JPS58172367A - 二環式アミノ酸の新規な誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１） の二環式アミノ酸の新規な誘導体およびその生理学的に
許容し得る塩に関するものである。

上記式中、 ｎは０または１を示し、 Ｒは水素、（Ｃ１〜ｃ４）−アルキルまたは７〜９個の
ＣＪｉ＠子を有するアラルキルを示し、Ｒ１は水素また
は（ｃ’１〜（４）−アルキル（これは場合によっては
アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アジルアミノ好適には（ｃｌ
−Ｃ４）−アルカノイルアミノまたはベンゾイルアミノ
によって置換されていてもよい〕、（Ｃ２〜Ｃ４）−ア
ルケニル、（Ｃ５−Ｃ？）　−’ｙクロアルキルｓ　　
（ＣｓＮＯ３）−シクロアルケニル、（Ｏｓ−Ｃ７）−
シクロアルキル−（ＣＩ−０４）−アルキル、（０６〜
Ｃｌ０）−７リールまたは部分的に水素添加された（Ｃ
４〜Ｃ１ｏ）−７リール（これらの各々は（Ｃ１−０４
）−アルキル、（ｃｌまたはＣ２）−アルコキシまたは
へａゲンによって置換されていてもよい）　ｓ　（Ｃ４
〜０１０）−アリ−ｋ　−（ＣＩ＜４）　−７ルキシま
たは（Ｃ７−ｃｌｌ）−アロイル−Ｃ１−アルキル（こ
れら両者祉アリール基において前述したように置換され
ていてもよい）、１〜２個の＊ｍ子が硫黄ｔたは酸素原
子を示しそして（またＦｉ）１〜４個の環原子が窒素原
子を示すそれぞれ５〜７または８〜１０個の穢原子を有
する単環式を九は二環式の複素環式基または天然にある
アミノ酸の側鎖を示し、 Ｒ２は水素、（ｃｌ−Ｃ６）−アルキル、（０２〜Ｃ４
）−アルケニルま九はアリール−（ｃ　１−ｃ　ａ　）
−アルキルを示し、 Ｙは水素またはヒドロキシルを示し、 ２は水素を示すかま九は！およ１び２は一緒になって酸
素を示し、そして　１ Ｘは（０１〜Ｃ６）−アルキル％　（Ｃ２−Ｃ４）−ア
ルケニル、（ＣＩＳ−Ｃ？）　−シクロアルキル、（Ｃ
ｄ−Ｃｌ０）　−７リール〔これは（０１〜Ｃ４）−ア
ルキル、（ｃ　１−ｃ　４　）−７Ａ、　コキシ、ヒド
ロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（０１〜自）ア
ルキルアミノ、ジ（ｃｌ−ｃジーアルキルアミノまたは
メチレンジオキシによってモノ置換、ジ置換またはトリ
置換されていてもよい〕または３−インドリルを示す。

特に適るした塩に、アルカリ金属およびアルカリ土類金
属塩、生理学的に許容し得るアミンとの塩および例えば
ＨＣ７％ＨＢｒ、　Ｈ２Ｅ１０４、マレイン酸またはフ
マル酸のような無機または有機酸との塩である。

本明細書中において「アリール」は好適には場合によっ
てＦｉ置換されたフェニルまたはナフチルとして理解さ
れるべきである。「アルキル」は直鎖状または有枝鎖状
である。

カルボキシル基の２つの可能な配置は、二環のＣ−３ａ
およびＣ−７ａ上のＨ原子の好適な配置すなわちカルボ
キシル基のエキソ位置〔部分式（Ｉａ）Ｊおよびエンド
位置〔部分式（Ｉｂ）Ｊの配置に適合する。

Ｃ−２上のカルボキシル基のエンド位ｆｉ［ｉｉ、カル
ボキシル基が二環の６員壌の方向すなわち二環の凹側の
方に向かっているものとして定義される〔部分式（ｌｂ
）参照〕。

従って、Ｃ−２上のカルボキシル基のエキソ位置は、カ
ルボキシル基が関係する架橋Ｈｌｌｊ子の方向に配向さ
れているものとして定義される〔部分式（Ｉａ）参照〕
。

（Ｉａ）　　　　　　　　（Ｉｂ） 式（１）の化合物は、Ｃ−２、Ｃ−３ａ、　Ｃ−７ａ位
および星印をつけた側鎖のＣ原子においてキラ／Ｌ（Ｃ
にｒａｌ）Ｃ原子を有している。本発明はすべての中心
におけるＲ配置およびＳ配置の両方に関するものである
。このように、式（＋）の化合物は光学的異性体、ラセ
ミ体としてのジアステレオマー、またはこれらの混合物
として存在することができる。しかしながら、二項式環
系のＣ原子２および星印をつけた側釦のＣ原子が８−配
置を有する式（＋）の化合物が好適である。

ｎが１を示し、Ｒが水素または１〜４個のＣ原子を有す
るアルキルを示し　Ｒ１が水素、（Ｃ１＜５）−アルキ
ル、（０２または０３）−アルケニル、ベンジル、フェ
ネチル、４−アミノブチルまたはベンゾイルメチルを示
し、Ｒ２が水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはベン
ジルを示し、セしてＸめ；（Ｃ１ｔたは０２）−アルキ
ル、（ｃｌまたは０２）−アルコキシ、ヒドロキシル、
弗素、塩素、臭素、アミノ、（０１〜Ｃ４）−アルキル
アミノ、ジー（ＣＩ＜ｎ）アルキルアミノ、ニトロまた
はメチレンジオキシ托よってモノ置換またはジ置換され
ていてもよくまたはメトキシの場合においてはトリ置換
されていてもよいフェニルを示す式（１）の化合物、％
ｔｃｎが１を示し、Ｒが水素を示し　Ｒ１がメチルを示
し、Ｘがフェニルを示し　Ｒ２が水素またはエチルを示
し、二環がシス配置を有し、カルボキシル基がエキソｔ
たけエンドに配向されそして星印によって確認されるキ
シルＣｍ子およびＣ原子２が８配置を有する式（１）の
化合物が特に好適である。

更に１本発明は式（１）の化合物を製造する方法に関す
るものである。一つの方法は、ペプチド化学におけるア
ミド形成の既知方法によって式％式％ （式中、ｎ％Ｒ’、　Ｒ２、Ｘ、　Ｙおよび２は式（１
）におけるような意義を有する）の化合物を式＠）（式
中Ｗは水素または酸によって分裂できる基特にＷ！、３
級ブチル基を示す）の化合物と反応せしめそしてそれか
ら場合によっては酸処理によって基Ｗを分裂しそして場
合によっては更に醗または塩基処理によって基Ｒ２を分
裂する（それぞれの場合において遊離カルボン酸が得ら
れる）ことからなる。

ＩＫ％Ｙおよび２が一緒になってｍ葉を示す式（１）の
化合物を本造する合成方法は、ミカエル反応（ｒ　Ｏｒ
ｇａｎ１ｋｕｍＪ第６版第４９２員（１９６７年）〕に
おける既知方法において、式叡） １ （式中、Ｒ１は式（１）におけるよりなりｒ義を有しそ
してＷは式（ｆｆｌｌにおけるよりなｔａを有する）の
化合物を式（ト） Ｒ２０２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ−Ｘ　　　　　　（Ｖ）
（式中Ｒ２およびＸは式（１）Ｋおけるような意義を有
する）の化合物と反応せしめそして場合によっては前述
したように基Ｗおよび（または）基Ｒ２を分裂させるか
、またはマンニッヒ反ｋ、（ｒＢｕｎ。

Ｂｏａ、　Ｃｈｕｍ、　ＦｒａｎｃｅＪ第６２５負（１
９７５年）〕における既知方法において、前述した式（
転）の化合物を一般式＠（式中Ｒ２は式（１）における
ような意義を有する）の化合物および一般式（■）（式
中Ｘは式（Ｉ）におけるような意義を廟する）の化合物
と反応せしめそしてそれから場合によっては前述したよ
うに基Ｗおよび（または）基Ｒ２を分裂して遊離カルボ
キシル基を形成させることからなる。

０ＨＣ−ＣＯ２Ｒ２Ｘ−Ｃｏ−（’Ｈｓ（■）（■） 更に、Ｙおよび２がそれぞれ水素である式（１）の化合
物はｔた、ｒＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　８０ｃ、
Ｊ第９５巻第２８９７ｊｊ（１９７１年）に記載されて
いる方法によって前述した式（財）の化合物を式（）（
式中Ｒ２および又は弐〇）におけるような意義を有する
）の化合物と反Ｌｌ、せしめ、得られたシップ塩基を還
元しそしてそれから場合によっては基Ｗおよび（ｔたは
）基Ｒ２を前述したように分裂して遊離カルボキシル基
を形成させるような方法で製造することができる。シッ
プ塩基の還元は、電気分解的にかまたは例えば硼水素化
ナトリウムまたはシアノ硼水素化ナトリウムのような還
元剤を使用して実施することができる。

Ｙがヒドロキシルでありそして２が水素である式（１）
の化合物はまた、例えげ前述した方法によって得られた
Ｙおよび２が一緒になって酸素である式（１）の化合物
の還元によって得ることができる。この還元は、硼水素
化す）　ＩＪウムおよびその他の複合ボラネート例えは
ボラン−アミン複合体のような還元側管使用して実施す
ることができる。

Ｒが水素を示す式（１）の化合物は、場合によってはそ
れ自体既知の方法によってＲが（ｃ１〜ｃ６）−アルキ
ルまたは（ｃ　ｙ−ｃ　９　）−アラルキルを示す式（
１）のエステルに変換することができる、本発明はまた
、式（２） （Ｃ原子３ａおよびＺａ上の水素原子は相互に関してシ
ス配置を有しそしてＣ原子２上の基−ｃｏ２ｗは二穐式
穣系に対してエキソまたはエンドに配向されており、セ
してＷは水素または酸によって分裂できる基を示す）の
化合物に関するものである。

