KR20180081141A - 2-｛4-[n-(5,6-디페닐피라진-2-일)-n-이소프로필아미노]부틸옥시｝-n-(메틸술포닐)아세트아미드를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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쇼우지 후루타
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니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

안정화된 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 고형 제제를 제공한다. 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드 및 비표면적이 1.0 ㎡/g 이하인 D-만니톨을 함유하는 고형 제제.

Description

2-｛4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시｝-N-(메틸술포닐)아세트아미드를 함유하는 의약 조성물
본 발명은, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드(이하, 「화합물 (I)」로 칭함)의 안정화된 고형 제제에 관한 것이다.
다음 구조식:
Figure pct00001
로 표시되는 화합물 (I)은, 우수한 프로스타글란딘 I2(PGI2라고도 함) 수용체 작동 작용을 가지며, 혈소판 응집 억제 작용, 혈관 확장 작용, 기관지근 확장 작용, 지질 침착 억제 작용, 백혈구 활성화 억제 작용 등 여러 가지 약효를 나타내는 것이 알려져 있다(특허문헌 1).
일반적으로, 고형 제제의 부형제로는, 젖당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 및 D-만니톨 등의 당알콜류가 유효 성분의 희석에 이용된다. 화합물 (I)을 함유하는 고형 제제의 처방을 검토하는 과정에서, 화합물 (I) 자체는 온도 및 습도에 대하여 안정적이지만, D-만니톨의 종류에 따라서는, 고형 제제 중의 화합물 (I)의 분해가 진행되어 그 함량이 저하되는 것을 알았다.
특허문헌 1: 국제 공개 제2002/088084호 특허문헌 2: 국제 공개 제2009/157396호 특허문헌 3: 국제 공개 제2009/107736호 특허문헌 4: 국제 공개 제2009/154246호 특허문헌 5: 국제 공개 제2009/157397호 특허문헌 6: 국제 공개 제2009/157398호 특허문헌 7: 국제 공개 제2009/154246호 특허문헌 8: 국제 공개 제2009/157397호
비특허문헌 1: Hepatology, 2007, Vol. 45, No. 1, p. 159-169. 비특허문헌 2: Folia Pharmacologica Japonica, Vol. 117, No. 2, p. 123-130, 2001, Abstract. 비특허문헌 3: International Angiology, 29, Suppl. 1 to No. 2, p. 49-54, 2010. 비특허문헌 4: Jpn. J. Clin. Immunol., 16(5), 409-414, 1993. 비특허문헌 5: Jpn. J. Thromb. Hemost., 1:2, p. 94-105, 1990, Abstract. 비특허문헌 6: J. Rheumatol., 2009, 36(10), 2244-2249. 비특허문헌 7: Japan J. Pharmacol., 43, p. 81-90, 1987. 비특허문헌 8: New Engl. J. Med., 2015, 24, 2522-2533. 비특허문헌 9: CHEST 2003, 123, 1583-1588. 비특허문헌 10: Br. Heart J., 53, p. 173-179, 1985. 비특허문헌 11: The Lancet, 1, 4880, pt 1, p. 569-572, 1981. 비특허문헌 12: Eur. J. Pharmacol., 449, p. 167-176, 2002. 비특허문헌 13: The Journal of Clinical Investigation, 117, p. 464-472, 2007. 비특허문헌 14: Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 296:L648-L656, 2009.
본 발명은, 화합물 (I)의 안정화된 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 여기서 「안정화된」이란, 고형 제제에 포함되는 화합물 (I)의 분해에 의한 함량의 저하가 억제되는 것을 의미한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 화합물 (I)의 부형제로서, 비표면적이 1.0 ㎡/g 이하인 D-만니톨을 사용함으로써, 고형 제제 중의 화합물 (I)의 안정성이 개선되는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
(A) 화합물 (I)과, 비표면적이 1.0 ㎡/g 이하인 D-만니톨을 함유하는 고형 제제.
(B) 화합물 (I) 1 중량부에 대하여 D-만니톨이 5∼10000 중량부인 (A)에 기재된 고형 제제.
