FI76559B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76559B FI76559B FI830938A FI830938A FI76559B FI 76559 B FI76559 B FI 76559B FI 830938 A FI830938 A FI 830938A FI 830938 A FI830938 A FI 830938A FI 76559 B FI76559 B FI 76559B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- compounds
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 76559
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten heksa-hydroindoli-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä uudet välituotteet 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti
sesti käyttökelpoisten heksahydroindoli-2-karboksyylihap-pojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
" rH
(I) " c y ^ \* * '
0 CH - NH - CH - CH- - C - X
Il I 2 1
R C02R Z
15 jossa R on vety tai (C1~C4)-alkyyli; R1 on (C^-C^)-alkyy-li; R^ on vety tai (C^-C^)-alkyyli; Y on vety tai hydrok-si; Z on vety tai Y ja Z ovat yhdessä happi ja X on fe-nyyli; sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolo-20 jen valmistamiseksi.
Lisäksi keksinnön kohteena ovat eräät uudet yhdis teet, joita voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä.
FI-patenttihakemuksesta 812 652 tunnetaan mm. eräi-25 tä oktahydroindoli-2-karboksyylihappojohdannaisia, joita voidaan käyttää angiotensiiniä muuttavan entsyymin esto- aineina, ts. ACE-inhibiittoreina. Uudet kaavan I mukaiset heksahydroindoli-2-karboksyylihappojohdannaiset ovat kuitenkin huomattavasti tehokkaampia ACE-inhibiittoreita 30 kuin ko. tunnetut yhdisteet.
Esillä olevassa keksinnössä fysiologisesti hyväksyttävinä suoloina tulevet erityisesti kysymykseen alkali- ja maa-alkalisuolat, suolat fysiologisesti siedettävien amiinien kanssa ja suolat epäorgaanisten tai orgaa-35 nisten happojen, kuten esim. HCl:n, HBr:n, H2S04:n, ma-leiinihapon tai fumaarihapon kanssa.
2 76559
Esillä olevassa keksinnössä alkyyli voi olla suora-ketjuinen tai haarautunut.
H-atomien edullisessa konfiguraatiossa kaksoisren-kaan C-3a:lla ja C-7a:lla tulee kysymykseen kaksi karb-5 oksiryhmän mahdollista konfiguraatiota, ts. karboksiryh- män ekso-asema (kaava Ia) ja endo-asema (kaava Ib).
Karboksiryhmän C-2:lla endo-asema määritellään niin, että karboksiryhmä on kääntynyt kaksoisrenkaan 6-jäsenisen renkaan suuntaan, ts. kaksoisrenkaan koveran puolen suun-10 taan (kaava Ib).
Vastaavasti määritellään karboksi-ryhmän C-2:lla ekso-asema niin, että karboksiryhmä on suuntautunut ko. sillanpää-H-atomien suuntaan (kaava Ia).
15 ^f3a ^3a
^CO R
· N C02R N C0oR
h1 H I 2 (Ia) (Ib) 20 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kiraalisia C- atomeja asemissä C-2, C-3a, C-7a, sekä sivuketjun tähdellä merkityissä C-atomeissa. Sekä R- että myös S-konfigu-raatiot kaikilla keskuksilla ovat keksinnön kohteena. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat siten esiintyä optisi-25 na isomeereinä, diastereomeereinä, rasemaatteina tai näiden seoksina. Edullisia ovat kuitenkin ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa C-atomilla 2 kaksirenkaisessa rengas järjestelmässä, sekä sivuketjun tähdellä (*) merkityillä C-atomeilla on S-konfiguraatio.
30 Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on vety, R* on metyyli, X on fe-2 nyyli, R on vety tai etyyli, kaksoisrenkaalla on cis-konfiguraatio, karboksyyliryhmä on ekso- tai endo-suuntau-tunut ja kiraalisilla C-atomeilla, jotka on merkitty täh-35 dellä (*), ja C-atomeilla 2 on S-konfiguraatio.
3 76559
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava II
Y
5 H0oC-CH-NH-CH-CHo-C-X (II)
'l I 2 I
R C02R Z
1 2
jossa R , R , X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
10 Ϊ 3a 0^k-co,w (III>
H I H
15 jossa W on vety tai happamesti lohkeava tähde, ja sen jäl- 2 keen mahdollisesti lohkaistaan W ja/tai R , jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä, tai b) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa Y ja Z ovat yhdessä happi,
20 bj) saatetaan yhdiste, jolla on kaava IV
H
/Nl3a ^ .Ja I (IV)
C°2W
25 C0-CH-NHo i1
jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja W tarkoittaa samaa kuin kaavassa III, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V
30 R20,OCH=CH-C0-X (V) 2 Δ jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja sen 2 jälkeen mahdollisesti lohkaistaan W ja/tai R , jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä, tai b2) saatetaan yhdiste, jolla on kohdassa b^) mai- 35 nittu kaava IV, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on 2 yleinen kaava VI, jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VII, 4 76559 0CH-C02R2 X-CO-CH3 (VI) (VII) jossa X tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja sen jälkeen 2 mahdollisesti lohkaistaan W ja/tai R , jolloin muodostuu 5 vapaita karboksiryhmiä, tai
c) yhdisteiden, joilla on kaava I, jossa Y ja Z kumpikin ovat vety, valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jolla on kohdassa b^) mainittu kaava IV, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII
10 ^,co2r2 0=C ^ (VIII)
CH2-CH2-X
jossa R2 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, pelkistetään saadut Schiff-emäkset ja sen jälkeen mahdollisesti 2 15 lohkaistaan W ja/tai R , jolloin muodostuu vapaista karboksiryhmiä, tai d) yhdisteiden, joilla on kaava I, jossa Y on hyd-roksi ja Z on vety, valmistamiseksi pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y ja Z ovat yhdessä happi, komp-20 leksisella boranaatilla tai boraani-amiini-kompleksilla; ja mahdollisesti muutetaan kohtien a) - d) mukaisesti saadut yhdisteet, joilla on kaava I, jossa R on vety, estereiksi, jolla on kaava I, jossa R on (C^-C^)-alkyyli, ja/tai mahdollisesti muutetaan kaavan I mukaiset yhdis-25 teet fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Menetelmässä a) kaavan II mukainen yhdiste ja kaavan III mukainen yhdiste, jossa W on vety tai happamesti lohkeava tähde, erityisesti tert-butyylitähde, saatetaan reagoimaan peptidi-kemian tunnettujen amidinmuodostusme-30 netelmien mukaisesti ja mahdollisesti sen jälkeen happo- käsittelyllä lohkaistaan tähde W ja mahdollisesti ylimää- 2 räisellä happo- tai emäskäsittelyllä myös tähde R , jolloin saadaan vapaa karboksyylihappo, joka on kaava I.
Menetelmän b) mukaan, jolla voidaan valmistaa kaa-35 van I mukaisia yhdisteitä, joissa Y ja Z ovat yhdessä happi, joko (b^) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoi- 5 76559 maan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla Michael-reaktiossa (Organikum, 6. painos, s. 492, 1967) ja mahdollisesti lohkaistaan tähde W ja/tai tähde 2
R , kuten edellä kuvattiin, tai (b2) saatetaan kaavan IV
5 mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on 2 yleinen kaava VI, jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VII, jossa X tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, sinänsä tunnetulla tavalla Mannich-reaktiossa (Bull. Soc. Chim. France, 10 1973, s. 625) ja sen jälkeen mahdollisesti lohkaistaan tähde W ja/tai tähde R2, kuten edellä kuvattiin, jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä.
Menetelmän c) mukaan, jolla voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y ja Z ovat kumpikin 15 vety, kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan julkaisussa J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971) 2897 kuvatulla menettelytavalla yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII, 2 jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saadut
Schiff-emäkset pelkistetään ja sen jälkeen mahdollisesti 2 20 lohkaistaan tähde W ja/tai tähde R , kuten edellä selostettiin, jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä. Schiff-emästen pelkistäminen voi tapahtua elektrolyyttisesti tai pelkistimillä, kuten esimerkiksi natriumboorihydridillä tai natriumsyaaniboorihydridillä.
25 Menetelmän d) mukaan kaavan I mukaisia yhdistei tä, joissa Y on hydroksi ja Z on vety, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste I, jossa Y ja Z ovat yhdessä happi. Tämä pelkistäminen voi tapahtua pelkistimellä kuten natriumboorihydridillä ja muilla kompleksisilla boranaateil-30 la tai esimerkiksi boraani-amiini-komplekseilla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voidaan mahdollisesti sinänsä tunnetuin menetelmin muuttaa estereikseen, joilla on kaava I, jossa R on (C^-C^)-alkyyli.
6 76559
Keksinnön kohteena ovat myös yhdisteet, joilla on kaava III: 5 L ?a 2 (III) MY^co^
h I
H
jossa H-atomit C-atomeilla 3a ja 7a ovat toisiinsa nähden 10 cis-konfiguraatiossa ja ryhmä -CC^W C-atomilla 2 on suun tautunut ekso- tai endo-asemaan kaksirenkaiseen rengas-systeemiin nähden ja jossa W on vety tai happamesti lohkeava tähde.
