JPH01311100A - アミノ酸エステルおよびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロッパ特許出願第２４３６４５号明細書には認識機
能不全を治療するためのＡＣｇ阻害剤の使用が開示され
ている。

本発明は式！ （ただし式中、 ｎは２であり、 Ｒは１〜１８個の炭素原子を有し場合により置換された
脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有し場合により置換
された環式脂肪族基、または６〜１２個の炭素原子を有
し場合により置換された芳香族基を表わし、 Ｒ１は天然に存在する式Ｒ１−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯ
Ｈのα−アミノ酸の、必要な場合には保護された側鎖を
表わし、 Ｒ２は水素、１〜１８個の炭素原子を有し場合により置
換された脂肪族基、ベンジルまたは３〜２０個の炭素原
子を有し場合によ・り置換された環式脂肪族基を表わし
、 Ｒ５は水素、１〜１８個の炭素原子を有し場合により置
換された脂肪族基または７〜２０個の炭素原子を有し場
合により置換された芳香脂肪族基を表わし、そして Ｒ４およびＲ５はそれらと結合している原子と一緒にな
って３〜１５個の炭素原子を有する単環性、二環性また
は二環性の複素環系を形成するが、ただし Ａ　　Ｒ２は７〜１８個の炭素原子を有し場合により置
換された脂肪族基または７〜２０個の炭素原子を有し場
合により置換された環式脂肪族基を表わすものとし、そ
してその他のｎ、Ｒ，Ｒｉ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上
記の意味を有するか、または Ｂ　　Ｒ”は７〜１８個の炭素原子を有し場合により置
換された脂肪族基または７〜２０個の炭素原子を有し場
合により置換された芳香脂肪族基を表わすものとし、そ
の他のｎ、　Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記の
意味を有するか、または ＣＲは９〜１８個の炭素原子を有し場合により置換され
た脂肪族基を表わすものとし、そしてその他のｎ、Ｒｉ
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有する） の新規なアミノ酸エステルおよびその生理学的に許容し
うる塩に関するが、ただしｎ−オクチル２−（Ｎ−（１
Ｂ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−８
−７ラニル）−（１８゜５８．５８）　−２−アゾビシ
クロ（５，３，０）オクタン−３−カルボキシレート、
ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１Ｂ−カルボキシル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル）　−（１Ｂ、５８．
５８）　−２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン−
３−カルボキシレートおよびそれらの生理学的に許容し
うる塩を除外するものとする。

場合により置換された脂肪族基は脂肪族の非環式基すな
わち開いた直鎖状または分校鎖状の炭素鎖を有する基た
とえばアルキル、アルケニル、アルキニルおよび対応す
るポリ不飽和基であると理解される。

場合により置換された環式脂肪族基は好ましくは単環性
ないし五環性の同素環式非芳香族基であり、それは単結
合または非対称的に分布する二重結合を有し、また枝分
かれしていてもよく（すなわち開鎖状の脂肪族の側鎖を
有する）、そしてＧ１の炭素原子または側鎖の炭素原子
を介して結合している。この散の基の成分としての数種
の環は縮合しているか、スピロ型の結合をしているか、
または独立している。この型の基の例としてはシクロア
ルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、トリシ
クロアルキルおよび単環性、五環性またはオリがサイク
リックのテルペンから誘導された基たとえばメンチル、
イソメンチル、ボルニル、カラニル、エビボルニル、エ
キイソボルニル、イソボルニル、ノルボルニル、ネオメ
ンチル、ネオイソメンチル、ビナニルおよびツ・ジャニ
ルが挙げられ、それらは好ましくは置換されていない（
脂肪族側鎖は本発明においては置換基ではない）。

場合により置換された芳香族基は好ましくは場合により
モノ、ジまたはトリ置換されたアリ−ル？、：　とｊば
フェニル、ビフェニリルまたはナフチルである。アリー
ルから誘導された基たとえばアラルキルはアリールと同
様に置換されていてもよい。

場合により置換された芳香脂肪族基は特にアリールが上
記に定義されたとおりであり、セしてそこに記載された
ようにして置換されているかもしれないアラルキル基た
とえばアリールアルキル、ジアリールアルキル、インダ
ニルまたはフルオレニルであると理解される。

Ｒ４およびＲ５はこれらと結合している原子と一緒にな
って３〜１５個の環炭素原子を有する単環性、二環性ま
たは五環性の複素環系を形成することができる。

これらの型の特に適当な環系はつぎの群すなわちオクタ
ヒドロシクロペンタ（ｂ）ピヲール（ＤＪ、スピロ〔（
ビシクロ（２，２，２）オクタン）　−２，３’−ピロ
リジン〕（功、ピロリジン（９）、１，２．３，３ａ。

４．６ａ−ヘキサヒＰロシクロペンタ（ｂ）ピロール（
りから選ばれた環系である。適当な複素環系はつぎの構
造式を有する。

天然に存在するα−アミノ酸の例はＡｌａ　、Ｖａｌ、
Ｌｅｕ、　ＩＩｓ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ａｓｐ、　
Ａｓｎ１Ｇｌｕ。

Ｇｉｎ　％Ａｒｇ　、　Ｌｙｅ　ＩＩＨｙｌ、Ｏｒｎ　
％Ｃ１ｔ　、　Ｔｙｒ　。

Ｐｈｅ％Ｔｒｐおよび阻８である。

Ｒ１が保護された天然に存在するα−アミノ酸の側鎖た
とえば保護されたＳｅｒ　、　Ｔｈｒ　、　Ａｓｐ、Ａ
ｓｎ　１ＩＧｌｕ　、　Ｇｉｎ　％Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ
、Ｈｙｌ　、　Ｃｙｓ　。

Ｏｒｎ　％Ｃ１ｔ　％Ｔｙｒ　、　ＴｒｐまたはＨｌｓ
を表わす場合に、好ましい保護基はペプチド化学におい
て通常使用される基である（７−ペンウニイル第ＸＶ／
１およびＸＶ／２巻を参照）。Ｒ１が保護されたリジン
の側鎖を表わす場合には、既知のアミンの保護基が好ま
しいが、特にＺ、Ｂｏｃまたは（０１〜Ｃ６）−アルカ
ノイルが好ましい。チロシンに対する〇−保護基として
適当であり且つ好ましいのは（Ｃ＋〜Ｃ６）−アルキル
特にメチルまたはエチルである。

式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有し、従って鏝像異性体
およびジアステレオマーとして存在することができる。

本発明には純粋な鏡像異性体およびラセミ化合物の両方
が含まれる。

数個のキラル原子を有する式■または■の化合物の場合
に、すべての可能な・ジアステレオマーたとえばラセミ
化合物または鏡像異性体、または種々のジアステレオマ
ーの混合物が適当である。

式Ｉの化合物の適当な塩はこれらの化合物の酸または塩
基の性質によりアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
塩または生理学的に耐容しうるアミンとの塩または無機
または有機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸およびくえん酸との塩である
。

一般式■の好ましい化合物は ｎが２であり、 Ｒが４〜１０個の炭素原子を有する脂肪族基、６個の炭
素原子を有する環式脂肪族基または６個の炭素原子を有
する芳香族基を表わし、Ｒ１がメチルまたはベンジルを
表わし、Ｒ２が水素、１〜１８個の炭素原子を有する脂
肪族基、ベンジルまたは６〜１０個の炭素原子を有する
環式脂肪族基を表わし、 Ｒ５が水素、２〜１４個の炭素原子を有する脂肪族基ま
たは７〜１５個の炭素原子を有する芳香脂肪族基を表わ
し、そして Ｒ４およびＲ５がそれらと結合している原子と一緒にな
って６〜１１個の炭素原子を有する単環性、二環性また
は二環性複素環系を形成するが、ただし Ａ　　Ｒ２は７〜１８個の炭素原子を有する脂肪族基ま
たは７〜１０個の炭素原子を有する環式脂肪族基を表わ
すものとし、その他のｎ、Ｒ１Ｒｉ、Ｒ３、Ｒ４および
Ｒ５は上記の意味を有するか、または Ｂ　　Ｒ５は７〜１４個の炭素原子を有する脂肪族基ま
たは７〜１５個の炭素原子を有する芳香脂肪族基を表わ
すものとし、その他のｎ、　Ｒ１Ｒｉ、Ｒ２、Ｒ４およ
びＲ５は上記の意味を有するか、または ＣＲは９個または１０個の炭素原子を有する脂肪族基を
表わすものとし、そしてその他のｎ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有する場合の化合物お
よびそれらの生理学的に許容しうる塩である。

一般式ｉの特に好ましい化合物は ｎが２であり、 Ｒがｎ−ブチル、ｎ−デシル、シクロヘキシルまたはフ
ェニルを表わし、 Ｒ１がメチルまたはペン・ジルを表わし、Ｒ１２カ水素
、メチル、エチル、イソブチル、ｎ−オクチル、ｎ−オ
クタデシル、ペンジルマタはメンチルを表わし、 Ｒ５が水素、エチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、５−
ノニル、ｎ−デシル、ｎ−テトラデシル、２−オクテニ
ル、２−オクテニル、３−オクテニル、ベンジル、ペン
ズヒＰリルまたは５．５−　・ジフェニルグロビルを表
わし、そしてＲ４およびＲ５がそれらと結合している原
子と一緒になってオクタヒＰロシクロペンタ（ｂ）ピロ
ール、スピロ〔（ビシクロ（２，２，２）オクタン）−
２，３’−ピロリジン〕、ピロリ・ジンまたは１．２゜
５．３ａ、４．６ａ　−ヘキサヒＰロシクロペンタ（ｂ
）ビロールからなる群より選ばれた複素環系を形成する
が、ただし Ａ　　Ｒ２ハｎ−オクチル、ｎ−オクタデシルまたはメ
ンチルを表わし、そして他のｎ、　Ｒ，Ｒｉ、Ｒ５、Ｒ
４およびＲ５は上記の意味を有するか、または Ｂ　　Ｒ’はｎ−オクチル、ｎ−ノニル、５−ノニル、
ｎ−デシル、ｎ−テトラデシル、２−オクテニル、２−
オクチニル、３−オクチニル、ベンズヒドリルまたは３
．３−ジフェニルグロビルを表わし、そして他のｎ、Ｒ
，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有するか
、またはＣＲはｎ−デシルを表わし、そして他のｎ、Ｒ
ｉ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有する
場合の化合物およびその生理学的に許容しうる塩である
。

特に極めて好ましいのは以下に記載された式Ｉの化合物
およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。

ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボニル−
ｎ−へブチル）−８−７；ｙニル〕−（１８，３８，５
３）　−２−アゾビシクロ（３，５，０）オクタン−３
−カルボキシレート、 ｎ−オクチル２−［Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−
３−シクロヘキシルグロビル）−８−アラニル）　−（
１３，３８，５８）　−２−アゾビシクロ（３，３，０
）オクタン−３−カルボキシレート、ベンジル２−　（
Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボニル−ｎ−）リゾシル）−
Ｓ−アラニル〕−（ｉｓ、３ｓ、ｓｓ）　−２−アザビ
シクロ〔ろ、３．０）オクタン−３−カルボキシレート
、 ベンジル２−ＣＮ−（ＩＲ−エトキシカルボ＝ルーｎ−
ト１）ｙ”シル）−ｓ−アラニル〕−（Ｉｓ、３８．５
８）　−２−アゾビシクロ（！ｉ、５．０）オクタン−
３−カルボキシレート、 ｎ−デシル２−［Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）　−ｓ−ア５二／Ｌ＝　：ｌ　−
（１ｓ、３Ｓ、ｓｓ）　−２−アデビシクＩ：ｌ　Ｃ３
，３，０）オクタン−３−カルボキシレート、 ５−ノニル２−　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−エトキシカルボニル
−６−フエニルデロぎル）−８−アラニル〕−（１８，
３８，５８）　−２−アゾビシクロｒ３．３．０）オク
タン−６−カルボキシレート、 ｎ−オクチル２−［Ｎ−（１８−インブチルオキシカル
ボニル−６−フェニルプロピル）−８−アラニル］　−
（１８，３８，５８）　−２−アゾビシクロ（３，３，
０）オクタン−３−カルボキシレート、２−（Ｎ−（１
８−ｎ−オクチルオキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル）　−（１８，３Ｓ、５８）　−
２−７デビシク＋１１１１　（３，３，０）オクタン−
３−カルボン酸、 エチル２−　（Ｎ−（Ｉ　５−ｎ−オクチルオキシカル
ボニル−３−７エニルプロビル）−Ｓ−アラニル）　−
（１８，３８，５８）　−２−アゾビシクロＣ３，３，
０）オクタン−３−カルボキシレート、ｎ−オクチル２
−　ＣＮ−（Ｉ　５−ｎ−オクチルオキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８−７２＝ル’］　−（１８
，３８，５８）　−２−アザビシクロ（３，３，０）オ
クタン−３−カルボキシレート、ベンジル２１Ｎ−（１
８−ｎ−オクタデシルオキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−８−７２＝ル）　−（１８，３８，５Ｓ）
　−２−アゾビシクロＣ３，３，０）オクタン−３−カ
ルボキシレート、ｎ−オクチル２−　（Ｎ−（１８−ｎ
−オクタデシルオキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−ｓ−アラニル）　−（１８，３Ｓ、５８）　−２
−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボキ
シレート、 ベンジル２−（Ｎ−（１８−メンチルオキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−８−７ラニル：ｌ　−（１
８，３８，５８）　−２−アザビシクロ〔３゜３．０〕
オクタン−３−カルボキシレート、ペンズヒＰリル２−
〔Ｎ−（１３−メンチルオキンカルボニルー３−フェニ
ルプロピル）−８−アラニル−（１８，３８，５８）　
−２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カル
ボキシレート、ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１８−カルボ
キシ−６−フェニルプロピル）−ｓ−アラニル〕−（１
Ｂ、３８．５８）　−２−アゾビシクロ（３１，０）オ
クタン−３−カルボキシレート、 ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８−７ラニル）　−（１８，
３８，５８）　−２−アザビシクロ（３，３，０）ニア
−オクテン−３−カルボキシレート、Ｎ−（Ｎ−（１８
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−８−
７７ニル）−Ｓ−プロリン　ｎ−オクチルエステル、 ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１Ｂ−メトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−ｓ−７５ニル）　−（１８，
３８，５８）　−２−アゾビシクロ［３，３，０）オク
タン−３−カルボキシレート、 ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１Ｂ−ペン・ジルオキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　−
（１８，３Ｓ、５８）　−２−アザビシクロ（３，３，
０）オクタン−３−カルボキシレート、ｎ−デシル２−
　（Ｎ−（１Ｂ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
　−ｓ−アラニル〕−（１８，３８，５８）　−２−ア
ザビシクロ（５，３，０）オクタン−３−カルボキシレ
ート。

また本発明は式■の化合物の製造法に関するものであり
、それは ａ）式Ｘ■ の化合物を式Ｘ■ Ｑ、−−−Ｙ　　　　　　　　（ＸＶ）（ただし上記の
式藷およびＷにおけるＲ、　Ｒ’、Ｒ４、Ｒ５およびｎ
は式Ｉにおげろと同様の意味を有し、そして ｉ、Ｑ２は式■にち・けるＲ２と同様に定義されるが水
素を表わさないものとし、または塩基、酸または水添分
解により容易に除去することができるカルボキシルの保
護基を表わし、Ｑ３は水素を表わし。

ＹはヒＰロキシルまたは求核的に置換することができる
脱離基を表わし、そして Ｑは式ＩにおけるＲ３と同様に定義されるが水素を表わ
さないか、または （＋）　　（−） Ｙは＝Ｎ＝Ｎを表わし、そして Ｑは１〜１８個の炭素原子を有するアルキリデン基を表
わすか、または Ｉｌ、　　Ｑ２は水素を表わし、 ｑ５は式ｌにおけるＲ３と同様に定義されるが水素を表
わさないものとし、または塩基、酸または水添分解によ
り容易に除去することができるカルボキシルの保護基を
表わし、Ｙはヒドロキシルまたは求核的に置換すること
ができる脱離基を表わし、そして Ｑは式ＩにおけるＲ２と同様に定義されるが水素を表わ
さないか、または Ｑは１〜１８個の炭素原子を有するアルキリデン基を表
わす） の化合物と反応させるか、または ｂ）式■ （ただし式中、Ｒ，Ｒ２およびｎは式■におけると同様
の意味を有する）の化合物を式Ｘ（ただし式中、Ｒｉ、
Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は式Ｉにおけると同様の意味を有
する）の化合物と反応させるか、または Ｃ）式Ｘ ネ （ただし式中、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は式■におけると
同様の意味を有する）の化合物を既知のベデチＰカップ
リング法と同様にして式店（ただし式中、ｎ、　Ｒ，Ｒ
”およびＲ２は式！におけると同様の意味を有する）の
化合物と反応させ、そしてこのようにして得られた化合
物におけるＱ２またはＱ３が塩基、酸または水添分解に
より除去することができる保護基を表わす場合には、適
当に塩基または酸で処理するかまたは水素添加によりこ
の保護基を除去し、そして場合により上記の方法で得ら
れた式１の化合物をその生理学的忙許容しうる塩に変換
することからなる。

（ただし式中、Ｒ６およびＲ７は以下のａ　５　）法に
定義されたとおりである）を有する。

ａ）法により、好ましくは ａｌ）式■ （ただし式中、Ｒ，Ｒｉ、Ｑ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは
弐耀におけると同様の意味を有する）の化合物を当業者
によく知られたエステル化法−たとえばＢｕｅｈｌｅｒ
　、　Ｐｅａｒｓｏｎ両氏著［５ｕｒｖｅｙ　ｏｆ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＪ第１巻第８０２〜８
２５頁、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏著「Ｍｅｔｈｏｄｅ
ｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｓｍｉｅ　
Ｊ第Ｅ５巻、第６５６〜７７３頁１９８５年を参照−を
使用して、たとえば酸触媒を用いてかまたは■のカルボ
キシル基または■のヒドロキシル基を活性化したのち、
特にミツノブ（Ｍｉ　ｔｓｕｎｏｂｕ）反応の条件下適
当な溶媒中反応混合物の沸点までの温度で式■ Ｒ５−ＯＨ（［１） （ただし式中、Ｒ５は式Ｉにおけると同様の意味を有す
るが、水素を除外するものとする）の化合物と反応させ
るか、または Ｒ２）式■（ただし式中、Ｒ，Ｒｉ、Ｑ２．Ｒ４、Ｒ５
お工びｎは式Ｗにおけると同様の意味を有する）の化合
物な求核置換の条件下で好ましくは極性有機溶媒たとえ
ばアルコール好ましくはメタノール、エタノール、プロ
ノぞノールまたはインプロノぞノール、または低級ケト
ン好ましくはアセトン、メチルエチルケトンまたはメチ
ルイソブチルケトン、またはアセトニトリル、ジメチル
ホルムアミｒ、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン
、または炭化水素好ましくはトルエン中、生成する酸を
捕捉するための補助塩基の存在下でかまたは非存在下で
、好ましくは炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピ
リジン、１，５−ジアゾビシクロ［５，４，０）ウンデ
カ−５−エンまたは１．５−　・ジアゾビシクロ〔４，
６，０）ノナ−５−エンの存在下でそしてアルカリ金属
ハライｒ好ましくは沃化ナトリウムまたは沃化カリウム
の存在下でかまたは非存在下で−５゜〜＋１００℃好ま
しくは一２０〜＋６０℃の温度で式■ Ｒｓ　　Ｘ　　　　　　（ＩＶ） （ただし式中、Ｒ３は式Ｉにおけると同様の意味を有す
るが、水素を除外するものとｔ２、セしてＸは求核的に
置換することができる脱離基特に塩素、臭素または沃素
原子またはスルホン酸基を表わす）の化合物と反応させ
るか、またはａｓ）式■ （ただし式中、　Ｒ，Ｒ’、Ｑ５、Ｒ４、Ｒ５およびｎ
は式■におけると同様の意味を有する）の化合物を上記
のａ＋）Ｋ記載したようにして式■Ｒ２−ＯＨ（Ｍ） （ただし式中、Ｒ２は式Ｉにおけると同様の意味を有す
るが水素を除外するものとする）の化合物と反応させる
か、または Ｒ４）式■（ただし式中、Ｒ，Ｒ’、Ｑ３、Ｒ４および
ｎは式■におけると同様の意味を有する）の化合物を上
記ａ２）に記載したようにして式■Ｒ２−Ｘ　　　　　
　（■） （ただし式中、Ｒ２は式Ｉにおけると同様の意味を有す
るが、ただし水素は除外するものとし、そしてＸは式■
におけると同様の意味を有する）の化合物と反応させる
か、または Ｒ５）式■または■の化合物を不活性有機溶媒中−８０
℃ないしその溶媒の沸点の温度で式■〔ただし式中、Ｒ
６は基ＣｘＨ２ｘ＋、を表わし、そしてＲ７は基ＣｙＨ
２ｙ＋１　（ただし式中、Ｘおよびｙはそれぞれ０〜１
７の整数を表わし、そしてＸ＋Ｙ≦１７である）を表わ
す〕のジアゾアルカンと反応させる。