(C) D-만니톨의 함유량이 고형 제제 총 중량의 10∼99 중량%인 (A) 또는 (B)에 기재된 고형 제제.
(D) 고형 제제 중에 포함되는 부형제 총 중량의 20 중량% 이상이 D-만니톨인 (A)∼(C) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(E) D-만니톨의 함유량이,
(a) 화합물 (I) 1 중량부에 대하여 D-만니톨의 중량이 5∼10000 중량부이고,
(b) 고형 제제 총 중량의 10∼99 중량%이고,
(c) 고형 제제 중에 포함되는 부형제 총 중량의 20% 이상인 (A)에 기재된 고형 제제.
(F) D-만니톨 이외의 부형제 및 결합제를 더 함유하는 (A)∼(E) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(G) D-만니톨 이외의 부형제가, 옥수수 전분, 정제 백당 및 결정 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종인 (F)에 기재된 고형 제제.
(H) 결합제가 히드록시프로필 셀룰로오스인 (F)에 기재된 고형 제제.
(I) (a) 옥수수 전분, 정제 백당 및 결정 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종, 및
(b) 히드록시프로필 셀룰로오스
를 더 함유하는 (A)∼(E) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(J) (a) 화합물 (I)의 함유량이 고형 제제 총 중량의 0.1∼2 중량%이고,
(b) D-만니톨의 함유량이 고형 제제 총 중량의 20∼80 중량%이고,
(c) 옥수수 전분의 함유량이 고형 제제 총 중량의 15∼40 중량%이고,
(d) 히드록시프로필 셀룰로오스의 함유량이 고형 제제 총 중량의 1∼5 중량%인 (I)에 기재된 고형 제제.
(K) 화합물 (I)이 I형의 결정인 (J)에 기재된 고형 제제.
(L) 고형 제제가 정제 또는 과립제인 (A)∼(K)에 기재된 고형 제제.
(M) 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 괴저, 말초 순환 장애, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 강피증, 혈전증, 폐고혈압증, 심근경색, 협심증, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 만성 신부전, 기관지 천식, 간질성 폐렴(폐섬유증), 만성 폐색성 폐질환, 요세관 간질성 신염, 염증성 장질환 또는 척주관 협착증에 따르는 증상의 치료용인 (A)∼(L)에 기재된 고형 제제.
(N) 폐고혈압증의 치료용인 (M)에 기재된 고형 제제.
(O) 말초 순환 장애의 치료용인 (M)에 기재된 고형 제제.
(P) 만성 동맥 폐색증의 치료용인 (M)에 기재된 고형 제제.
(Q) 간헐성 파행의 치료용인 (M)에 기재된 고형 제제.
(R) 척주관 협착증에 따르는 증상의 치료용인 (M)에 기재된 고형 제제.
(S) 폐섬유증의 치료용인 (M)에 기재된 고형 제제.
(T) 강피증의 치료용인 (M)에 기재된 고형 제제.
(U) 만성 신부전의 치료용인 (M)에 기재된 고형 제제.
(V) 요세관 간질성 신염의 치료용인 (M)에 기재된 고형 제제.
도 1은 화합물 (I)의 I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. 종축은 피크 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 2는 화합물 (I)의 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. 종축은 피크 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 3은 화합물 (I)의 III형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. 종축은 피크 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
(화합물 (I))
화합물 (I)은, 예컨대 특허문헌 1 또는 2에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있고, 이하의 3개의 형태의 결정이 알려져 있다.
(1) 분말 X선 회절도가 Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로, 화합물 (I)의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 다음 회절각 2θ: 9.4도, 9.8도, 17.2도 및 19.4도에서 회절 피크를 나타내는 화합물 (I)의 I형 결정.
(2) 분말 X선 회절도가 Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로, 화합물 (I)의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 다음 회절각 2θ: 9.0도, 12.9도, 20.7도 및 22.6도에서 회절 피크를 나타내는 화합물 (I)의 II형 결정.
(3) 분말 X선 회절도가 Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로, 화합물 (I)의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 다음 회절각 2θ: 9.3도, 9.7도, 16.8도, 20.6도 및 23.5도에서 회절 피크를 나타내는 화합물 (I)의 III형 결정.