これらの化合物は、本発明によれば式（ｂの化合物の合
成に対する出発物質として役立ちそして本発明によれば
次の方法によって製造することができる。

式（ＩＸ） （式中、Ｒ２／は（ＣＩ＜６）−アルキルまたｉ；ｔ（
Ｃ７−ｇ）−アラルキルを示す）の化合物をアシル化剤
と反ｚさせる。コレｔｌ　基−Ｃｏ−Ｒ５（式中Ｒ５１
ｌｔ（ｃ１〜ｃ６）−アルキル、（Ｃｓ−Ｃ９）−シク
ロアルキル、（ｃ２〜ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ
４）−アルコキシ、アリール、アリールオキシ、了り−
ルー（ｃ１〜Ｃａ）−アルキルまたはアリール−（ｃ１
〜Ｃａ）−アルコキシを示す）を移動させて式（３） （式中Ｒ２／およびＲ３は前述したｊｉｉ義を有する）
の化合物を与える。

後者の化合物１ｍ化せしめて式Ｏ１ｍ）（式中、Ｒ２′
およびＲ３は前述した意義を有しそして架橋Ｃ原子上の
水素原子はシス配置を南する）の立体異性化合物の混合
物を与える。

ジアステレオマーの対が存在するこの立体異性体の混合
物すなわち式（■）の出発物質がＲ配置であるかｔたは
Ｓ配置であるがまたはラセミ体であるかによってそれぞ
れ式（Ｘｌｂ）および（’Ｘ１ｄ）または（庖）および
０３ｃ）の混合物または式（Ｘｌａ）〜０４ａ）の混合
物を、場合によっては鏡イ象体（エナンチオマー）、ジ
アステレオマーの対またはラセミ体に予め分離した後に
加水分解せしめてＷが水素を示す式＠）の化合物１に得
そして場合によっては後者の化合物をエステル化せしめ
てＷが徹によって分裂できる基を示す式（［１の化合物
を得る。

旦 ０３ａ）　　　　　　　　　（）Ｊｂ）（Ｍｅ）　　　
　　　　　　　（′Ａｄ）式（Ｋ）の化合物の合Ｍ、Ｆ
ｉ、式（Ｍ）（式中Ｒ２／は（ｃｌ　〜Ｃ６）−７ｈ＊
ｂ　１　＊ｈ　（Ｃ７ｔ　ｆｔは０８）−７ラルキル好
適には（ｃ１〜ｃ４）−アルキルまたは（メチルである
）のアリルグリシンエステルカラ出発する。アリルグリ
シンエステルはラセミ化合物としてかまたは光学的に純
粋なＲまたＩｄＢ形態として合成に使用することができ
る。ラセミアリルグリシンの合成６ｉ　ｒＭｏｎａｔｓ
ｈθｆｔｅ６ｅｒ　ＣｈｅｍｌｅＪ第８５巻第１０７１
貞（１９５４年）：。

に記載されておりセしてＲおよびＳ化合物の合成はｆ”
Ｊ、　Ｂ４ｏ１．　Ｃｈｅｍ、Ｊ第２２３巻第４ｕ負（
１９５５年）に記載されている。エステル化は有機化学
の既知方法によって実施される。エチルエステルの製造
は、　　ｒＭｏｎａｔｓｈｓｆｔｅ　ｄｓｒ　Ｃｈｅｍ
ｌｓＪの論文に記載されている。

水を分離除去しながら式（勇の化合物を有機溶剤中にお
いてクロトンアルデヒドと反応せしめて式（ＫＯのシッ
プ塩基を与える。反応は一り０℃〜十８０℃の範囲の温
度、好適には＋２０℃で実施される。例えばにンセン、
トルエン、四塩化炭素またはクロロホルムのような中性
溶剤が使用される。反応水は水結合剤例えばＭｇＳＯ４
、Ｎａ２８０４、分子ふるいまたは有機助剤例えばオル
トホルメートによってまたは水の共沸分離によって反応
平衡から除去される。

シッフ塩基は、好適には例えばトリエチルアミン、コリ
ジン、ピリジンまたは他のアミンのような塩基の存在下
において例えは塩化メチレン、クロロホルム、トルエン
またはジメチルホルムアミドのような中性溶剤中におい
て例えば酸塩化物のよりなアシル化剤でアシル化して式
（４）のジエンアミドを得る。反応は一８０℃〜＋４０
℃の範囲の温度で実施される。好適には反応は一８０℃
で開始しそして２０℃で完了する。

基−Ｃｏ−Ｒ”を導入するアシル化剤において社、Ｒ５
は好適にはフェニル、第３級ブトキシ、メチル、メトキ
シｔ＋はエトキシを示す、式へ）の化合物は、好適には
分子内ディールス−アルダ−反応において高沸点有機溶
剤中で加熱および積比せしめて二環式アミノ酸誘導体（
Ｘｌａ）〜（Ｘｌｄ）を得る。これらは立体異性体の混
合物として生成される。

例工ばトルエン、キシレンまタハジクロロベン七ンのよ
うな８０〜２５０℃の温！Ｌ範囲で沸騰する溶剤を使用
することができる。熱分解はまた。加圧装置中で低沸点
溶剤を使用して実施することもできる。好適には、熱分
解は常圧下に１００〜１８０℃の温度範囲で実施される
。反応容器のガラス表面を不活化するために、適当であ
る場合はビストリメチルシリルアセトアミドまたは慣用
の不活性化化合物または酸トラップおよびラジカルトラ
ップ例えばラジカル副反応を抑制する第３級ブチルカテ
コールがふたされる。

ラセミアリルグリンンエステルｏ１）が使用される場合
は、エンド−シス化合物（Ｘｌａ）および（Ｘｌｂ）お
よびエキソ−シス化合物ＣＭ（２）および（′″ｍ）は
七れぞれラセミ体として存在する。出発化合物としてＳ
配置を有するアリルグリシンエステルを使用すると、シ
ス−エンド−８配ｆＩＬを有するアミノＷｋＩＴ４導体
（廐）およびＣ原子２に関して８配置を有するシス−エ
ン配置を有するアミノ酸誘導体（Ｘｌｃ）が得られる。

それに対応してＲ配置を有するアリルグリシンエステル
を使用すると、炭素２においてＲ配置を有するアミノ酸
誘導体０ａｂ）および（Ｘｌｄ）が得られる。ラセミ体
（′Ａａ）／（Ｘｌｂ）および０３ｃ）／（Ｍｄ）　ま
たはジアステレオ−ｔ−（′Ａａ）および（ＸＩＣ）　
ｔ　７’ｊＶｓＯ！ｂ）および（Ｘｌｄ　）は、例えは
分別結晶によってかｔたは従来方法によるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィー処理によって分離すること
ができる。ラセミ体または光学的に純粋なジアステレオ
マーを更に反応させるのに使用することができる。

Ｗが水素を示す式（２）のアミノＷ１はＷｊまたはアル
カリ性加水分解によって得られる。アミノ醗ハ場合によ
ってはエステル化することができる。

式（２）のアミノ酸の好適な第３級ブチルエステル（Ｗ
＝＝第３級ブチル）は、ベヅチド化学におい、、・：１ て慣用の方法によって例えは酸（例えは硫酸のような）
の存在下において不活性壱機浴剤（例えはジオキサン）
中で酸をインブチレンと反応させることによって得られ
る。次の方法は特に有利であることが判った。適当なア
ミノ酸を例工ばメチルスルホニルエトキシカルボニル基
（：　ＭＳＣ）のような塩基によって分裂できる基で水
素に対してアシル化する。ｒＩｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔ
。

Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、Ｊ第７巻第２９５ｊｉ（１９
７５年）を参照されたい。プロピルホスホン酸無水物の
存在下において例えばビリ７ンのような有機溶剤中でカ
ルボン酸を中性ないし弱塩基性のｐＨ範囲で第３級ブタ
ノールと反応せしめて相当する第３級ブチルエステルを
得る。式（２）（Ｗ＝第５級ブチル）の第３級ブチルエ
ステルは水性溶剤中において強アルカリ性ｐＨ範囲でア
ルカリでＭＳＣ保膿基を分裂することによって得られる
、式（１）の化合物の灸造に苅する出発物澗として使用
されるｎが１であり、Ｙおよび２が水素であり　Ｒ１が
メチルでありそしてＲ２がメチルまたはエチルでありそ
してＸがフェニルである式（ｎ）の化合物は既知である
（ヨーロッパ特許出願第３７．２３１号参照）。式（Ｄ
）の化合物は種々な方法によって製造することができる
。一つの合成方法は前述した式（■）のケトンから出発
する、この化合物をマンニッヒ反応における既知方法に
よって式（ＸＩＩｌ） （式中　１１は前述した意義を有しそしてＷ′は水素添
加分解によってｔたは酸によって分裂できる基特にベン
ジルまたは第３級ブチル基をボす）のアミノ酸エステル
と共に前述した大側）の化合物と反に、せしめて式ＣＸ
Ｈ） （λＮ） ＲＩ　　　　Ｃ０２Ｒ２ （式中、　Ｒ１，Ｒ２、ＸおよびＷ′は前述した意義を
有し、そしてＷ′が水素添加分解によって分裂できる基
特にベンジルを示す場合はＰ２はＷ′の意義を有してい
なくてもよい）の化合物を得る。

４Ｌ基Ｗ’が例えばパランラムを使用する水！！発加分
解によって分裂される場合は、水素３モル当量の吸収に
よってＹお工びＺが水素である式（Ｉｌｌの化合物が得
られる。もし水素の吸収を１モル当量において中止する
場合はｎが１でありそしてＹおよびＺが一緒になって酸
素である式（Ｈ＋の化合物が得られ、そしてこれらはま
た式（ｘｙ）の基Ｖを例えばジオキサンのような不活性
有機溶剤中で例えばトリフルオロ酢酸または塩酸のよう
な酸で分裂する場合Ｋｍられる。

式（ｘｙ）の化合物はまた、既知方法による前述した式
（ｘｉＩｌ）の化合物と前述した式（■の化合物のミカ
エル付加によって得心ことができる。この方法は特にＲ
１がメチルを示し　Ｂ２がエチルを示しそしてＸがアリ
ールを示す式（ｘｙ）の化合物の製造に対して適当して
いる。

式（ｘＭ）の化合物はジアステレオマーの混合物として
生成される。式（ｘＭ）の好適なジアステレオマーはそ
れぞれ星印をつけたキラールＣ原子が８配置を宥する化
合物である。これらは例えは結晶化によってかまたは例
えばシリカゲル上のクロマトグラフィー処理によって分
離することができる。基Ｗ′の次の分裂に対してモラー
ルＣ原子の配＃は保持される。