ｂ）法による反応はたとえば米国特許第４５２５３０１
号明細書に記載された操作と同様にして適当な溶媒中そ
の反応混合物の沸点までの温度で行われる。

Ｃ）法はたとえば既知の４デチドカツプリング法と同様
にして有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド、メチレ
ンクロリドまたはジメチルアセトアミＰ中、溶媒たとえ
ばアセトニトリル中のカップリング助剤たとえばカルボ
・ノイミＰ（たとえばジシクロへキシルカルボジイミＰ
）、ジフェニルホスホリルアジＰ、アルカンホスホン酸
無水物、ジアルキルホスフィン酸無水物またはＮ、Ｎ〜
サクシンイミドイルカルボネートの存在下でか、または
たとえばテトラエチルジホスファイトと反応させろこと
により式Ｘの化合物を活性化するか、または式刈の化合
物を（たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの
）活性エステル（たとえばクロロ蟻酸エステルとの）混
合無水物、アジＰ、またはカルボジイミド誘導体に活性
化したのち〔シュレーダー、ルブヶ氏著「ペプチドＪ　
（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ、　Ｌｕｂｋｅ氏著［Ｔｈｅ　Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓＪ　）第１巻第７６〜１６６頁ニューヨー
ク、１９６５年を参照〕好ましくは一２０℃ないしその
溶媒の沸点までの温度で行われる。

水添分解により除去することができる保ｊ基は式１　（
Ｒ”＝Ｈ）の化合物を得るために有機溶媒中適当な触媒
たとえばパラ・ジウムー活性炭を用いて０．２〜１ｏバ
ールの圧力下ｏ℃〜１００１：の温度で水添分解を行う
ことにより除去される。

容易に加水分解しうる脂肪族基は当業者によく知られた
加水分解法−たとえばＨｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙ１氏著［
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ　ｉ第Ｅ５／１巻第２２３〜２５５頁を参
照−を使用して、たとえば酸またはアルカリ加水分解に
より除去することができ遊離のカルボキシル基が生成す
る。

また本発明は式ＸＩ（ただし式中、Ｒ３はｎ−オクチル
、ｎ−ノニル、５−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−テトラデ
シル、２−オクテニル、２−オクテニル、６−オクテニ
ル、ペン・シル、ベンズヒドリルまたは３．３−　・ノ
フェニルプロビルを表わし、そしてＲ４およびＲ５はそ
れらと結合している原子と一緒になって、オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕ピロール、スピロ〔〔ビシクロ［２
，２，２〕オクタン）−２，５’−ピロリジン〕、ピロ
リジンまたは１，２，３．３ａ、４，６ａ−へキサヒド
ロシクロペンタ［’ｂ〕ピロールからなる群より選ばれ
た複素環を形成する）の化合物（ただしｎ−オクチル（
１８，３Ｓ、５８）　−２−アザビシクロＣ３，３，０
）オクタン−６−カルボキシレートを除外するものとす
る）、ならびにその生理学的に許容しうる塩およびこれ
らの化合物の製造法に関するものであり、それは式′Ａ
（ただし式中、Ｒ４およびＲ５は式Ｘにおけると同様に
定義され、そしてＲ３は水素を表わす）の化合物を上記
のａ）法と同様にして式ＸＶ　（ただし式中、Ｑは式Ｘ
におけるＲ３と同様に定義されるが水素を表わさないも
のとし、そしてＹはヒドロキシルまたは求核的に置換す
ることができる脱離基を表わす）の化合物と反応させる
ことからなる。

弐■およびＶの化合物は既知である（たとえばヨーロッ
ハ特許出願第７９０２２号、ヨーロッパ特許出願第１０
５１０２号、ヨーロッパ特許出願第１１３８８０号、ヨ
ーロッパ特許出願第１１６２７０号、ヨーロッハ特許Ｉ
Ｊ［ｒｍ７４１６４号、ヨーロツ・に特許出願第９０３
６２号各明細書参照）か、または同様の経路により製造
することができる。

弐■、■、■、■および■の化合物は既知であり、それ
らの大部分は買うことができる。

式■の化合物は通常の方法により式Ｘ■（ただし式中、
Ｒ，Ｒ２およびｎは式Ｉにおけると同様の意味を有する
）の化合物からヒドロキシル基を一０８Ｏ２ＣＦ３基に
変換することにより得られる。

式Ｘの化合物は本来既知のベデチＰ化学の方法により個
々のアミノ酸成分から製造することができるジペプチド
である（たとえばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏著［Ｍｅｔ
Ｉｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｅ　Ｊ第ＸＶ巻第■部第１〜３６４頁を参照）。

式Ｘ、刈および■の化合物は知られているか、または既
知化合物に対する方法と同様の経路により製造すること
ができる。

式Ｉの化合物およびその生理学的に耐容しうる塩はヌー
トロピック（ｎｏｏ　ｔｒｏｐｉｃ）作用すなわち認識
機能改善作用を有する。従ってそれらは種種の病因たと
えばアルツノ・イブ−病または老人性痴呆において生起
する認識機能不全を治療するのに適当である。本発明に
よる化合物のヌートロピック作用は体重２０〜２５ｆの
マウスにおける抑制的（受動的）回避試験（階段通り抜
はモデル）において試験される。Ｊ、　Ｋｏｐｐ、　Ｚ
。

ＢｏｄａｎｅｃｋｙおよびＭ、　Ｅ、　Ｊａｒｖｉｋ氏
により記載された試験方法の変法はＪ、　Ｂｕｒｅｓ、
　Ｏ，ＢｕｒｅｓｏｖａおよびＪ。

Ｈｕｓｔｏｎ氏によりＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ａｎｄ　
Ｅａｓｉｃ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｆｏｒもｈｅ　５
ｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｂｒａｉｎ　ａｎｄ　Ｂｅｈａｖｉｏ
ｒ　工Ａ／ゼビア科学出版社、アムステルダム（１９８
３年）に記載されている。

この文献の記載によれば電気痙慴ショックにより実験動
物に引き起こされた健忘症またはスコポラミンにより引
き起こされた健忘症を回避することができた場合にその
物質はヌートロピック活性を有すると言われる。

実験は変更された試験方法により行われる。

使用された比較化合物は既知のヌートロピック剤である
２−オキソ−１−ピロリジニルアセトアミＰである。本
発明による化合物が上記の比較物質よりも優れているこ
とは、抑制的回避試験においてスコポラミンにより引き
起こされた健忘症を０．０３〜３０　ｍｙ／＜ｇの経口
的ＭＥＤ　（最少有効量）で回避することができるとい
う事実から明らかである。比較物質は約５００〜１００
０■／ゆの経口的ＭＥＤを有する。

従ってまた本発明は認識機能不全の治療および予防のた
めに本発明による化合物を使用することに関する。

さらに本発明には上記の化合物を含有する薬剤、それら
の製造法および上記の疾患を治療および予防するために
使用される薬剤を製造するだめの本発明による化合物の
使用が含まれろ。

本発明による方法は上記式Ｉの化合物な哨乳動物たとえ
ばさる、犬、猫、ラット、人などに投与することにより
実施することができる。

上記の薬剤は本来既知の当業者によく知られた方法によ
り製造される。薬剤としては本発明による薬理学的に活
性な化合物（＝活性物質）がそのままでか、または好ま
しくは適当な薬学的補助剤と組み合わせて錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤、平削、乳剤、懸濁剤または液剤の形態
で使用され、活性物質の含量は約９５％まで、有利には
１０〜７５％である。

所望の医薬製剤に適当な特定の補助剤は専門的知識に基
づいて当業者だよく知られている。

溶媒、ゲル形成剤、平削用基剤、錠剤用補助剤および他
の活性物質用賦形剤の他に、たとえば酸化防止剤、分散
剤、乳化剤、発泡防止剤、香味料、防腐剤、可溶化剤ま
たは着色剤を使用することができる。

活性物質はたとえば粘膜に（たとえば経口的にかまたは
直腸に）、または非経口的に（たとえば静脈内にまたは
皮下に）投与することができるが、経口投与が好ましい
。

経口投与のための形態に対しては活性化合物をこのため
に適当な添加剤たとえば賦形剤、安定剤または不活性希
釈剤と混合し、そして通常の方法により適当な投与形態
たとえば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性
、アルコール性または油性懸濁剤または水性、アルコー
ル性または油性液剤にする。使用することができる不活
性賦形剤の例はアラビアデム、マグネ７ア、炭酸マグネ
シウム、ラクトース、グルコースまたは殿粉特にとうも
ろこし殿粉である。

この製剤は乾式および湿式顆粒の両方で行うことができ
る。適当な油性賦形剤または溶媒の例は植物油または動
物油たとえばひまわり油または魚の肝油である。

皮下または静脈内に投与するためには活性化合物または
その生理学的に許容しうる塩を、所望によりこのために
通常使用される物質たとえば可溶化剤、乳化剤または他
の補助剤とともに液剤、懸濁剤または乳剤にする。適当
な溶媒の例は水、生理食塩溶液またはアルコールたとえ
ばエタノール、グロパノールまたはグリセロールならび
に糖溶液たとえばグルコースまたはマンニトール溶液、
または上記の種々の溶媒の混合物である。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらＫより限定されるも
のではない。

Ａ、中間体 １）　　２−（Ｎ−（１ｓ−イソブチルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−ｓ−７ラニル）　−（１
８，３８，５８）　−２−アゾビシクロＣ３，３，０）
オクタン−２−カルボン酸１ａ）イソブチル２Ｒ−ヒｒ
ロキシー４−フエニルブチレート ２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル酪（ｌ　３　ｆ（４４
ミｌ）モル）を飽和インブタノール／塩酸溶液１００ｄ
とともに室温で５時間攪拌し、この混合物を」縮し、残
留物をエーテルに溶解し、そしてその溶液を水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で、そして再び水で洗浄し、乾燥
し、そして濃縮する。収−ｉ　９．３５　ｆ　（８９％
）、〔α）’、７−−８．１゜（Ｃ＝ｉ、メタノール） 同様にしてつぎの化合物が得られる。

エチル２　（Ｒ８）−ヒｒ口キシテトラデカノエート、 エチル２　（Ｒ８）−ヒＰロキシオクタノエート、メチ
ル２Ｒ−ヒＰロキシー４−フェニルノチレート、 １ｂ）イソブチル４−フェニル−２Ｒ−（）リフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−ブチレート トリフルオロメタンスルホン酸無水物１１．２８１（４
０ミリモル）を無水メチレンクロリド２００ｄ中の実施
例１ａ）からのヒＰロキシエステル８．８ｆ（３７，６
ミリモル）およびビリ・ジン５．２　ｒｕｔ　（４０ミ
リモル）に−１０℃で徐々に加え、つぎにこの混合物を
一１０℃で１０分間、そして室温で３０分間攪拌する。

この反応溶液を濃縮し、残留物をシクロヘキサン／酢酸
エチル９５１５に溶解し、濾過し、そしてシリカゲル３
２０？のカラムクロマトグラフィーにより精製する（移
動相ニジクロヘキサン／酢酸エチル９５１５）。収量１
１．８５ｆ（８６％） 同様にしてつぎの化合物が得られる。

エチル２　（ｕｓ）　−（）　＋）フルオロメチルスル
ホニルオキシ）オクタノエート、 エチル２　（Ｒ８）　−（）　＋）フルオロメチルスル
ホニルオキシ）テトラゾカッエート、 ｎ−オクチル４−フェニル−２Ｒ−（）リフルオロメチ
ルスルホニルオキシ）ブチレート、ｎ−オクタデシル４
−フェニル−２Ｒ−（）リフルオロメチルスルホニルオ
キシ）ブチレート、 メンチル４−フェニル−２Ｒ−（）ＩＪフルオロメチル
スルホニルオキシ）ブチレート、エチル４−フェニル−
２（Ｒ８）　−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ
）ブチレート、メチル４−フェニル−２Ｒ−（）　リフ
ルオ。