본 발명의 고형 제제에 사용할 수 있는 화합물 (I)은, 상기 어느 결정이어도 좋고, 또한 이들 결정의 혼합물이어도, 또는 비결정계이어도 좋다. 그 중에서도 I형 결정이 바람직하다.
참고로 상기 3개의 형태의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 1∼3에 나타낸다.
이들 분말 X선 회절 스펙트럼은, RINT-UltimaIII((주)리가쿠 제조) (타겟: Cu, 전압: 40 kV, 전류: 40 mA, 스캔 스피드: 4도/분)으로 측정하였다.
본 발명의 고형 제제에 포함되는 화합물 (I)은, 고형 제제 총 중량의 0.1∼12 중량%가 바람직하고, 0.1∼2 중량%가 보다 바람직하다.
(D-만니톨)
본 발명의 고형 제제의 부형제는 비표면적이 1.0 ㎡/g 이하인 D-만니톨을 사용한다. 비표면적은 0.7 ㎡/g 이하인 것이 보다 바람직하고, 0.2 ㎡/g보다 크고 0.7 ㎡/g보다 작은 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, 비표면적은 BET법으로 측정된 값이며, 예컨대 비표면적 측정 장치 Macsorb HM-model 1220(마운텍사)을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명에 이용되는 D-만니톨의 예로는, 예컨대 만니트 C(미쓰비시 상사 푸드텍 주식회사, 평균 입경: 20 ㎛), 만니트 P(미쓰비시 상사 푸드텍 주식회사, 50 ㎛), 만니트 S(미쓰비시 상사 푸드텍 주식회사, 평균 입경: 150 ㎛), 펄리톨 25C(ROQUETTE사, 평균 입경: 25 ㎛), 펄리톨 50C(ROQUETTE사, 평균 입경: 50 ㎛), 펄리톨 160C(ROQUETTE사, 평균 입경: 160 ㎛), 논파렐 108(100)(프로인트 산업 주식회사, 평균 입경: 100 ㎛), 논파렐 108(200)(프로인트 산업 주식회사, 평균 입경: 200 ㎛)을 들 수 있다. 그 중에서도 만니트 P, 만니트 S, 펄리톨 50C, 펄리톨 160C가 바람직하다.
본 발명의 고형 제제의 부형제는, 비표면적이 1.0 ㎡/g 이하인 D-만니톨을 사용한다. 상기 D-만니톨은, 본 발명의 고형 제제 중에 포함되는 부형제 총 중량의 20 중량% 이상이면 되며, 50 중량% 이상이 보다 바람직하다. 부형제는 2종류 이상의 혼합물이어도 좋다. 상기 D-만니톨 이외에 사용할 수 있는 부형제로는, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 정제 백당, 에리스리톨, 이소말트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 옥수수 전분, 정제 백당, 결정 셀룰로오스이다. 보다 바람직하게는 옥수수 전분이다.
옥수수 전분의 함유량은, 바람직하게는 고형 제제 총 중량의 0.5∼45%이고, 보다 바람직하게는 15∼40%이다.
(고형 제제)
본 발명의 고형 제제는 화합물 (I), 및 D-만니톨을 함유하는 고형 제제로서, D-만니톨은, 화합물 (I) 1 중량부에 대하여 5∼10000 중량부이고, 바람직하게는 10∼9500 중량부인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 고형 제제에서의 D-만니톨의 함유량은, 고형 제제 총 중량의 10∼99 중량%가 통상이다. 15∼95 중량%가 바람직하고, 20∼80 중량%가 보다 바람직하다.