式０）の化合物の製造に対する出発物貴として使用され
る前述した式（財）の化合物は、既知方法によって、式
（ＸＶ） （式中、■は保繰基でありそしてＲ１は前述した意義を
有する）のＮ−保膜された２−アミノカルボン酸との反
応によって前述した式ＩＩ）の化合物から得られる。反
応が完了した後再び分裂される適当な保護基Ｖの例は第
３級ブトキシカルボニルである。

式（１）の化合物を製造する式（ｎ）の化合物と式＠）
の化合物との反応は、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合
剤として加えるＲｆチド化学において知られている縮合
反応によって実施される。酸による基Ｗの引続いての分
裂に対しては、トリフルオロ酢酸または塩化水素が酸と
して好適に使用される。

前述し要式（至）、釦および（１１の化合物の製造のた
めの反応においては、架＠Ｃ原子５ａおよび７ａにおけ
る中間体生成物の配置はそれぞれの場合において保持さ
れる。

前述した方法によって得られる式（２）の化合物は混合
物として生成されそして例えば再結晶またはクロマトグ
ラフィー処理によって相互から分離することができる。

式（２）の化合物はラセミ混合物として生成されそして
前述したｌ！に以後の合成にそのまま使用することがで
きる。しかしながら、これらの化合物は例えば光学的に
活性な塩基またＦｉ醗との塩形成による慣用方法を使用
してラセミ体を光学的対掌体に分割した後純粋な［象体
として使用することもできる。純粋な鏡１体もｔた得る
ことができる。

もし式（１）ｆＤ化合物がラセミ体として生成される場
合は、これらはまた例えば光学的に活性な塩基ま九は酸
との塩形成のような慣用方法によって鏡偉体に分銅する
ことができるしまたはクロマトグラフィー処理によって
分離することができる。

本発明による式（＋）の化合物はもしＲが水素である場
合は内部塩の形態にある。これらは両性の化合物である
ので、これらは酸または塩基と塩を形成することができ
る。これらの塩は１当量の酸またＦｉ塩基との反庁、に
よって慣用方法で製造される。

式（１）の化合物およびその塩は持続性でしかも強力な
降圧活性を有する。これらの化合物はアンジオテンシン
変換酵素の強力な阻止剤（ＡＣ！阻止剤）である。これ
らの化合物は、稀々な病因の高血圧を抑制するために使
用することができる。これらの化合物を降圧活性、血管
拡張活性または利尿活性を有する他の化合物と混合する
こともできる。これらの種類の活性化合物の典型的な代
表例は、例えばエルハルドールシエヒ両氏のｒＡｒｚｎ
ｅｉｍ１’ｔｔｅｌ　Ｊ第２版（１９７２年）に記載さ
れている。これらの化合物は静脈内的に、皮下的にまた
ｉｌｔ軽口的に使用することができる。

経口投与に対する使用量は、普通の体重の成人患者に対
して単一の使用に対して１〜１００■９好適には１〜４
０■である。これは０．’０１３〜゛１３■／Ｋｇ／日
好適ＫｉｊＯ，０１３〜０．５３　ｍｙ／Ｆ、ｇ／日に
相当する。毒性はこれまで１’察されないので、こｔＩ
はまた重症例において増大することができる。

使用量の減少もまた可能であり干してオｌ、尿剤を同時
に投与する場合に判に適当している。

本発明の化合物は、適当な医薬処方で葦１０「。

にまたｉｉ非糾口的に投与することができる。経口使用
のための形態に対しては、た１性化合物をベヒクル、安
定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に対して慣用
のふ加１剤と混合しそして慣用方法によって４剤、被８
１１＆′剤、硬賀カプセル、水性、アルコール性または
油性！ｖｐＩ４液または水性、アルコール性オたに油性
溶液のような投与に対する適当した形態に変換する。使
用できる不活性ベヒクルは、例えばアラビヤゴム、炭酸
マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース
または殿粉特に玉蜀黍殿粉である。

これに関連して、処方は乾燥顆粒またＦｉ湿潤顆粒であ
シ得る。適当な油性ベヒクルまたは溶剤はヒマワリ油ま
たはタラ肝油のような植物油または動物油である。

皮下または静脈内投与に対しては、活性化合物またはそ
の生理学的に許容し得る塩を、もしｌ・要ならば溶解剤
、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的に対して慣
用の物質と共に溶液、懸ｌｌｌ１液または乳濁液に変換
する。新規な活性化合物および相当する生理学的に許容
し得る塩に対する適当な溶剤のｆｌｌ　ｉ−ｍ水、生理
学的食塩水またはアルコール例えばエタノール、プロパ
ンジオールまたはグリセロール、更Ｋまたはグルコース
またはマンニトール溶液のような糖溶液、または前述し
た種々な溶剤の混合物である。

式（りによる化合物の非常に高い活＋！ｌｌ：度は次の
表における薬効学的データ罠よって証明される。

麻酔したラットに対する十二指腸内投与。投与後５０分
におけるアンジオテンシンの５１０■により誘起された
昇圧反応の５ｏ鳴阻止・・・−ＫＤ５Ｑ定したＣ原子お
よびｅ−２は８−配置を有する）Ｉ　Ｑ　’ＨＨＣ２Ｈ
５ＣＨｓ　　Ｈ’　　４０１　　Ｑ　　−０−Ｃ２Ｈ５
ＣＨｓ　　Ｈ３９０に）記号ｎ％Ｘ％Ｙ、　Ｚ、　Ｒ，
Ｒ”およびＲ２Ｆｉ式（１）の化合物に関するものであ
る。

て矢で確認したＣ原子およびＣ−２は８配置を有する）
１１：５−　ＨＨ’Ａ　　（Ｊ（３３７０（，１１Ｃｌ
＞　　’−０−Ｃ２Ｈ５ＣＨ’ｓ’　Ｈ５００＠）　！
Ｉｅ号ｎ、　Ｘ％Ｙ％Ｚ％Ｒ，Ｒ’およびＲ２Ｈ式（＋
）ノ化合物に関するものである。

り下の例は本発明を説明するために示すものであるが、
本発明は以下の例に限定されるものではない。

月！下の例に示した１ＨＮＭＲデータはＣＤＣ７３中に
おける酸１定により見出しそしてδ（ｐｐｍ）で示した
、例　　１ Ｎ−（１８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−ｓ−アラニル−シス−２，３，３ａ、４，５．７ａ−
へキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２Ｒ，Ｓ−エンド−
カルボン酸 （ａ）　　Ｎ−ベンゾ・イル−Ｎ　−（１，３−ブタジ
ェニル）　−Ｒ，Ｓ−アリル−グリシンのエチルエステ
ル Ｒ，Ｓ−７１Ｊルクリシンエチルエステル２Ｂ、６ｆを
トルエン１４０−に溶解しそしてクロトンアルでヒト１
４．Ｏｆ’＊−加える。無水の（ａｌｌマグネシウム３
０ｔを加えた後、混合物を室温で３時間攪拌する。それ
から憔酸マグネシウムを吸引沖去しそしてトルエンを真
空除去する、残留物は４４４２の油状物である。

１：・１゜ 塩化メチレン７５０−を−７０℃に冷却しそしてトリエ
チルアミン４４．４　ｆおよび塩化ベンゾイル２８．１
　ｆを加える。これ罠、前述し九よう圧して得られたシ
ッフ塩基４４４ｔを加える。

混合物を一７５℃で２時間攪拌する。それをそれから０
℃に加温せしめる。溶剤を室温で回転蒸発器中で除去す
る。次いで残留物をトルエンにとり、水で洗浄し、乾燥
しそしてトルエンを回転蒸発器中で除去する。残留物を
シリカゲル（５００ｗ／）の短カラムを通して濾過する
。塩化メチレンを使用して溶離する。塩化メチレンを蒸
発した後、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ　−（１，３−ブタジェ
ニル）　−Ｒ，８−アリルグリシンのエチルエステル４
９１を得る。

１ＨＮＭＲデータ：１１〜１．４（ｔ、　　３Ｈ）２、
；／−３＝１　（ｍ、　　２Ｈ） ４．０〜４．５（ｍ、　　３Ｈ） ４．８〜６．８（ｍ、　　８Ｈ） ７３〜７．６（ｓ、　　５Ｈ） （ｂ）　　エチルＮ　−：　７ゾイルーシスー２　＋　
３　ｅ　りａ　）　’　＋　５　。

７１１−ヘキサヒトＤ　［ＩＨ，］］インドールー２Ｒ
，８−エンド−カルボキシレー ト−−＜ンゾイルーＮ　−（１，３−ブタジェニル）−
Ｒ＋８−７１Ｊルクリシンエチルエステル４９２をキシ
レン１，０００−に溶解しそして第３級ブチルカテコー
ル０．１？およびビストリメチルシリルアセトアミド５
滴を加える。混合物を窒素１で６時間加熱還流し、５時
間徒に更に第３級ブチルカテコール０．１ｆおよびビス
トリメチルシリルアセトアミド５滴を加える。キシレン
を回転蒸発器中で除去しそして油状残留物４３２を得る
。

トルエン／酢りエチル（４：１）を使用して油状物７０
ｆをシリカケル上でクロマトグラフィー処３ｆｆｆル。

エチルＮ−ベン／イル−シス−２，３，３ａ、４，５．
７ａ　−ヘキサヒトｃ＋　［１１（〕インドール−２Ｒ
，Ｓ−エンド−カルホキシレー）　（Ｒｆ：０．１８）
５３ｔが油状物として得られそしてエチルＮ−ベンゾイ
ル−シス−２，３，３ａ、４，５，７ａ−へキサヒトＩ
：１ＣＩＨ）インドール−２Ｒ２８−エキソ−カルボキ
シレート（Ｒｒ：０．２６、融点９６〜９８℃）　７．
５　ｆが得られる。両化合物はラセミ体の形爬にある。

（Ｃ）　　シス−２，３，３ａ、４，５．７ａ−ヘキサ
ヒトＯ（ＩＨ）インドール−２Ｒ，Ｓ−エンド−カルボ
ン酸エチルＮ−ベンゾイル−シス−２，５，３ａ、４，
５，７ａ−へキサヒドロ［ＩＨ）インドール−２−エン
ド−Ｒ，Ｅｌ−カルボキシレート１５ｇをエタノール１
０−に溶解する。水５−に溶解した水酸化力１ノウム０
５５ｔをこれに加える。混合物を室温で２Ａ時間攪拌し
、水でうすめそして酢酸エチルで抽出する。水溶液を２
Ｎ塩酸で酸性にしそして再び酢酸エチルで抽出する。回
転蒸発器上で乾燥および蒸発した後、融点１５３〜１５
４℃のＮ−にンゾイルーシスー２．３．３ａ、４，５．
７ａ−ヘキサヒドロＣＩＨ］インドール−２−エンド−
カルボン酸Ｑ、９？を得る。