メチルスルホニルオキシ＞−１ｆＶ−）、ベンジル４−
フェニル−２Ｒ−（）りフルオロメチルスルホニルオキ
シ）ブチレート。

１ｃ）ベンジル２−（Ｎ−（１Ｂ−イソブチルオキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　
−（１Ｂ、３８．４８）　−２−アゾビシクロ（３，３
，０）オクタン−３−カルボキシレート ペン、ジルＮ−（８−アラニル）　−（ＩＳ、３Ｓ、５
８）−２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン−６−
カルボキシレートトリフルオロアセテ−）１５．８５ｆ
（３２，２ミｌ）モル）（実施例３参照）および無水ト
リエチルアミン８．７ａ６（６４，４ミリモル）を無水
メテレンクロリｒｓ　５ｍ／に溶解し、そして無水メチ
ｔ／ンクロリＰ８５−中実施例１ｂ）からのトリフレー
ト１ｔａ　５ｙ　（３２，２ミリモル）の溶液な０℃で
滴加する。つぎにこの混合物を室温で４時間攪拌し、有
機相を水とともに３回撮盪することにより抽出し、東燥
し、濃縮し、そして残留物（１３，４ｒ）をシリカゲル
ｓｏｏ、ｒ（移動相ニジクロヘキサン／酢酸エチル７：
６、つキニトルエン／エタノール１：１）のクロマトグ
ラフィーに付して副生成物を除去する。収′ｆ：９６ｓ
ｒ（５６％）の油状生成物。〔α〕２Ｂ−−３９６°（
Ｃ＝ｉ、メタノール）１ｄ）２−（：Ｆ丁−（１８−イ
ソブチルオキシカルボニル−３−フェニルゾロビル）−
８−７ラニル）　−（１８，３８，５８）　−２−アゾ
ビシクロＣ３，３，０：ｌオクタン−６−カルボン酸エ
タノール２２０ｍ／中実施例ＩＣ）からのベンジルエス
テル４．Ｃ１（７，５ミｌＪモル）をパラ・シウム／炭
末（１０％）０．６１を用−・て室温で３０分以内で水
素添加する。触媒を吸引沖過し、そしてｐ液を蒸発乾固
する。収量：３．５ｓｌ（１ｏｏ％）の油状生成物。〔
αソ♂＝＋６．Ｂ°（Ｃ＝ｉ、メタノール）同様にして
つぎの化合物が得られる。

２−（Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボニル−ｎ−へブチル
）−ｓ−アラニル−（１Ｂ、３８．５８）　−２−アゾ
ビシクロ（３，３，０）オクタン−５−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（ＩＲ−エトキシカルボニル−〇−ヘプチル
）−ｓ−アラニル）　−（ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ）−２−ア
ゾビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（ＩＳ−エトキシカルボニル−３−フェニル
ゾロビル）−ｓ−アラニル］　−（１Ｒ。

３Ｒ，ＳＲ）　−２−アゾビシクロＣ３，３，０：ｌオ
クタン−３−カルボン酸。

２）　　ｎ−オクチル２Ｒ−ヒｒロキシー４−フェニル
ブチレート ２Ｒ−ヒｒロキシー４−フェニル酪酸９．０５’（５０
ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド２５０尻ｌに溶
解し、炭酸水素カリウム１０．０ｆ（０，１ミリモル）
を加え、そしてその混合物を５０℃で１時間攪拌する。

室温に冷却したのち無水ジメチルホルムアミｒｉｓｏｉ
中１−ブロモオクタン１５．４ｆ（８０ミｌＪモル）の
溶液を滴加し、゛そしてその混合物を５０℃で３時間攪
拌する。この反応溶液を水１２ＤＣ１ｔ／で希釈し、酢
酸エチルで３回抽出し、合した有機相を水とともに２回
搗盪することにより抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、回転蒸発器で蒸発させ、そして粗生成物（２１，ｓｒ
）をシリカゲル４８０ｆのクロマトグラフィー（移動相
メチレンクロリＰ／酢酸エチル１００１０．９９：１．
９５：５）Ｋ、より精製する。収量：１３．４Ｓ’（９
２％）の油状生成物。〔α〕甘せ−６，３°（Ｃ＝２、
メタノール） 同様にしてつぎの化合物が得られる。

ｎ−オクタデシル２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
レート、（ｍ、ｐ、　４２〜４３℃）ベンジル２Ｒ−ヒ
Ｐロキシー４−フェニルブチレート。

３）ヘンシル２−（ｓ−アラ＝　ル）　−（１８，３８
，５８）−２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン−
３−カルボキシレートトリフルオロアセテート ３ａ）　ヘ：ｙ−）ル２−　（Ｎ−第３級ブトキシカル
ボ二ｋ　−１３−アラ＝　ル）　−（１Ｂ、３８．５Ｓ
）　−２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン−３−
カルボキシレート ベンジル（ＩＳ、！ＩＳ、５Ｓ）　−２−アゾビシクロ
〔３゜３．０〕オクタン−３−カルボキシレート６１．
５　ｆ（０，２５１モル）、ＢＯＣ−Ｌ−７５ニア　４
７．！Ｍ’（０，２５１モル）および無水トリエチルア
ミン１７３ｒａｔ　（１，２６モル）ヲ無水ジメチルホ
ルムアミド１ｏ２５ｍｅに溶解し、プロパンホスホン酸
無水物の５゜％・ジクロロメタン溶液２５２コを一５℃
で滴加し、そしてその混合物を一５℃で３０分間、そし
て室温で４時間攪拌する。この反応溶液を水および酢酸
エチルに分配し、水相を酢酸エチルでさらに１回抽出し
、合した有機相を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液、１０
％くえん酸溶液、水および飽和塩化す）　ＩＪウム溶液
で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。収率：９３．２ｆ
（３９％）の油状生成物。

３ｂ）ペン・ジル２−（Ｓ−アラニル）　−（１Ｂ、３
８．５８）−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン
−３−カルボキシレートトリフルオロアセテート 無水トリフルオロ酢酸２３５ｄを実施例３ａ）からのＢ
ＯＣ誘導体９５．２　Ｐ　（０，２２４モル）ＫＯ℃で
注ぎ、そしてその混合物を０℃で２，５時間攪拌する。

過剰の酸を真空下２５℃で蒸発除去し、そして残留物を
無水・ジイソゾロビルエーテル１０００ｄから結晶化す
る。収−３１：８２．６９Ｃ８６％）　、ｒｎ、ｐ。

１４８〜１５０℃。

４）ｔｑ−（１Ｒ−エトキシカルボニル−６−フェニル
プロピル）−Ｒ−ｙ−ｙエン ４ａ）ドー（ＩＲ−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−ｎ−アラニンベン・シルエステル 無水メチレンクロリＰ３０〇−中Ｄ−アラニンペン・シ
ルエステルｐ−１ルエンスルホネー）１０．５？（３０
ミリモル）の溶液に無水トリエチルアミン６．０７９（
６０ミリモル）およびエチル３−フェニル−２（Ｒ８）
−（）＋Ｊフルオロメチルスルホニルオキシ）ブチレー
ト１０．２？（３０ミリモル）ヲ０℃で順次に滴加する
。この反応混合物を０℃で１０分間、そして室温で２，
５時間攪拌し、メチレンクロリドで希釈し、水で６回洗
浄し、乾燥し、濃縮し、そして粗生成物（１１，６ｆ）
をシリカゲル７７０？のフラッシュクロマトグラフィー
（＃動相シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によりノ
アステレオマ−に分配する。

つぎの化合物が順次に得られる。

ＲＳジアステレオマー４．７８５’（４５％）、〔α〕
２シ＝＋　２０．８°（ｃ　＝　１　、メタノール）、
Ｔ（Ｒジアステレオマー３．０７　ｆ　（２９％）、〔
α〕２９′＝＋１９７°（Ｃ２０、メタノール）。

ｌｔｌ′Ｊｖｅにしてつぎの化合物が得られる。

Ｎ’−（１８−４）キシカルボニル−６−フェニルゾロ
ピル）−８−アラニンベンジルエステル、〔α鮎＝−１
８，４°（ｃ＝ｉ、メタノール）、ｈｙ　−（Ｉ　Ｒ−
エトキシカルボニル−３−フェニルゾロピル）−８−ア
ラニンベンジルエステル、〔α）９＝−２１７°（Ｃ２
０、メタノール）。

Ｕ−（１Ｓ−エトキシカルボニル−ｎ−ヘプチル）−８
−アラニンベンジルエステル、〔α〕２ｔ＝−３１，２
°（ｃ＝ｉ、メタノール）、Ｎ−（ＩＲ−エトキシカル
ボニル−ｎ−ヘプチル）−８−アラニンベンジルエステ
ル、Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボニル−ｎ、−）リゾシ
ル）−８−フェニルアラニンベンジルエステル、 Ｎ　−（１（Ｒ８）−エトキシカルボニル−ｎ−）リゾ
シル）−８−フェニルアラニンベンジルエステル、 ４ｂ）Ｎ−（１Ｒ−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｒ−７ラニン 実施例４ａ）からのＲＲ・ジアステレオマー３．　Ｏｆ
（８，１２ミリモル）をエタノール７５ａ／に溶解し、
そしてパラ・ジウム／炭末（１０％）２５０■を用いて
室温で１時間水素添加する。触媒を吸引濾過し、そして
ｐ液を濃縮する。収量：２．２２（９６％）の無色結晶
、ｍ、ｐ、１４６〜１４８℃。

同様の経路によりつぎの化合物が得られる。

Ｎ−（１３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニン、ｍ、ｐ、　１３４〜１３６℃、 Ｎ−（１Ｒ−！）−？ジカルボニルー３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニン、ｍ、ｐ、　１３３〜１３５℃、 Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニン、ｍ、ｐ、　１４８〜１５０℃、 Ｎ−（ＩＳ−エトキシカルボニル−ｎ−へブチル）−ｓ
−アラニン、〔α〕賃＝＋９２°（Ｃ＝ｉ、メタノール
）、 Ｎ−（ＩＲ−エトキシカルボニル−ｎ−ヘプチル）−Ｓ
−アラニン、田、ｐ、　１２２〜１２４℃、Ｎ−（Ｉ　
Ｓ−エトキシカルボニル−ｎ−トリデシル）−Ｓ−フェ
ニルアラニン、ｍ、ｐ、　１１６〜１１８℃、 Ｎ　−（１（Ｒ８）−エトキシカルボニル−ｎ−）リゾ
シル）−８−フェニルアラニア、ｍ、ｐ、　８７〜９０
℃。