본 발명에서 「고형 제제」란, 특별히 언급하지 않는 한, 경구 투여에 제공되는 일정 형상의 고형 제제를 의미하며, 보통정, 구강내 붕괴정, 츄어블정, 트로키제, 설하정, 발포정, 분산정, 용해정, 산제, 과립제 및 캡슐제가 포함된다. 본 발명의 고형 제제에는, 단층 구조로 하는 단층정 및 2층 이상의 복수의 층구조를 갖는 다층정이 포함된다. 이와 같이 하여 얻어지는 고형 제제의 형상은 특별히 제한되는 것이 아니며, 원형, 타원형, 캐플렛형, 도우넛형 등의 각종 형상일 수 있다. 본 발명의 고형 제제는, 화합물 (I)의 용출 특성을 제어하기 위해, 공지의 방법에 의해 서방성이나 장용성이 부여되어 있어도 좋다. 또한 본 발명의 고형 제제는 광안정성의 향상, 외관의 향상, 식별성의 확보 또는 방출 제어 등의 목적을 위해, 각종 코팅제 또는 당의제에 의해 공지의 방법으로 코팅되어 있어도 좋다. 또한 본 발명의 고형 제제는, 광안정성의 향상, 식별성의 확보 등의 목적을 위해, 색소가 배합되어도 좋고, 또한, 풍미의 개선 등의 목적을 위해, 교미제 및 향료가 배합되어 있어도 좋다.
본 발명의 고형 제제는 상기 성분 외에, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한, 약학적으로 허용되는 담체(첨가제)를 배합할 수 있다. 이들은, 예컨대, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 방출 제어제, 가소제, 착색제, 교미제 및 향료로서 적절하게 적량 배합될 수 있다. 이들 첨가제는, 단독으로 이용해도, 2종 이상 조합해도 사용할 수 있다.
결합제로는, 예컨대, 젤라틴, 풀루란, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 아라비아검, 덱스트란, 폴리비닐알콜, 알파화 전분, 히프로멜로스를 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 히프로멜로스이며, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스이다.
결합제는, 고형 제제 총 중량의 0.1∼10 중량%가 바람직하고, 1∼8 중량%가 보다 바람직하고, 1∼5%가 더욱 바람직하다.
히드록시프로필 셀룰로오스는, 고형 제제 총 중량의 0.1∼10 중량%가 바람직하고, 1∼8 중량%가 보다 바람직하고, 1∼5 중량%가 더욱 바람직하다.
붕괴제로는, 예컨대, 카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 양이온 교환 수지, 부분 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 예를 들 수 있고, 바람직하게는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스이다.
붕괴제는, 고형 제제 총 중량의 0.1∼10 중량%가 바람직하고, 1∼8 중량%가 보다 바람직하다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는, 고형 제제 총 중량의 0.1∼10 중량%가 바람직하고, 1∼8 중량%가 보다 바람직하고, 3∼7 중량%가 더욱 바람직하다.
유동화제로는, 예컨대, 경질 무수규산, 함수 이산화규소, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘을 들 수 있다.
활택제로는, 예컨대, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 왁스류, DL-류신, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 마크로골, 경질 무수규산을 들 수 있고, 바람직하게는 스테아르산마그네슘이다.
활택제는, 고형 제제 총 중량의 0.1∼10 중량%가 바람직하고, 0.2∼5 중량%가 보다 바람직하다.
스테아르산마그네슘은, 고형 제제 총 중량의 0.1∼10 중량%가 바람직하고, 0.2∼5 중량%가 보다 바람직하고, 0.5∼3 중량%가 더욱 바람직하다.
코팅제로는, 에틸 셀룰로오스, 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 LD, 히프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 등을 들 수 있다.
방출 제어제로는, 예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸렌ㆍ아세트산비닐 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드를 들 수 있다.
가소제로는, 예컨대, 시트르산트리에틸, 프로필렌 글리콜, 마크로골을 들 수 있고, 바람직하게는 프로필렌 글리콜이다.
착색제로는, 예컨대, 산화티탄, 탈크, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 식용 황색 4호, 식용 황색 4호 알루미늄레이크를 들 수 있고, 바람직하게는 산화티탄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철이다.
착색제의 함유량은, 고형 제제 총 중량의 0.1 중량% 미만이다.
교미제로는, 예컨대 과당, 크실리톨, 포도당, DL-말산을 들 수 있다.
향료로는, 예컨대, l-멘톨, 페퍼민트를 들 수 있다.