Ｎ−ベンゾイルカルボン酸１３４ｔを２Ｎ塩酸２００−
およびエタノール６７−の混合物に溶解しそして１１０
℃の浴温度で２２時間窒素下で加熱する。アルコールを
真空除去しそして水性相を塩化メチレンで抽出する、次
いでｐＨを漏水酸化す）　１７ウム浴液で７０にｌｌ！
１！整しそして溶液を真空蒸発除去する。残留物を塩化
メチレン／メタノールにとり、塩をｐ過によって除去し
、Ｆｉｌｌに蒸発しそしてエタノール／エーテルから再
結晶する。収量７．Ｏｆ、融点２２０℃（分解）。

（ａ）　　Ｎ　−（Ｉ　Ｓ−カルボエトキシ−５−フェ
ニルプロピル）−８−アラニヘーシスー２．３，３ａ、
４゜１１゜ ５．７ａ−一＼キサヒトＯ［ＩＨ］インドール−２Ｒ，
Ｓ−エンド−カルボン酸 Ｎ　−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−８−アラニン０．８４１％　Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミド０６９ｆおよびジシクロへキシルカルボジイミ
ド０．６６　ｆを０℃の乾燥ジメチルホルムアミド８１
に溶解する。次いで溶液を室温で５時間攪拌する。濃水
酸化ナトリウム溶液０．２７Ｆの存在下にジメチルホル
ムアミド１０−および水１０Ｗｌ中のシス−２，３，３
ａ、４，５゜７ａ−へキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−
２Ｒ，Ｓ−エンド−カルボン＄０５ｆの溶液を加える。

混合物を室温で１２時間攪拌し、生成したジシクロヘキ
シル尿素を吸引戸去しそしてＰＭ′５ｒ２Ｎ塩酸で中和
する。それを次に真空蒸発除去し、酢酸エチルにとり、
不溶性物１ｋｖ去しそして酢酸エチル溶液を真空蒸発す
る。残留物を溶離剤として塩化メチレン／メタノール（
９：１）を使用してシリカゲル上で精製する。、収量０
．１５　ｆ　（Ｒｒ’０７４）。

例　　２ Ｎ−（１’Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−８−アラニル−シス−２，３，３ａ、４，５，７ａ
−へキサヒドロし１Ｈ〕インドール−２８−エンド−カ
ルボン酸 この化合物は溶離剤として塩化メチレン／メタノール（
９：１）を使用して充分な量のシリカゲル上で例１（ｄ
）からのジアステレオマーの混合物を分離する乙とによ
って得られる。Ｅｆ：０．６５例　　５ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−８−アラニル−シス−２，３，３ａ、４，５．７ａ−
へキサヒドロ［＋ｈ、］　インドール−２Ｒ−エンド−
カルホン酸 この化合物は、溶離剤として塩化メチレン／メタノール
（９二１）を使用して充分な鼠のシリカゲル上で例１（
ｄ）からのジアステレオマーの混合物を分離することに
よって得られる。Ｒｆ：０８例　　４ 第３級ブチルシス−２，３，３ａ、４，５．７ａ　−ヘ
キサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２Ｒ，Ｓ−エンド−カ
ルボキシレート シス−２，５，３ａ、４，５．７ａ　−ヘキサヒトＯ−
［ＩＨ）インドール−２Ｒ，Ｓ−エンド−カルボン＃５
．５５ｆをジメチルホルムアミド５０−に溶解しセして
メチルスルホニルエチルサクシンイミドカーホネート５
５ｔおよびエチルモルホリン２．３ｆを加える。混合物
を室温で１２Ｆｆ：ｉ間装置し、溶剤を真空蒸発除去し
そして残留物を酢酸エチルにｆ＃解する。酢酸エチルｆ
ｂ癩を飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液と共に振盪するこ
とによって抽出し、これを２Ｎ塩酸でｐ）’、３．５に
詞整しそして酢酸エチルで数回抽出する。乾燥後、合し
た酢酸エチル溶液を蒸発する。得られた残留物はＮ−メ
チルースルホニルエチルオキシカルホニルーシス−２，
３，３ａ、４，５，７ａ　−ヘキサヒトＣＩ　［ＩＨ）
インドール−２Ｒ，Ｓ−エンド−カルボン酸８５２であ
る。

これをピリジン１０ｔｎｔに溶解する。これに０℃で第
３級プタノーノ；・１０Ｉ１１／および塩化メチレン中
のプロピルホスホン酸無水物の５０％強度溶額１？−を
加える。混合物を４０℃で６時間攪拌し、酢酸エチル２
００−を力］・えそして酸性碑酸カリウム溶液を３．５
のｐＨＫ違する甘で７１］１える。

混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶解を水で洗
浄し、乾燥しそして真空蒸発する。残留する油を溶離剤
として酢酸エチルを使用してシリカケ゛ル上で精製する
。第３級ブチルエステルが油として得られる。　　１・
・ Ｉ　ＨＮＭＲデータ：　１．４　（ｓ、　　９Ｈ）ｔｏ
　〜２．８（ｍ、ＩＨ） ２．９（ｓ、　　３Ｈ） ５．１〜３．５　（ｍ、　　２Ｈ） Ｓ、７〜４．８（ｍ、　　４Ｈ） ５．６”５．９　（ｍ、　　２Ｈ） 第３級ブチルエステル１３５ｔをメタノール１５−およ
び水１５献に溶解する。ｐＨを２Ｎ水酸化す）　ＩＪウ
ム溶液で１３に調整しそして混合物を室温で２時間攪拌
する。次いでそれを２Ｎ塩酸で中和し、メタノールを真
空蒸発し、水性相を酢酸エチルで抽出しそして酢酸エチ
ル溶液を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。油状残留
物を溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲ゛ル上
で精製する。

このようにして、第３級ブチルシス−２，３，３ａ　。

４．５．７ａ　−ヘキサヒトｏ（ｎ；）インドール−２
Ｒ，Ｓ−エンドーカルボキシレート０．５９が油として
得られる。

１　ＨＮＭＲデータ：　１４（♂、９Ｈ）１．０〜２．
７（ｍ、　　８Ｈ） １２〜４．９（ｍ、　　２Ｈ） ５．８　（ｄ　、　２Ｈ） 例　　５ 第３級ブチルＮ−（１Ｂ−カルボエトキシ−５−フェニ
ルプロピル）−８−アラニル−シス−２，３，５ａ、４
，５１７ａ−へキサヒトＯ［ＩＨ］インドール−２ｓ−
エンド−カルボキシレート Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル）
−８−アラニン０．２８９をジメチルホルムアミド４−
に溶解する。次いでヒドロキシベンゾトリアゾール０１
ｓｔおよびジシクロへキシルカルボジイミド０．２２　
ｔを室温で加える。

混合物を室温で４時間攪拌する。それから例４からの第
３級ブチルエステル０２４ｔを加えそして混合物を室温
で２０時間攪拌する。それを酢酸エチルでうすめ、尿素
を吸引戸去しそしてＦＭを真空蒸発する。残留物を酢酸
エチルにとりそして酢酸エチル溶液を重炭酸塩溶液で洗
浄し、乾燥しそして蒸発する。油状残留物（０，６ｆ）
を溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（２：１）
を使用してシリカケ゛ル上でジアステレオマーに分割す
る。

２ｓ−ｘンド配置を有する第３級ブチルエステル０．２
４　ｆが得られる−　　（Ｒｆ二０．４５、ｍ／ｅ　：
　４８４　）、１）（ＮＭＲデータ：　ｔ４（ｅ、ｑＨ
）０．８〜３．８　（ｍ　、　２０Ｈ） ３．９〜４．６　（ｍ、、　　４Ｈ） ５．４〜６．０（ｍ、　　２Ｈ） ７．２（ｓ、　　５Ｈ） 例　　６ 第６級ブチルＮ−（ｉＢ−カルボエトキン−６−フェニ
ルプロピル）−８−アラニルーシスー２．３，３ａ、４
，５，７ａ　−ヘキサヒトＯ［ＩＨ］インドール−２Ｒ
−エンド−カルボキシレート このエステルは例５に記１したようなシリカゲル上にお
ける例５からのジアステレオマーの混合物のクロマトグ
ラフィー処理によって得られる。酸２エチル／シクロヘ
キサンを使用してｆ＃熱する。収ｆｉ０．１６ｆ（Ｒｆ
二０．３、ｍ／ｅ：４８４）。

例　　７ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−８−アラニル−シス−２，５，５ａ、４，５．７ａ−
へキサヒドロ［ＩＨ］インドール−２Ｒ−エンド−カル
ボン酸トリフルオロアセテート 例６で得られた第５級ブチルエステル１１．１６９を０
℃のトリフルオロ酸＠１−に溶解しそして混合物をこの
温度で３時間！件する。トリフルオロ酢酸を真空蒸発除
去しそして残留物ｔジイソプロピルエーテルから結晶化
する。トリフルオロアセテートの収量はｏ、　ｏ　ａ　
ｔである。融点１２０〜１２１℃。トリフルオロアセテ
ートはメタノール／水（６０：４０）中で塩基性イオン
交換体（○Ｈ−形罪）を使用してアミノ酸に変換するこ
とができる。

例　　８ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−シス−２，３，３ａ、４，５，７ａ−
へキサヒドロ［ＩＨ：］　（］ンドールー２Ｂ−エンド
ーカルボン醗トリフルオロアセテー ト例に記載し九第３級ブチルエステル０２４ｆｌＯ℃の
トリフルオロ酢酸１５献に溶解しそして混合物をこの温
度で５時間攪拌する。それから、トリフルオロ酢酸を真
空除去しそして残留物をジインプロピルエーテル／石油
エーテルから結晶化させる。収ｊｔ　Ｏ，１ｔ　、　ｍ
／ｅ　（シリル化後）ＳＯＯ。