５）ベンジル２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−
ｎ−ヘプチル）　−８−７シエル〕−（１８，３８，５
８）　−２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン−６
−カルボキシレート 無水トリエチルアミン６．０−およびメチレンクロリＰ
中プロノぐンホスホン酸無水物の５０％溶液８．２　Ｗ
Ｌｔを無水ジメチルホルムアミド１１０＋ｆｉ／中Ｎ−
（１８−エトキシカルボニル−ｎ−へブチル）−８−ア
ラニン２．５ｆ（ｓ９ミリモル）およびベンジル（１Ｂ
、３８．５８）　−２−アザビシクロ（５，３，０）オ
クタン−６−カルボキシレート２．８　ｒ　（１０，０
ミリモル）の溶液に一８℃で滴加する。この反応溶液を
室温で週末の間装置し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
ナトリウム溶液、１０％くえん酸溶液および飽和塩化す
）　ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そして残
留物（３，９ｆ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（
移動相シクロヘキサン／酢酸エテル７：３）により精製
する。

収量：　ｉ、２ｆ（２８％）の油状生成物。〔α〕２シ
＝−４６．６°（ｃ＝ｉ、メタノール）。

同様の経路によりつぎの化合物が得られる。

ベンジル２−（Ｎ−（ＩＲ−エトキシカルボニル−〇−
へブチル）−Ｓ−アラニル）　−（１８゜５８．５８）
　−２−アゾビシクロ（：３．３．０）オクタン−６−
カルボキシレート、〔α〕２♂＝−５２，５°（ｃ＝０
．７９、メタノール）、 ペン・シル２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）　−ｓ−ア５ニル〕−（ＩＲ，３
Ｒ，５Ｒ）　−２−アザビシクロＩ：３．３．０）オフ
メン−５−カルボキシレート、〔α〕２シ＝−１．９°
（Ｃ＝ｉ、メタノール）。

６）　　ｎ−オクチル（１３，３８，５８）　−２−ア
ゾビシクロ（１，３，０〕オクタン−５−カルボキシレ
ート ６ａ）ベンジル２−第３級ブチルオキシカルボニル−（
１ｓ、ｓｓ、ｓｓ）　−２−アザビシクロ［：３．３．
０：１オクタン−３−カルボキシレート 無水メチレンクロリド６０ｍ１中ジー第３級プチルジカ
ルポネー）３９．２１（０，１８ミリモル）の溶液を無
水メチレンクロリド５００ｍ１中ベンジル（ＩＳ、３Ｓ
、５Ｓ）　−２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン
−３−カルボキシレート４０．　Ｏｒ　（ｏ、１６５ミ
リモル）および無水トリエチルアミン２３．４　ｍｌ　
（０，１６９モル）の溶液に０℃で徐々に滴加し、そし
てその混合物を０℃で１５分間および室温で１時間楚拌
する。この反応′ＰＩｆＬを１０％くえん酸溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、そ
して濃縮する。収ｔ：５５．６ｆの油状生成物、〔α〕
〒−−１．２°（ｃ＝２．メタノール）。

６ｂ）　　２−第３級ブチルオキシカルボニル−（１８
゜３８．５Ｓ）　−２−アゾビシクロ（３，３，０）オ
クタン−６−カルボン酸 エタノール２１中実施例６ａ）からのペン・ジルエステ
ル５５．６ｆ（０１１モル）をノぞう・ジウム／炭末（
１０％）４ｆを用いて室温で２．５時間水素添加する。

触媒を吸引濾過し、そしてＰ液を濃縮する。収量：３７
．３ｆ（９０％）、〔α）、−＋２２．７゜（ｃ−ｉ、
メタノール）。

（５ｃ）　ｎ−オクチル２−第３級ブチルオキシカルボ
ニル−（１８，５８，５８）　−２−アザビシクロＣ３
，３，０）オクタン−３−カルボキシレート実施例６ｂ
）からの酸３２．３Ｓ’（０，１２７モル）および炭酸
水素カリウム２５．５ｆ（０，２５５モル）をジメチル
ホルムアミ１′５００ｄ中４０℃で１５時間攪拌する。

冷却したのち１−ブロモオクタン４８．９９（０，２５
５モル）を滴加し、そしてその混合物を室温で一夜攪拌
する。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出し１合した有機相を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液
および水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてその粗生成
物（４４，３ｙ）を２回に分けてシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィー（９００＄ｉ、移動相トルエン／
エタノール９５：５および９９．５　：　０．　ｓ　）
により精製する。収量：５５．．１（７６％）の油状生
成物、〔α〕２５＝＋５．７°（ｃ＝ｉ、メタノール）
。

同様の経路によりつぎの化合物が得られる。

ｎ−オクチル２−第３級ブチルオキシカルボニル−（１
Ｒ８，３Ｒ８，５Ｒ８）　−２−アゾビシクロ〔６゜３
．０）　−７−オクテン−３−カルボキシレート、Ｎ−
第５級ブチルオキシカルボニル−８−ゾロリンｎ−オク
チルエステル。

６ｄ）　ｎ−オクチル（１８，３８，５８）　−２−ア
ゾビシクロ（’３．３．０）オクタン−３−カルボキシ
レート 実施例６ｃ）からのＢＯＣ化合物２．６５’　（７，０
ミリモル）をトリフルオロ酢酸９　Ｍｌとともに０℃で
１．５時間攪拌する。過剰の酸を真空下で蒸発除去し、
残留物を水に溶解し、その溶液を炭酸水素ナトリウムで
塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機相をもう一度水
洗し、乾燥し、濃縮し、そし−〔その生成物を素早（さ
らに反応させる。収率：１．ｌ’（９５％）の油状生成
物。

同様の経路によりつぎの化合物が得られる。

ｎ−オクチル（１Ｒｓ、ＢＲｓ、５Ｒｓ）　−２−アザ
ビシクロＣ３，３，０）　−７−オクテ／−３−カルボ
キシソート、 Ｓ−プロリンｎ−オクチルエステル。

７）２−第５級ブチルオキシカルボニル−（１’Ｒ８゜
３Ｒ８，５Ｒ８）　−２−アゾビシクロ［：３．３．０
’］　−７−オクテン−３−カルボン酸 リオキサン／水（２：１）７８ｄおよび１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液２６．１　ｍｌの混合物中の（ＩＲ８゜３Ｒ
８，５Ｒ３）　−２−アゾビシクロ（３，３，０）　−
７−オクテン−３−カルボン酸（シス−エンドラセミ化
合物）４．０ｆ（２６，１ミリモル）Ｋ−）−第６級ブ
チルジカーボネート６．２６ｆ（２８，７ミリモル）を
氷冷しながら加え、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
添加することにより継続的にｐＨ９に保持しながらその
混合物を室温で１時間攪拌する。この反応溶液を濃縮し
、残留物を水に溶解し、酢酸エチルを注ぎ、そして飽和
硫酸水素カリウム溶液でその−を２に調節する。相を分
離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合した有
機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして濃縮する。収ｉ　：　６．３ノ（９６％）。

８）３−オクチニルメタンスルホネートメタンスルホニ
ルクロリド７．４７　ｆ　（６５ミリモル）全メチレン
クロリド２２５Ｗｔｌ中３−オクチン−１−オール７．
５６ｆ（６０ミリモル）およびトリエチルアミン１２．
４５ｙｄ（９０ミリモル）の溶液に１０℃で３０分以内
で滴加し、そしてその混合物を１時間攪拌する。この反
応溶液を水、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で、そして
再び水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。収ｆｔ：１
１．９Ｆ（９７％）の油状生成物。

Ｂ、最終生成物 実施例　９ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８−ｙラニル）　−（１ｓ、
ｓｓ、ｓｓ）　−２−アゾビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−カルボキシレート ２−〔Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）　−ｓ　−７ラニル）　−（１Ｂ。

３８．５８）　−２−アゾビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−カルボン酸（ラミゾリル）２．０７？（５ミ
リモル）および炭酸水素カリウムｏ、５ｏｔ（ｓミリモ
ル）をジメチルホルムアミｌ’２５ｍ／中４０℃で１．
５時間攪拌し、そして室温に冷却したのちツメチルホル
ムアミド２Ｏｄ中１〜ブロモオクタン１．１６？（６ミ
リモル）の溶液を滴加し、そしてその混合物を室温で一
夜攪拌する。０．　Ｉ　Ｎ塩酸を加えることによりその
−を６に調節し、その混合物を水で希釈し、メチレンク
ロリドで３回抽出し、合した有機相を乾燥し、濃縮し、
そしてシリカゲル１２０ｔのカラムクロマトグラフィー
（移動相トルエン／エタノール９５　：　５）により精
製する。収量：２．３５Ｐ（８９％）の油状生成物。〔
α〕碧＝−２３，９°（ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　１０ ｎ−オクチル２−ＣＮ−（１８−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８−７ラニル）　−（ＩＳ、
３８．５８）　−２−アザビシクロ［：３．３．０）オ
クタン−６−カルボキシレートマレイン酸水素塩 実施例９と同様にして得られたアミン５２８り（１ミリ
モル）をエーテル２０ｍ１に溶解し、そしてその溶液を
ア七トンＪ　ｒｔｔｌ中マレイン酸１１６〜（１ミリモ
ル）の溶液を加える。溶媒を蒸発除去し、そしてジイソ
プロピルエーテルを使用して残留物を結晶化させる。収
１　：　ｏ、５１ｒ（７９％）の無色結晶、ｍ、ｐ、８
９〜９０℃。

実施例　１１ ２−オクテニル２−（ドー（１Ｓ−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−ｓ−アラニル）　−（１８
，３８，５８）　−２−アザビシクロ（３，３，０３オ
クタン−３−カルボキシレートマレイン酸水素塩 ２−［Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−８−７ラニル）　−（１８゜３８．５８）
　−２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン−６〜カ
ルボン酸（ラミゾリル）２．０８Ｆ（５ミリモル）およ
び炭酸水素カリウムｉ、ＯＯＳ’（１０ミリモル）をジ
メチルホルムアミｒ２５ｍ／中４０℃で１．５時間撹拌
し、０℃に冷却し、そして・ツメチルホルムアミ）　２
０ｍＪ中Ｅ−１−ブロモー２−オクテン２．１（１２ミ
リモル）の溶液を滴加する。この反応溶液を０℃で４時
間攪拌し、水５００ｍ／に注ぎ、酢酸エチルで６回抽出
し、合した抽出液を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で
２回、そして水で６回洗浄し、乾燥し、濃縮し、そして
粗生成物（３，４ｆ　）をシリカゲル１２５ｔの７ラツ
シエクロマトグラフイー（移動相シクロヘキサ／／酢酸
エテル８；２および１：１）により精製する。油状生成
物１．９３９　（７３％）が得られ、そして実施例１０
と同様にしてそれをマレイン酸水素塩に変換する。収量
−２，Ｏｌの無色結晶、ｍ、ｐ、　８１〜８４℃。