Näitä kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan kek-15 sinnön mukaisesti käyttää välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä ja niitä voidaan valmistaa seuraavasti:
Yhdisteet, joilla on kaava IX: 2 ’ co2r 2 1 jossa R on (C^-Cg)-alkyyli tai (C7-Cg)-aralkyyli, saate-25 taan reagoimaan asyloimisaineiden kanssa, jotka siirtävät ryhmän -CO-R3, jossa tähde R3 on (C^-Cg)-alkyyli, (Cg-Cg)-sykloalkyyli, (C2-Cg)-alkenyyli, (C^-Cg)-alkoksi, aryyli, aryylioksi, aryyli-(C^-C^)-alkyyli tai aryyli-(C^-C^)-alk-oksi, yhdisteiksi, joilla on kaava X: 30 CO?R - 1X1 CH2 I 3 "
COR
35 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä; syklisoidaan 7 76559 nämä Kaavan XI mukaisten stereoisomeeristen yhdisteiden seokseksi.
H
5 1X11 11 I 3 COk jossa kaavassa R^ ja r3 tarkoittavat samaa kuin edellä kun vetyatomit cillanpää-C-atomeilla ovat cis-konfiguraatiossa; 10 tämä stereoisomeeriseos, jossa sen mukaan lähdettiinkö R-, S-konfiguraatiossa olevista tai raseemisista kaavan IX yhdisteistä, esiintyy diastereomeeripareja, joilla on kaavat Xlb ja d tai Xla ja c, tai kaavojen Xla-d seoksia, H- PH . Γη co,R- co. n2 11 I I 3 COR3 COP.
20 (χι α) (XI b) 25 ΓΓ'\Ν QP......COR3' ΐ >* I .3 2 COR3 COlv c) (XI d) 30 joissa R ja R kumpikin tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti edeltävän erottamisen jälkeen enantiomee-reiksi, diastereomeeripareiksi tai rasemaateiksi, saippuoidaan kaavan III yhdisteiksi, joissa W on vety, ja nämä mahdollisesti esteröidään kaavan III yhdisteiksi, 35 joissa W on happamesti lohkeava tähde.
8 76559
Kaavan IX yhdisteiden synteesissä lähdetään allyy-liglysiiniesteristä, jolla on kaava XII: nh2 5 2' (XII) CH2 C02r2 2' jossa R on (C^-Cg)-alkyyli tai (C^ tai Cg)-aralkyyli, edullisesti (C^-C^)-alkyyli tai bentsyyli. Allyyliglysiini-10 esteriä voidaan käyttää raseemisena yhdisteenä tai optisesti puhtaassa R- tai S-muodossa synteesissä. Raseemisen allyyliglysiinin synteesi on selostettu julkaisussa Monats-hefte der Chemie 8J5, 1071 (1954) ; S- ja R-yhdisteiden synteesi on selostettu julkaisussa J. biol. Chem. 223, s. 40 15 (1955). Esteröinti tapahtuu orgaanisen kemian tunnettujen menetelmien mukaisesti. Etyyliesterin valmistus on selostettu mainitussa Monatshefte der Chemie'n kirjoituksessa.
Kaavan XII yhdiste muutetaan krotonaldehydillä orgaanisessa liuottimessa vettä erottaen kaavan IX Schiff-20 emäkseksi. Reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötiloissa välillä -40°..·+80°C, edullisesti +20°C:ssa. Käytetään approottisia liuottimia, kuten esim. bentseeniä, toluee-nia, hiilitetrakloridia tai kloroformia. Reaktiovesi pois-tetaan vettä sitovalla aineella, kuten esim. MgSO^:llä, 25 Na2S0(j:llä, molekyyliseulalla tai orgaanisella apuaineella, kuten esim. ortomuurahaishappoesterillä tai aseotrooppi-sella vedenerotuksella reaktiotasapainosta.
Schiff-emäs asyloidaan edullisesti approottisessa liuottimessa, kuten esim. metyleenikloridissa, kloroformis-30 sa, tolueenissa tai dimetyyliformamidissa, emäksen, kuten esim. trietyyliamiinin, kollidiinin, pyridiinin tai muiden amiinien läsnäollessa, asyloimisaineella, kuten esim. hap-pokloridilla, kaavan X dieeniamidiksi. Reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötiloissa välillä -80...+40°C. Edullisesti : 35 reaktio aloitetaan -80°C:ssa ja päätetään 20°C:ssa.
3 9 76559
Ryhmän -CO-R siirtävässä asyloimisaineessa tar- 3 koittaa R edullisesti fenyyliä, tert-butoksia, metyyliä, metoksia tai etoksia. Kaavan X yhdiste kuumennetaan edullisesti korkealla kiehuvassa orgaanisessa liuottimessa ja 5 syklisoidaan molekyylinsisäisessä Diels-Alder-reaktiossa kaksirenkaisiksi aminohappojohdannaisiksi Xla-d, jotka saadaan stereoisomeeri-seoksena.
Liuottimena voidaan käyttää liuottimia, jotka kiehuvat lämpötila-alueella 80-250°C, kuten esim. tolueenia, 10 ksyleeniä, diklooribentseeniä, Termolyysi on mahdollinen myös matalammalla kiehuvalla liuottimena painelaittees-sa. Edullisesti termolyysi toteutetaan lämpötila-alueella välillä 100-130°C normaalipaineessa. Reaktioastian lasipintojen des-aktivoimiseksi lisätään mahdollisesti bistri-15 metyylisilyyliasetamidia tai tavallisia des-aktivoivia yhdisteitä tai happoa sitovia aineita ja radikaalin sitoja, kuten esim. tert-butyylikatekolia radikaalisten sivureaktioiden tukahduttamiseksi.
Endo-cis-yhdisteet Xla ja Xlb ja ekso-cis-yhdisteet 20 XIc ja Xld ovat läsnä rasemaatteina käytettäessä raseemis-ta allyyliglysiiniesteriä XII. Kun lähtöyhdisteenä käytetään S-konfiguraatiossa olevaa allyyliglysiiniesteriä, saadaan aminohappojohdannaiset Xla, joilla on cis-endo-S-konfiguraatio ja XIc, joilla on cis-ekso-konfiguraatio, 25 jolloin S-konfiguraatio on C-atomin 2 suhteen. Käytettäessä R-konfiguraatiossa olevaa allyyliglysiiniesteriä saadaan vastaavasti hiiliatomiin 2 nähden R-konfiguraatiossa olevat aminohappojohdannaiset Xlb ja Xld. Rasemaatit Xla/XIb ja Xlc/XId tai diastereomeerit Xla ja XIc tai Xlb 30 ja Xld voidaan erottaa esimerkiksi jakokiteyttämällä tai pylväskromatografialla piihappogeelillä tavallisten menetelmien mukaisesti. Jatkoreaktioissa voidaan käyttää ra-semaatteja tai optisesti puhtaita diastereomeerejä.
Happamella tai emäksisellä saippuoinnilla saadaan 35 aminohapot, joilla on kaava III, jossa W on vety. Aminohapot voidaan mahdollisesti esteröidä. Kaavan III (W = tert.- 10 76559 butyyli) edullisia tert-butyyliestereitä saadaan peptidi-kemiassa tavallisten menetelmien mukaisesti, kuten esim. happojen reaktiolla isobutyleenin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. dioksaanissa) happojen, (ku-5 ten esim. rikkihapon) läsnäollessa. Erityisen edulliseksi on osoittautunut seuraava menetelmä: vastaava aminohappo asyloidaan typpiatomilla emäksisesti lohkeavalla ryhmällä, esim. metyylisulfonyylietoksikarbonyyli-ryhmällä (=MSC), Tesser, Balvert-Geers, Int. J. Pept. Protein Res Ί_, 295 10 (1975) . Karboksyylihappo muutetaan pH-alueella neutraalis ta heikosti emäksiseen tert-butanolilla orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. pyridiinissä, propyylifosfonihappo-anhydridin läsnäollessa vastaavaksi tert-butyyliesteriksi. Lohkaisemalla MSC-suojaryhmä voimakkaasti emäksisellä pH-15 alueella alkalilla vesipitoisessa liuottimessa, saadaan kaavan III (W-tert-butyyli) tert-butyyliesteri.
Kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi lähtöaineina käytetyt yhdisteet, joilla on kaava II, jossa Y, Z = 1 2 vety, R = metyyli ja R = metyyli tai etyyli ja X = fe-20 nyyli, ovat tunnettuja (SP-patenttihakemus nro 37 231).
Kaavan II yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisin menetelmin. Eräässä synteesimuunnoksessa lähdetään edellä mainitun kaavan VII. ketonista, joka tunnettujen menettelytapojen mukaisesti saatetaan Mannich-reaktiossa reagoimaan yh-25 disteen kanssa, jolla on edellä mainittu kaava VI, yhdessä aminohappoestereiden kanssa, joilla on kaava XIII: h2n ?h - co2w ro C-C11-N11-C11-CH -co-x
L II
30 n1 !1 1 2
K H CC^R
V <XII3[) (XIV) 35 -joissa tarkoittaa samaa kuin edellä ja W' on hydrogeno- li 7 6559 lyyttisesti tai happamesti lohkeava tähde, erityisesti bentsyyli- tai tert-butyylitähde, yhdisteeksi, jolla on 1 2 kaava XIV, jossa R , R , X ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, sillä rajoituksella, että kun W on hydrogeno-5 lyyttisesti lohkeava tähde, erityisesti bentsyyli, ei R : 11a saa olla W':n merkitystä. Jos tähde W lohkaistaan hydrogenolyyttisesti esimerkiksi palladiumin avulla, saadaan vedyn vastaanoton ollessa 3 mooliekvivalenttia yhdisteitä, joilla on kaava II, jossa Y, Z = vety. Jos ve-10 dyn vastaanotto lopetetaan 1 mooliekvivalentissa, saadaan yhdistettä, joilla on kaavan II, jossa Y ja Z yhdessä = happi, joita samoin saadaan, kun kaavan XIV tähde W lohkaistaan hapoilla, kuten esimerkiksi trifluorietikkahapolla tai kloorivetyhapolla, inertissä orgaanisessa liuottimessa, 15 kuten esimerkiksi dioksaanissa.