(고형 제제의 제조 방법)
본 발명의 고형 제제는, 제제 분야에서의 관용의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이하에 그 제법의 일례를 나타내지만, 본 발명은 이 제조 방법에 전혀 제약되지 않는다.
본 발명의 고형 제제는, 유효 성분인 화합물 (I)의 분말에,
(1) 부형제 등의 첨가물과 혼합하여 산제로 하거나, 혹은, 그 혼합 분말에 붕괴제 및 결합제 등의 첨가물을 첨가하고, 공지의 각종 조립 방법에 의해 조립하여 과립제로 한다.
(2) 얻어진 혼합 분말 또는 과립을 그대로, 혹은 활택제 및 유동화제 등의 첨가물을 혼합하고, 캡슐에 충전하여 캡슐제로 한다. 혹은, 압축 성형(타정)하여 정제로 한다.
(3) 필요에 따라서, 얻어진 혼합 분말, 과립, 캡슐 혹은 정제의 표면을, 코팅제 혹은 당의에 의해, 공지의 코팅 방법으로 코팅한다.
화합물 (I)은, 우수한 PGI2 수용체 작동 작용을 갖고 있고, PGI2가 관여하는 질환, 예컨대, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 당뇨병성 신경 장애(예컨대, 비특허문헌 1을 참조), 당뇨병성 괴저(예컨대, 비특허문헌 1을 참조), 말초 순환 장애(예컨대, 만성 동맥 경화증, 만성 동맥 폐색증(예컨대, 비특허문헌 2를 참조), 간헐성 파행(예컨대, 비특허문헌 3을 참조), 말초 동맥 색전증, 레이노병)(예컨대, 비특허문헌 4, 비특허문헌 5를 참조), 교원병(예컨대, 전신성 에리테마토데스, 강피증)(예컨대, 특허문헌 3, 비특허문헌 6을 참조), 혼합성 결합 조직병, 혈관염 증후군, 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재폐색ㆍ재협착, 동맥 경화증, 혈전증(예컨대, 급성기 뇌혈전증, 폐색전증)(예컨대, 비특허문헌 5, 비특허문헌 7을 참조), 고혈압, 폐동맥성 폐고혈압증이나 만성 혈전 색전성 폐고혈압증 등의 폐고혈압증(예컨대, 비특허문헌 8, 비특허문헌 9), 허혈성 질환(예컨대, 뇌경색, 심근경색(예컨대, 비특허문헌 10을 참조)), 협심증(예컨대, 안정 협심증, 불안정 협심증)(예컨대, 비특허문헌 11을 참조), 사구체신염(예컨대, 비특허문헌 12를 참조), 당뇨병성 신증(예컨대, 비특허문헌 1을 참조), 만성 신부전(예컨대, 특허문헌 4를 참조), 알레르기, 기관지 천식(예컨대, 비특허문헌 13을 참조), 궤양, 욕창(베드소어), 아테렉토미 및 스텐트 유치 등의 관동맥 인터벤션 후의 재협착, 투석에 의한 혈소판 감소, 장기 또는 조직의 섬유화가 관여하는 질환[예컨대 신장 질환(예컨대 요세관 간질성 신염)(예컨대, 특허문헌 3을 참조), 호흡기 질환(예컨대, 간질성 폐렴(폐섬유증)(예컨대, 특허문헌 3을 참조), 만성 폐색성 폐질환(예컨대, 특허문헌 14를 참조) 등), 소화기 질환(예컨대, 간경변, 바이러스성 간염, 만성 췌염, 스킬스 위암), 심혈관 질환(예컨대, 심근섬유증), 골ㆍ관절 질환(예컨대, 골수섬유증, 관절 류마티스), 피부 질환(예컨대, 수술 후의 반흔, 열상성 반흔, 켈로이드, 비후성 반흔), 산과 질환(예컨대, 자궁근종), 비뇨기 질환(예컨대, 전립선 비대증), 그 밖의 질환(예컨대, 알츠하이머병, 경화증 복막염, I형 당뇨병, 수술 후 장기 유착)], 발기 부전(예컨대, 당뇨병성 발기 부전, 심인성 발기 부전, 정신병성 발기 부전, 만성 신부전에 의한 발기 부전, 전립선 적출을 위한 골반내 수술 후의 발기 부전, 가령이나 동맥 경화에 따르는 혈관성 발기 부전)(예컨대, 특허문헌 7을 참조), 염증성 장질환(예컨대, 궤양성 대장염, 크론병, 장결핵, 허혈성 대장염, 베체트증에 따르는 장궤양)(예컨대, 특허문헌 5를 참조), 위염, 위궤양, 허혈성 안질환(예컨대, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 