CN1038283A - 氨基酸酯、它们的制备方法、含有它们的药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一类新的氨基酸酯(I)及其生理上 可耐受盐的制备方法；式I中各符号的说明见说明 书。
式I化合物及其生理上可耐受盐具有抗病作用， 它们可提高识别功能，适用于治疗各种病因学上的判 别机能障碍症，例如阿耳茨海默氏痴呆或老年性痴呆 病。

Description

EP-A243645公开了ACE抑制剂在治疗判别机能障碍症方面的应用。
本发明涉及一类新的氨基酸酯（式Ⅰ）及其生理上可以耐受的盐，
Figure 891026746_IMG12
其中＝2，
R是可任选取代的有1-18个碳原子的脂肪族基、可任选取代的有3-20个碳原子的脂环族基或为任选取代的有6-12个碳原子的芳香族代基，
R1是式为R1-CH（NH2）-COOH的天然α-氨基酸的侧链，如果需要，可将该侧链进行保护，
R2是氢原子、可任选取代的有1-18个碳原子的脂肪族基、苄基或为可任选取代的有3-20个碳原子的脂环族基，
R3是氢原子、可任选取代的有1-18个碳原子的脂肪族基或为可任选取代的有7-20个碳原子的芳基脂肪族基，
R4和R5与带有它们的原子一起形成有3-15个碳原子的单环，双环或三环杂环体系，
其中有如下限制条件：
A：R2是可任选取代的有7-18个碳原子的脂肪族基或可任选取代的有7-20个碳原子的脂环族基，并且n、R、R1、R3、R4和R5的含义同上，或
B：R3是可任选取代的有7-18个碳原子的脂肪族基、可任选取代的有7-20个碳原子的芳基脂肪族基，并且n、R、R1、R2、R4和R5的含义同上，或
C：R是可任选取代的有9-18个碳原子的脂肪族基，并且n、R1、R2、R3、R4和R5的含义同上，
但不包括：2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯、2-[N-（1S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯及其生理上可以耐受的盐。
可任选取代的脂肪族基是指不带环的脂肪基，即为开链、直链、或支链碳链的基团，如烷基、烯基、炔基及相应的多不饱和基。
可任选取代的脂环族基最好是非芳香族的单环到五环的碳环基，可有单键或不对称分布的双键，也可以有支链（即带有开链脂肪族侧链），并通过环上碳原子或侧链碳原子连接。这类基团有稠环、螺环、孤立环几种类型，该类型基团的实例有环烷基、环烯基、二环烷基、三环烷基以及从单环、双环或低环的萜烯基（如
Figure 891026746_IMG13
基、异
Figure 891026746_IMG14
基、冰片基、蒈基、表冰片基、表异冰片基、异冰片基、降冰片基、新 基、新异孟基、蒎基、苧基）派生的基团，它们最好是未被取代的（根据这里的定义，脂肪族侧链不是取代基）。
可任选取代的芳香基最好是芳基，如可任选单取代、二取代或三取代的苯基、联苯基或萘基，或从芳基派生的可被取代的基团，如芳烷基。
可任选取代的芳基脂肪族基可理解为芳烷基，如芳基烷基、二芳基烷基、2，3-二氢化茚基、基，其中芳基的含义同上，并可以按上述方式被取代。
R4、R5可与带有它们的原子一起形成含3-15个碳原子的单环、双环或三环杂环体系。比较合适的环体系有如下的基团：
八氢环戊二烯并[b]吡咯（D），
螺[（双环[2.2.2]辛烷）-2，3′-吡咯烷（H），
吡咯烷（O），
1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯（P），
Figure 891026746_IMG16
天然α-氨基酸的实例有如丙氨酸（Ala）、缬氨酸（Val）、亮氨酸（Leu）、异亮氨酸（Ile）、丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）、天冬氨酸（Asp）、天冬酰胺（Asn）、谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺（Gln）、精氨酸（Arg）、赖氨酸（Lys）、羟赖氨酸（Hyl）、鸟氨酸（Orn）、瓜氨酸（Cit）、酪氨酸（Tyr）、苯丙氨酸（Phe）、色氨酸（Trp）和组氨酸（His）等。
如果R1表示天然生成的α-氨基酸中被保护的侧链，如被保护的Ser、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、Arg、Lys、Hyl、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trg或His，则最好的保护基通常是肽化学中的基团（参看Houben-Weyl，Vol.XV/1，XV/2）。在R1表示被保护的赖氨酸侧链时，已知的氨基保护基最好是Z、Boc或（C1-C6）链烷醇基。对于酪氨酸，比较合适的O-保护基是（C1-C6）烷基，特别是甲基或乙基。
式Ⅰ化合物有不对称碳原子，因此能够形成对映体和非对映体。本发明包括纯的对映体和外消旋体。
对于含有数个手性碳原子的式Ⅰ或Ⅱ化合物，所有的非对映体、对映体、外消旋体或各种非对映体混合物都可能存在。
根据化合物的不同酸碱性，化合物Ⅰ合适的盐有碱金属盐、碱土金属盐或与生理上可以耐受的胺形成的盐，或与无机酸、有机酸（如HCl、HBr、H2SO4、马来酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸）形成的盐。
比较好的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的盐满足：
n＝2，
R是有4-10个碳原子的脂肪族基或有6个碳原子的脂环族基和芳香族基，
R1是甲基或苄基，
R2是氢原子、有1-18个碳原子的脂肪族基、苄基或有6-10个碳原子的脂环族基，
R3为氢原子、有2-14个碳原子的脂肪族基或有7-15个碳原子的芳基脂肪族基，
R4和R5与带有它们的原子一起形成有3-11个碳原子的单环，双环或三环杂环体系，
但有下列条件：
A：R2是有7-18个碳原子的脂肪族基或为有7-10个碳原子的脂环族基，n、R、R1、R3、R4和R5的含义同前，或
B：R3是有7-14个碳原子的脂肪族基或是有7-15个碳原子的芳基脂肪族基，n、R、R1、R2、R4和R5的含义同前，或
C：R是有9或10个碳原子的脂肪族基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含义同前。
最好的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的盐满足：
n＝2，
R是正丁基、正癸基、环己基或苯基，
R1为甲基或苄基，
R2为氢、甲基、乙基、异丁基、正辛基、正十八烷基、苄基或
Figure 891026746_IMG17
基，
R3为氢、乙基、正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、苄基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，
R4和R5与带有它们的原子一起形成杂环系列，包括
八氢环戊二烯并[b]吡咯，
螺[（二环[2.2.2]辛烷）-2，3′-吡咯烷，
吡咯烷，或
1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯，
但有下列条件：
A：R2为正辛基、正十八烷基、 基、n、R、R1、R3、R4和R5的含义同上，或
B：R3为正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，n、R、R1、R2、R4和R5的含义同上，或
C：R为正癸基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含义已述及。
特别好的化合物及其生理上可以耐受的盐是下述式Ⅰ化合物：
2-[N-（1S-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-乙酯基-正十三烷基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
