およびトレハロースを含む固体CB-183,315調製物を含む医薬組成物、ここで、固体調製物が、以下の工程を含む方法によって得られるものである：
a. CB-183,315およびトレハロースの約 2-6のpHにおける水溶液を形成させる工程;および、
b. (a)の水溶液を固体調製物へと変換する工程;および、
c.固体調製物を経口デリバリーのための医薬組成物として配合する工程。 - 以下を含む固体 CB-183,315 調製物:
81-85 重量パーセントの凍結乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5-7 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、1-6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および0.5-1 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、凍結乾燥 CB-183,315/スクロースは、
i.約 6のpHにおける、CB-183,315とスクロースとの比が約 1:1.1である、CB-183,315およびスクロースの水溶液を形成させる工程;および、
ii.工程 (i)の溶液を凍結乾燥して凍結乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程、
によって調製されるものである。 - 以下を含む固体 CB-183,315 調製物:
81-85 重量パーセントの噴霧乾燥 CB-183,315/スクロース、3.5-7 重量パーセントの微結晶性セルロース、5 重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム、1-6 重量パーセントの二酸化ケイ素、および0.5-1 重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、ここで、噴霧乾燥 CB-183,315/スクロースは、
i.約 6のpHにおける、CB-183,315とスクロースとの比が約 1:1.1である、CB-183,315およびスクロースの水溶液を形成させる工程;および、
ii.工程 (i)の溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥 CB-183,315/スクロースを得る工程、
によって調製されるものである。 - pHが約 6である水溶液が凍結乾燥によって固体調製物に変換され、該固体調製物が一以上の賦形剤と組み合わされて医薬組成物を形成している、請求項12の組成物。
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