허혈성 시신경증), 돌발성 난청, 무혈관성 골괴사, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)(예컨대, 디클로페낙, 멜록시캄, 옥사프로진, 나부메톤, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 셀레콕시브) 투여에 따르는 장관 상해(예컨대, 십이지장, 소장, 대장에서 발증하는 상해이면 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 십이지장, 소장, 대장에 생기는 미란 등의 점막 상해나 궤양)(예컨대, 특허문헌 8을 참조), 척주관 협착증(예컨대, 경부 척주관 협착증, 흉부 척주관 협착증, 요부 척주관 협착증, 광범 척주관 협착증, 선골 협착증)에 따르는 증상(예컨대, 마비, 지각 둔마, 동통, 저림, 보행 능력의 저하)(예컨대, 특허문헌 6을 참조)의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 고형 제제는, 유전자 치료 또는 자기 골수 세포 이식 등의 혈관 신생 요법의 촉진제, 말초 혈관 재건술 또는 혈관 신생 요법에서의 혈관 형성 촉진제로서도 유용하다.
실시예
이하에, 비교예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 이것에 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 사용하는 화합물 (I)은, 상기 I형 결정을 사용하였다.
실시예, 비교예에서 특별히 기재가 없는 경우는 이하의 첨가제를 사용하였다. 옥수수 전분은 닛쇼쿠 콘스타치 W(일본식품화공 주식회사)를 사용하였다. 결정 셀룰로오스는 세오라스 PH-101(아사히카세이케미컬 주식회사)을 사용하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스는 HPC-SSL(니혼소다 주식회사)을 사용하였다. 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는 LH-11(신에츠화학공업 주식회사)을 사용하였다. 스테아르산마그네슘은 스테아르산마그네슘 식물성(특제)(타이헤이화학산업 주식회사)을 사용하였다. 정제 백당은 T.T.G.H 그래뉴(토요정당 주식회사)를 사용하였다. 황색 삼이산화철은 황색 삼이산화철(키시카세이 주식회사)을 사용하였다. 산화티탄은 타이페크 A-100(이시하라산업 주식회사)을 사용하였다. 프로필렌 글리콜은 프로필렌 글리콜(아사히글라스 주식회사)을 사용하였다.
(실시예 1) D-만니톨의 종류와 안정성
(1) 정제의 조제
화합물 (I)과 각종 D-만니톨, 옥수수 전분, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 소정량, 유동층 조립 건조기(MP-01, 주식회사 파우레크)에 넣고, 혼합하면서 5% 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 스프레이 분무하여, 과립을 조제하였다. 얻어진 과립에 스테아르산마그네슘을 소정량 혼합하고, 로터리식 타정기(코렉트, 주식회사 키쿠스이 제작소)를 이용하여, 800 kg으로 타정하여 정제(직경 7 mm, 120 mg정)로 하였다. 각 실시예, 비교예에서 사용한 D-만니톨의 종류를 표 1에 나타낸다. 표 1에 기재한 부피 밀도(g/mL)는, 탭하지 않은(느스한) 상태에서의 분체 시료의 질량과 입자간 공극 용적의 인자를 포함한 분체의 체적의 비를 의미하며, 미리 시료를 메시 1000 ㎛의 체를 통과한 것을 25 g 칭량하여, 시료를 깔때기를 통해 메스실린더에 투입했을 때의 용적을 측정하여 산출하였다. 또한, 표 1에 기재한 탭 밀도(g/mL)는, 분체 시료를 넣은 용기를 기계적으로 탭함으로써 얻어지는 부피 밀도이며, 구체적으로는 체적의 변화가 보이지 않게 될 때까지 탭하고, 그 때의 용적을 측정하여 산출하였다.