Kaavan XIV yhdisteitä voidaan saada myös edellä mainitun kaavan V yhdisteen Michael-additiolla yhdisteen kanssa, jolla on edellä mainittu kaava XIII tunnettujen menettelytapojen mukaisesti. Edullisesti tämä menetelmä sopii 20 sellaisten kaavan XIV yhdisteiden valmistukseen, joissa 1 2 R on metyyli, R on etyyli ja X on aryyli.
Kaavan XIV yhdisteet saadaan diastereomeeri-seoksina. Edullisia kaavan XIV diastereomeerejä ovat ne, joissa tähdellä merkityillä kiraalisilla C-atomeilla on S-konfigu-25 raatio. Nämä voidaan erottaa esimerkiksi kiteyttämällä tai kromatografiällä, esim. piihappogeeIillä. Tähteen W jälkeen tulevassa lohkaisussa säilyvät kiraalisten C-atomien konfiguraatiot.
Kaavan I yhdisteiden valmistukseen lähtöaineina käy-30 tettyjä edellä mainitun kaavan IV yhdisteitä saadaan edellä mainitun kaavan III yhdisteistä reaktiolla N-suojatun 2-aminokarboksyylihapon kanssa, jolla on kaava XV: V-HN-CH-CO-H (XV) t Δ 35 R1 12 76559 jossa V on suojaryhmä ja R^" tarkoittaa samaa kuin edellä 9 tunnettujen menetelmien mukaisesti. Suojaryhmänä V, joka reaktion loputtua jälleen lohkaistaan pois, tulee kysymykseen esimerkiksi tert-butoksikarbonyyli.
5 Kaavan II yhdisteen reaktio kaavan III yhdisteen kanssa kaavan I yhdisteen valmistamiseksi tapahtuu pepti-dikemiassa tunnetun kondensaatioreaktion mukaisesti, jolloin kondensoimisaineena käytetään esimerkiksi disyklohek-syylikarbodi-imidiä ja l-hydroksibentsotriatsolia. Tähteen 10 W jälkeen tulevassa happamessa lohkaisussa käytetään happoina edullisesti trifluorietikkahappoa tai kloorivetyä.
Edellä kuvatuissa reaktioissa kaavojen III, IV ja I yhdisteiden valmistamiseksi säilyvät välituotteiden konfiguraatiot sillanpää-C-atomeissa 3a ja 7a.
15 Edellä kuvatun menettelytavan mukaisesti saadut kaa van III yhdisteet saadaan seoksena ja voidaan erottaa toisistaan esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä tai kromatogra-fisesti.
Kaavan III yhdisteet saadaan raseemisina seoksina 20 ja voidaan käyttää sellaisenaan muissa edellä mainituissa synteeseissä. Niitä voidaan kuitenkin myös käyttää puhtaina enatiomeereinä tavallisin menetelmin tapahtuvan rasemaattien erottamisen jälkeen, esimerkiksi muodostamalla suoloja optisesti aktiivisten emästen tai happojen kanssa optisiksi anti-25 podeiksi. Myös puhtaat enantiomeerejä voidaan saada.
Jos kaavan I yhdisteet saadaan rasemaatteina, voidaan myös nämä lohkaista enentiomeereikseen tai erottaa kromatografisesta tavallisten menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi muodostamalla suoloja optisesti aktiivisten emäs-30 ten tai happojen kanssa.
Jos R on vety, kaavan I keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyvät sisäisinä suoloina. Amfoteerisinä yhdisteinä ne voivat muodostaa suoloja happojen ja emästen kanssa. Näitä suoloja valmistetaan tavalliseen tapaan saattamalla reagoimaan 35 yhden ekvivalentin kanssa happoa tai emästä.
13 76559
Kaavan I yhdisteillä ja niiden suoloilla on pitkään kestävä, voimakas verenpainetta alentava vaikutus.
Ne ovat voimakkaita angiotensiiniä muuttavan entsyymin estoaineita (ACE-estäjiä). Niitä voidaan käyttää eri syis-5 tä aiheutuneen korkean verenpaineen hoitoon. Myös niiden yhdistäminen muiden verenpainetta alentavien, verisuonia laajentavien tai virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden kanssa on mahdollista. Tyypillisiä näiden vaikutusluokkien edustajia on kuvattu esim. julkaisussa Erhardt-Ruschig, 10 Arzneimittel, 2. painos, Weinheim, 1972. Käyttö voi tapahtua laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai suun kautta.
Annostus suun kautta annettaessa on 1-100 mg, edullisesti 1-40 mg yksittäisannosta kohti normaalipainoisella täysikasvuisella potilaalla; tämä vastaa annosta 0,013-1,3 15 mg/kg/päivä, edullisesti 0,013-0,53 mg/kg/päivä. Annostusta voidaan vaikeissa tapauksissa lisätä, koska myrkyllisiä ominaisuuksia ei tähän mennessä ole navaittu. Annoksen pienentäminen on myös mahdollista ja tendään ennenkaikkea silloin kun samanaikaisesti annetaan virtsaneritystä edistä-20 viä aineita.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta vastaavassa farmaseuttisessa valmisteessa. Suun kautta annettavaa käyttömuotoa varten vaikuttavat yhdisteet sekoitetaan tätä var-25 ten tavallisten lisäaineiden, kuten kant jien, stabiloimis-aineiden tai inerttien laimennusaineiden kanssa ja saatetaan tavallisin menetelmin sopiviin antomuotoihin, kuten tableteiksi, rakeiksi, peräpuikoiksi, vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljypitoisiksi suspensioiksi tai vesi-30 pitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljypitoisiksi liuoksiksi. Inertteinä kantajina voidaan käyttää esim. arabiku-mia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että kosteara-35 keiksi. öljymäisinä kantajina tai liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi kasvi- ja eläinöljyt, kuten auringonkuk-kaöljy tai kalanmaksaöljy.
14 765 5 9
Ihonalaista tai laskimonsisäistä antamista varten saatetaan aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti siedettävät suolat, haluttaessa tätä varten tavallisten aineiden, kuten liuotusvälitysaineiden, emulgaattoreiden 5 tai muiden apuaineiden kanssa liuokseen, suspensioon tai emulsioon. Liuottimina näitä uusia aktiivisia yhdisteitä ja vastaavia fysiologisesti siedettäviä suoloja varten tulevat kysymykseen esim. vesi, fysiologiset keittosuola-liuokset tai alkoholit, esim. etanoli, propaanidioli tai 10 glyseriini, niiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai manniittiliuokset, tai myös mainittujen eri liuottimien seokset.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erinomaisen voimakas vaikutus osoitetaan seuraavan taulukon farmakolo-15 gisilla lukuarvoilla.
Pohjukaissuolen sisäinen antaminen nukutetulle rotalle, 310 ng:lla angiotensiini I aiheutetun painereaktion 50-%:nen estäminen 30 minuuttia antamisen jälkeen annoksena ........ = ED^qS
20
Taulukko I
(H-atomeilla C-3a:lla ja C-7a:lla kaavassa I on cis-kon- figuraatio, karboksyylirynmällä C-2:lla on endo-konfigu-x) raatio ja :llä merkityillä C-atomeilla ja C-2:lla on 25 S-konfiguraatio, kun taulukossa ei ole esitetty muita tietoja) 15 76559 X Y Z R2 R1 R ED50 (|ig/kg) 5 \_J II M C2II CH H 40 \_/ II 11 H CH H 600 10 OH h C„Hr CH, >1 R, S-konf igur aa-
A -> -1 tio kaavan I
C-2:11a 15 -O- C2H5 CH3 H 390 20 Symbolit X, Y, Z, R, R1 ja R2 viittaavat kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.
Taulukko II
(H-atomeilla C-3a:lla ja C-7a:lla kaavassa I on cis-konfi-guraatio, karboksyyliryhmällä on ekso-konfiguraatio ja 25 ' :llä merkityillä C-atomeilla ja C-2:lla on S-konfigu- raatio) X Y Z R2 R1 R ED50 (ug/kg) 30 11 11 c2n5 CII3 11 70 — H II II CH 3 H 700 W~ - 0 ' C2"5 CU3 " 500 35 16 76559 I 2
Symbolit X, Y, Z, R, R ja R vnttaavat kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (A) I T )-*C02H (ä) (S) (S) / λ CO-CH-NH-CH-CH2-CH2-r y ch3 co2c2h5 10 ja FI-patenttihakemuksen 812 652 esimerkin 22 mukaisen yhdisteen (B) - 15 (S) (S) v (B) xco-cjh-nh-ch-ch2-ch2-^ y CH3 C02C2H5 20 ACE-inhibiitiovaikutusta tutkittiin nukutetuilla koirilla menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Arzneim. Forsch./ Drug. Res. 34 (II), no. 10b (1984) s. 1417-1425 ja määritettiin ED5g-arvot, ts. angiotensiini I aiheutetun paine-reaktion 50-%:inen estäminen 55 minuuttia antamisen jälkeen. 25 Saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste_ED^q (55 min, kuluttua) A 50 ng/kg B (vertailu) 111 ng/kg
Saaduista tuloksista voidaan todeta, että kaavan I mukai-30 nen yhdiste A on yli kaksi kertaa tehokkaampi ACE-inhibiit-tori kuin tunnettu vertailuyhdiste B.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkeistä esimerkit 4, 14, 20, 23, 31 ja 32 kuvaavat välituotteiden valmistusta ja muut esimerkit kuvaavat kaavan 35 I mukaisten lopputuotteiden valmistusta.