2-[N-（1R-乙酯基-正十三烷基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯，
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸-5-壬酯，
2-[N-（1S-异丁酯-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，
2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸乙酯，
2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
2-[N-（1S-正十八酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-
Figure 891026746_IMG19
酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
2-[N-（1S-
Figure 891026746_IMG20
酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸二苯甲酯，
2-[N-（1S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯，
N-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-S-脯氨酸正辛酯，
2-[N-（1S-甲酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-苄酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物Ⅰ的方法，该方法包括：
a）使式ⅩⅣ化合物
Figure 891026746_IMG21
与式ⅩⅤ化合物反应，
Figure 891026746_IMG22
其中，R、R1、R4、R5和n的含义与式Ⅰ中相同，并且：
ⅰ.Q2定义同式Ⅰ中的R2，但不代表氢，或表示可容易地被酸、碱及氢解作用脱去的羧基保护基，
Q3表示氢，
Y表示氢，或可以被亲核取代的离去基团，
Q定义同式Ⅰ中的R3，但不代表氢，或
Y表示
Figure 891026746_IMG23
，并且
Q为有1-18个碳原子的亚烷基，或
ⅱ.Q2表示氢，
Q3定义同式Ⅰ中的R3，但不代表氢，或表示可容易地被酸、碱或氢解作用脱去的羧基保护基，
Y表示OH基或可被亲核取代的离去基团，
Q定义同式Ⅰ中的R2，但不代表氢，或
（+）    （-）
Y表示＝N，＝N，且
Q为有1-18个碳原子的亚烷基，或者
b）使式Ⅸ化合物与式Ⅹ化合物反应，
Figure 891026746_IMG24
其中R、R2和n的含义与式Ⅰ中相同，
Figure 891026746_IMG25
其中R1、R3、R4和R5的含义与式Ⅰ中相同，或者
c）按已知的肽偶合的类似方法，使式Ⅺ化合物与式Ⅻ化合物反应，
Figure 891026746_IMG26
其中，R3、R4和R5的含义与式Ⅰ中相同，
其中，n、R、R1和R2的含义与式Ⅰ中相同，
并且当这样得到的化合物中的Q2或Q3表示可被酸、碱或氢解作用脱去的保护基时，可因地制宜地用酸、碱处理或进行氢化而脱去保护基，并且可任选将用上述方法得到的式Ⅰ化合物转变为生理上可以耐受的盐。
亚烷基为：
其中，R6、R7的含义见下面的方法a5）。
按照方法a），最好是：
a1）应用本领域技术人员熟悉的方法（参见Buehler，Pearson：Survey    of    Organic    Synthesis，Vol.1，New    York    1970，P.802-825;Houben-Weyl：Methoden    der    Organischen    Chemic    Vol.E5，1985，P.656-773），使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，
其中，R、R1、Q2、R4、R5和n的含义与式ⅩⅣ中相同，
其中R3的含义与Ⅰ式中相同，但是氢除外。例如，在反应中使用酸性催化剂，或使式Ⅱ中的羧基或式Ⅲ中的OH活化后再进行反应，尤其是在Mitsunob反应条件下反应，反应在合适的溶剂中进行，反应温度可以直到反应混合物的沸点，或
a2）使式Ⅱ化合物（其中R、R1、Q2、R4、R5和n的含义与式ⅩⅣ中相同）与式Ⅳ化合物反应：
式Ⅳ中，R3的含义与式Ⅰ中相同，但氢除外，并且其中Ⅹ表示可被亲核取代的离去基团，特别是Cl、Br、I原子或磺酸基，亲核取代的溶剂最好为极性有机溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇;或低级酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮;或乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜;或烃类，如甲苯。反应可以在附加的碱存在下进行，以便吸收反应中生成的酸，最好为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、吡啶、1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-5、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5，碱也可不加，若有碱金属卤化物存在时，最好为碘化钠或碘化钾，碱金属卤化物也可以不存在，反应温度为-50-+100℃，优选-20-+60℃。
a3）使式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应：
Figure 891026746_IMG30
式Ⅴ中，R、R1、Q3、R4、R5和n的含义与式ⅩⅣ1中相同，
式Ⅵ中，R2的含义与式Ⅰ中相同，但氢除外，其余的情况与a1）相同，或
a4）使式Ⅴ化合物（其中R、R1、Q3、R4和n的含义与式ⅩⅣ中相同）与式Ⅶ化合物反应，
其中，R2的含义与式Ⅰ中相同，但氢除外，并且其中Ⅹ的含义与式Ⅳ中一样，其余的情况与a2）相同，或
a5）使式Ⅱ或式Ⅴ化合物与重氮烷（式Ⅶ）反应，
Figure 891026746_IMG31
其中，R6表示Cx H2x+1基，R7表示Cy H2y+1基，x、y各为0-17的整数，且x+y≤17，反应在惰性有机溶剂中进行，温度为-80℃至溶剂的沸点之间。
进行方法b）的反应，例如可以按U.S.4525301所述方法，于合适的溶剂中，在直到反应混合物的沸点温度下进行。
实施方法c），例如可按同已知的肽偶合相似的方法，在有机溶剂如DMF、CH2Cl2或DMA中，且在偶合剂如碳化二亚胺（例如二环己基碳二亚胺）、磷酰叠氮二苯酯、烷基膦酸酐、二烷基膦酸酐或N，N-琥珀酰亚胺碳酸酯存在下，在溶剂（例如乙腈）中进行，或者将式Ⅺ化合物活化后（如与二亚磷酸四乙酯反应），或者将式Ⅻ化合物活化为活性酯（如与1-羟基苯并三唑反应），或活化为混合酐（如与氯甲酸酯反应），或活化为叠氮化物或碳化二亚胺衍生物之后进行（参见Schroder，Lubke;The    Peptides，Vol.1，New    York，1965，p    76-136），反应温度最好在-20℃至溶剂沸点之间。
可用氢解作用脱去保护基，在合适的催化剂（如Pd/C）存在下，压力为0.2-10巴，温度为0-100℃，在有机溶剂中进行氢解脱去保护基，得到式Ⅰ化合物（R3＝H）。
应用本领域技术人员熟悉的水解方法（例如参见Hauben/Weyl，Methoden    der    Organischen    Chemic，Vol.E5/1    p    223-255），用酸或碱进行水解，可以将容易水解的脂肪族基脱去，同时生成游离的羧酸。