정제의 성분과 그 함량에 관해서는, 표 2에 기재된 바와 같다.
Figure pct00002
Figure pct00003
(2) 평가 방법과 결과
얻어진 정제를 플라스틱병에 넣고, 마개를 하지 않는 상태로, 40℃/75% RH의 개방한 조건, 및 60℃의 개방한 조건으로, 1개월 보존하였다. 보존 전후의 정제 중의 화합물 (I)의 유연 물질을, 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 측정하여, 시험 개시 시로부터의 유연 물질의 증가량을 평가하였다. 또, 표 중, 유연 물질의 증가량(%)은, 보존 전후의 제제 중에 포함되는 화합물 (I)의 감소량(피크 면적)을 나타낸다. 그 결과와 사용한 각종 D-만니톨의 비표면적을 표 3에 나타낸다. 실시예 1-1부터 1-5의 정제 모두 유연 물질의 생성량은 3% 미만인 것이 나타났다. 이들 실시예에서 사용한 D-만니톨의 비표면적은 대략 1.0 ㎡/g 이하이며, 이러한 물성을 갖는 D-만니톨을 이용한 경우에는 제제의 안정성이 향상되는 것을 확인할 수 있었다.
Figure pct00004
(실시예 2) D-만니톨과 다른 부형제를 배합한 경우의 안정성
(1) 정제의 조제
화합물 (I)과 D-만니톨(만니트 P, 미쓰비시 상사 푸드텍 주식회사), 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스의 소정량을 유동층 조립 건조기(MP-01, 주식회사 파우레크)에 넣고, 혼합하면서 10% 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 스프레이 분무하여, 과립을 제조하였다. 얻어진 과립에, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 소정량 혼합하고, 로터리식 타정기(코렉트, 주식회사 키쿠스이 제작소)를 이용하여 1000 kg으로 타정하여, 정제(직경 8 mm, 190 mg정)로 하였다. 각 성분의 함량에 관해서는, 표 4에 기재된 바와 같다.
Figure pct00005
(2) 평가 방법과 결과
(1)에서 조제한 정제를, 플라스틱병에 건조제(드라이언 태블릿 PW2010, 야마니약품 주식회사)와 함께 넣어 마개로 밀봉하고, 40℃/75% RH의 조건(가속 시험)으로 6개월 보존하였다. 또한, 정제를 플라스틱병에 넣고, 마개를 하지 않은 상태로, 40℃/75% RH의 조건, 및 60℃의 조건으로 1개월 보존하였다. 보존 전후의 정제 중의 화합물 (I)의 함량을 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 측정하여, 시험 개시 시에 대한 화합물 (I)의 잔존율을 평가하였다.
그 결과를 표 5에 나타낸다. 부형제로서 D-만니톨만 이용한 경우(실시예 2-1)만이 아니라, 옥수수 전분(실시예 2-2)이나 결정 셀룰로오스(실시예 2-3)를, D-만니톨과 배합시킨 경우에도 높은 잔존율을 나타내었다.
Figure pct00006
(실시예 3) 과립제의 안정성
(1) 과립제의 조제
실시예 3-1
소정량의 화합물 (I)과 D-만니톨(만니트 P, 미쓰비시 상사 푸드텍 주식회사), 옥수수 전분, 정제 백당(샘플 밀(AP-S, 호소카와미크론 주식회사, 스크린 직경 3 mm)로 분쇄한 것)을 유동층 조립 건조기(MP-01, 주식회사 파우레크)에 넣고, 혼합하면서 10% 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 스프레이 분무하여, 과립을 제조하였다.
실시예 3-2
소정량의 화합물 (I)과 D-만니톨(만니트 P, 미쓰비시 상사 푸드텍 주식회사), 옥수수 전분을 유동층 조립 건조기(MP-01, 주식회사 파우레크)에 넣어 혼합하면서, 소정량의 황색 삼이산화철을 분산시킨 10% 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 스프레이 분무하여, 과립을 제조하였다.
과립제의 성분과 그 함량에 관해서는, 표 6에 기재된 바와 같다.