17 76559
Esimerkeissä annetut H-NMR-arvot määritettiin mittaamalla CDCl^tssa ja on annettu (ppm):ssa.
Esimerkki 1 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-5 cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli-2-R,S-endo- karboksyylihappo a) N-bentsoyyli-N-(butadien-1,3-yyli)-R,S-allyyli- glysiinietyyliesteri 28,6 g R,S-allyyliglysiinietyyliesteriä liuotetaan 10 140 ml:aan tolueenia ja lisätään 14,0 g krotonaldehydiä.
Sen jälkeen kun on lisätty 30 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sen jälkeen imusuodatetaan magnesiumsulfaatista ja tolueeni haihdutetaan tyhjössä. Jäännös: 44,4 g öljyä.
15 750 mg metyleenikloridia jäähdytetään -70°C:seen ja lisätään 44,4 g trietyyliamiinia sekä 28,1 g bentso-yylikloridia. Tähän lisätään edellä saadut 44,4 g Schiff-emästä. Sekoitetaan 2 tuntia -75°C:ssa. Sen jälkeen annetaan lämmetä 0°C:seen. Liuotin lingotaan erilleen huoneen 20 lämpötilassa. Jäännös kootaan nyt tolueeniin, pestään ve dellä, kuivataan ja lingotaan tolueeni pois. Jäännös suodatetaan lyhyen piihappogeelipylvään (500 ml) läpi. Elu-oimisaine on tällöin metyleenikloridi. Metyleenikloridin haihduttamisen jälkeen saadaan 49 g N-(bentsoyyli)-N-25 (butadien-1,3-yyli)-R,S-allyyliglysiinietyyliesteriä.
1H-NMR-arvot: 1,1 - 1,4 (t, 3H), 2,7 - 3,1 (m, 2H), 4,0 - 4,5 (m, 3H), 4,8 - 6,8 (m, 8H), 7,3 - 7,6 (s, 5H).
18 76559 «* mm b) N-bentsoyyli-cis-2,3,33,4,5,7a-heksahydro^lH/- indoli-2-R,S-endo-karboksyylihappoetyyliesteri 49 g N-(bentsoyyli)-N-(butadien-1,3-yyli)-R,S-allyyliglysiinietyyliesteriä liuotetaan 1000 ml:aan ksy-5 leeniä ja lisätään 0,1 g tert-butyylikatekolia sekä 5 pisaraa bis-trimetyylisilyyliasetamidia. Kuumennetaan palautus jäähdyttäen 6 tuntia typpiatmosfäärissä, jolloin 3 tunnin kuluttua lisätään vielä 0,1 g tert-butyylikatekolia sekä 5 pisaraa bis-trimetyylisilyyliasetamidia. Ksyleeni 10 lingotaan erilleen, jolloin jäljelle jää 43 g öljymäistä jäännöstä.
70 g öljyä kromatografoidaan piihappogeelillä tolu-eeni/etikkaesteri, 4:1, -eluentin kanssa. Saadaan 53 g N-bentsoyyli-cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro/lll7indoli-2-R,S-15 endo-karboksyylihappoetyyliesteriä (Rf: 0,18) öljynä ja 7,5 g N-bentsoyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro£lH7indoli-2-R,S-ekso-karboksyylihappoetyyliesteriä (Rf: 0,26, sp. 96-98°C). Molemmat yhdisteet ovat rasemaattina.
c) Cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro<£lH7indoli-2-R,S- 20 endo-karboksyylihappo 1,5 g N-bentsoyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/-indoli-2-endo-R,S-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 10 ml:aan etanolia. Tähän lisätään 0,35 g kaliumhydroksi-dia liuotettuna 5 ml:aan vettä. Sekoitetaan 2,5 tuntia 25 huoneen lämpötilassa, laimennetaan vedellä ja uutetaan etikkaesterillä. Vesipitoinen liuos tehdään happameksi 2n kloorivetyhapolla ja uutetaan vielä etikkaesterillä. Kuivaamisen ja linkoamisen jälkeen saadaan 0,9 g N-bentso-yyli-cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro7,lH7indoli-2-endo-karbok-30 syylihappoa, sp. 153-154°C.
13,4 g N-bentsoyyli-karboksyylihappoa liuotetaan seokseen, jossa on 200 ml 2n kloorivetyhappoa ja 67 ml etanolia, ja kuumennetaan typpiatmosfäärissä 22 tuntia 110°C:n haudelämpötilassa. Alkoholi poistetaan tyhjössä 35 ja vesipitoinen faasi uutetaan metyleenikloridilla. Sen- 19 76559 jälkeen asetetaan pH 7,0:aan väkevällä NaOH:lla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös kootaan metyleeniklo-ridi/metanoliin, suodatetaan erilleen suolasta, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä. Saa-5 lis: 7,0 g, sp. 220°C (hajoaa).
d) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH7indoli-2-R,S-endo-karboksyylihappo 0,84 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-ala-10 niiniä, 0,69 g N-hydroksisukkiini-imidiä sekä 0,66 g di-sykloheksyylikarbo-di-imidiä liuotetaan 8 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia 0°C:ssa. Senjälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään liuos, jossa on 0,5 g cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2-R,S-endo-15 karboksyylihappoa 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 10 ml: ssa vettä, 0,27 g:n väkevää NaOH läsnäollessa. Sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa,imusuodatetaan eroon muodostuneesta disykloheksyyli-virtsa-aineesta ja asetetaan neutraaliksi 2n kloorivetyhapolla. Haihdutetaan sitten kuiviin 20 tyhjössä, kootaan etikkaesteriin, suodatetaan eroon liukenemattomasta ja etikkaesteri-liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan piihappogeeIillä käyttäen metyleeni-kloridi/metanolia, 9:1, eluoimisaineena. Saalis: 0,13 g (Rf: 0,74).
25 Esimerkki 2 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli-2-S-endo-karboksyylihappo Tämä yhdiste saadaan erottamalla diastereomeeriseos 30 esimerkistä 1 d riittävällä määrällä piihappogeeliä käyttäen metyleenikloridi/metanolia, 9:1, eluoimisaineena.
R^: 0,65.
Esimerkki 3 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-35 cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2-R-endo- karboksyylihappo 20 76559
Yhdiste saadaan erottamalla diastereomeeri-seos esimerkistä Id riittävällä määrällä piihappogeeliä käyttäen metyleenikloridi/metanolia, 9:1, eluoimisaineena.
: 0,3.
5 Esimerkki 4
Cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2-R,S-endo-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 3,35 g cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro</lH/indoli-2-R,S-endo-karboksyylihappoa liuotetaan 50 ml:aan dimetyyli-10 formamidia ja lisätään 5,3 g metyylisulfonyylietyylisukkii-ni-imidikarbonaattia ja 2,3 g etyylimorfoliinia. Annetaan seistä 12 tuntia huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutetaan tyhjössä pois ja jäännös liuotetaan etikkaesteriin. Etikkaesteri-liuosta ravistellaan kyllästetyn natriumbi-15 karbonaatti-liuoksen kanssa, asetetaan 2n kloorivetyhapol-la pH 3,5:een ja uutetaan useita kertoja etikkaesterillä. Yhdistetyt etikkaesteriliuokset haihdutetaan kuivaamisen jälkeen. Jäännöksenä saadaan 8,5 g N-metyylisulfonyyli-etyylioksikarbonyyli-cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro/TLH7-20 indoli-2-R,S-endo-karboksyylihappoa, joka liuotetaan 10 ml: aan pyridiiniä. Tähän lisätään 0°C:ssa 10 ml tert-buta-nolia ja 12 ml propyylifosfonihappoanhydridin 50 %:sta liuosta metyleenikloridissa. Sekoitetaan 6 tuntia 40°C: ssa, lisätään *200 ml etikkaesteriä ja lisätään kalivmvety-25 sulfaattiliuosta kunnes saavutetaan pH 3,5. Uutetaan etik kaesterillä, etikkaesteriliuos pestään vedellä, kuitataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljellejäänyt öljy puhdistetaan piihappogeelillä käyttäen eluoimisaineena etikkaesteriä. Tert-butyyliesteri saadaan öljynä.
30 1H-NMR-arvot: .1,4 (s, 911) , 1.0 - 2,8 (m, 1 H) 2,9 (s, 3H) 3.1 - 3,5 (m, 2H) 35 3,7 - 4,8 (ro, 411) 5,G - 5,9 (ro, 2H).
21 76559 1,35 g tert-butyyliesteriä liuotetaan 15 ml:aan metanolia ja 1,5 ml:aan vettä. Asetetaan 2n NaOH:lla pH-arvoon 13 ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Senjälkeen neutraloidaan 2n kloorivetyhapolla, metanoli 5 haihdutetaan tyhjössä, vesipitoinen faasi uutetaan etik-kaesterillä, etikkaesteri-liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan piihappogeelillä käyttäen etikkaesteriä eluoimisaineena. Näin saadaan 0,3 g cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-10 /lH/indoli-2-R,S-endo-karboksyylihappo-tert-butyylieste riä öljynä.
1H-NMR-arvot: 1,4 (s, 9H), 1,0 - 2,7 (m, 8H), 15 3,2 - 4,9 (m, 2H), 5,8 (d, 2H).