本发明还涉及式Ⅺ化合物及生理上可以耐受的盐，其中，
R3表示正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、苄基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，
R4和R5与带有它们的原子一起形成杂环体系，它们包括：
八氢环戊二烯并[b]吡咯，螺[（二环[2.2.2]辛烷）2，3′-吡咯烷，吡咯烷或1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯，但不包括（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯。本发明也涉及制备上述化合物的方法，该方法包括按与上述a）类似的方法，使式Ⅺ化合物（其中R4和R5的含义与式Ⅺ中的定义相同，R3表示H）与式ⅩⅤ化合物（其中Q与式Ⅺ中R3的定义相同，但不代表氢，Y为羟基或可亲核取代的离去基团）反应。
式Ⅱ和式Ⅴ化合物是已知的（见EP-A79022，EP-A105102，EP-A113880，EP-A116270，EP-A74164，EP-A90362），或可通过同已知方法相似的方法制得。
式Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ化合物是已知的，多数可以买到。
式Ⅸ化合物可由式ⅩⅢ化合物，按一般方法，通过使羟基转化为-OSO2CF3基而得到，
Figure 891026746_IMG32
其中，R、R2和n的含义与式Ⅰ中相同。
式Ⅹ化合物是二肽，它可根据本身已知的肽化学中的方法，从各个氨基酸制得（见Houben/Weyl，Methoden    der    Organischen    Chemie，Vol.ⅩⅤ，Part    Ⅱ，p1-364）。
式Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ化合物是已知的，或者可通过与已知化合物的制法相似的方法制得。
式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的盐具有抗病的作用，即可提高识别功能。因此，它们适用于治疗各种病因学上的判别机能障碍症，例如可用于治疗阿耳茨海默氏痴呆或老年性痴呆病。本发明化合物的抗病作用是在体重为20-25g的小白鼠上进行的抑制性（被动）回避试验（通过阶梯的模型）来证实的。J.Kopp，Z.Bodanecky和M.E.Jarvir提出了改进的试验方法，J.Bures和O.Buresova，J.Huston在“脑行为的研究方法和基本试验”一文中对此进行了论述[Elsevier    Scientific    Publishers，Amsterdam（1983）]。
按照上述文献的说明，当受试物质能够消除实验动物由电休克法所造成的遗忘或由东莨菪硷所引起的遗忘时，认为受试物质具有抗病的作用。
试验是用改进的测试方法进行的，所用的对照物是已知具有抗病作用的化合物：2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺。将本发明化合物与对照化合物进行比较，结果在抑制性回避试验中，本发明化合物可以消除东莨菪硷引起的遗忘，其口服MED（MED代表最小有效剂量）为0.03-30mg/kg。而对照物质的口服MED为500-1000mg/kg。
因此，本发明也包括应用本发明化合物治疗和预防判别机能障碍。
此外，发明还包括含有所述化合物的药物、它们的配制方法，以及应用本发明化合物配制用于治疗和预防上述疾病的药物。
在实际应用中，可对哺乳动物如猴、狗、猫、鼠、人等用上述式Ⅰ化合物进行给药。
可以按照本技术领域专业人员熟悉的和本身已知的方法配制药物。作为药物，可以将本发明的药理学上有效的化合物（有效物质）单独应用，或者最好与合适的药用辅助剂合并使用，可以制成片剂包衣片剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、悬浮液或溶液剂，其中的有效物质含量可达95%，10-75%较好。
适用于药物配方要求的具体的辅助剂，对本领域的专业人员来讲是很熟悉的，除了溶剂、空胶囊、栓剂基质、片剂辅助剂和其他有效物质载体外，还可以应用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、助溶剂或着色剂。
有效物质可经粘膜（如口腔或直肠）或胃肠外（如静脉或皮下注射）给药，但最好是口服。
对于口服给药，将有效化合物与其他合适的辅助剂，如赋形剂、稳定剂或惰性稀释型混合，并且用常用方法使其转变为合适的剂型，如片剂，包衣片剂，硬胶囊剂、水、醇或油的悬浮剂或溶液剂。所用的惰性载体有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、乳糖、葡萄糖、淀粉（特别是玉米淀粉）。可制备为干颗粒或湿颗粒。植物油或动物油（如向日葵油或鱼肝油）是合适的油性赋形剂或溶剂。
对皮下或静脉注射给药，可以将有效化合物或其生理上可以耐受的盐转变为溶液剂、悬浮剂或乳剂，如果需要，可以应用常用的助溶剂、乳化剂或其它辅助剂。合适的溶剂有水、生理盐水溶液、醇类（如乙醇、丙醇、甘油）、糖（如葡萄糖、甘露糖）溶液或上述不同溶剂的混合物。
下列实例用来说明本发明化合物及其制备方法，但本发明并不仅限于这里提到的代表性物质。
A.中间体：
1）2-[N-（1S-异丁酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸
1a）2R-羟基-4-苯基丁酸异丁酯
在室温下，将8g（44mmol）2R-羟基-4-苯基丁酸与100ml饱和异丁醇/HCl溶液一起搅拌5小时，混合物经浓缩，将残余物溶于乙醚中，此溶液依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水进行洗涤，干燥并浓缩。
产量：9.35g（89%）
[α]25 D＝-8.1°（c＝1，CH3OH）
下列化合物可用类似方法得到：
2（RS）-羟基十四酸乙酯;
2（RS）-羟基辛酸乙酯;
2R-羟基-4-苯基丁酸甲酯。
1b）4-苯基-2R-（三氟甲基磺酸基）丁酸异丁酯
在-10℃下，将11.28g（40mmol）三氟甲基磺酰酐慢慢地加到8.8g（37.6mmol）羟基酯（见例1a）和3.2ml（40mmol）吡啶在200ml二氯甲烷中的溶液内，在该温度下搅拌此溶液10分钟，然后在室温下搅拌30分钟，反应溶液经浓缩，将残余物溶于环己烷/乙酸乙酯（95∶5）溶液中，过滤，最后用柱色谱纯化（320g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯95/5）。
产量：11.85g（86%）
下列化合物可用类似方法得到：
2（RS）-（三氟甲基磺酸基）辛酸乙酯;
2（RS）-（三氟甲基磺酸基）十四酸乙酯;
4-苯基-2R-（三氟甲基磺酸基）丁酸正辛酯;
4-苯基-2R-（三氟甲基磺酸基）丁酸正十八烷酯;
4-苯基-2R-（三氟甲基磺酸基）丁酸
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酯;
4-苯基-2（RS）-（三氟甲基磺酸基）丁酸乙酯;
4-苯基-2R-（三氟甲基磺酸基）丁酸甲酯;
4-苯基-2R-2R-（三氟甲基磺酸基）丁酸苄酯。
1c）2-[N-（1S-异丁酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯
将13.85g（32.2mmol）N-（S-丙氨酰）-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐（见例3）和8.7ml（64.4mmol）无水三乙胺溶解在85ml无水二氯甲烷中，在0℃下，将11.85g三氟甲磺酸酯（见例1b）（32.2mmol）在85ml无水二氯甲烷中的溶液逐滴加入上述溶液中。室温下，搅拌该混合液4小时，用水振荡萃取有机相三次，干燥和浓缩，残余物（13.4g）用色谱法分离（800g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7/3，然后用甲苯/乙醇1/1）。