実施例　１２ ５−オクテニル２−〔Ｎ−（１８−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−８−７ラニル’）　−（１
８，３８，５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３，３，０）
オクタン−３−カルボキシレートマレイン酸水素」甚 ２−ＣＮ−（１８−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−８−７＝７ニル〕−（１３゜３８．５８）
　−２−アゾビシクロ［：３．５．０’］オクタン−６
−カルボン酸（ラミゾリル）４．９ｆ（１１，８ミリモ
ル）および炭酸水素カリウム２．４？（２３，６ミリモ
ル）を・ジメチルホルムアミＩ’９０ｔＩＬｔ中４０℃
で２時間攪拌し、つぎにジメチルホルムアミド３Ｏｒ！
Ｌ／中実施例日からのメシレート２．４１　ｆ　（１１
，８ミリモル）を加え、そしてその、混合物を４０℃で
さらに９時間攪拌する。この反応溶液を水２５０−で希
釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合した有機相を飽和の
炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、濃
縮し、そして粗生成物＜５．６９）をシリカゲル２００
？のクロマトグラフィー（移動相トルエン／エタノール
９９：１）により精製する。油状生成物５．４５ｆ（５
６％）が得られ、これの１．３２を実施例１０と同様に
してマレイン酸水素塩に変換する。収量：　０．８　ｆ
の無色結晶、ｍ、ｐ、　６８〜７０℃。

実施例　１３ エチル２−（Ｎ−（１Ｂ−ｎ−オクチルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−８−７ラニル）　−（１
８，３８，５Ｓ）　−２−アゾビンクロＩ：３．３゜０
〕オクタン−３−カルボキシレートマレイン酸水素塩 実施例１９からのカルボン酸１．４３１（２，８ミｌ、
１モル）をエタノール性塩酸２５ｄ中室温で攪拌する。

５日後にさらにエタノール性塩酸２５ａｌを加え、その
混合物を一夜攪拌し、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶
解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、そして水で
１回洗浄し、乾燥し、濃縮し、そして粗生成物（１，１
６ｆ　）をシリカゲルｓｏｙのフラッシュクロマトグラ
フィー（移動相トルエン／エタノール９９：１）により
１表する。油状生成物０．６２ｆ（４２％）が得られ、
そして実施例１０と同様にしてそれをマレイン酸水素塩
に変換する。収量：ｏ、ｓｏｒの無色結晶、ｍ、ｐ、　
８４〜８６℃。

実施例　１４ ５−ノニル２−（Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボ二ルー３
−フェニルプロピル）−８−７−１７ニル〕−（１８，
３８，５８）　−２−アゾビシクロ（３，５，０）オク
タン−３−カルボキシレートマレイン酸水素塩無水テト
ラヒＰロフラン１０ｒｎｌ中ジエチルアゾジカルボキシ
レー）１．３１？（７，５ミリモル）の溶液を無水テト
ラヒドロフラン１００１１ｉｌ中トリフエニルホスフイ
ン１９７　ｔ　（７，５ミリモル）および５−ノナノー
ル０１７２ｆ（５ミリモル）の溶液ＫＯ℃で滴加し、そ
の混合物を１０分間攪拌し、そしてつぎに０℃で無水テ
トラヒＰロアラン２５ゴ中２−（Ｎ−（１８−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル）
　−（Ｉｓ、３Ｓ。

５８）　−２−アゾビシクロＣ３，３，０）オクタン−
３−カルボン酸（ラミゾリル’）２．０８ｆ（５ミリモ
ル）の溶液を加え、そしてその混合物を０℃で１時間、
そして室温で一夜攪拌する。この反応溶液を濃縮し、残
留物を酢酸エチルに溶解し。

その溶液を２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液で２回、そし
て水で１回洗浄し、乾燥し、濃縮し、そして粗生成物（
５，ＯＳ’）をシリカゲル２００ｔの２回のフラッシュ
クロマトグラフィー（移動相ａ））ルエン／エタノール
９９：ｉ、ｂ）メチレンクロリＰ／酢酸エチル９：１）
により精製する。このようにして得られた生成物（Ａ、
７４ｆ、６４％）を実施例１０と同様にしてマレイン酸
水素塩に変換する。収量：１６１（４９％）、口、ｐ、
　１０３〜１０５℃。

実施例　１５ ベンズヒドリル２−ＣＮ−（１８−メンチルオキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　−
（１８，３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロＣ３，３，
０）オクタン−６−カルボキシレートエーテル１２ｍｊ
中ペンゾフエノンヒＹラゾン０、５９　ｔ　（５ミリモ
ル）の溶液をエーテル１２ｄ中過酸化ニツケル水和物２
．９５９の懸濁物に室温で滴加し、その混合物を１時間
攪拌し、その紫色の溶液をセライトに通して吸引濾過し
、そして濃縮する。このようにして得られたジフェニル
ジアゾメタン３ミリモルを無水アセトン３２ｄに溶解し
、氷冷しながら無水アセトン３２ｍｊ中２−（Ｎ−１ｓ
−メンチルオキシカルボニル−６−フェニルゾロピル）
−８−アラニル〕−（ＩＳ、３８．５８）　−２−アザ
ビシクロ［：３．３．０）オクタン−３−カルボン酸１
．３１？（２，５ミリモル）（実施例４５参照）の溶孜
に滴加する。つぎにこの混合物を室温で６８時間攪拌し
、濃縮し、そしてその粗生成物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（移動相トルエン／エタノール９９５
：０．５およびシクロヘキサン／酢酸エテル８：２）に
より精製する。収量：１．６１（９５％）の油状生成物
。〔α〕甘せ−５７．９°（Ｃ−ｉ、メタノール）。

実施例　１６ ｎ　−オクｆル２−　Ｃｔ（−（３−シクロへキシル−
１８−エトキシカルボニルプロビル）−Ｓ−アラニル）
　−（１８，３８，５８）　−２−アザビシクロ（３，
３，０）オクタン−５−カルボキシレート実施例６ｄ）
からのオクチルエステル１．８？（６，７ミリモル）、
Ｎ−（３−シクロヘキシル−１８−エトキシカルボニル
プロビル）−ｓ−７ラニンｔ　９２　ｒ　（６，７ミリ
モル）υよび無水トリエチルアミン４．６コを無水ジメ
チルホルムアミｒ３０ｍ／に溶解し、−５℃に冷却し、
メチレンクロリＰ中プロ・ぞンホスホン酸無水物の５０
％溶液６．７−を徐々に滴加する。この反応性液を室温
で一夜攪拌し、水２００．πｌに注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出し、合した有機相を水、１０％くえん酸溶液、飽
和炭酸ナトリウム溶液および飽和塩ｒヒナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し、）縮し、そして粗生成物（５，１ｆ
）をシリカゲル１２０２のフラッシュクロマトグラフィ
ー（移動相トルエン／エタノール１９９：１）により精
製する。収！＝２．４８ｒ（６９％）の無色油状物、〔
α〕っ−−２６，４゜（ｃ　＝　１　、メタノール）。

実施例　１７ ペンジル２−［：Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボニル−ｎ
−）ＩＪデシル）−８−フェニルアラニル〕−（１８，
３Ｓ、５Ｓ）　−２−アゾビシクロＣ３，３，０）オク
タン−６−カルボキシレート メチレンクロリＰ中の無水トリエチルアミン３．５ｍ／
（２５ミリモル）およびプロパンホスホン酸無水物の５
０％溶液５．０−を無水ジメチルホルムアミｌ’　８０
　ｍｌ中Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボニル−ｎ　−）　
ＩＪデシル）−８−フェニルアラニン２．１Ｐ（５ミリ
モル）およびベンジル（Ｉｓ、３８゜５８）　−２−ア
ゾビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カルホキシレ
ー）１．４Ｓ’（５ミリモル）の溶液に順次に滴加し、
そしてその反応溶液を室温で一夜攪拌する。つぎにそれ
を水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合した抽出液を
水、１０％くえん酸溶液、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、
濃縮し、そして粗生成物（３，１５４）をシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン
／酢酸エチル７：３）により精製する。収量：２．７６
ｆ＜８５％）の油状生成物、〔α〕背＝−８，０’　（
ｃ　＝　０．９７、エタノール）。

実施例　１８ ベンジル２−〔Ｎ−（Ｉｓ−ｎ−オクチルオキシカルボ
ニル−６−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル）　−（
Ｉｓ、３８．５８）　−２−アゾビシクロ（３，３，０
）オクタン−３−カルボキシレート無水メチレンクロリ
Ｐ２０ゴに溶解した無水トリエチルアミン６．０ｍ／（
４３，４ミリモル）およびｎ−オクチル４−フェニル−
２Ｒ−（）　ＩＪフルオロメタンスルホニルオキシ）−
フチＬ／−）９．２２を無水メチレンクロリＰ１０〇−
中実施例３ｂ）からのトリフルオロア七テート９．５　
？　（２１，７ミリモル）の溶液に順次に０℃で滴加す
る。この混合物を放置して室温まで昇温せしめ、つぎに
２．５時間攪拌し、水で３回抽出し、乾燥し、濃縮し、
そしてその粗生成物（１１，１’）をシリカゲル４５０
１のフラッシュクロマトグラフィー（移動相シクロヘキ
サン／酢酸エチル９：１．８：２．７：５）により精製
する。収量：　６．９５ｆＣ５４％）の油状生成物、〔
α）’ｊ’＝−５５，１°（ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　１９ 第３ブチルアンモニウム２−（Ｎ−（１８−ｎ−オクチ
ルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−８−ア
ラニル）　−（１Ｂ、３８．５８）　−２−アゾビシク
ロ［：３．３．０〕オクタン−３−カルボキシレート エタノール６００４中実施例１Ｂからのペン・ジルエス
テル５．４５５’　（９，２ミリモル＞　を−ｅラジウ
ム／炭末（１０％）１？を用いて室温で２０分間水素添
加する。触媒を吸引濾過により除去し、そして濃縮する
と２−ＣＮ−（１ｓ−ｎ−オクチルオキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　−（１８，
３８，５８）　−２−アザビシクロ（３，３，０）オク
タン−６−カルボン酸４，１ｆ（８９％）が得られる。

第３ブチルアミン１９０吋をエタノール中のこの酸ｔ５
りに加え、溶媒を蒸発除去し、そして残留物を一ノイソ
プロビルエーテルで結晶化する。

収ｔ：１，２７ｔ（８６％）の無色結晶、ｍ、ｐ、　１
４１〜１４３℃。

実施例　２０ ｎ−オクチル２．−ＣＮ−（１Ｓ−カルボキシ−６−フ
ェニルプロピル）−８−７ラニル〕−（１３，３８，５
８）　−２−アザビシクロＣ３，３，０）オクタン−６
−カルボキシレート 実施例９からのエチルエステル２．６５ｆ（５ミリモル
）をテトラヒＰロフラン１８ｍＪに溶解し、１Ｎ水酸化
す）　ＩＪウム溶液７．５ｍｌを加え、そしてその混合
物を室温で４８時間攪拌する。１Ｎ塩酸７．５　ａｔを
加えることによりそれを中和する。