例　　９ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−７エニルプロビル）
−Ｓ−アラニル−シス−２＋　５　Ｔ　Ｓ　ａ　Ｈ４）
　５　ｒ　７ａ−へキサヒドロ［ＩＨ）インドール−２
８−エンド−カルボン酸塩酸塩 塩化メチレン５−中の例５からの第３級ブチルエステル
０．６ｔの浴数を乾燥塩化水素カスで飽和しそして２０
〜２５Ｃで１６時間放置する、溶液を真空蒸発する。残
留物をジインプロピルエーテルで飽和しそして吸引許去
する。収量α４ｔ０ １ＨＮＭＲデータ：　　０．９〜ｉ０　（ｍ、　１７Ｈ
）ｉ４〜４．９（ｍ、　　６Ｈ） ５．２〜＆０（ｍ、　　２Ｈ） ７．２（ｓ、　　５Ｈ） 塩酸塩はまた、例８からのトリフルオロアセテートを弱
塩基性イオン交換体（アセテート形態）でｐＨ４，０に
肇換しそしてそれからエタノール性塩酸で処理しそして
蒸発しそしてジイソプロピルエーテルと共にすりつぶす
ことによっても得ることができる。

例　　１Ｏ Ｎ−（１８−カルボキシ−３−フェニルゾロピル）−Ｂ
−７ラニルーシスー２．３，３ａ、４，５，７ａ−ヘキ
サヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２Ｒ，Ｓ−エンド−カル
ホン酸 １尚量の水酸化カリウムおよび４Ｎ水酸化カリウム溶欣
の１Ｏ％過駆Ｊを水１〇−中のＮ−（１Ｂ−カルボエト
キシ−３−フェニルプロピル）−８−アラニ”　−シス
−２１３＋３ａ＋４　＋５＋　７ａ　−ヘキサヒドロ［
１）ｉ：］］インドールー２Ｒ，Ｓ−エンドカルボン酸
１の溶液に加える。２０〜２５℃で８時間攪拌した後、
反応溶液を２Ｎ塩酸でｐｈｉｓに脚整しそして真空蒸発
する。残留物を酢酸エチルにとりそして沈殿した塩を枦
去する。酢酸エチル溶沿を蒸発しそして残留物をジイソ
プロピＡエーテルと共にすりつぶしそして吸引濾過する
。

収１０．！Ｍ６ ｔ（）〜３．２（ｍ、　１１Ｈ） ５．９〜４．７（ｔｎ、　　４Ｈ） ５．４〜＆０（ｍ、　　２）（） ７．２（ｍ、　　５Ｈ） 例　　１１ Ｎ−（１Ｂ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−８
−アラニル−シス−２，３，３ａ、４，５．７ａ−へキ
サヒドロ（ＩＨ）インドール−２ｓ−工ントーカルボン
酸 この化合物は例１０に記載した方法と同様にして例８か
らの化合物から製造される、’ＨＮ）ＪＲデータ：　　
１．５（ｄ、　　３Ｈ）ｔＯ〜＆２（ｍ、　　４Ｈ） 五９〜４．７（ｍ、　　４Ｈ） ５．４〜６．０（ｍ、　　２Ｈ） ７．２（ｓ、　　５Ｈ） 例　　１２ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−８−アラニル−シス−２，３，３ａ、４，５．７ａ−
ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２Ｒ，Ｓ−エキソ−
カルボン酸 （ａｌ　　シス−２１３ｊａ、４，５．７ａ　−ヘキサ
ヒドロ〔１Ｈ〕インドール−Ｒ，Ｓ−エキソ−カルボン
酸この化合物は例１（Ｃ）にＳビ載した方法と同様圧し
て例１（ｂ）に記載し念エチルＮ−にンゾイルーシス−
２，３，３ａ、４，５，７ａ−ヘキサヒトＯ［１）ｉ：
］］インドールー２Ｒ２８−エキンーカルボキシレート
ら製造される。

Ｉ　ＨＮＭＲデータ＝　１６〜２．５（ｍ、　　３Ｈ）
（Ｈ／Ｄ交換後） ４．４（ｓ、　　ＩＨ） ４．９（ｍ’、　　ＩＨ） ５．４（ｍ、　　ＩＨ） ５．８（ｍ、　　ＩＨ） （ｂ）　　Ｎ　−（Ｉ　Ｂ−カルボエトキシ−５−フェ
ニルプロピル）−８−アラニル−シス−２，３，３＆。

’＋５，７ａ−ヘキ号ヒトｅ＋　［ＩＨ］インドール−
２Ｒ，８−エキソ−カルボン酸 この化合物は例１（ｄ）に記載した方法と同様にして例
１２（ａ）の化合物およびＮ−（１Ｂ−力Ａボエトキシ
ー５−フェニルプロピル）−８−アラニンから製造され
る。

１、６〜＆４　（ｍ　、　１３Ｈ） ３．５〜４．８　（ｍ、　５Ｈ） ５．２〜６．０　（ｍ、　　２Ｈ） ７．２（θ、５Ｈ） 例　　１３ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル）
−８−アラニル−’／　−２−２，５，３ａ、４，５．
７ａ−へキサヒドロ［１）１］インドール−２８−エキ
ソ−カルボン酸 この化合物は溶離剤として塩化メチレン／メタノール（
９：１）を使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィー処理によって例１２（ｔ）からのジアステレオマ
ーの混合物から得られる。

Ｒ（：０．６゜ ３．５〜４．８（ｕｎ、　　５Ｈ） ５．３〜６．０（ｎｎ、　　２Ｈ） ７．２（８，５Ｈ） 例　　１４ 第３級ブチルシス−２，３，３へ、４，５．７＆−ヘキ
サヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２Ｒ，８−エキソ−カル
ボキシレート この化合物１−１例４に１載した方法とに１＃にして例
１２（ａ）からの化合物から製造される。

ＩＨＮＭＲデータ：　　１．１〜２．８　（ｍ、　　８
Ｈ）１．４　　　（ａ、　　９Ｎ） ３．３〜４．９（ｍ、　　２Ｈ） ５．８　　　（ｍ、　　２Ｈ） 例　　１５ 第５級ブチルＮ−（Ｉｓ−カルナエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−８−７ラニルーシスー　２．３゜５ａ、
４，５，７ａ−へキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２８
−エキソーカルボキシレート この化負物は例５に記載した方法と同樋にして例１４か
らの化合物およびｉ□Ｎ−（１’Ｒ−カルボエトキシ−
３−フェニルプロピル）−８−アラニンから製造される
。ジアステレオマーの渭合物は酢酸エチル／シクロヘキ
サン（２Ｍ）ｆ使用してシリカケ゛ル上で分離される。

２−Ｂ−ｘ＊ソー第３Ｍ１．ブチルエステル（Ｒｆ：０
５）２−Ｒ−工命ンー第３級ブチルエステル（Ｒｆ：０
．４）１１１６ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−ｓ−アラニル−シス−２，３，３ａ、４，５．７ａ−
ヘキサヒドロ（ＩＨ）インドール−２８−エキソ−カル
ボン酸塩酸塩 塩化メチレン５−中の例１５からの第３級ブチルエステ
ルα８ｔの溶成を乾燥塩化水素ガスで飽和しそして２０
〜２５℃で１６時間放置させる。、ｆＩ！！液を真空蒸
発し、残怪物をジインプロピルエーテルと共にすりつぶ
しそして吸引戸去する。収量６００冨９゜ ＩＨＮＭＲデータ！　　０．８〜ｉ１　（ｍ、　１７Ｈ
）ｉ５・−４，８（ｍ、　　６Ｈ） ５．３〜６．０（ｍ、　　２Ｈ） ７．２（ｅ、　　５Ｈ） 例　　１７ Ｎ−（１８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−８
−アラニル−シス−２，３，５ａ、４，５．７ａ　−ヘ
キサヒドロ（ＩＨ」インドール−２８−エキソ−カルボ
ン酸 この化合物は例１０に記載した方法と同様にして例１６
からの化合物から製造される。

１）ＩＮＭＲデータ：　　１．５（ｄ、　　５）（）０
．９〜！１．４　（ｍ、　１１Ｈ） 五９〜４．８（ｍ、　　４Ｈ） ５．２〜５．９（ｍ、　　２Ｈ） ７．２（１１，５Ｈ） 例　　１８ Ｎ−（１Ｂ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−８
−アラニル−シス−２，３，３＆、４，５．７ａ　−ヘ
キサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２Ｒ９８−エキンーカ
ルボン酸 この化合物は例１０に記載した方法と同様にして例１２
からの化合物から製造される。

ＩＨＮＭＲデータ：　　ｔ５（ｄ、３Ｉ（）０．９〜３
．４　（ｍ、　１１Ｈ） 五８〜４８（ｒｒｌ１４Ｈ） ５、２〜Ａ　Ｏ（ｍ＋　　２　Ｈ） ７．２（ｓ、　　５）１） 例　　１９ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−８−アラニル−シス−２，３，３ａ、４，５．７ａ−
へキサヒドロし１Ｈ〕インドール−２８−エンド−カル
ボン酸 （ａ）　　Ｓ−アリルグリシンのエチルエステル段進は
ｒＭｏｎａｔｓｈｅｆｔ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｌｅｊ第８
５巻第１０７１負（１９５４年）に言ピ敵したような方
法で実施する。

（ｂ）　　Ｎ−ベンゾイル−Ｎ　−（１，３−ブタジェ
ニル）−６−アリルグリシンのエチルエステル この化合物は例１（ａ）に記載した方法と同様にして製
造される。

ＩＨＮＭＲデータ：　　１．１〜１．４（ｔｒ、　３Ｈ
）２．７〜３．１　（ｍ、　　２Ｈ） ４．０〜４．５　（ｍ　、　、　３Ｈ）４８−＆８（ｍ
、８）（） １３〜７．６（ｅ、　　５）１） （ｃｌ　　エチルＮ−＜ンゾイルーシス−２，３，３ａ
、４，５゜７ａ−ヘキサヒドロし１Ｈ〕インドール−２
８−エンド−カルボキシレートおよびエチルＮ−ベンゾ
イル−シス；　２，３．５ａ、ａ、５．７ａ　−ヘキサ
ヒドロ（ＩＨ）インドール−２８−エキソ−カルボキシ
レート 例１（ｂ）に記載した方法と同様にして例１９（ｂｌか
らの化合物からこのジアステレオマーの混合物を製造！
る。混合物はトルエン／酢酬エチル（４：１）を使用し
てシリカゾル上で分離される。

