JP2016507535A5 - - Google Patents

Description

本発明に記載されるノカチアシン凍結乾燥製剤は通常の凍結乾燥方法で調製でき、好ましくは以下のような方法で調製する。
（１）ノカチアシン薬液の調製：
（１ａ）配合量の最終の薬液体積で、重量体積比（単位体積あたり重量パーセント）で、０．００５％〜２％のノカチアシンを６％〜３０％のポリエチレングリコール又はポリソルベート又は両者の混合物、あるいは対応する飽和水溶液中に溶解させる；
（１ｂ）ｐＨ調整剤と賦形剤あるいはｐＨ調整剤、賦形剤と他の補助材料を８０％の最終薬液体積量の注射用水中に溶解させる；
（１ｃ）以上の二種類の溶液を均一に混合し、溶液がｐＨ１〜６となるように調整する；
（１ｄ）注射用水を配合量までに補充し、均一に混合し、除菌ろ過し、充填を行う；
（２）ノカチアシン薬液を凍結乾燥させる：
（２ａ）予備凍結：ノカチアシン薬液の温度を−４０±２℃まで低減した後、２〜４時間保温し、予備凍結製品を得る；
（２ｂ）昇華乾燥：真空ポンプを開いて、凍結乾燥箱内が真空度≦２０Ｐａとなるように制御し、棚板温度を−２０±２℃まで上昇させ、６〜８時間保持した後、棚板温度を０±２℃まで上昇させ、２〜４時間保温する；
（２ｃ）二次乾燥：棚板温度が０±２℃となるように保持し、凍結乾燥箱内を真空度≦５Ｐａまで低減させ、２〜４時間維持後、昇華乾燥製品の温度を２５±２℃まで上昇させるとともに、凍結乾燥箱内を真空度≦３Ｐａまで低減させ、８〜１２時間保温し、ノカチアシン凍結乾燥製剤を調製する。

従来技術と比べ、本発明は以下のようなメリットを有する：
１、ｐＨ調整剤と安定化剤の使用により、乳剤、脂質体、ミセル、ミクロスフェア等の複雑な製剤を調製する必要がなく、ノカチアシン溶解度を向上するとともに、安定したノカチアシン凍結乾燥製剤を得ることができる。
２、本発明に使用されるポリエチレングリコールの含有量は先行文献よりも低く、製品をよく賦形し、ポリエチレングリコールによる溶血のリスクも軽減された。そして、本発明に使用される安定化剤は同時に可溶化効果を有し、補助材料の品類と数量を少なくし、さらに製品の安全性に有利である。
３、本発明の製品の配合工程が簡単で実行しやすいので、工業的に生産を拡大しやすい。工程において有機溶剤を使用せず、環境にやさしい。
４、現在ノカチアシンについての検討は、主としてその溶解度向上の面に集中しており、本発明はノカチアシンの溶解度を向上するとともに、製剤における化学安定性を解決したため、ノカチアシンが臨床応用へ移行することが可能となる。処方の選別により、具体的には、本発明は、０．００５％〜２％のノカチアシン、６％〜３０％の安定化剤、ｐＨ調整剤、組成物を含み、凍結乾燥法で調製され、組成物は２５℃、相対湿度６０％にて六ヶ月間密閉して放置され、ノカチアシンの含有量は放置前の９０％を下回らない安定した薬物組成物を提供する。