Esimerkki 5 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli-2-S-endo- 20 karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 0,28 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-ala- niinia liuotetaan 4 ml:aan dimetyyliformamidia. Sitten lisätään huoneen lämpötilassa 0,15 g hydroksibentsotri- atsolia ja 0,22 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Sekoi-25 tetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Senjälkeen lisätään 0,24 g tert-butyyliesteriä esimerkistä 4 ja sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennetaan etikkaeste-rillä, imusuodatetaan erilleen virtsa-aineesta ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kootaan etikkaesteriin, etikka-30 esteriliuos pestään bikarbonaatti-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös (0,6 g) erotetaan diastereomeereiksi piihappogeelillä käyttäen etikkaesteri/- sykloheksaania, 2:1, eluoimisaineena.
Saadaan 0,24 g tert-butyyliesteriä, jolla on 2-S-35 endo-konfiguraatio, (Rf: 0,45, m/e: 484).
22 7 6 5 5 9 ^H-NMR-arvot: 1,4 (s, 9H), 0,8-3,8 (m, 2OH), 3,9-4,6 (m, 4H), 5 5,4-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).
Esimerkki 6 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro/*i.H/indoli-2-R-endo-10 karboksyylihappo-tert-butyyliesteri Tämä esteri saadaan diastereomeeri-seoksen esimerkistä 5 kromatografialla piihappogeeIillä, kuten esimerkissä 5 selostettiin. Eluoimisaine on etikkaesteri/syklo-heksaani. Saalis: 0,16 g (R^: 0,3 m/e = 484).
15 Esimerkki 7 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH/indoli-2R-endo-karboksyylihappotrifluoriasetaatti 0,16 g esimerkissä 6 saatua tert-butyyliesteriä 20 liuotetaan 1 ml:aan trifluorietikkahappoa 0°C:ssa ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 3 tuntia. Trifluorietikka-happo haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään di-iso-propyylieetteristä.
Trifluoriasetaatti-saalis: 0,08 g, sp. 120-121°C.
25 Trifluoriasetaatti voidaan emäksisillä ioninvaihtajilla (OH -muoto) metanoli/vedessä, 60:40, muuttaa aminohapoksi. Esimerkki 8 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro</lH/indoli-2-S-endo-30 karboksyylihappotrifluoriasetaatti 0,24 g esimerkissä 5 kuvattua tert-butyyliesteriä liuotetaan 1,5 ml:aan trifluorietikkahappoa 0°C:ssa ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 5 tuntia. Senjälkeen tri-fluorietikkahappo poistetaan tyhjössä ja jäännös kitey-35 tetään di-isopropyylieetteri/petrolieetteristä. Saalis: 0,1 g; m/e (silyloinnin jälkeen) 500.
23 7 6 5 5 9
Esimerkki 9 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,38,4,5,7a-heksahydro^lH7indoli-2-S-endo-karboksyylihappo-hydrokloridi 5 Liuos, jossa on 0,6 g tert-butyyliesteriä esimer kistä 5 5 ml:ssa metyleenikloridia, kyllästetään kuivalla kloorivetykaasulla ja annetaan seistä 16 tuntia 20-25°C: ssa. Liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös hierretään di-isopropyylieetterillä ja imusuodatetaan. Saalis 0,4 g.
10 ^H-NMR-arvot: 0,9 - 3,0 (m, 17H), 3,4 - 4,9 (m, 6H), 5.2 - 6,0 (m, 2H), 7.2 (s, 5H).
15 Hydrokloridi voidaan saada myös saattamalla tri- fluoriasetaatti esimerkistä 8 reagoimaan heikosti emäksisten ioninvaihtajien (asetaatti-muoto) kanssa, asettamalla pH 4,0:ään ja käsittelemällä senjälkeen etanolipitoisella kloorivetyhapolla ja haihduttamalla ja hiertämällä di- 20 isopropyylieetterillä.
Esimerkki 10 N-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli-2-R,S-endo-karb-oksyylihappo 25 Liuokseen, jossa on 1 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli- propyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH7indoli-2-R,S-endo-karboksyylihappoa 100 ml:ssa vettä, lisätään 1 ekvivalentti kaliumhydroksidia ja 10 %:nen ylimäärä 4n kaliumhydroksidi-liuosta. 8-tuntisen sekoittamisen jälkeen 30 2Q-25°C:ssa asetetaan reaktioliuos 2n kloorivetyhapolla pH -arvoon 4 ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kootaan etik-kaesteriin ja erottunut suola suodatetaan pois. Etikkaes-teriliuos haihdutetaan, jäännös hierretään di-isopropyyli-eetterillä ja imusuodatetaan. Saalis: 0,5 g.
35 24 76559 1H-NMR-arvot: (H/D-vaihdon jälkeen): 1.5 (d, 3H), 1.0 - 3,2 (m, 11H), 5 3,9 - 4,7 (m, 4H) , 5.4 - 6,0 (m, 2H), 7.2 (s, 5H).
Esimerkki 11 N- (l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-10 cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro£LH/indoli-2-S-endo- karboksyylihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 8 yhdisteestä yhdenmukaisesti esimerkissä 10 selostetun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: 15 1,5 (d, 3H), 1.0 - 3,2 {m, 4H), 3,9 - 4,7 (m, 4H), 5.4 - 6,0 (m, 2H), 7.2 (s, 5H).
20 Esimerkki 12 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH/indoli-2-R,S-ekso-karboksyylihappo a) Cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH/indoli-R,S-ekso-25 karboksyylihappo Tämä yhdiste valmistetaan N-bentsoyyli-cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro^lH7indoli-2-R,S-ekso-karboksyylihappo-etyyliesteristä, joka on selostettu esimerkissä Ib, yhdenmukaisesti esimerkissä le selostetun menetelmän kanssa.
^H-NMR-arvot: (H/D-vaihdon jälkeen): 1.6 - 2,5 (m, 3H), 4.4 (s, 1H), 4.8 (m, 1H), 35 5,4 (m, 1H), 5.8 (m, 1H).
25 76559 b) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-ala-nyyli-cis-2,3,3a,4,5, 7a-heksahydro<£lH7indoli-2-R,S-ekso-karboksyylihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 12a yhdistees-5 tä ja N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alaniinista yhdenmukaisesti esimerkissä Id kuvatun menetelmän kanssa.
½-NMR-arvot: (H/D-vaihdon jälkeen): 1.0 - 1,5 (m, 5H), 10 1,6 - 3,4 (m, 13H) , 3.5 - 4,3 (m, 5H), 5.2 - 6,0 (m, 2H), 7.2 (s, 5H).
Esimerkki 13 15 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo Tämä yhdiste saadaan diastereomeeriseoksen esimerkistä 12b pylväskromatografiällä piihappogeeIillä käyttäen 2Q metyleenikloridi/metanolia, 9:1, eluoimisaineena (R^:0,6).
^H-NMR-arvot: (H/D-vaihdon jälkeen): 1.0 - 1,5 (d,t> 5H), 1.6 - 3,5 (m, 13H), 25 3,5-4,8 (m> 5H), 5.3 - 6,0 (m, 2H),
Esimerkki 14
Cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH7indoli-2-R,S-ekso-karboksyylihappo- tert-butyyliesteri.
30 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 12a yhdisteestä yhdenmukaisesti esimerkissä 4 kuvatun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: 1.1 - 2,8 (m, 8H), 1,4 (S, 9H), 3,3 - 4,9 (m, 2H), 5,8 (m, 2H).
35 26 76559
Esimerkki 15 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- 013-2,3,33,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 5 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 14 yhdisteestä ja N-(1-S-karbetoksi—3—fenyylipropyyli)—S-alaniinista yhdenmukaisesti esimerkissä 5 selostetun menetelmän kanssa. Diastereomeeri-seos erotetaan piihappogeelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania, 2:1, eluoimisaineena.
10 2-S-ekso-tert-butyyliesteri (R^: 0,5). 2-R-ekso-tert-butyyliesteri (Rf: 0,4).
Esimerkki 16 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH<7indoli-2-S-ekso-15 karboksyylihappohydrokloridi
Liuos, jossa on 0,8 g tert-butyyliesteriä esimerkistä 15 5 mljssa metyleenikloridia, kyllästetään kuivalla kloorivetykaasulla ja annetaan seistä 16 tuntia 20-25°C: ssa. Liuos haihdutetaan tyhjössä; jäännös hierretään di-20 isopropyylieetterillä ja imusuodatetaan. Saalis 600 mg.
1H-NMR-arvo t: 0,8 - 3,1 (m, 17H), 3,5 - 4,8 (m, 6H), 5,3 - 6,0 (m, 2H), 25 7,2 (s, 5H).
Esimerkki 17 N-(l,S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/iH/indoli-2-S-ekso-karb-oksyylihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 16 yhdisteestä yhdenmukaisesti esimerkissä 10 selostetun menetelmän kanssa.
1H-NMR’-arvot: 1,5 (d, 3H) , 0,9 - 3,4 (m, 11H) , 3,9 - 4,8 (m, 4H), 5,2 - 5,9 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).
35 27 76559
Esimerkki 18 N- (l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a, 4, 5,7a-heksahydro/lH/indoli-2-R,S-ekso-karboksyylihappo 5 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 12 yhdistees tä yhdenmukaisesti esimerkissä 10 selostetun menetelmän kanssa.
^H-NMR-arvot: 1,5 (d, 3H), 10 0,9 - 3,4 (m, 11H), 3,3 - 4,8 (m, 4H), 5.2 - 6,0 (m, 2H), 7.2 (s, 5H).