产量：9.65g（56%）油状物
[α]25 D＝-39.3°（c＝1，甲醇）
1d）2-[N-（1S-异丁酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸
在室温下，用0.6g钯/炭（10%）作催化剂将4.0g（7.5mmol）苄酯（见例1c）在220ml乙醇中的溶液氢化30分钟。催化剂用抽滤除去，滤液经蒸发至干。
产量：3.32g（100%）油状物;
[α]25 D＝+6.8°（c＝1，甲醇）
下列化合物可用类似方法得到：
2-[N-（1S-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸;
2-[N-（1R-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸;
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸。
2）2R-羟基-4-苯基丁酸正辛酯
将9.0g（50mmol）2R-羟基-4-苯基丁酸溶解在250ml无水二甲基甲酰胺中，加入10.0g（0.1mmol）碳酸氢钾，在50℃下，将该混合物搅拌1小时。待温度降至室温后，逐滴加入15.4g（80mmol）1-溴辛烷在150ml无水二甲基甲酰胺中的溶液，50℃下搅拌该混合物3小时。然后用1200ml水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相再用水萃取二次，经硫酸镁干燥，在螺旋式蒸发器上蒸发，用色谱法纯化粗产品（21.3g）（480g硅胶，流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯100/0，99/1，95/5）。
产量：13.4g（92%）油状物，
[α]25 D＝-6.3°（c＝2，甲醇）
下列化合物可用类似方法得到：
2R-羟基-4-苯基丁酸正十八烷酯;
熔点：42-43℃;
2R-羟基-4-苯基丁酸苄酯。
3）2-（S-丙氨酰）-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐
3a）2-（N-叔丁酯基-S-丙氨酰）-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯
把61.5g（0.251mmol）（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯、47.5g（0.251mmol）BOC-L-丙氨酸和173ml（1.26mol）无水三乙胺溶解在1025ml无水二甲基甲酰胺中，在-5℃下，将252ml    50%丙基膦酸酐的二氯甲烷溶液逐滴加入上述溶液中，并于-5℃搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。将反应液在水和乙酸乙酯之间进行分配，水相再用乙酸乙酯萃取1次，合并的有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、10%柠檬酸溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和浓缩。
产量：93.2g（39%）油状物，
3b）2-（S-丙氨酰）-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐
在0℃下，将235ml无水三氟乙酸倒入93.2g（0.224mmol）BOC衍生物（见例3a）中，并搅拌该溶液2.5小时。过量的酸在25℃时真空蒸去，残余物在1000ml无水异丙醚中结晶。
产量：82.6g（86%），
熔点：148-150℃
4）N-（1R-乙酯基-3-苯丙基）-R-丙氨酸
4a）N-（1R-乙酯基-3-苯丙基）-R-丙氨酸苄酯
6.07g（60mmol）无水三乙胺和10.2g（30mmol）3-苯基-2（RS）-（三氟甲基磺酸基）丁酸乙酯溶液，在0℃下，连续地滴加到10.5g（30mmol）D-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐在300ml无水二氯甲烷中的溶液内，将混合物搅拌10分钟，并在室温下搅拌2.5小时，用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤三次，干燥、浓缩。粗产品（11.6克）用快速色谱法分离成非对映体（770g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯9/1）。
依次得到以下产物：
4.78g（45%）RS非对映体，[α]25 D＝+20.8°（c＝1，甲醇）;
3.07g（29%）RR非对映体，[α]25 D＝+19.7°（c＝1，甲醇）。
下列化合物可用类似方法得到：
N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酸苄酯，
[α]25 D＝-18.4°（c＝1，甲醇）;
N-（1R-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酸苄酯，
[α]25 D＝-21.7°（c＝1，甲醇）;
N-（1S-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酸苄酯，
[α]25 D＝-31.2°（c＝1，甲醇）;
N-（1R-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酸苄酯，
N-（1S-乙酯基-正十三烷基）-S-苯丙氨酸苄酯，
N-（1（RS）-乙酯基-正十三烷基）-S-苯丙氨酸苄酯，
4b）N-（1R-乙酯基-3-苯丙基）-R-丙氨酸
室温下，将3.0g（8.12mmol）RR非对映体（见例4a）溶解在75ml乙醇中，以250mg钯/炭（10%）为催化剂，将上述溶液氢化1小时，吸滤除去催化剂，浓缩滤液。
产量：2.2g（96%）无色晶体，熔点：146-148℃。
下列化合物可用类似方法得到：
N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酸，
熔点：134-136℃;
N-（1R-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酸，
熔点：133-135℃;
N-（1（RS）-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酸，
熔点：148-150℃;
N-（1S-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酸，
[α]20 D＝+9.2°（c＝1，甲醇）;
N-（1R-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酸，
熔点：122-124℃;
N-（1（1S-乙酯基-正十三烷基）-S-苯丙氨酸，
熔点：116-118℃;
N-（1（RS）-乙酯基-正十三烷基）-S-苯丙氨酸，
熔点：87-90℃。
5）2-[N-（1S-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯
在-8℃时，将6.0ml无水三乙胺和8.2ml    50%丙基膦酸酐的二氯甲烷溶液连续滴加到2.3g（8.9mmol）N-（1S-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酸和2.8g（10.0mmol）（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯在110ml无水二甲基甲酰胺的溶液中。反应液在室温下放置一周，然后用乙酸乙酯稀释，分别用饱和碳酸钠溶液、10%柠檬酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物（3.9克）用色谱法纯化（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7/3）。