この反応混合物を濃縮し、残留物を水に懸濁し、酢酸エ
チルで２回抽出し、合した有機相を飽和塩化す）　ＩＪ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そして粗生成物（
２，０５ｆ）をシリカゲル８０２のクロマトグラフィー
（トルエン／エタノール９：１）により精製する。この
ようにして得られた生成物（１，１５ｔ、４６％）を石
油エーテル５０ｄ中で摩砕し、冷所に置き、吸引濾過し
、そして乾燥する。収量：０．８５９の無色結晶、ｍ、
ｐ。

５６〜６１℃。

本発明によるつぎの化合物はまた適当な出発物質を使用
し、そして実施例９〜２０に記載された方法を使用する
ことにより得られる。

実施例　２１ ｎ−オクチル２−　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−エトキシカルボニ
ル−ｎ−へブチル）−ｓ−ｙラニル〕−（１Ｂ、３８．
５８）　−２−アゾビシクロ（５，３，０）オクタン−
５−カルボキシレート。

実施例　２２ ｎ−デシル２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）　−ｓ−アラニル）　−（ＩＳ、
３Ｓ、５Ｓ）　−２−アゾビシクロ（５，３，０）オク
タン−３−カルボキシレート、〔α）２５−−一 ２５．８°（Ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　２３ ｎ−テトラデシル２−〔Ｎ−（１８−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル’）　−（
１８，３８，５８）　−２−アゾビシクロ１：３．３．
０）オクタン−３−カルボキシレート、〔α〕ヤ＝−１
９．８°（Ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　２４ ２−オクテニル２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　−（１８
，３Ｓ、５Ｓ）　−２−アゾビシクロ〔６゜２．０〕オ
クタン−３−カルボキシレートマレイン酸水素塩、口、
ｐ、７０〜７２℃。

実施例　２５ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（ＩＢ−イソブチルオキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　−
（１８，３８，５８）　−２−アゾビシクロ（３，３，
０）オクタン−３−カルボキシレート、〔α〕賃＝−２
３．７°（Ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　２６ ｎ−オクチル２−［Ｎ−（１Ｂ−ｎ−オクチルオキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　
−（ＩＳ、３ｓ、５ｓ）　−２−アザビシクロ［：３．
３．０］オクタン−３−カルボキシレート、〔αゾ♂＝
−１８．６°（Ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　２７ Ｄ−オクチル２−　（Ｎ−（１８−ｎ−オクタデシルオ
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル）　−（１８，３８，５８）　−２−アザビシクロ（
３，３，Ｏ］オクタン−３−カルボキシレート、〔α〕
賃＝−１５，２°　（Ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　２８ ｎ−オクチル１’−（Ｎ−（ｉｓ−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−８−アラニルコースピロ〔
ビシクロ（２，２，２１オクタン−２，３７−ピロリジ
ン）　−５’Ｓ−カルボキシレート。

実施例　２９ ｎ−ノニル１’−（Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８−７；ｙニル〕−スピロ〔
ビシクロ（２，２，２）オクタン−２，３′−ピロリ・
ジン）　−５’Ｓ−カルボキシレートマレイン酸水素塩
、ｍ、ｐ、　１１０℃。

実施例　３０ ｎ−デシル１’−（Ｎ　−（１８−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−８−７ラニル〕−スピロ〔
ビシクロ〔２，２，２）オクタン−２，３′−ピロリ・
ジン）　−５’Ｓ−カルボキシレートマレイン酸水素塩
、ｍ、ｐ、　９６℃。

実１１例　３１ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８−７ラニル３−　（ＩＲ，
３Ｒ，５Ｒ）　−２−アザビシクロ［：３．３．０：１
オクタン−３−カルボキシレート、〔α）２ｊ　＝−７
，０°（ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　３２ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｒ−アラニル）　−（１８，
５８，５８）　−２−アザビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−カルボキシレート、〔α）２５　＝＝　＋１
８．０°（Ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　３３ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（ＩＲ−エトキシカルボニル−
６−フェニルゾロビル）−Ｒ−アラニル）　−（１８，
３Ｂ、５Ｓ）　−２−アゾビシクロ［：３．３．Ｏ）オ
クタン−３−カルボキシレート、〔α〕ｏ−＋９．４°
（Ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　３４ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　−（１８，
３８，５８）　−２−アザビシクロＣ３，３，０１３−
７−オクテン−３−カルボキシレート、〔αソ５＝＋２
１．２°（ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　６５ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボニル−
３−フェニルゾロビル）−８−７７＝　ル）　−（ＩＲ
，３Ｒ，５Ｒ）　−２−７デビシクＯ［３，３，０）−
７−オクテン−６−カルボキシレート、〔αソ５＝−５
１，４°（ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　３６ Ｎ−（Ｎ’−（１Ｂ−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−８−７ラニル）−８−プロリンｎ−オク
チルエステルマレイン酸水素塩、ｍ、ｐ、　１０５〜１
０７℃。

実施例　６７ ２−（Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−ｎ−）　！ｊ
　テシル）−８−フェニルアラニル〕−（１８，３８，
５８）　−２−アゾビシクロＣ３，３，０）オクタン−
３−カルボン酸、〔α〕背＝＋２１２°（ｃ＝ｉ、メタ
ノール）。

実施例　３８ ベンジル２−（Ｎ−（１Ｂ−エトキシカルボ＝　ｋ　−
ｎ−）　リフ”シル）−８−７ラニル〕−（１８，３８
，５８）　−２−アゾビシクロ（３，３，０）オクタン
−３−カルボキシレート。

実施例　３９ ベンジル２−（Ｎ−（ＩＲ−エトキシカルボニル−ｎ−
）リゾシル）−Ｓ−アシエル〕−（１ｓ、ｓｓ、ｓｓ）
　−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カ
ルボキシレート。

実施例　４０ ベンジル２−ＣＮ−（１８−オクタデシルオキシカルボ
ニル−６−フェニルゾロビル）−８−アラニル）　−（
１８，３８，５８）　−２−アゾビシクロ（３，３，０
］オクタン−３−カルボキシレート、〔α〕紫＝−２８
．６°（ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　４１ ベンジル２−（Ｎ−（１Ｂ−メンチルオキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　−（１Ｂ
、５８．５３）　−２−アゾビシクロ〔３゜６．０〕オ
クタン−３−カルボキシレート、〔α〕２５＝−８，２
°（ｃ−ｉ、メタノール）。

実施例　４２ ５．３−ジフェニル−〇−プロピル２−　（ｋＪ　−（
１Ｓ−エトキシカルボニル−３−７エニルプロピ＃）　
−３−７ラニル）　−（１Ｂ、３８．５８）　−２−ア
ゾビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボキシレ
ートマレイン酸水素塩、田、ｐ、　１２２〜１２４℃。

実施例　４６ ５−ノニル１’−ＣＮ　−（Ｉ　Ｓ−エトキシヵルボニ
ル−３−フェニルゾロビル）−８−７ラニル〕−スピロ
〔ビシクロ［：２．２．２）オクタン−２，３′−ピロ
リジン〕−５’Ｓ−カルボキシレートマレイン酸水素塩
、ｍ、ｐ、　１２１℃。

実施例　４４ 第３ブチルアンモニウム２−（Ｎ−（１Ｂ−オクタデシ
ルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−ア
ラニル）　−（１８，３８，５８）　−２−アザビシク
ロ（３，３，０）オクタン−６−カルホキシレー）　１
ｍ、ｐ、　１３３〜１３５℃。

実施例　４５ 第３ブチルアンモニウム２−（Ｎ−（ＩＳ−メンチルオ
キシカルボニル−３−フェニルゾロビル）−ｓ−アラニ
ル）　−（１８，５８，５８）　−２−アゾビシクロ（
３，３，０）オクタン−３−カルホキシレ　−　ト　、
　　ｍ、ｐ、　　１　６　４〜１６７　℃。

実施例　４６ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（ＩＲ−エトキシカルボニル〜
３−、　フェニルプロピル）　−３−７ラニル）　−（
１８，３８，５８）　−２−アザビシクロＣ３，３，０
）オクタン−３−カルボキシレート、〔α）２５　−３
０．８°（ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　４７ ｎ−オクチル２−　（Ｎ　−（Ｉ　Ｒ−エトキシカルボ
ニル−６−フェニルゾロビル）　−Ｒ−７シェル）　−
（ＩＲ，３Ｒ，ＳＲ）　−２−アゾビシクロＣ３，３，
０）オクタン−３−カルボキシレートマレイン酸水素塩
、ｔｏ、ｐ、　８９〜９１℃。

実施例　４８ ｎ−オクチル２−（Ｎ−（Ｉｓ−メトキシカルボニル−
６−フェニルゾロピル）　−８−７シェル）　−（１８
，３８，５８）　−２−７デビシクロ［’３．３．０）
オクタン−３−カルボキシレート、〔α）２５−一１８
，０°（ｃ−ｉ、メタノール）。

実施例　４９ ｎ−オクチル２−ＣＮ−（１Ｂ−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル：ｌ　−
（１ｓ、３ｓ、ｓｓ）　−２−アゾビシクロ（３，３，
０）オクタン−３−カルボキシレート、〔α〕閉＝−３
４，３°（Ｃ＝ｉ、メタノール）。