Figure pct00007
(2) 평가 방법과 결과
얻어진 과립제를 건조제(드라이언 태블릿 PW2010, 야마니약품 주식회사)와 함께 플라스틱병에 넣어 마개로 밀봉하여, 40℃/75% RH의 조건(가속 시험)으로 2개월, 또는 개방한 상태로 1개월 보존하였다. 보존 전후의 과립제 중의 화합물 (I)의 함량을 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 측정하여, 시험 개시 시에 대한 화합물 (I)의 잔존율(%)을 평가하였다. 그 결과를 표 7에 나타낸다. 그 결과, 과립제로 한 경우에도 높은 안정성을 확보하는 것을 알았다.
Figure pct00008
본 발명에 의하면, 화합물 (I)의 안정화된 고형 제제, 즉, 제제로서의 보존 안정성이 개선되어, 유효 성분의 분해에 의한 함량의 저하, 및 유효 성분의 분해물(유연 물질)의 생성 및 증가가 억제된 고형 제제를 제공할 수 있다.

Claims (22)

  1. 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드와, 비표면적이 1.0 ㎡/g 이하인 D-만니톨을 함유하는 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드 1 중량부에 대하여 D-만니톨이 5∼10000 중량부인 고형 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, D-만니톨의 함유량이 고형 제제 총 중량의 10∼99 중량%인 고형 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 제제 중에 포함되는 부형제 총 중량의 20 중량% 이상이 D-만니톨인 고형 제제.
  5. 제1항에 있어서, D-만니톨의 함유량이,
    (a) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드 1 중량부에 대하여 D-만니톨의 중량이 5∼10000 중량부이고,
    (b) 고형 제제 총 중량의 10∼99 중량%이고,
    (c) 고형 제제 중에 포함되는 부형제 총 중량의 20% 이상인 고형 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨 이외의 부형제 및 결합제를 더 함유하는 고형 제제.
  7. 제6항에 있어서, D-만니톨 이외의 부형제가 옥수수 전분, 정제 백당 및 결정 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종인 고형 제제.
  8. 제6항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필 셀룰로오스인 고형 제제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 옥수수 전분, 정제 백당 및 결정 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종, 및
    (b) 히드록시프로필 셀룰로오스
    를 더 함유하는 고형 제제.
  10. 제9항에 있어서,
    (a) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 함유량이 고형 제제 총 중량의 0.1∼2 중량%이고,
    (b) D-만니톨의 함유량이 고형 제제 총 중량의 20∼80 중량%이고,
    (c) 옥수수 전분의 함유량이 고형 제제 총 중량의 15∼40 중량%이고,
    (d) 히드록시프로필 셀룰로오스의 함유량이 고형 제제 총 중량의 1∼5 중량%인 고형 제제.
  11. 제10항에 있어서, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드가 I형의 결정인 고형 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 제제가 정제 또는 과립제인 고형 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 괴저, 말초 순환 장애, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 강피증, 혈전증, 폐고혈압증, 심근경색, 협심증, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 만성 신부전, 기관지 천식, 간질성 폐렴(폐섬유증), 만성 폐색성 폐질환, 요세관 간질성 신염, 염증성 장질환 또는 척주관 협착증에 따르는 증상의 치료용인 고형 제제.
  14. 제13항에 있어서, 폐고혈압증의 치료용인 고형 제제.
  15. 제13항에 있어서, 말초 순환 장애의 치료용인 고형 제제.
  16. 제13항에 있어서, 만성 동맥 폐색증의 치료용인 고형 제제.
  17. 제13항에 있어서, 간헐성 파행의 치료용인 고형 제제.
  18. 제13항에 있어서, 척주관 협착증에 따르는 증상의 치료용인 고형 제제.
  19. 제13항에 있어서, 폐섬유증의 치료용인 고형 제제.
  20. 제13항에 있어서, 강피증의 치료용인 고형 제제.
  21. 제13항에 있어서, 만성 신부전의 치료용인 고형 제제.
  22. 제13항에 있어서, 요세관 간질성 신염의 치료용인 고형 제제.
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