产量：1.2g（28%）油状物，[α]25 D＝-46.6°（c＝1，甲醇）
下列化合物可用类似方法得到：
2-[N-（1R-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
[α]25 D＝-32.5°（c＝0.79，甲醇）;
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1R，3R，5R）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
[α]25 D＝-1.9°（c＝1，甲醇）。
6）.（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
6a）2-叔丁酯基-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
在0℃下，将39.2g（0.18mmol）二叔丁基二碳酸酯（dicarbonate）在600ml无水二氯甲烷中的溶液慢慢地逐滴加到40.0g（0.163mmol）（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯和23.4ml（0.169mol）无水三乙胺在300ml无水二氯甲烷中的溶液内，0℃下，该混合物搅拌15分钟，在室温下，搅拌1小时。然后分别用10%柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥和浓缩。
产量：55.6g油状物，
[α]25 D＝-1.2°（c＝2，甲醇）
6b）2-叔丁酯基-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸
55.6g（0.161mmol）苄酯（见例6a）在21乙醇中的溶液在4g钯/炭（10%）作用下，于室温下进行氢化2.5小时，抽滤除去催化剂，浓缩滤液。
产量：37.3g（90%）
[α]25 D＝+22.7°（c＝1，甲醇）
6c）2-叔丁酯基-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
在40℃下，将32.3g（0.127mmol）酸（见例6b）和25.3g（0.253mol）碳酸氢钾在500ml二甲基甲酰胺中的溶液搅拌1.5小时。冷却后，逐滴加入48.9g（0.253mol）1-溴辛烷，室温下，将混合物搅拌过夜。反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，浓缩，粗产品用快速色谱法纯化（900g硅胶，流动相：甲苯/乙醇95/5、99.5/0.5）。
产量：35.4g（76%）油状物
[α]25 D＝+5.7°（c＝1，甲醇）
下列化合物可用类似方法制得：
2-叔丁酯基-（1R，3RS，5RS）-2-氮杂双环[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯;
N-叔丁酯基-S-脯氨酸正辛酯。
6d）（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
在0℃下，将2.6g（7.0mmol）叔丁酯基化合物（见例6c）与9ml三氟乙酸一起搅拌1.5小时。过量的酸于真空下蒸除，残余物溶解在水中，用碳酸氢钠将溶液调至碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相再用水洗一次，干燥、浓缩，产物迅速地进一步反应。
产量：1.8g（95%），为油状物
下列化合物可用类似的方法制得：
（1RS，3RS，5RS）-2-氮杂双环[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯;
S-脯氨酸正辛酯
7）2-叔丁酯基-（1RS，3RS，5RS）-2-氮杂双环[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸
在冰冷却下，将6.26g（28.7mmol）二叔丁基焦碳酸酯（dicarbonate）加入由78ml二噁烷/水（2∶1）、26.1ml 1N NaOH溶液和40g（26.1mmol）（1RS，3RS，5RS）-2-氮杂双环[33.0]-7-辛烯-3-羧酸（顺式内外消旋体）组成的混合物中，混合物在室温下搅拌1小时，用1N NaOH溶液调节溶液pH为9。反应液经浓缩，将残余物溶于水中，加入乙酸乙酯并用饱和KHSO4溶液调至pH为2。两相经分离，水相用乙酸乙酯萃取二次以上，合并的有机相用水及饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩。
产量：6.3g（96%）
8）3-辛炔甲基磺酸酯
于10℃在30分钟内，将7.47g（65mmol）甲基磺酰氯逐滴加到7.56g（60mmol）3-辛炔-1-醇和12.45ml（90mmol）三乙胺在225ml二氯甲烷中的溶液内，搅拌1小时。反应液依次用水、饱和NaHCO3和水洗涤，干燥，浓缩。
产量：11.9g（97%）油状物
B.最终产物
例9.2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
将2.07g（5mmol）2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸（ramipril）和0.50g（5mmol）KHCO置于25ml二甲基甲酰胺中，在40℃搅拌1.5小时，然后冷至室温，向其中滴入1.16g（6mmol）1-溴辛烷的20ml二甲基甲酰胺溶液，在室温下将混合物搅拌过夜，用0.1N    HCl调溶液pH至6，混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相经干燥，浓缩，然后用柱色谱法纯化（120g硅胶，流动相：甲苯/乙醇95/5）。
产量：2.35g（89%）为油状物，
[α]25 D＝-23.9°（c＝1，甲醇）
例10.2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯酸式马来酸盐
将528mg（1mmol）例9中制得的胺溶解在20ml乙醚中，加入116mg（1mmol）马来酸的4ml丙酮溶液。蒸去溶剂，用异丙醚将残余物结晶。
产量：0.51g（79%）无色晶体
熔点：89-90℃
例11.2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸-2-辛炔酯酸式马来酸盐
将2.08g（5mmol）2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸（ramipril）和1.00g（10mmol）KHCO3溶解在25ml二甲基甲酰胺中，在40℃搅拌1.5小时，冷至0℃，逐滴入2.30g（12mmol）E-1-溴代-2-辛烯在20ml二甲基甲酰胺中的溶液。在℃搅拌4小时，然后倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，用水洗三次，干燥，浓缩。粗产品（3.4g）用快速色谱法纯化（125g硅胶，流动相：环乙烷/乙酸乙酯8/2和1/1）。
最后得到1.93g（73%）油状物，并按与例10类似的方法将其转变成酸式马来酸盐。
产量：2.0g无色晶体
熔点：81-84℃
例12.2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸-3-辛炔酯酸式马来酸盐