Esimerkki 19 15 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli-2-S-endo-karboksyylihappo Tämä yhdiste on identtinen esimerkissä 2 selostetun yhdisteen kanssa.
20 a) S-allyyliglysiinietyyliesteri
Valmistus tapahtuu julkaisussa Monatshefte der Chemie 85, 1071 (1954) kuvatulla tavalla.
b) N-(bentsoyyli)-N-(butadien-1,3-yyli)-S-allyyliglysiinietyyliesteri 25 Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkis sä la selostetun menetelmän kanssa.
^H-NMR-arvot: 1,1 - 1,4 (tr, 3H), 2,7 - 3,1 (m, 2H), 30 4,0 - 4,5 (m, 3H), 4,8-6,8 (m, 8H), 7.3 - 7,6 (s/ 5H).
c) N-bentsoyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH7“ indoli-2-S-endo-karboksyylihappoetyyliesteri ja 35 N-bentsoyyli-cis^2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH7- indoli-2-S-ekso-karboksyylihappoetyyliesteri 28 7 6 5 5 9 Tämä diastereomeeriseos valmistetaan esimerkin 19b yhdisteestä yhdenmukaisesti esimerkissä Ib selostetun menetelmän kanssa. Seos erotetaan piihappogeelillä käyttäen eluenttina tolueeni/etikkaesteriä 4:1. Endo-yhdisteen 5 R^-arvo: 0,18; ekso-yhdisteen R^-arvo: 0,26.
1H-NMR-arvot: 0,8 - 2,8 (m, 1011) 3,8 - 4,8 (m, 4H) 5,5 - 5,9 (leveä s, 2H) 7,4 (s, 511) .
10 d) cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH7indoli-2-S-endo-karboksyylihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 19c yhdisteestä yhdenmukaisesti esimerkissä le selostetun menetelmän kanssa.
15 1H-NMR-arvot: '1,1 “ 2,9 (m, 7H) (D20) 3,9 - 4,4 (m, 2H) 5,5 - 6,4 (m, 211) e) N-(L-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli) -S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH/indoli-2-S-endo- 20 karboksyylihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 19d yhdisteestä ja N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alaniinista yhdenmukaisesti esimerkissä Id selostetun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: 1,0 - 2,9 (m, 1711) 25 (H/D-vaihdon jälkeen) 3,0 - 4,6 (m, CU) 5.2 — 6,0 (m, 211) 7.2 (s, 511)
Esimerkki 20 30 Cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro,/lH/indoli-2-S-endo-karb- oksyylihappo-tert-butyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 19d yhdisteestä yhdenmukaisesti esimerkissä 4 selostetun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: 1,4 (s,9H), 1,0-2,7 (m,8H), 3,2-4,9 (m,2H), 35 5,8 (d,2H).
29 7 6 5 5 9
Esimerkki 21 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,38,4,5,7a-heksahydro^lH/indoli-2-S-endo-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 5. Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 20 yhdisteestä ja N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alaniinista yhdenmukaisesti esimerkissä 5 selostetun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: 1,4 (s, 9H) 0,8-3,8 (m, 2OH) 10 3,9 - 4,6 (m, 4H) 5,4 - 6,0 (m, 2H) 7,2 (s, 511) .
Esimerkki 22 ^ N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro/i.H/indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo a) cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo 20 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 19c ekso-yhdis-teesta yhdenmukaisesti esimerkissä le selostetun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: '1,0 - 2,8 (m, 111) 25 (D20) 3,6-4,4 (m, 2Π) 5,5 - 6,4 (m, 211) b) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 22a yhdistees-30 tä ja N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyy1i)-S-alani inistä yhdenmukaisesti esimerkissä Id selostcLun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: 1, 0 - 2,9 (m, 1711) (H/D-vaindon jälkeen) 3,0 - 4,6 (m, 6H) 5,2-6,0 (m, 2H) 35 7,2 (s, 311) .
30 76559
Esimerkki 23
Cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^JLH7indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 22a yhdisteestä 5 yhdenmukaisesti esimerkissä 4 selostetun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: 1,4 (s, 9H) 0,9 - 2,8 (m, 8H) 3.3 - 4,9 (m, 2H) 5.4 - 5,8 (m, 2H) 10
Esimerkki 24 1 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri ^ Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 3 yhdisteestä ja N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alaniinista yhdenmukaisesti esimerkissä 5 selostetun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: 2Q 1,3 (s, 9H), 0,9-3,7 (m, 20H), 3,8-4,7 (m,4H), 5,4-6,0 (m, 2H), 7,2 (s,5H).
Esimerkki 25 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-okso-propyyli)-S-ala-nyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH7indoli-2-S-2!_ endo-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 2,5 g N-(l-S-karbetoksi-3-£enyyli-3-okso-propyyli)- S-alaniinia sekoitetaan yhdessä 1,2 g:n kanssa 1-hydroksi-bentsotriatsolia, 2,5 g:n kanssa pis-2,3,3a,4,5,7a-heksa- hydro/lH/indoli-2-S-endo-karboksyylihappo-tert-butyylieste-riä ja 2 g:n kanssa disykloheksyyli-karbodi-imidiä 20 ml: ssa dimetyyliformamidia 1 tunti 0°C:ssa ja senjälkeen 12 tuntia 20-25°C:ssa. Reaktioliuos laimennetaan 25 ml :11a etikkaesteriä. Erottunut virtsa-aine imusuodatetaan. Tyhjössä haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kootaan eetteriin, 35 eetteripitoinen liuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella 31 76559 natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saalis 2,5 g.
^H-NMR-arvot: 1,2 (s, 911) 0,9 - 2,9 (m, 1511) 5 3,4 - 5,0 (m, Gil) 5.2 - 6,0 (m, 2II) 7.2 - 8,2 (m, 511)
Esimerkki 26 10 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-okso-propyyli)-S- alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/i.H/indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 23 yhdisteestä ja N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-okso-propyyli)-S-alanii-15 nista yhdenmukaisesti esimerkissä 25 selostetun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: 1,3 (s, 9H) 1,0 - 2,8 (m, 1511) 3.3 - 4,9 (m, 6H) 20 5.3 ~ 6,0 (m, 2H) 7,2 - 8,2 (m, 5H)
Esimerkki 27 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-okso-propyyli)-S-ala-25 nyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli-2-S- endo-karboksyylihappo-trifluoriasetaatti 1,3 g yhdistettä esimerkistä 25 sekoitetaan 5 ml: ssa trifluorietikkahappoa 2 tuntia 20-25°C:ssa. Liuos haihdutetaan tyhjössä, jäännöstä hierretään di-isop.ropyylieet-30 terillä ja imusuodatetaan. Saalis 0,4 g.
^H-NMR-arvot: V, 0 - 3,6 (m, 1511) (H/D-vaihdon jälkeen) 3,9 - 4,6 (m, 6H) 5,2-5,9 (m, 2H) 7,3 - 8,1 (m, 511) .
: 35 32 76559
Esimerkki 28 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-okso-propyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,33,4,5,7a-heksahydro^lH/indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo-hydrokloridi 5 0,5 g yhdistettä esimerkistä 26 liuotetaan 5 ml:aan metyleenikloridia, kyllästetään kloorivetykaasulla ja annetaan seistä 16 tuntia 20-25°C:ssa. Haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterillä ja imusuo-datetaan. Saalis 0,3 g.
10 1H-NMR-arvot: 0,9 - 3,5 (m, 1511) (H/D-vaihdon jälkeen) 3,9 “ 4,8 (m, 6H) 5,3 - 6,0 (m, 2H) 7,1 - 8,0 (m, 5H)
Esimerkki 29 ^ N- (l-S-karboksi-3-fenyyli-3-okso-propyyli)-S-ala- nyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro//lH7indoli-2-S-endo-karboksyylihappo 0,5 g yhdistettä esimerkistä 27 saatetaan reagoimaan yhdenmukaisesti esimerkissä 10 selostetun menettely- 20 tavan kanssa 2 ekvivalentin kanssa kaliumhydroksidia.
Saalis 0,25 g.
^I-NMR-arvot: 1 ,1 - 3,6 (m, 1 211) (H/D-vaihdon jälkeen) 3,7 - 4,6 (m, 411) 25 5,2 " 5'9 (m' 2H) 7,1 - 8,0 (m, 511) .
Esimerkki 30 N-(l-S-karboksi-3-fenyyli-3-okso-propyyli)-S-ala-nyyli-cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro//iH7’indoli-2-S-30 ekso-karboksyylihappo '0,5 g yhdistettä esimerkistä 28 saatetaan reagoimaan yhdenmukaisesti esimerkissä 10 selostetun menettelytavan kanssa 2 ekvivalentin kanssa kaliumhydroksidia. Saalis 0,3 g.
35 33 76559 3H-NMR-arvot: '.0 - 3,5 (m, 1211) (H/D-vaihdon jälkeen) 3,6 - 4,8 (m, 4H) 5.2 - 5,9 (m, 211) 7.2 - 8,0 (m, 511) 5 Esimerkki 31 S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH/indoli-2-S-endo-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri a) N-metyylisulfonyylietyylioksikarbonyyli (MSC)- S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli- 10 2-S-endo-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri
Liuokseen, jossa on 10 g MSC-Ala-OH 50 ml:ssa dime-tyyliformamidia, lisätään 6,7 g 1-hydroksi-bentsotriatsolia ja 14,7 g cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydroi/lH/indoli-2-S-endo-karboksyylihappo-tert-butyyliesteriä. pH-arvo asetetaan 15 N-etyylimorfoliinilla 8,0 taan. Seos jäähdytetään jäähau-teessa ja lisätään 10,5 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Sekoitetaan 15 tuntia 20-25°C:ssa. Saostunut virtsa-aine imusuodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä ja kootaan etikkaesteriin. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin kalium-20 vetysulfaatti-, kaliumvetykarbonaatti- ja natriumkloridi- liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatogra-foidaan piihappogeelillä käyttäen eluenttina etikkaeste-ri/sykloheksaania 1:1. Saalis 10 g.