エンド化合物のＦｉｆｍ二Ｏ１Ｂ。エキソ化合物のＲｆ
値二　〇、２６゜ ＩＨＮＭＲデータ：　　０．８〜２．８（ｍ、１０Ｈ）
３．８〜４．８（ｍ、　　４Ｂ） ５５へ５９（フロートｓ、２Ｈ） ７．４（８，５Ｈ） （ｄｉ　　シス−２，５ｊａ、４，５．７ａ−へキサヒ
トＯ［ＩＨ）インドール−２ｓ−エンド−カルボン酸こ
の化合物は例１（Ｃ）に記載した方法と同様にして例１
９（ｃ）からの化合物から製造される８＋ＨＮＭＲデー
タ（Ｄ２０）：　　１．１〜２．９（ｍ、　　７Ｈ）３
．９〜４４（ｍ、２Ｈ） ５．５〜６．４（ｍ、　　２Ｈ） （ｅ）　Ｎ−（１日−カルボエトキシ−３−フェニルプ
ロピル）−８−アラニル−シス−２，３，３ａｌ’＋５
１７ａ　−ヘキサヒトａ　［ＩＨ：）インド−／Ｌ　−
２８−エンド−カルホン酸 この化合物は例１（ｄ）に記載した方法とｔｉｉ様にし
て例１９（ｄｉからの化合物およびＮ−（１Ｂ−カルボ
エトキシ−６−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニンから
製造される。

１）ＩＮＭＲデータ：　　１．０〜２．９　（ｍ、　１
７Ｈ）”””　）３．０〜４．６　（ｍ、　６Ｈ）５．
２〜６．０（ｒｏ、　　２Ｈ） ７．２（ｓ、５ｈ） 例　２０ 第５級ブチルシス−２，５，３ａ、４，５，７ａ、、−
一＼キャヒドロいＨ〕インドール−２８−エンド−カル
ボキシレート この化合物は例１４に記載した方法とｔｉｌｌ　株にし
て例１９（ｄ）からの化合物から製造される。

ＩＨＮＭＲデータ：　　ｔ４（ｅ、９Ｈ）ｔｃｌ−２，
７（ｍ、　　８Ｈ） 五２〜４．９　（ｍ、　　２Ｈ） ５．８（ｄ、　　２Ｈ） 例　　２１ 第３ＭブチルＮ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−８−アラニル−シス−２，３，３ａ、４
，５，７ａ−ヘキサヒトＯ［ＩＨ］インドール−２８−
エンド−カルボキシレート この化合物は例５に記載した方法と同様にして例２０か
らの化合物およびＮ−（１８−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−８−アラニンから製造される。

ＩＨＮＭＲデータ：　ｔ４（θ、９Ｈ）０．８〜３．８
　（ｍ　、　２０Ｈ） ３．９〜４６（ｍ、　　４Ｈ） ５．４〜６．０（ｍ、　　２Ｈ） ７２（Ｆｌ、　　５Ｈ） 例　　２２ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−８−アラニル−シス−２，３，３ａ、４，５，７ａ−
ヘキサヒドロ［ＩＨ］インドール−２８−エキソ−カル
ボン酸 （ａ）　　シス−２＋３．ハ、Ｊ５＋７ａ　−ヘキサヒ
トＯ［１）（）インドール−２Ｓ−エキンーカルホン酸
この化合物は例１　（ａｌｌに記載した方法と同様にし
て例１９（ｃ）からのエキソ化合物からＩｎされる。

ＩＨＮＭＲデータ（Ｄ２０）二　１．［］　〜２．８（
ｍ、　　ＩＨ）１６〜４．４（ｍ、　　２Ｈ） ５．５〜６．４　（”’ｍ’、　　２Ｈ）（ｂ）　　Ｎ
　−（Ｉ　Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−８−アラニル−シス−２，３，３ａ。

’　＋　５　Ｈ７ａ　−ヘキサヒトＯ（ｉＨ）インドー
ル−２８−エキソ−カルボン酸 この化合物は例１（ｄ）に言ピ載した方法と同様にして
例２２（ａ）からの化合物およびＮ−（ＩＳ−カルボエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニンから製
造される、 ３．０〜４．／）　（ｍ、　　６Ｈ） ５．２〜６．０　（ｍ、　　２Ｈ） ７．２（ｓ、　　５Ｈ） 例　　２５ 第３級ブチルシス−２，３＋３ａ、４，５．７ａ−へキ
サヒドロいＨ）インドール−２８−エキンーカルボキシ
レート この化合物は例４咳記載した方法と同様にして例２２（
ａ）からの化合物から製造される。

＋ＨＮＭＲテータ；　　１４（ｓ、９Ｈ）０．９’−２
，８（ｍ、　　８Ｈ） ５３〜４．９（ｍ、　　２Ｈ） ５．４〜５．８　（ｍ　、’　　２Ｈ）例　　２４ 第３級ブチルＮ　−（−１８−カルボエトキシ−３−フ
エニルツロビル）−８−アラニル−シス−２，３，３ａ
、４，５，７ａ　−ヘキサヒトｅ＋　［ＩＨ］インドー
ル−２８−エキソ−カルボキシレート この化合物は例５に記載した方法と同様にして例２３か
らの化合物およびＮ−（１８−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−８−アラニンから製造される。

ＩＨＮＭＲデータ：　　１３（ｓ、９Ｈ）０９〜ろ７（
ｍ、２０Ｈ） ３．８〜４．７（ｍ、　　４Ｈ） ５．４〜６．０（ｍ、　　２Ｈ） ７．２（ｓ、　　５Ｈ） 例　　２５ 第３ＮブチルＮ−（ＩＳ−カルボエトキシ−３−フェニ
ル−３−オキソプロピル）−日−アラニル−シス−２，
３，３ａ、４，５，７ａ　−ヘキサヒドロしＩＴ−１〕
インドール−２８−エンド−カルボキシレートジメチル
ホルムアミド２〇−中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール’Ｌ２ｔ１第３級ブチルシス−２，３，３ａ、４，
５，７ａ　−ヘキサヒトＯ［ｉ）ｉ］インドール−２８
−エンドーカルボキシレート２５ｆおよびジシクロへキ
シルカルボジイミド２ｔト共にＮ−（１Ｂ−カルボエト
キシ−５−フェニル−５−オキソプロピル）−８−アラ
ニン２．５９を０℃で１時間攪拌しそしてそれから２０
〜２５℃で１２時間攪拌する。反応溶液を酢酸エチル２
５−でうすめる、沈殿した尿素を吸引戸去する。真空蒸
発後、得られた残留物をエーテルにとり、エーテル浴液
を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥し
そして蒸発する。収量２５ｔ０ ”ＨＮＭＲデータ！　　１．２（ｓ、　　９Ｈ）０９〜
２．９　（ｍ　、　１５）］　）３．４〜５．０（ｍ、
　　６Ｈ） ５２〜６．０（ｍ、２Ｈ） ７．２〜８．２　（ｍ　、　５Ｈ） 例　　２６ 第３級ブチルＮ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニ
ル−５−オキソプロピル）−８−アラニル−シス−２，
３，３ａ、４，５，７ａ−へキサヒトＯ［ＩＨ，］］イ
ンドールー２８−エキンーカルボキシレーこの化合物は
例２５に記載した方法と同様にして例２３からの化合物
およびＮ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニル−５
−オキソプロピル）−Ｓ−アラニンから製造すれる。

１ＨＮＭＰテータ：１．３（ｓ、　　９Ｈ）１、０〜２
．８　（ｍ　、　１５Ｈ） 五３〜４．９（ｍ、　　６Ｈ） ５．３〜６．０　（ｍ、　　２Ｈ） ７．２〜８．２（ｍ、　　５Ｈ） 例　　２７ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オキ
ソプロピル）−８−アラニル−シス−２，３，３ａ、４
，５．７ａ　−ヘキサヒトｃｌ　［ＩＨ）インドール−
２ｓ−エンド−カルボン酸トリフルオロアセテート 例２５からの化合物１．３ｔをトリフルオロ酢＠５−中
で２０〜２５℃で２時間攪拌する。溶液を真空蒸発しそ
して残留物をジイソプロピルエーテルと共にすりつぶし
そして吸引炉去する。

収１０．４Ｆ。

１）ＩＮＭＲデータ：　’Ｌ、・０”７７３．６　（ｍ
　、　１５　Ｈ）（Ｈ／Ｄ交換後）、、、、〜４６（。

、６Ｈ）５２〜５９（Ｉｌｒｌ、２）−Ｉ） ７、３〜８１（ｍ　＋　　５８　） 例　　２８ Ｎ−（１８−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オキ
ソプロピル）−８−アラニル−シス−２，３，３ａ、４
，５．７ａ　−ヘキサヒトＯ［１）１）インドール−２
８−エキンーカルボン酸塩酸塩 例２６からの化合物０．５Ｆを塩化メチレン５−に溶解
し、溶成を塩化水素ガスで飽第１１シそして２０〜２５
Ｃで１６時間放ｉする。それを真空蒸発しそして残留物
をジイソゾロビルエーテルと共にすりつぶしそして吸引
濾過１−る。収量０３０ 五９〜４．８（ｍ、　　６Ｈ） ５．３〜＆０（ｍ、　　２Ｈ） ７、１〜８．０　（ｍ、　　５Ｈ） 例　　２９ Ｎ−（１Ｂ−カルホキシー３−フェニル−５−オキソプ
ロピル）−８−アラニル−シス−２，５，３＆。

４．５．７ａ−へキサヒドロ［１Ｈ〕インドール−２日
−エンド−カルボン酸 例１０に記載した方法とｊ＋４１機にして例２７からの
化合物０．５ｆを水酸化カリウム２当量と反応さセる。

収量０２５？。

３７〜４．６（？、　　４Ｈ） ５．２〜５．’？（ｍ、　　２Ｈ） ７．１〜８．０（ｍ、　　５Ｈ） 例　　３Ｏ Ｎ−（１Ｂ−カルボキシ−３−フェニル−６−オキソプ
ロピル）−ｓ−アラニル−シス−２，５，５ａ。