将4.9g（11.8mmol）2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸（ramipril）和2.4g（23.6mmol）KHCO3置于90ml二甲基甲酰胺中，在40℃搅拌2小时，然后加入2.41g（11.8mmol）甲基磺酸酯（由例8制得）在30ml二甲基甲酰胺中的溶液，在40℃将混合物继续搅拌9小时。然后用250ml水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，干燥，浓缩。粗产品（5.6g）用色谱法纯化（200g硅胶，流动相：甲苯/乙醇：99/1），得到3.45g（56%）油状产物，按例10类似方法，使1.3g产物转变成酸式马来酸盐。
产量：0.8g无色晶体
熔点：68-70℃
例13.2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸乙酯酸式马来酸盐
将1.43g（2.8mmol）由例19制得的羧酸溶于25ml乙醇的盐酸溶液中，在室温下搅拌。5天后再加入25ml乙醇的盐酸溶液，继续搅拌过夜，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液洗三次，用水洗一次，干燥，浓缩。粗产品（1.16g）用快速色谱法纯化（80g硅胶，流动相：甲苯/乙醇：99/1），得到0.62g（42%）油状物，按例10类似方法将其转变成酸式马来酸盐。
产量：0.50g无色晶体
熔点：84-86℃
例14.2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸-5-壬酯
在0℃，将1.31g（7.5mmol）偶氮二羧酸二乙酯的10ml无水四氢呋喃溶液逐滴加入1.97g（7.5mmol）三苯基膦和0.72g（5mmol）5-壬醇在100ml无水四氢呋喃中的溶液内，搅拌10分钟，然后在0℃下，加入2.08g（5mmol）2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸（ramipil）的25ml无水四氢呋喃溶液，在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物溶于乙酸乙酯中，用2N    NaOH溶液洗二次，水洗一次，干燥，浓缩，粗产品（5.0g）用快速色谱法纯化二次（200g硅胶，流动相：（a）甲苯/乙醇：99/1（b）二氯甲烷/乙酸乙酯9/1）。将得到的粗产品1.74g（64%）按上述方式转变成酸式马来酸盐。
产量：1.6g（49%）
熔点：103-105℃
例15.2-[N-（1S- 酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸二苯甲基酯
在室温下，将0.59g（3mmol）二苯酮腙在12ml乙醚中的溶液逐滴加到2.95g过氧化镍水合物在12ml乙醚中的悬浮液内，搅拌1小时，经硅藻土抽滤紫色溶液并浓缩。得到3mmol二苯基重氮甲烷，将其溶解在32ml无水丙酮中，用冰冷却，然后逐滴加到1.31g（2.5mmol）2-[N-（1S-
Figure 891026746_IMG35
酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸（见例45）在32ml无水丙酮中的溶液内。然后混合物在室温下搅拌38小时，浓缩，粗产品用柱色谱法纯化（硅胶，流动相：甲苯/乙醇：99.5/0.5和环己烷/乙酸乙酯8/2）。
产量：1.63g（95%）油状物
[α]25 D＝-57.9°（c＝1，甲醇）
例16.2-[N-（3-环己基-1S-乙酯基丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
将1.8g（6.7mmol）辛酯（见例6d）、1.92g（6.7mmol）N-（3-环己基-1S-乙酯基丙基）-S-丙氨酸和4.6ml无水三乙胺溶解在30ml无水二甲基甲酰胺中，冷却至-5℃，将6.7ml 50%的丙基膦酸酐二氯甲烷溶液慢慢滴加到上述溶液中，室温下搅拌过夜，将反应液倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用水、10%柠檬酸溶液、饱和Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤、干燥、浓缩，粗产品（3.1g）用快速色谱法纯化（120g硅胶，流动相：甲苯/乙醇：199/1）。
产量：2.48g（69%）无色油状物
[α]25 D＝-26.4°（c＝1，甲醇）
例17.2-[N-（1S-乙酯基-正十三烷基）-S-苯基-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯
将3.5ml（25mmol）无水三乙胺和5.0ml 50%的丙基膦酸酐二氯甲烷溶液，依次滴加到2.1g（5mmol）N-（1S-乙酯基-正十三烷基）-S-苯丙氨酸和1.4g（5mmol）（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯在80ml无水二甲基甲酰胺中的溶液内，室温下搅拌过夜。然后将其倒入水中，用乙酸乙酯萃数次，合并的萃取液分别用水、10%柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩，粗产品（3.15g）用快速色谱法纯化（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯：7/3）。
产量：2.76g（85%），为油状物
[α]20 D＝-8.0°（c＝0.97，乙醇）
例18.2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯
将6.0g（43.4mmol）无水三乙胺和9.2g    4-苯基-2R-（三氟甲基磺酸基）-丁酸正辛酯溶解在20ml无水二氯甲烷中，在0℃将该溶液连续滴加到9.3g（21.7mmol）三氟乙酸盐（见例3b）在100ml无水二氯甲烷中的溶液内。让其温度上升至室温，搅拌2.5小时，用水萃取三次，干燥，浓缩，粗产品（11.4g）用快速色谱法纯化（450g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯：9/1，8/2，7/3）。
产量：6.95g（54%），为油状物
[α]25 D＝-35.1°（c＝1，甲醇）
例19.2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁铵盐
对5.45g（9.2mmol）苄酯（见例18）在300ml乙醇中的溶液，在室温下用1g钯/炭（10%）作催化剂，进行20分钟氢化，吸滤除去催化剂，浓缩后得到4.1g（89%）2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸。
将190mg叔丁胺加到1.3g上述酸的乙醇溶液中，蒸除溶剂，用异丙醚将残余物结晶。
产量：1.27g（86%），无色晶体
熔点：141-143℃
例20.2-[N-（1S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
把2.65g（5mmol）乙酯（见例9）溶于18ml四氢呋喃中，加入7.5ml    1N    NaOH溶液，室温下搅拌48小时，再加入7.5ml    1N盐酸中和。将反应混合物浓缩，残余物悬浮于水中，用乙酸乙酯萃取两次，然后用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，干燥，浓缩，粗产品（2.05g）用色谱法纯化（80g硅胶，流动相：甲苯/乙醇：9/1）。得到的产品1.15g（46%）放入50ml石油醚中研磨，置于阴冷处，用酬吸法进行分离并干燥。
产量：0.83g无色晶体，
熔点：56-61℃
本发明中的下述化合物也可用合适的起始物质按例9-例20中已叙述过的方法制得。
例21
2-[N-（1S-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
例22
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯
[α]25 D＝-25.8°（c＝1，甲醇）
例23
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正十四烷酯
[α]25 D＝-19.8°（c＝1，甲醇）
例24
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸2-辛炔酯酸式马来酸盐
溶点：70-72℃
例25
2-[N-（1S-异丁酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝-23.7°（c＝1，甲醇）
例26
2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝-18.6°（c＝1，甲醇）
例27
2-[N-（1S-正十八烷酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝-15.2°（c＝1，甲醇）
例28
1′-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-螺[二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5-S-羧酸正辛酯
例29
1′-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-螺[二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′S-羧酸正壬酯酸式马来酸盐
熔点：110℃
例30
1′-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-螺[二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′S-羧酸正癸酯酸式马来酸盐
熔点：96℃
例31
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1R，3R，5R）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝-.0°（c＝1，甲醇）
例32
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-R-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝+18.0°（c＝1，甲醇）
例33
2-[N-（1R-乙酯基-3-苯丙基）-R-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝+9.4°（c＝1，甲醇）
例34
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝+21.2°（c＝1，甲醇）
例35
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1R，3R，5R）-2-氮杂双环[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝-51.4°（c＝1，甲醇）
例36
N-[N′-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-S-脯氨酸正辛酯酸式马来酸盐
熔点：105-107℃
例37
2-[N-（1S-乙酯基-正十三烷基）-S-苯丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸
[α]20 D＝+27.2°（c＝1，甲醇）
例38
2-[N-（1S-乙酯基-正十三烷基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯
例39
2-[N-（1R-乙酯基-正十三烷基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯
例40
2-[N-（1S-十八烷酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯
[α]25 D＝-28.6°（c＝1，甲醇）
例41
2-[N-（1S-孟酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯
[α]25 D＝-（3.2°（c＝1，甲醇）
例42
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸3，3-二苯基正丙基酯酸式马来酸盐
熔点：122-124℃
例43
1′-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-螺[二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′S-羧酸5-壬酯酸式马来酸盐
熔点：121℃
例44
2-[N-（1S-十八烷酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁铵盐
熔点：133-135℃
例45
2-[N-（1S-
Figure 891026746_IMG36
酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1R，3R，5R）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁铵盐
熔点：164-167℃
例46
2-[N-（1R-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝-30.8°（c＝1，甲醇）
例47
2-[N-（1R-乙酯基-3-苯丙基）-R-丙氨酰]-（1R，3R，5R）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯酸式马来酸盐。
熔点：89-93℃
例48
2-[N-（1S-甲酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝-38.0°（c＝1，甲醇）
例49
2-[N-（1S-苄酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯
[α]25 D＝-34.3°（c＝1，甲醇）
例50
2-[N-（1S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯
熔点：52℃

Claims (9)

1、式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的盐的制备方法，
其中n=2，
R是可任选取代的有1-18个碳原子的脂肪族基、可任选取代的有3-20个碳原子的脂环族基或可任选取代的有6-12个碳原子的芳香族基，
R1是式为R1-、CH(NH2)-COOH的天然α-氨基酸的侧链，如果需要，可将该侧链保护起来，
R2是氢原子、可任选取代的有1-18个碳原子的脂肪族基、苄基或可任选取代的有3-20个碳原子的脂环族基，
R3是氢原子、可任选取代的有1-18个碳原子的脂肪族基或可任选取代的有7-20个碳原子的芳基脂肪族基，
R4和R5与带有它们的原子一起形成有3-15个碳原子的单环、双环或三环杂环体系，
其中有如下限制条件：
A：R2是可任选取代的有7-18个碳原子的脂肪族基或可任选取代的有7-20个碳原子的脂环族基，并且n、R、R1、R3、R4和R5的含义同上，或
B：R3是可任选取代的有7-18个碳原子的脂肪族基或可任选取代的有7-20个碳原子的芳基脂肪族基，并且n、R、R1、R2、R4和R5的含义同上，或
C：R是可任选取代的有9-18个碳原子的脂肪族基，并且n、R1、R2、R3、R4和R5的含义同上，