1H-NMR-arvot: 1*4 (s* 911) 25 1,3 (cl, 3H) 1,1-2,6 (m, 711) : 3,0 (s, 3H) 3,2 - 3,5 (n\, 211) . 3,5-4,9 (m, 511) 30 5,6 - 5,9 (m, 211) b) S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/^lH7indo- li-2-S-endo-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 2,0 g yhdistettä esimerkistä 31a liuotetaan 15 ml: aan metanolia ja 1,5 ml:aan vettä. Asetetaan 2n NaOH:lla 35 34 7 6 5 5 9 pH-arvoon 13 ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Senjälkeen neutraloidaan 2n kloorivetyhapolla, metanoli haihdutetaan tyhjössä, vesipitoinen faasi uutetaan etikka-esterillä, etikkaesteri-liuos pestään vedellä, kuivataan 5 ja haihdutetaan. Jäännös suodatetaan piihappogeelillä käyttäen eluoimisaineena etikkaesteriä. Saalis 0,8 g.
1H-NMR-arvot: 1,4 (s, 9H) 1,3 (d, 311) 1,0- 2,4 (m, 7H) 10 3,5 - 4,8 (m, 3H) 5,5 - 5,9 (m, 211)
Esimerkki 32 S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli-^ 2-S-ekso-karboksyylihappo-tert. -butyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 23 yhdisteestä yhdenmukaisesti esimerkissä 31 selostetun menetelmän kanssa.
1H-NMR-arvot: 1*2 (d, 311) 20 1,4 (S' 9H) 0,9 - 2,3 (m, 711) 3,4 - 4,7 (m, 311) 5,6 - 5,9 (m, 2H).
25 Esimerkki 33 N- (l-S-*karbetoksi-3-okso-3-fenyyli-propyyli) -S-ala-nyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli-2-S-endo-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri ; 5 mmoolia yhdistettä esimerkistä 31b liuotetaan yh- 30 dessä 5 mmoolin kanssa 3-bentsoyyli-akryylihappoetyylies-teriä ja 5 pisaran kanssa trietyyliamiinia 50 ml:aan vedetöntä etanolia ja seosta sekoitetaan 24 tuntia 20-25°C:ssa. Se haihdutetaan kuiviin ja jäännös kootaan etikkaesteriin. Sitten pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.
35 Diastereomeeri-seos kromatografoidaan piihappogee- 35 76559
Iillä käyttäen eluoimisaineena etikkaesteri/sykloheksaa-nia. ^H—NMR-arvot ovat yhtäpitäviä yhdisteen arvojen kanssa esimerkistä 25.
Esimerkki 34 5 N-(l-S-karbetoksi-3—okso-3-fenyylipropyyli)-S-ala- nyyli-cis-2,3,3a,-4,5,7a-heksahydro^iH/indoli-2-S-ekso-karb-oksyylihappo-tert-butyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 32 yhdisteestä bentsoyyli-akryylihappo-etyyliesterin kanssa yhdenmukai-10 sesti esimerkissä 33 selostetun menetelmän kanssa.
Esimerkki 35 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2-S-endo-karb-oksyylihappo-tert-butyyliesteri 15 5 mmoolia S-alanyy:li-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro- £lH/i.ndoli-2-S-endo-karboksyylihappo-tert-butyylies teriä liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä etanolia. Liuos asetetaan etanolipitoisella kaliumhydroksidilla pH 7,0:aan ja lisätään 0,7 g jauhemaista molekyyliseulaa (4 A) ja senjälkeen 20 5 mmoolia 2-keto-4-fenyyli-voihappoetyyliesteriä. Tähän lisätään hitaasti tiputtaen liuos, jossa on 0,6 natrium-syaaniboorihydridiä 6 ml:ssa vedetöntä etanolia. 20 tunnin reaktioajan jälkeen 2Q-25°C:ssa liuos suodatetaan ja liuotin tislataan pois. Jäännös kootaan etikkaesteri/veteen.
25 Etikkaesterifaasien haihduttamisen jälkeen jäännös kroma- tografoidaan piihappogeelillä käyttäen eluenttina etikka-esteri/sykloheksaania 1:4.
^H-NMR-arvot ovat yhtäpitäviä yhdisteen arvojen kanssa esimerkistä 21.
30 Esimerkki 36 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,33,4,5,7a-heksahydro^iH7indoli-2-S-ekso-karbok-syylihappo-tert-butyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 32 yhdisteestä 35 ja 2-keto-4-fenyyli-voihappoetyyliesteristä yhdenmukaisesti 36 76559 esimerkissä 35 selostetun menetelmän kanssa.
^H-NMR-arvot ovat yhtäpitävät yhdisteen arvojen kanssa esimerkistä 24.
Esimerkki 37 5 N-(l-S-karbetoksi-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S- alanyyli-cis-2,3,33,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli-2-S-endo-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 10 mmoolia asetofenonia, 10 mmoolia glyoksyyli-happoetyyliesteriä ja 10 mmoolia S-alanyyli-cis-2,3,3a, 10 4,5,7a-heksahydro^lij/indoli-2-S-endo-karboksyylihappo- tert-butyyliesteriä kuumennetaan 30 ml:ssa jääetikkaa 36 tuntia 45°C:ssa. Tyhjössä haihduttamisen jälkeen asetetaan neutraaliksi natriumbikarbonaatti-liuoksella ja uutetaan etikkaesterillä. Etikkaesterifaasi haihdutetaan ja kroma-15 tografoidaan piihappogeeIillä käyttäen eluoimisaineena etikkaesteri/sykloheksaania 1:1.
^H-NMR-arvot ovat yhtäpitäviä yhdisteen arvojen kanssa esimerkistä 25.
Esimerkki 38 20 N-(l-S-karbetoksi-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S-ala- nyyli-cis-2,3,33,4,5,7 a-heksahydro^lH7indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 32 yhdisteestä ja glyoksyylihappoetyyliesteristä ja asetofenonista yhden-25 mukaisesti esimerkissä 37 selostetun menetelmän kanssa. "Si-NMR-arvot ovat yhtäpitävät yhdisteen arvojen kanssa esimerkistä 24.
Esimerkki 39 N-(l-S-karbetoksi-3-R,S-hydroksi-3-fenyylipropyyli)-30 S-alanyyli-ais-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH/indoli- 2-S-endo-karboksyylihappo 0,5 g N-(l-S-karbetoksi-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli^cis-^, 3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH7indoli-2-S-endo-karboksyylihappoa liuotetaan 5 ml:aan vesipitoista etanolia 35 ja lisätään 0,1 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan 14 tun- 37 7 6 5 5 9 tia huoneen lämpötilassa. Senjälkeen lisätään etikkaesteriä, pestään etikkaesteriliuos vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote suodatetaan piihappogeelillä käyttäen elu-oimisaineena etikkaesteri/metanolia 9:1. Saalis 0,3 g.
5 1H-NMR-arvot: 1,0-3,5 (m, 15H), (H/D-vaihdon jälkeen) 3,8-4,8 (m, 7H), 5,3-5,8 (m, 2H), 7.2 (s, 5H).
Esimerkki 40 N-(1-S-karbetoksi-3-R,S-hydroksi-3-fenyylipropyyli)- S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2-S-ekso-karboksyylihappo 0,5 g N-(l-S-karbetoksi-3-okso-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^lH/indoli-2-S-ekso-^ karboksyylihappoa saatetaan reagoimaan 0,1 g:n kanssa nat-riumboorihydridiä yhdenmukaisesti esimerkissä 39 selostetun menetelmän kanssa. Saalis 0,3 g.
1H-NMR-arvot: 0,9-3,4 (m, 15H) 2Q {H/D-vaihdon jälkeen) 3,7-4,9 (m, 7H), 5,2-5,9 (m, 2H), 7.2 (s, 5H).