Ｌ５，７ａ　−ヘキサヒトＯＣＩＨＥインドール−２８
−エキソカルボン酸 例１０に記載した方法と同様にして例２８からの化合物
０５２を２当量の水酸化カリウムと反応させる。収量０
３ｆ６ ３．６〜４．８　（ｍ　、　　４Ｈ） ５．２〜５．９　（ｍ　、　　２Ｈ） ７．２〜８．０　（＋ｎ、　　５Ｈ） 例　　３１ 第５級ブチルＳ−アラニル−シー２−２．３，３ａ、４
，５゜７ａ−へキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２８−
エンド−カルボキシレート （ａ）第３Ｍ−７’チルＮ−メチルスルホニへエチルオ
キシカルホニル（ＭＢＣ）　−８−アラニル−シス−２
，３，３ａ、４，５．７ａ　−ヘキサヒドロいＨ〕イン
ドール−２８−エンド−カルボキシレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール６．７ｆお１ よび第３級ブチルシス−２，３，３ａ、４，５．７ａ　
−ヘキサヒドロ（ｉＨ）インドール−２８−エンド−カ
ルホキシレー）　１４．７９を、ジメチルホルムアミド
５０−中のＭＳＣ−ａｔａ−○Ｈ１０ｆの！Ｑに加える
。ｐＨをＮ−エチルモルホリンで８．０に調整する。混
合物を水浴中で冷却しそしてジシクロへキシルカルボジ
イミド１０５ｔを加える。混合物を２０〜２５℃で１５
時間攪拌する。沈殿した尿素を吸引い去し、Ｆ５液を真
空蒸発しそして酢ルエチルに入れる。有機相を連続的に
酸性硫酸カリウム、重炭酸カリウムおよび塩化ナトリウ
ム浴融で洗浄し、乾燥しそして蒸発する、残留物を酢酸
エチル／シクロヘキサン（１：１）を使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。収量１０ｆ０ ＋ＨＮＭＲデータ：　ｔ４（日、９Ｈ）１．３（ｄ、　
　３ＴＪ） １．１〜２．６（ｍ、　　７Ｈ） ３０（θ、３Ｈ） ３、２〜３．５　（ｍ　、　　２　Ｈ）５．５〜４．９
（ｍ、　　５Ｈ） ５．６〜５．９　（ｍ、　　２Ｈ） （ｂ）　　第３級ブチルＳ−アラニア１．−シス−２，
３，３＆。

’＋５１７ａ−へキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２８
−エンド−カルボキシレート 例３１　（ａ）の化合物２．Ｏｆをメタノール１５−お
よび水ｔ５−に溶解する。ｐｈｉを２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶蔽で１３に調整しそして混合物を室温で２時間攪拌
する。次いでそ１Ｙｆｒ２Ｎ塩酸で中和し、メタノール
を真空蒸発しそして水性相を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル溶液を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。残留
物をシリカゲル上 収量Ｑ、８ｆ。

ＩＨＮＭＲデータ：　１４（θ、９Ｈ）１．３（ｄ、　
　３Ｈ） １．０〜２．４（ｍ、　　７Ｈ） １５〜４．８（ｍ、　　ＡＨ） ５．５〜５．９　（ｍ　、　　２Ｈ） 例　　５２ 第３級ブチル８−アラニル−シス−２，５，３ａ、４，
５．７ａ−へキサヒドロ［ＩＨ）インドール−２８−エ
キソ−カルボキシレート この化合物は例５１に記載した方法と同様にして例２５
の化合物からｈａされる。

ＩＨＮＭＲデータ：　　ｔ２（ａ、５Ｈ）１．４（ｓ、
　　９Ｈ） ０．９’〜２．３　（ｍ、　　７Ｈ） ３＝４〜４．７（ｍ、　３Ｈ） ５．６〜５．９（ｍ、　　２Ｈ） 例　　３３ 第５級ブチルＮ−（１８−カルボエトキシ−５−オキソ
−５−フェニルザロビル）−日−アラニル−シス−２，
３，３ａ、４，５．７ａ　−ヘキサヒトｏ　（ＩＨ）イ
ンドール−２８−エンド−カルボキシレートエチル３−
はンゾイルアクリレート５ミリモルおよびトリエチルア
ミン５滴と共に例３１　（ｈｌからの化合物５ミリモル
を無水エタノール５０ｄに溶解しそして混合物を２０〜
２５℃で２４時間攪拌する。それを蒸発乾個しそして残
留物を酢酸エチルに入れる。それから、それを水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発する。

溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサンを使用してジ
アステレオマーの混合物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理する。ＩＨＮＭＲデータは例２５からの化合
物のデータと一致する。

例　　３４ Ｉｇ５ＭブチルＮ−（ＩＳ−カルボエト＊’ｙ−５−、
′ト オキソー３−フェニルプロピル）−８−アラニル−シス
−２，３，３ａ、４，５．７ａ　−ヘキサヒトＯ［１）
１］インドール−２８−エキンーカルボキシレートこの
化合物は例３３に記載した方法と同様にしてエチルベン
ゾイルアクリレートを使用して例３２からの化合物から
製造される。

例　　３５ 第３級ブチルＮ−（１８−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｂ−アラニル−シス−２，３，３ａ、４
，５．７ａ　−へキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２ｓ
−エンド−カルボキシレート 第３級ブチル８−アラニル−シス−２，３，５１Ｌ、４
，５．７＆−ヘキサヒドロ（１）（）インドール−２８
−エンド−カルボキシレート５ミリモルを無水エタノー
ル１５−に溶解する。溶液のｐ）（をエタノール性水酸
化カリウムでＺＯに調整しそして粉末状の分子ふるい（
４Ａ）α７ｔそしてそれからエチル２−ケト−４−フェ
ニルブチレート５ミリモルヲ加よる。無水エタノール６
−中のシアノ硼水素化ナトリウムα６ｆの溶液を徐々に
滴加する。

２０〜２５℃で２０時間の反応時間の後に、溶液をＰ遍
しそして溶剤を留去する。残留物を酢酸エチル／水に入
れる。酢酸エチル相の蒸発後に残留物を酢酸エチル／シ
クロヘキサン（１：４）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理する。

ｉＨＮＭＲデータは、例２１からの化合物のデータと一
致する。

例　　３６ 第６級ブチルＮ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−８−アラニルーシス−２，３，５ａ、４
，５．７ａ　−ヘキサヒトＯ［１８）インドール−２８
−エキソ−カルボキシレート この化合物は例３５にｉｉｒ［した方法と同様にして例
３２からの化合物およびエチル２−ケト−４−フェニル
ブチレートから製造される。

１ＨＮＭＲテータは、例２４からの化合物のデータと一
致する。

例　　３７ 第３級ブチルＮ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−オキソ
−３−フェニルプロピル）−８−アラニルーシス−２，
３，３ａ、４，５．７ａ　−ヘキサヒトＯ［１）（）イ
ンドール−２８−工／ドーカルポキシレート氷酢酸３０
―中のアセトフェノン１０ミリモル、エチルグリオキシ
レート１０ミリモルおよび第３級ブチルＳ−アラニル−
シス−２，３，３ａ。

４．５１７ａ−ヘキサヒトｔｌ）　［ＩＨ）インドール
−２８−エンド−カルボキシレート１０ミリモルを一１
４５℃で３６時間加熱する。真空蒸発後、残留物を重炭
酸す）　ＩＪウム溶液で中本１１シそして酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル相を蒸発しそして溶離剤として酢
酸エグ−ル／シクロヘキサン（１：１）を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理する。

１８ＮＭＲデータは、例２５からの化合物のデータと一
致する。

例　　３８ 第３級ブチルＮ−（ｉｓ−カルボエトキシ−３−オキソ
−３−フェニルプロピル）−８−アラニル−シス−２，
３，３ａ、４，５．７ａ−へキサヒトＯ［ＩＨＪインド
ール−２８−エキソ−カルボキシレートこの化合物は９
ｉ１３７に記載した方法と同様にして例３２からの化合
物およびエチルグリオキシレートおよびアセトフェノン
から製糸される。

ＩＨＮＭＲデータは、例２４からの化合物のデータと一
致する。

例　　６９ Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−
３−フェニル−ｉｏビル）二８−アラニル−シス−２，
５１５ａ、４，５，７ａ−ヘキサヒト＊　［ＩＨ］イン
ドール−２８−エンド−カルボン酸 Ｎ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−オキソ−３−フェニ
ルプロピル）−８−アラニル−シス−２，３，３ａ、４
，５，７ａ　−ヘキサヒトＯ［ＩＨ］インドール−２ｓ
−エンド−カルボン酸０．５ｔを無水エタノール５−に
浴解しそして硼水素化ナトリウム０．１２を加える。混
合物を室温で１４時間攪拌する。次いで酢酸エチルを加
えそして酢酬エチル溶扮を水で洗浄し、乾燥しそして蒸
発する。

粗製生成物を溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９
：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理する。収、１ｉ（０，３ｒ。

５．３〜５．８　（ｍ、　　２Ｈ） ７２（ｓ、　　５Ｈ） 例　　４Ｏ Ｎ−（１Ｂ−カルホエトギシー３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−
５−フェニルプロピル）−８−７５ニル−シス−２，３
，３ａ、４，５，７ａ　−ヘキサヒトＤ　［ＩＨ）イン
ドール−２６−ニキソーカルボン酸 Ｎ　−（Ｉ　Ｓ−カルボエトキシ−３−メギソフェニル
プロビル）−ｓ−アラニル−シス−２，３，３＆。