実施例　５０ ｎ−デシル２−〔Ｎ−（１Ｂ−カルボキシ−６−フェニ
ルゾロビル）−８−７；ｙニル）−（１３，３３，５８
）　−２−７デビシクロ［：３．３．０）オクタン−６
−カルボキシレート、ｍ、Ｉ）、５２℃。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト　
１□　１．、 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし式中、 ｎは２であり、 Ｒは１〜１８個の炭素原子を有し場合によ り置換された脂肪族基、３〜２０個の炭素原子を有し場
   合により置換された環式脂肪族基、または６〜１２個の
   炭素原子を有し場合により置換された芳香族基を表わし
   、 Ｒ＾１は天然に存在する式Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）−
   ＣＯＯＨのα−アミノ酸の必要な場合には保護された側
   鎖を表わし、 Ｒ＾２は水素、１〜１８個の炭素原子を有し場合により
   置換された脂肪族基、ベンジルまたは３〜２０個の炭素
   原子を有し場合により置換された環式脂肪族基を表わし
   、 Ｒ＾５は水素、１〜１８個の炭素原子を有し場合により
   置換された脂肪族基または７〜２０個の炭素原子を有し
   場合により置換された芳香脂肪族基を表わし、そして Ｒ＾４およびＲ＾５はそれらと結合している原子と一緒
   になつて３〜１５個の炭素原子を有する単環性、二環性
   または三環性の複素環系を形成するが、ただし Ａ、Ｒ＾２は７〜１８個の炭素原子を有し場合により置
   換された脂肪族基または７〜２０個の炭素原子を有し場
   合により置換された環式脂肪族基を表わすものとし、そ
   してその 他のｎ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は上
   記の意味を有するか、または Ｂ、Ｒ＾３は７〜１８個の炭素原子を有し場合により置
   換された脂肪族基または７〜２０個の炭素原子を有し場
   合により置換された芳香脂肪族基を表わすものとし、そ
   の他のｎ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   上記の意味を有するか、または Ｃ、Ｒは９〜１８個の炭素原子を有し場合により置換さ
   れた脂肪族基を表わすものとし、そしてその他のｎ、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は上記の意
   味を有する） の化合物またはその生理学的に許容しうる塩、ただしｎ
   −オクチル２−〔Ｎ−（１Ｓ−エトキシカルボニル−３
   −フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ
   ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−
   ３−カルボキシレート、ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１Ｓ
   −カルボキシル−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
   ル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．
   ３．０〕オクタン−３−カルボキシレートおよびそれら
   の生理学的に許容しうる塩を除外するものとする。 ２）請求項１記載の式 I （ただし式中、 ｎは２であり、 Ｒは４〜１０個の炭素原子を有する脂肪族基、６個の炭
   素原子を有する環式脂肪族基または６個の炭素原子を有
   する芳香族基を表わし、 Ｒ＾１はメチルまたはベンジルを表わし、 Ｒ＾２は水素、１〜１８個の炭素原子を有する脂肪族基
   、ベンジルまたは６〜１０個の炭素原子を有する環式脂
   肪族基を表わし、 Ｒ＾３は水素、２〜１４個の炭素原子を有する脂肪族基
   または７〜１５個の炭素原子を有する芳香脂肪族基を表
   わし、そして Ｒ＾４およびＲ＾５はそれらと結合している原子と一緒
   になつて３〜１１個の炭素原子を有する単環性、二環性
   または三環性複素環系を形成するが、ただし Ａ、Ｒ＾２は７〜１８個の炭素原子を有する脂肪族基ま
   たは７〜１０個の炭素原子を有する環式脂肪族基を表わ
   すものとし、その他のｎ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４
   およびＲ＾５は上記の意味を有するか、または Ｂ、Ｒ＾３は７〜１４個の炭素原子を有する脂肪族基ま
   たは７〜１５個の炭素原子を有する芳香脂肪族基を表わ
   すものとし、その他のｎ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４
   およびＲ＾５は上記の意味を有するか、または Ｃ、Ｒは９個または１０個の炭素原子を有する脂肪族基
   を表わすものとし、そしてその他のｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は上記の意味を有する） の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ３）請求項１または２記載の式 I （ただし式中、ｎは
   ２であり、 Ｒはｎ−ブチル、ｎ−デシル、シクロヘキシルまたはフ
   ェニルを表わし、 Ｒ＾１はメチルまたはベンジルを表わし、 Ｒ＾２は水素、メチル、エチル、イソブチル、ｎ−オク
   チル、ｎ−オクタデシル、ベンジルまたはメンチルを表
   わし、 Ｒ＾３は水素、エチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、５
   −ノニル、ｎ−デシル、ｎ−テトラデシル、２−オクテ
   ニル、２−オクチニル、３−オクチニル、ベンジル、ベ
   ンズヒドリルまたは３，３−ジフェニルプロピルを表わ
   し、そして Ｒ＾４およびＲ＾５はそれらと結合している原子と一緒
   になつてオクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール、ス
   ピロ〔（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３′
   −ピロリジン〕、ピロリジンまたは１，２，３，３ａ，
   ４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ）ピロールか
   らなる群より選ばれた複素環系を形成するが、ただし Ａ、Ｒ＾２はｎ−オクチル、ｎ−オクタデシルまたはメ
   ンチルを表わし、そして他のｎ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４およびＲ＾５は上記の意味を有するか、または Ｂ、Ｒ＾３はｎ−オクチル、ｎ−ノニル、５−ノニル、
   ｎ−デシル、ｎ−テトラデシル、２−オクテニル、２−
   オクチニル、３−オクチニル、ベンズヒドリルまたは３
   ，３−ジフエニルプロピルを表わし、 そして他のｎ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾
   ５は上記の意味を有するか、またはＣ、Ｒはｎ−デシル
   を表わし、そして他のｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ
   ＾４およびＲ＾５は上記の意味を有する） の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ４）化合物 ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１８−エトキシカルボニル−
   ｎ−ヘプチル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ
   ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カ
   ルボキシレート、 ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１Ｓ−エトキシカルボニル−
   ３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１
   Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オ
   クタン−３−カルボキシレート、 ベンジル２−〔Ｎ−（１Ｓ−エトキシカルボニル−ｎ−
   トリデシル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）
   −２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カル
   ボキシレート、 ベンジル２−〔Ｎ−（１Ｒ−エトキシカルボニル−ｎ−
   トリデシル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）
   −２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カル
   ボキシレート、 ｎ−デシル２−〔Ｎ−（１Ｓ−エトキシカルボニル−３
   −フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ
   ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−
   ３−カルボキシレート、５−ノニル２−〔Ｎ−（１Ｓ−
   エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｓ−ア
   ラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔
   ３．３．０〕オクタン−３−カルボキシレート、 ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１Ｓ−イソブチルオキシカル
   ボニル−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（
   １Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕
   オクタン−３−カルボキシレート、 ２−〔Ｎ−（１Ｓ−ｎ−オクチルオキシカルボニル−３
   −フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ
   ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−
   ３−カルボン酸、エチル２−〔Ｎ−（１Ｓ−ｎ−オクチ
   ルオキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｓ−ア
   ラニル〕−（１Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−２−アザビシクロ〔
   ３．３．０〕オクタン−３−カルボキシレート、 ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１Ｓ−ｎ−オクチルオキシカ
   ルボニル−６−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−
   （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アデビシクロ〔３．３．０
   〕オクタン−３−カルボキシレート、 ベンジル２−〔Ｎ−（１Ｓ−ｎ−オクタデシルオキシカ
   ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−
   （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０
   〕オクタン−３−カルボキシレート、 ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１Ｓ−ｎ−オクタデシルオキ
   シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル
   〕−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３
   ．０〕オクタン−３−カルボキシレート、 ベンジル２−〔Ｎ−（１Ｓ−メンチルオキシカルボニル
   −３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，
   ３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ
   ン−３−カルボキシレート、ベンズヒドリル２−〔Ｎ−
   （１Ｓ−メンチルオキシカルボニル−３−フエニルプロ
   ピル）−Ｓ−アラニル−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ア
   ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボキシレ
   ート、 ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１Ｓ−カルボキシ−３−フェ
   ニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ
   ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カ
   ルボキシレート、 ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１Ｓ−エトキシカルボニル−
   ３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３
   Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕−７−オ
   クテン−３−カルボキシレート、 Ｎ−〔Ｎ−（１Ｓ−エトキシカルボニル−３−フエニル
   プロピル）−Ｓ−アラニル〕−５−プロリンｎ−オクチ
   ルエステル、 ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１Ｓ−メトキシカルボニル−
   ３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３
   Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
   −３−カルボキシレート、ｎ−オクチル２−〔Ｎ−（１
   Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３−フエニルプロピル
   ）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ
   ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボキシレー
   ト、 ｎ−デシル２−〔Ｎ−（１Ｓ−カルボキシ−３−フエニ
   ルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）
   −２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カル
   ボキシレート、 からなる群より選ばれた請求項１〜３の何れかの項記載
   の式 I の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ５）ａ）式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） の化合物を式ＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （ただし上記の式ＸIVおよびＸＶにおけるＲ、Ｒ＾１、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５およびｎは式 I におけると同様の意味
   を有し、そして ｉ、Ｑ＾２は式 I におけるＲ＾２と同様に定義される
   が水素を表わさないものとし、または塩基、酸または水
   添分解により容易に除去することができるカルボキシル
   の保護基を表わし、Ｑ＾３は水素を表わし、 Ｙはヒドロキシルまたは求核的に置換することができる
   脱離基を表わし、そして Ｑは式 I におけるＲ＾３と同様に定義されるが水素を
   表わさないか、または Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、そし
   て Ｑは１〜１８個の炭素原子を有するアルキリデン基を表
   わすか、または ｉｉ、Ｑ＾２は水素を表わし、 Ｑ＾３は式 I におけるＲ＾３と同様に定義されるが水
   素を表わさないものとし、または塩基、酸または水添分
   解により容易に除去するこ とができるカルボキシルの保護基を表わし、Ｙはヒドロ
   キシルまたは求核的に置換す ることができる脱離基を表わし、そして Ｑは式 I におけるＲ＾２と同様に定義されるが水素を
   表わさないか、または Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、そし
   て Ｑは１〜１８個の炭素原子を有するアルキリデン基を表
   わす）の化合物と反応させるか、または ｂ）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （ただし式中、Ｒ、Ｒ＾２およびｎは式 I におけると
   同様の意味を有する）の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （ただし式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   式 I におけると同様の意味を有する）の化合物 と反応させるか、または ｃ）式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （ただし式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は式 I に
   おけると同様の意味を有する）の化合物を 既知のペプチドカツプリング法と同様にして式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （ただし式中、ｎ、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式 I に
   おけると同様の意味を有する）の化合物と反応させ、 そしてこのようにして得られた化合物におけるＱ＾２ま
   たはＱ＾３が塩基、酸または水添分解により除去するこ
   とができる保護基を表わす場合には、適当に塩基または
   酸で処理するかまたは水素添加によりこの保護基を除去
   し、そして場合により上記の方法で得られた式 I の化
   合物をその生理学的に許容しうる塩に変換することから
   なる、 請求項１〜４記載の式 I の化合物の製造法。 ６）式Ｘ I （ただし式中、Ｒ＾３はｎ−オクチル、ｎ
   −ノニル、５−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−テトラデシル
   、２−オクテニル、２−オクチニル、３−オクチニル、
   ベンジル、ベンズヒドリルまたは３，３−ジフエニルプ
   ロピルを表わし、そしてＲ＾４およびＲ＾５はそれらと
   結合している原子と一緒になつて、オクタヒドロシクロ
   ペンタ〔ｂ〕ピロール、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．
   ２〕オクタン）−２，３′−ピロリジン〕、ピロリジン
   または１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシク
   ロペンタ〔ｂ〕ピロールからなる群より選ばれた複素環
   系を形成する）の化合物およびその生理学的に許容しう
   る塩、ただしｎ−オクチル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
   アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボキシ
   レートを除外するものとする。 ７）式Ｘ I （ただし式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は請求
   項６に記載のと同様に定義され、そしてＲ＾３は水素を
   表わす）の化合物を請求項５記載のａ）法と同様にして
   式ＸＶ（ただし式中、Ｑは請求項６におけるＲ＾３と同
   様であるが、ただし水素を表わさないものとし、そして
   Ｙはヒドロキシルまたは求核的に置換することができる
   脱離基を表わす）の化合物と反応させ、そして適当な場
   合には得られる化合物をその塩に変換することからなる
   、請求項６記載の式Ｘ I の化合物の製造法。 ８）医薬品として使用するための請求項１〜４記載の化
   合物。 ９）認識機能不全を治療する医薬品として使用するため
   の、請求項１〜４記載の化合物。１０）有効量の請求項
   １〜４記載の化合物および生理学的に許容しうる賦形剤
   を含有する薬剤。 １１）賦形剤とともに、そして適当な場合にはさらに添
   加剤および／または補助剤とともに活性物質を適当な投
   薬形態に変換することからなる、請求項１０記載の薬剤
   の製造法。