但不包括2-[1S-乙酯基-3-苯丙基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯、2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯及其生理上可以耐受的盐，该方法包括：
a)使式ⅩⅣ化合物
与式ⅩⅤ化合物反应，
其中，R、R1、R4、R5和n的含义与式Ⅰ中相同，并且
i)O2定义同式I中的R2，但不代表氢，或表示可容易地被酸、碱及氢解作用脱去的羧基保护基，
Q3表示氢，
Y表示氢，或可以被亲核取代的离去基团，
Q的定义同式Ⅰ中的R3，但不代表氢，或
Y表示
Figure 891026746_IMG5
，并且
Q为有1-18个碳原子的亚烷基，或
ii)Q2表示氢，
Q的定义同式Ⅰ中的R3，但不代表氢，或表示可容易地被酸、碱或氢解作用脱去的羧基保护基，
Y表示氢基或可被亲核取代的离去基团，
Q定义同式Ⅰ中的R2，但不代表氢，或
Y表示
Figure 891026746_IMG6
且
Q为有1-18个碳原子的亚烷基，或者
b)使式IX化合物与式X化合物反应，
其中R、R2和n的含义与式I中相同，
Figure 891026746_IMG8
其中R1、R3、R4和R5的含义与式I中相同，或者
c)按已知的肽偶合的类似方法，使式XI化合物与式XⅡ化合物反应，
Figure 891026746_IMG9
其中，R3、R4和R5的含义与式I中相同，
Figure 891026746_IMG10
其中n、R、R1和R2的含义与式I中相同，
当由这种方法得到的化合物中的Q2或Q3表示可被酸、碱或氢解作用脱去的保护基时，如果需要，可用酸、碱处理或进行氢化以脱去保护基，并且可以任选将用上述方法得到的式I化合物转变生理上可以耐受的盐。
2、权利要求1中所述的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的盐的制备方法，式Ⅰ中
n＝2，
R是有4-10个碳原子的脂肪族基、有6个碳原子的脂环族基和芳香族基，
R1是甲基或苄基，
R2是氢原子、有1-18个碳原子的脂肪族基、苄基或有6-10个碳原子的脂环族基，
R3为氢原子、有2-14个碳原子的脂肪族基或有7-15个碳原子的芳基脂肪族基，
R4和R5与带有它们的原子一起形成有3-11个碳原子的单环、双环或三环杂环体系，
同时还应满足下落条件：
A：R2是有7-18个碳原子的脂肪族基或是有7-10个碳原子的脂环族基，n、R、R1、R3、R4和R5的含义同前，或
B：R3是有7-14个碳原子的脂肪族基或是有7-15个碳原子的芳基脂肪族基，n、R、R1、R2、R4和R5的含义同前，或
C：R是有9或10个碳原子的脂肪族基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含义前上。
3、权利要求1或2中所述的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的盐的制备方法，式Ⅰ中
n＝2，
R是正丁基、正癸基、环己基或苯基，
R1为甲基或苄基，
R2为氢、甲基、乙基、异丁基、正辛基、正十八烷基、苄基或
Figure 891026746_IMG11
基，
R3为氢、乙基、正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、苄基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，
R4和R5与带有它们的原子一起形成杂环系列，包括
八氢环戊二烯并[b]吡咯，
螺[（二环[2.2.2]辛烷）-2，3′-吡咯烷，
吡咯烷，或
1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯，
同时应满足下列条件：
A：R2为正辛基、正十八烷基、孟基，n、R、R1、R3、R4和R5的含义同上;
B：R3为正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，n、R、R1、R2、R4和R5的含义同上，
C：R为正癸基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含义已述及。
4、权利要求1-3中一项或多项所述制备一组式Ⅰ化合物，或其生理上可以耐受的盐的方法，它们包括
2-[N-（1S-乙酯基-正庚基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-乙酯基-正十三烷基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
2-[N-（1R-乙酯基-正十三烷基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯，
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸-5-壬酯，
2-[N-（1S-异丁酯-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，
2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸乙酯，
2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-正辛酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
2-[N-（1S-正十八酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-孟酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，
2-[N-（1S-孟酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸二苯甲酯，
2-[N-（1S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯，
N-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-S-脯氨酸正辛酯，
2-[N-（1S-甲酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-苄酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-（1S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯。
5、式Ⅺ化合物及其生理上可以耐受的盐，式中：R为正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、苄基、二苯甲基、3，3-二苯丙基，
R4和R5与带有它们的原子一起形成含下列环的杂环系列：
八氢环戊二烯并[b]吡咯，
螺[（双环[2.2.2]辛烷）-2，3′-吡咯烷，
吡咯烷，或
1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯，但不包括（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯。
6、权利要求5所述式Ⅺ化合物的制备方法，该方法包括按与权利要求1a）类似的方法，使化合物Ⅺ（其中R4和R5的含义同权利要求5，R3为氢），与化合物ⅩⅤ（其中Q定义同权利要求5中的R3，但不代表氢，Y为羟基或能被亲核取代的离去基团）反应，并且如果需要，将生成的化合物转变为合适的盐。
7、应用权利要求1-4中任何一项所述的化合物作为药物。
8、应用权利要求1-4中任何一项所述的化合物作为治疗判别机能障碍的药物。
9、含有有效量的权利要求1-4中任何一项所述的化合物及生理上适用载体的药物的制作方法，该方法包括将有效化合物、载体、如果合适还有添加剂和/或辅助剂一起转变成适当的剂型。
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