４．５，７ａ−へキサヒトＯ［ＩＨ］インド−／ｌ　−
２８−エキソ−カルボンＥｌ！！　０．５９を、例５９
に記載した方法と一様にして硼水素イヒナトリウムＤ、
１ｆと反応させる。収１１０．２　ｆ、 ５．２〜５．９（ｍ、　　２Ｂ） ７．２　　　（ｓ、５Ｈ） 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 第１頁の続き ｏ発　明　者　ラインハルト・ベラカードイツ連邦共和
国デー−６２００ヴ イースバーデン・アーデルハイ ドシュトラーセ１０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（１） し式中、 ｎは０または１を示し、 Ｒは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまた（１７〜９個
   のＣ原子を有するアラルキルを示し、Ｒ１Ｖｉ水素また
   は（Ｃ１〜ｃ６）−アルキル（これは鳩舎によってはア
   ミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アシルアミノまたはにンゾイル
   アミノによってｇＩ換されていてもよい）、（Ｃ２〜ｃ
   ６）−アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルキル、
   （０５〜（９）−シクロアルケニル、（０５〜Ｃ７）−
   シクロアルキル−（ＣＩ−０４）−アルキル、（Ｃ６−
   ｃｌｏ）−アリールまたは部分的に水票添加された（Ｃ
   ６−Ｃ１０）−アリール（これらの各々は（Ｃ１ダ４）
   −アルキル、（Ｃ１またはＣ２）−アルコキシまたにハ
   ロゲンによって置換されていてもよい）　ｓ　（Ｃ６−
   ＣＩＯ）−アリール−（Ｃ＋−Ｃ４）−アルキルまたは
   （ｒｙ−ｃｌｌ）　＋’アロイルーＣ１−アルキル（こ
   れら両者に前述したようにアリール基において置換され
   ていてもよい）、１〜２個の環原子が硫黄または酸素原
   子を示しそして（または）１〜４個の環原子が窒素原子
   を示すそれぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有す
   る単環式または二珈式の複葉環式基または天然にあるア
   ミノ酸の側鎖を示し、Ｒ２Ｆｉ水素（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
   ルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルまたはアリール−
   （０１〜Ｃ４）−アルキルを示し、 Ｙは水素またはヒドロキシルを示し、 ２は水素を示すかまたＦｉＹおよび２は一緒になって酸
   素を示し、そして 又は（ＣＩ−０６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アル
   ケニル、（０５〜Ｃ９）−シクロアルキＡ、　、（Ｃ６
   −ｃ＋ｏ）−アリール（これは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
   ル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
   ゲン、ニトロ、アミノ１．（ｃｌ−Ｃ４）−アルキルア
   ミノ、ジー（Ｃ１〜ｃ４）−アルキルアミノまたはメチ
   レンジオキシによってモノ置換、ジ置換またはトリ置換
   されていてもよい）または３−インドリルを示す〕 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩、２）架橋
   Ｃ原子３ａおよびＺａ上の水素原子が相互に関してシス
   配置を有する前記特許請求の範囲ｗｊ１項記載の式（１
   ）のブヒ合物。 ３）へキサヒドロインドール系−系の２−位のＣ原子お
   よび星印をつけた側鎖中のＣ原子がそれぞれＳ配置を有
   する前記特許請求の範囲第１項または第２項記載の式（
   １）の化合物。 ４）ｎが１を示し、Ｒが水素または（ｃｌ−Ｃ４）　−
   アルキルを示し　Ｒ１が水素、（０１〜０ｇ）−アル”
   ’、（Ｃ２またはＣ３）−アルケニル、ベンジル、フェ
   ネチル、４−アミノブチルｔ＋はにンゾイルメチルを示
   し　Ｒ２が水素、（０１〜Ｃ４）−アルキルまたはベン
   ジルを示し、Ｘが（ｃｌまたはＣ２）−アルキル、（０
   １またはＣ２）−アルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素
   、臭素、アミン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ
   ー（ｃｌ〜ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロまたはメチ
   レンジオキシによってモノ置換またはり置換またはメト
   キシの場合においてはトリ置換されていて本よいフェニ
   ルを示す前記特許請求の範囲第１項芝第３項記載のいず
   れか一つによる式（１）の化合物。 ５）Ｒが水素を示し　Ｒ１がメチルを示し干してＸがフ
   ェニルを示す前記特許請求の範囲第１項〜第４項記載の
   いずれか一つによる式（，１）の化合物。 ６）　　Ｒが水素を示し、　Ｒ１がメチルを示し、Ｘが
   フェニルを示しそしてＲ２が水素またはエチルを示す前
   記特許請求の範囲ｔＪＬ１項〜第５項記載のいずれか一
   つによる式（＋１の化合物。 ７）へキサヒドロインドール系の２−位のＣ（子上のカ
   ルボキシル基が二環に灼してエンドに配向されておりそ
   して前述したＣ原子および星印をつけた側鎖中のＣ原子
   が８配置を有しそしてｎが１を示し、Ｒが水素を示し　
   Ｒ１がメチルを示し、Ｒ２がエチルを示し、ＹおよびＺ
   がそれぞれ水素を示しそしてＸがフェニルを示す前記特
   許請求の範囲第２ＸＪｌ記載の式０式％ ８）（ａｊ　　　　式（鳳） （式中ｎ１Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１Ｙおよび２は式（１）にお
   けるような意義を有す）の化合物を式＠）（式中Ｗは水
   素または酸によって分裂できる基を示す）の化合物と反
   応せしめそして次いで場合によって１１ｗおよび（ま九
   は）Ｒ２を分裂して遊離カルボキシル基を形成させるが
   、または （ｂ）　　ｙおよび２が一緒になって酸素を示す式（＋
   ）の化合物の製造するために （ｂｌ）式η Ｒ１ （式中ＨＩｑ式（１）におけるような意義を有し干して
   Ｗは式（２）におけるような意義を有する）の化合物を
   式菌 Ｒ２０２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ−Ｘ　　　　　　（Ｖｌ
   （式中、Ｒ２およびｘＨ式（１１におけるような意義を
   有する）の化合物と反１、セしに６イして次いで場合に
   よってはＷおよび（または）Ｒ２を分裂して遊離カルボ
   キシル丞を形成させるか、または （ｂ２）前記（ｂｌ）に述べた式（財）の化合物を式（
   ■ｏＨｃ−ＣＯ２Ｒ７・”′［Ｍ。 （式中Ｒ２は式（’Ｊ　）におけるような意義を有する
   ）の化合物および式（至） ｘ　−Ｃｏ　−ＣＨｓ　　　　　　　　　　　　　　（
   ’Ｔｌ１（式中Ｘは式（１）におけるような意ＩＩを有
   する）の化合物と反応せしめそしてそれから場合によっ
   てはＷおよび（またｉ”ｌ　Ｒ２）を分裂して遊離カル
   ボキシル基を形成させるか、または（ｃ）　　Ｙおよび
   ２がそれぞれ水素を示す式（１）の化合物を製造するた
   めに前記（ｂｌ）に述べた式（転）の化合物を式（’４
   ） （式中Ｒ２およびＸは式（１）におけるようなｆｌｍを
   有する）の化合物と反応せしめ、得られたシップ塩基を
   還元しそして次いで場合によってはＷおよび（またＦｉ
   ）Ｒ２を分裂して遊離カルボキシル基を形成させるか、
   着たに （ｄ）　　Ｙがヒドロキシルを示しそしてＺが水素を示
   す式（１）の化岑物を製造するためにＹおよび２が一緒
   になってＷ！素を示す式（１）の化合物を複合ボラネー
   トｔたはボラン−アミン複合体で還元せしめ、そして場
   合によっては（ａ）〜（ｄ）によって得られたＲが水素
   を示す式（りの化合物をＲが（Ｃ＋〜ｃ、１）−アルキ
   ル′またけ（１゛７−（″９ラーアラルキルを示す式（
   １）のエステルに変換しそして場合によっては式（１）
   の化合物をその生理学的に許容し祷る塩に変換する ことからなる前記特許請求の範囲第１項〜第７項記載の
   いずれか一つによる式（１）の化合物の製法。 ９）医薬としての前記特１＋−請求の範囲第１項〜第５
   項１載のいずれか一つによる化合物、の使用。 １０）前記特許請求の範囲１１項〜第７項！Ｌｆｆｉ歌
   のいずれか一つによる化合物を含有する薬剖８１１）式
   佃） （式中、ｃｌＪｉｌ！子３ａおよび７ａ上のＨ原子は相
   互に関してシス虻慣を南しそしてＣ原子２上の基−ｃ’
   ｏ２ｗは二環式場系に対してエキソまたはエンドに配向
   されそして′？Ｖは水素または酸によって分裂できる基
   を示す）の化合物。 １２）式（ｆＸ） 〔式中、Ｒ２／は（Ｃ＋　〜Ｃ６）　−フルキル’ｔ　
   ｆｃｔｒｉ（０７〜Ｃθ）−アラルキルを示す〕の化合
   物をアシル化剤〔これに基−Ｃｏ−Ｒ５（Ｍ　Ｐ、３は
   （ｃｌ”−＜６）−アルキル、（０５〜ｃ９）−シクロ
   アルキル（Ｃ２〜Ｃｌ５）−フルヶニル、（０１〜ｃ６
   ）−フルフキシ、アリール、アリールオキシ、アリール
   ー（ｃｌ−Ｃ４）−アルキルまたはアリール−（Ｃ１〜
   ｃ４）−アルコキシを示す）を移動する〕と反応せしめ
   て式へ） ０Ｒ５ （式中、Ｒ２′およびＲ３は前述した意義を有する）の
   化合物を祷、これを環化セしｋ）て式Ｏａ）（式中Ｒ２
   ／およびＲ３は前述した意義を有しそして架橋Ｃ原子上
   の水素原子はシス配置を有する）の立体異性体化合物の
   混合物１傅、ジアステレオマーの対が存在するこの立体
   員性−１１１１１１１）。 体の混合物すなわち式（■）の出発化合物がＲ配置であ
   るかまたはＳ−配置であるかまたはラセミ体であるかに
   よってそれぞれ式（′Ａｂ）および式（ｘ＋ａ）ｔたは
   （Ｘ１ａ）および（Ｘｌｃ）の混合物または式（ＸＩ＆
   ）〜（Ｘｌｄ）の混合物を加水分解し０Ｇａ）　　　　
   　　　　　０Ｑｂ） （Ｘｌｃ）　　　　　　　　　（Ｘｌｄ）（式中Ｒ２／
   およびＲ５は前述した意義を有する）、もし適当である
   ならば予め鏡儂体、ジアステレオマーの対またはラセミ
   体に分離した後に加水分解してＷが水素を示す前記特許
   請求の範囲第１１項記載の式（Ｉｕ）の化合物を得、も
   し適当であるならば、後者の化合物をエステル化してＷ
   が酸によって分裂できる基を示す式＠）の化合物を得る
   ことからなる前記特許請求の範囲第１１項記載の式（Ｖ
   の化合物の製法。 １３）前記特許請求の範囲第１項〜第７項記載のいずれ
   か一つによる化合物の製造に対する前記特許請求の範囲
   第１０項記載の化合物の使用。 １４）医薬としての利尿剤と一緒にした前記特許請求の
   範囲第１項〜第７謂記載のいずれか一つによる化合物の
   使用。 １５）利尿剤と一緒圧した前記特許請求の範囲第１項〜
   第７項記載のいずれか一つによる化合物を含有する薬剤
   。