Claims (10)
- 38 7 6 5 5 9
- 1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten heksahydroindoli-2-karboksyylihappojohdannaisten val-5 mistamiseksi, joilla on kaava I: H ^nX^CO-R (I)
- 10. I 2 C * * Y <r ΧΉ - NH - CH - CH_ - C - X ίχ I 2 I R C02R Z 15 jossa R on vety tai (Cj^-C^)-alkyyli; R^ on -alkyy- li; R^ on vety tai (C^-C4)-alkyyli; Y on vety tai hydrok-si; Z on vety tai Y ja Z ovat yhdessä happi ja X on fe-nyyli; sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava II: Y H0oC-CH-NH-CH-CHo-C-X (II) Il I 2 I R C09R Z 25 * 12 jossa R , R , X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III: H 1 C02w H jossa W on vety tai happamesti lohkeava tähde, ja sen jäi-35 keen mahdollisesti lohkaistaan W ja/tai R , jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä, tai 39 7 6 5 5 9 b) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa Y ja Z ovat yhdessä happi, b^) saatetaan yhdiste, jolla on kaava IV: 5 _ . 7a [2 (IV) H l 2 C0-CH-NHo 10 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja W tarkoittaa samaa kuin kaavassa III, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V: 15 r2o2c-ch=ch-co-x (V) 2 ]ossa R ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja sen 2 jälkeen mahdollisesti lohkaistaan W ja/tai R , jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä, tai 20 b2) saatetaan yhdiste, jolla on kohdassa b^) mai nittu kaava IV, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on 2 yleinen kaava VI, jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VII, 25 0CH-C02R2 X-CO-CH3 (VI) (VII) jossa X tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja sen jälkeen 2 mahdollisesti lohkaistaan W ja/tai R , jolloin muodostuu 30 vapaita karboksiryhmiä, tai c) yhdisteiden, joilla on kaava I, jossa Y ja Z kumpikin ovat vety, valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jolla on kohdassa b^) mainittu kaava IV, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII: 40 76559 co2r2 0=C (VIII) CH2-CH2-X 5 2 jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, pelkistetään saadut Schiff-emäkset ja sen jälkeen mahdollisesti 2 lohkaistaan W ja/tai R , jolloin muodostuu vapaita karbok-siryhmiä, tai 10 d) yhdisteiden, joilla on kaava I, jossa Y on hyd- roksi ja Z on vety, valmistamiseksi pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y ja Z ovat yhdessä happi, kompleksisella boranaatilla tai boraani-amiini-kompleksilla; ja mahdollisesti muutetaan kohtien a) - d) mukaisesti 15 saadut yhdisteet, joilla on kaava I, jossa R on vety, estereiksi, joilla on kaava I, jossa R on (C1-C4)-alkyyli, ja/tai mahdollisesti muutetaan kaavan I mukaiset yhdisteet fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 20. e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa vetyatomit sillanpää C-atomeilla 3a ja 7a ovat toisiinsa nähden cis-konfiguraatiossa.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 25 nen yhdiste, jossa C-atomi heksahydroindoli-systeemin asemassa 2 sekä sivuketjun tähdellä merkityt C-atomit ovat S-konfiguraatiossa.
- 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I 30 mukainen yhdiste, jossa R on vety, R* on metyyli ja X on fenyyli.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, R* on metyyli ja X on 2 35 fenyyli ja R on vety tai etyyli. 76559 41
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa karboksiryhmä C-atomeilla heksahydroindoli-systeemin 2-asemassa on suuntautunut endo-asemaan kaksois- 5 renkaaseen nähden ja edellä mainittu C-atomi sekä sivu- ketjun tähdellä merkityt C-atomit ovat S-konfiguraatiossa, 1 2 R on vety, R on metyyli, R on etyyli, Y ja Z ovat kumpikin vety ja X on fenyyli.
- 7. Yhdisteet, joilla on kaava III:
- 10 H ^ (iii) M'S C02W fl 15 jossa H-atomit C-atomeilla 3a ja 7a ovat toisiinsa nähden cis-konfiguraatiossa ja ryhmä -C02W C-atomilla 2 on suuntautunut ekso- tai endo-asemaan kaksirenkaiseen rengas-20 systeemiin nähden ja jossa W on vety tai happamesti lohkeava tähde. 42 7655 9
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3210496 | 1982-03-23 | ||
| DE19823210496 DE3210496A1 (de) | 1982-03-23 | 1982-03-23 | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830938A0 FI830938A0 (fi) | 1983-03-21 |
| FI830938L FI830938L (fi) | 1983-09-24 |
| FI76559B true FI76559B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76559C FI76559C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=6158979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830938A FI76559C (fi) | 1982-03-23 | 1983-03-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4562202A (fi) |
| EP (1) | EP0089637B1 (fi) |
| JP (2) | JPS58172367A (fi) |
| KR (1) | KR900007241B1 (fi) |
| AR (1) | AR247199A1 (fi) |
| AT (1) | ATE22883T1 (fi) |
| AU (2) | AU560805B2 (fi) |
| CA (1) | CA1223868A (fi) |
| DE (2) | DE3210496A1 (fi) |
| DK (1) | DK171256B1 (fi) |
| ES (2) | ES8607281A1 (fi) |
| FI (1) | FI76559C (fi) |
| GR (1) | GR78519B (fi) |
| HU (2) | HUT35643A (fi) |
| IE (1) | IE55091B1 (fi) |
| IL (1) | IL68199A (fi) |
| MA (1) | MA19753A1 (fi) |
| MX (1) | MX6452A (fi) |
| NO (1) | NO162856C (fi) |
| NZ (1) | NZ203638A (fi) |
| PH (2) | PH19645A (fi) |
| PT (1) | PT76424B (fi) |
| ZA (1) | ZA831989B (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| GR78413B (fi) * | 1981-12-29 | 1984-09-27 | Hoechst Ag | |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DK156484A (da) * | 1983-03-16 | 1984-09-17 | Usv Pharma Corp | Aminosyrederivater |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| DE3518514A1 (de) * | 1985-05-23 | 1986-11-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US4678802A (en) * | 1985-07-09 | 1987-07-07 | Pfizer Inc. | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| US5128346A (en) * | 1987-09-21 | 1992-07-07 | Abbott Laboratories | Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DD284030A5 (de) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0796855T3 (da) | 1996-03-20 | 2002-05-27 | Hoechst Ag | Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| BRPI0409428A (pt) * | 2003-04-15 | 2006-04-18 | Warner Lambert Co | derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos |
| CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
-
1982
- 1982-03-23 DE DE19823210496 patent/DE3210496A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-18 DE DE8383102679T patent/DE3366919D1/de not_active Expired
- 1983-03-18 EP EP83102679A patent/EP0089637B1/de not_active Expired
- 1983-03-18 AT AT83102679T patent/ATE22883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-18 GR GR70831A patent/GR78519B/el unknown
- 1983-03-21 NZ NZ203638A patent/NZ203638A/en unknown
- 1983-03-21 KR KR1019830001128A patent/KR900007241B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-21 US US06/477,333 patent/US4562202A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-21 ES ES520802A patent/ES8607281A1/es not_active Expired
- 1983-03-21 FI FI830938A patent/FI76559C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 IL IL68199A patent/IL68199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 AU AU12704/83A patent/AU560805B2/en not_active Expired
- 1983-03-22 HU HU834401Q patent/HUT35643A/hu unknown
- 1983-03-22 IE IE621/83A patent/IE55091B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 JP JP58046139A patent/JPS58172367A/ja active Granted
- 1983-03-22 PH PH28671A patent/PH19645A/en unknown
- 1983-03-22 NO NO830999A patent/NO162856C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CA CA000424127A patent/CA1223868A/en not_active Expired
- 1983-03-22 PT PT76424A patent/PT76424B/pt unknown
- 1983-03-22 ZA ZA831989A patent/ZA831989B/xx unknown
- 1983-03-22 HU HU83950A patent/HU188439B/hu unknown
- 1983-03-22 DK DK130683A patent/DK171256B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-23 MA MA19971A patent/MA19753A1/fr unknown
- 1983-04-20 ES ES521656A patent/ES521656A0/es active Granted
-
1985
- 1985-02-19 AR AR85299545A patent/AR247199A1/es active
- 1985-04-30 PH PH32218A patent/PH22323A/en unknown
- 1985-09-27 US US06/780,937 patent/US4668797A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-06 AU AU68596/87A patent/AU610060B2/en not_active Expired
- 1987-05-12 MX MX645287A patent/MX6452A/es unknown
-
1990
- 1990-03-16 JP JP2064509A patent/JPH02275852A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76559B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter. | |
| KR900001191B1 (ko) | 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 | |
| US4885283A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| AU642535B2 (en) | Mercaptoacetylamide derivatives as inhibitors of enkephalinase and ACE, and processes for their production | |
| FI78684C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| KR910000255B1 (ko) | 트리사이클릭아미노산 유도체의 제조방법 | |
| FI82464C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensoxazepinderivat med laekemedelsverkan. | |
| JPS62298591A (ja) | 抗高血圧剤として有用な新規化合物とその製法 | |
| HU211558A9 (en) | Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| PL180274B1 (pl) | Pochodne lipopeptydu, sposób ich wytwarzania oraz srodki lecznicze zawierajace pochodne lipopeptydu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5750555A (en) | Bis-indolyl maleinimide or indolopyrrolo carbazole containing an amino acid as PKC inhibitors | |
| US5212158A (en) | Derivatives of l-proline, their preparation and their biological uses | |
| US5218089A (en) | Retro-inverso analogues of thymopentin and the method for their synthesis | |
| JPH0559105B2 (fi) | ||
| CZ280952B6 (cs) | N-(alfa-substituovaný pyridinyl) karbonyldipeptidy, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| JPH0247480B2 (fi) | ||
| JP3029293B2 (ja) | ジペプチドを含む、アザビシクロナフチリジンカルボン酸の誘導体を調製するための方法 | |
| EP0375058B1 (en) | New retro-inverso analogues of trymopentin, the method for their synthesis and their use in the preparation of pharmaceutical compositions | |
| WO1995003278A1 (fr) | Derive de pyrrolidine ou sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptable | |
| JPH11509188A (ja) | プロドラッグ６−ｎ−（ｌ−ａｌａ−ｌ−ａｌａ）トロバフロキサシンの多形体 | |
| JPH0819152B2 (ja) | 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法 | |
| EP0086660B1 (en) | Renally active tetrapeptides | |
| NZ212562A (en) | Cis-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro(1h)indol-2-ylcarboxylic acid derivatives | |
| FR2696456A1 (fr) | Dérivés de dihydro-1,2 oxo amino-3 quinoxalines, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| CZ413891A3 (cs) | Karboxyalkyldipeptidy, způsoby jejich výroby a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |