PL180274B1 - Pochodne lipopeptydu, sposób ich wytwarzania oraz srodki lecznicze zawierajace pochodne lipopeptydu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Pochodne lipopeptydu, sposób ich wytwarzania oraz srodki lecznicze zawierajace pochodne lipopeptydu PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180274B1
PL180274B1 PL95307914A PL30791495A PL180274B1 PL 180274 B1 PL180274 B1 PL 180274B1 PL 95307914 A PL95307914 A PL 95307914A PL 30791495 A PL30791495 A PL 30791495A PL 180274 B1 PL180274 B1 PL 180274B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
lipopeptide
derivatives
acyl group
Prior art date
Application number
PL95307914A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307914A1 (en
Inventor
Rudolf Lattrell
Theodor Wollmann
Holger Wallmeier
Peter Hammann
Dieter Isert
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL307914A1 publication Critical patent/PL307914A1/xx
Publication of PL180274B1 publication Critical patent/PL180274B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1 . Pochodne lipopeptydu A 1437 o wzorze 1 , w którym R1 oznacza grupe OH albo NH2, R2 oznacza prosta lub rozgaleziona, nasycona lub nie- nasycona, alifatyczna grupe C 8-C 22-acylowa, ewen- tualnie przerwana przez grupy fenylowe albo cykloalkilowe albo przez tlen, oraz ich farmaceuty- cznie dopuszczalne sole. W Z O R 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze zawierające substancję aktywną i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik charakteryzujące się tym, że jako substancję aktywną zawierają pochodną lipopeptydu o wzorze 1, w którym R1 i R2 mają wyżej ;podane znaczenie.
Pochodna lipopeptydu o wzorze 1 może być stosowana do wytwarzania środka leczniczego przeciwko infekcjom bakteryjnym.
Poniżej wynalazek jest opisany w sposób-szczegółowy, zwłaszcza w korzystnych postaciach wykonania.
Związki wyjściowe o wzorze 2 otrzymuje się z chronionych produktów fermentacji, np. z A 1437 β (wzór 1, R1 = OH, R2 = CH3)2CH(CH2)7CH = CHCH2CO) i estru 9-fluorenylometylowego kwasu chloromrówkowego z utworzeniem odpowiedniego związku, w którym R3 oznacza grupę o wzorze 4, i przez następne enzymatyczne odszczepienie reszty kwasu tłuszczowego za pomocą Actinoplanes utahensis NRRL 12052 (J. Antibiotics 1988, 1093).
Jeżeli jako środek acylujący stosuje się same kwasy karboksylowe o wzorze 3, to proces prowadzi się korzystnie w obecności środka kondensującego, np. karbodiimidu, takiego jak Ν,Ν'-dicykloheksylokarbodiimid. Aktywowanie kwasów karboksylowych o wzorze 3 można prowadzić metodami znanymi z chemii peptydów, jak np. opisano w „Chemie in inserer Zeit” 27, 274 - 286 (1993). Jako aktywowane pochodne stosuje się halogenki kwasowe, np. chlorki kwasowe, bezwodniki albo mieszane bezwodniki, np. z estrami kwasu mrówkowego, azydki, aktywowane estry, jak ester p-nitrofenylowy, pentafluorofenylowy, 4,6-dimetoksy-l,3,5-triazyn-2-ylowy albo estry z N-hydroksysukcynimidem albo 1 -hydroksybenzotriazolem, które otrzymuje się za pomocą karbodiimidów jako reagentów sprzęgających albo tioestry, np. z 2-merkaptobenzotriazolem. Jako dalsze reagenty sprzęgania wymienia się Ν,Ν-karbonylodiimidazol albo związki na podstawie soli fosfoniowych lub uroniowych, takie jak np. BOPfheksafluorofosforan benzotriazolilo-l-oxy-trisdimetyloaminofosfoniowy], HBTU [heksafluorofosforan 2-(lH-benzotriazolo-l-ylo) -1,1,3,4-tetrametyłouroniowy], PyBOP [heksafluorofosforan benzotriazolilo-1 -oxy- trispirolidynofosfoniowy], TBTU [tetrafluoroboran 2-(lH-benzotriazolo-l-ylo)-l,l,3,3-tetrometylouronioniowy albo TOTU (tetrafluoroboran 0-[cyjano-(etoksykarbonylo) -metylidenoamino -1,1,3,3-tetrametylo]-uroniowy).
180 274
Na ogół reakcję związków o wzorze 2 z kwasem karboksylowym o wzorze 3 albo z jego aktywowanąpochodnąprowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiegojaknp. dichlorometan albo dimetylofosformamid, korzystnie w obecności zasady trzeciorzędowej, takiej jak np. pirydyna albo etylodiizopropyloamina. Podczas stosowania podstawionych chlorków benzoilowych reakcję można też prowadzić w obecności wody i z dodatkiem zasad, takich jak pirydyna albo węglan sodu.
Proces prowadzi się na ogół w temperaturze od -20°C do +50°C, korzystnie od -10°C do +30°C.
Odszczepianie grup ochronnych R3 z utworzeniem związków o wzorze 1 prowadzi się metodami znanymi z literatury, np. grupę BOC odszczepia się za pomocą kwasu trifluorooctowego, grupę Z za pomocą HBr/Iodowatego kwasu octowego albo drogą katalitycznego uwodorniania, grupę Alloc za pomocą nukleofilu i katalizatora Pd albo grupę Fmoc za pomocą drugorzędowych amin, np. piperydyny.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza nasyconą alifatyczną grupę acylową CH3/CH2/nCO, rozgałęzionąnasycona alifatycznągrupę acylową, korzystnie /CH3/2CH/CH2/n-CO albo CH3CH2CH/CH3//CH2/nCO, nienasyconą alifatyczną grupę acylową, która może zawierać jedno lub kilka wiązań podwójnych, przy czym podwójne wiązanie może występować w postaci trans lub cis, korzystnie H2C=CH/CH2/nCO, /CH3/2CH/CH2/nCH=CH/CH2/nCO, CH3/CH2CH=CH/n/CH2/nCO, CH3/CH2/nCH=CH/CH2/nCH=CH/CH2/nCO, CH3/CH2/nCH= CH-CO, CH3/CH2/nCH=CH/CH2/nCO, H/CH2-C/CH3/=CHCH2/nCO, nienasyconą alifatyczną grupę o jednym lub kilku wiązaniach potrójnych, korzystnie HC^C/CH2/nCO, CH3/CH2/nC= C/CH2/nCO, CH3/CH2/nCsC-CsC/CH2/nCO, przerwaną przez grupy fenylowe lub cykloalkilowe alifatycznągrupę acylową, korzystnie grupę C6H5(CH2)nCO grupę o wzorze 5,6,7, 8, grupę acylową przerwana przez tlen, korzystnie grupę o wzorze 9 i 10, przy czym n oznacza liczby całkowite 0-20.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę OH albo NH2 a R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C12-C15-acylową, takąjaknp. grupa tetradekanoilową, tridekanoilowa, 12-metylotridekanoilowa, nienasyconą grupę Ct2-C18-acylową o jednym lub kilku wiązaniach po^./ójnych łub potrójnych, jak np. grupa cis-10-pentadecenoilowa, trans-9-heksadecenoilowa, H(CH2-C/CH3)=CCH2)3CO albo alifatyczną grupę acylową przerwaną przez 1-3 grupy fenylowe i/lub dodatkowo przez tlen, jak np. grupa o wzorze 5, 9, 10,11, 6, 12, przy czym n oznacza liczby całkowite 0-8.
Szczególnie korzystne sązwiązki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę OH lub NH2 a R2 oznacza alifatycznągrupę acylową przerywaną przez 3 grupy fenylowe, jak np. grupa o wzorze 13, w którym n oznacza liczby całkowite 0-2.
Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole związkowe o wzorze 1 szczególnie użyteczne są sole z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, np. takimi jak kwas solny, siarkowy, octowy, cytrynowy, p-toluenosulfonowy, sole z nieorganicznymi i organicznymi zasadami, takimi jak NaOH, KOH, Mg(OH)2, dietanoloamina, etylenodiamina albo z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna, kwas glutaminowy itp. Wytwarza się je w sposób konwencjonalny.
Jeden lub kilka związków lipopeptydów według wynalazku względnie ich soli nadaje się na podstawie ich cennych właściwości farmakologicznych do stosowania jako środki lecznicze.
Substancje według wynalazku wykazują farmakologiczną aktywność zwłaszcza jako antybiotyk przeciwko bakteriom gram-dodatnim, w szczególności przeciwko szczepom MRSAi glikopeptydo-odpomym.
Wobec szczepów opornych na penicylinę względnie metycylinę /szczepy MRSA/, które wytworzyły dalsze oporności wobec antybiotyków, terapeutycznie wystarczające działanie mają tylko glikopeptydy, takie jak Vancomycin albo Teicoplanin. We wzrastający sposób występują jednak też szczepy oporne wobec tych antybiotyków /FEMS Microbiol. Lett. 98/1992/109 do 116/. Jeden lub kilka związków lipopeptydów według wynalazku wykazuje doskonałe działanie również wobec tych stwarzających problemy bakterii.
180 274
Wynalazek dotyczy również preparatów farmaceutycznych zawierających jeden lub kilka związków lipopeptydów według wynalazku względnie ich soli.
Jeden lub kilka związków lipopeptydów według wynalazku, korzystnie jeden lub kilka związków o trzech rodnikach fenylowych w grupie acylowej R2, można w zasadzie podawać jako takie w postaci substancji. Korzystnie stosuje się je mieszaninie z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, nośnikami lub rozcieńczalnikami. Jako nośniki w lekach weterynaryjnych można stosować zwykłe mieszanki paszowe względnie w przypadku ludzi można stosować wszelkie farmakologicznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze.
Środki lecznicze według wynalazku podaje się na ogół doustnie lub pozajelitowe, ale w zasadzie możliwe jest też stosowanie doodbytnicze. Jako odpowiednie stałe lub ciekłe galenowe postacie preparatów wymienia się przykładowo granulaty, proszki, tabletki, drażetki, /mikro/-kapsułki, czopki, syropy, emulsje, zawiesiny, aerozole, krople albo roztwory do iniekcji w postaci ampułek oraz preparaty z opóźnionym uwalnianiem substancji czynnej, do wytwarzania których stosuje się zazwyczaj nośniki i dodatki i/lub substancje pomocnicze, takie jak substancje rozsadzające, wiążące, powłokowe spęczniające, zwiększające poślizg albo smarujące, substancje poprawiające smak, środki chłodzące albo substancje ułatwiające rozpuszczanie. Jako najczęściej stosowane nośniki lub substancje pomocnicze wymienia się np. węglan magnezu, dwutlenek tytanu, laktozę, mannit i inne cukry, talk, białko z mleka, żelatynę, skrobię, witaminy, celulozę i jej pochodne, oleje zwierzęce lub roślinne, glikole polietylenowe i rozpuszczalniki, takie jak sterylna woda, alkohole, gliceryna i wielo wartościowe alkohole.
Jako rozcieńczalniki wymienia się na przykład poliglikole, etanol i wodę. Jako substancje buforowe wymienia się substancje takie, jak np. Ν,Ν'-dibenzyloetylenodiamina, dietanoloamina, etylenodiamina, N-metyloglukamina, N-benzylofenyloetyloamina, dietyloamina, tris-/hydroksymetylo/-aminometan, albo związki nieorganiczne, takie jak np. bufor fosforanowy, wodorowęglan sodu, węglan sodu. Substancje czynne można też stosować w odpowiedniej postaci jako takie bez dodatku nośników lub rozcieńczalników. Związki o wzorze 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się w dawkach około 0,4 g, korzystnie 0,5 g do maksymalnie 20 g dziennie dla osobników dorosłych o wadze około 75 kg. Można stosować dawki pojedyncze albo na ogół dawki wielokrotne, przy czym dawka jednostkowa może zawierać substancję czynną w ilości około 50-1000 mg.
Dawki jednostkowe do podawania doustnego mogą ewentualnie występować w postaci mikrokapsułek, aby opóźnić uwalnianie leku albo przedłużyć czas wydzielania, jak na przykład drogą powlekania albo wbudowywania substancji czynnej w postaci cząstek z użyciem odpowiednich polimerów, wosków itp.
Preparaty farmaceutyczne wytwarza się korzystnie w postaci dawek jednostkowych, przy czym każda jednostka jako składnik aktywny zawiera określoną dawkę jednego lub kilku związków lipopeptydów według wynalazku. W przypadku stałych jednostek do dawkowania, takich jak tabletki, kapsułki i czopki, dawka ta może wynosić do około 200 mg, korzystnie jednak około 0,1-100 mg, a w przypadku roztworów iniekcyjnych w postaci ampułek do około 200 mg, korzystnie około 0,5-100 mg, dziennie.
Stosowana dawka dzienna zależy od wagi ciała, wieku, płci i stanu ssaka. W zależności od okoliczności można jednak stosować taż wyższe lub niższe dawki dzienne. Podawanie dawki dziennej może następować zarówno w postaci jednorazowego aplikowania pojedynczej dawki jednostkowej, jak i w postaci kilku mniejszych dawek jednostkowych albo przez kilkakrotne podawanie podzielonych dawek w określonych przedziałach czasowych.
Środki lecznicze według wynalazku wytwarza się w ten sposób, że jeden lub kilka związków lipopeptydów według wynalazku wraz ze zwykle używanymi nośnikami oraz ewentualnie substancjami dodatkowymi i/lub pomocniczymi przeprowadza się w odpowiednią postać do podawania.
Szczególnie korzystne związki o wzorze 1 o 3 rodnikach fenylowych w grupie acylowej R2 /np. z przykładu LV, LVI/ posiadają ponadto szczególnie korzystne właściwości toksykologiczne. I tak w standardowym teście na hemolizę nie wykazują praktycznie żadnych objawów hemo
180 274 lizy, podczas gdy wszystkie testowane związki z prostymi lub rozgałęzionymi alifatycznymi grupami acylowymi włącznie z substancjami naturalnymi wykazują znaczną aktywność pomiędzy 16 i 25%, jak podano w tabeli 1.
Tabe 1 a 1
Hemolityczna aktywność in vitro
Nr przykładu Hemolizą /%/ Nr przykładu Hemolizą /%/
A 14371' IX 22,8
x cf3co2h 17,5 XIV 22,9
I 19,6 XLIX θ,ο
VI 16,5 LV 0,5
VII 25,7 LVI 0,4
VIII 19,3
V Produkt fermentacji /wzór 1, R1 = OH, R2 = grupa /CHjĄCH/CHzĄCH^HC^CO/ 2 Do pomiaru aktywności hemohtycznej stosuje się świeżo pobraną krew żylnąmałp rezus. Krew gromadzi się w heparynizowanych probówkach i dzieli na różne objętościowo części po 200 μΐ w 12 probówkach polietylenowych. Jedną część traktuje się 200 μΐ wody destylowanej i stosuje jako 100% standard, innąmiesza się z 200 μΐ fizjologicznego roztworu soli kuchennej /0,9 % NaCl/ /0% standard/. Każdorazowo 200 μΐ rozcieńczeń substancji w fizjologicznym roztworze soli kuchennej do 1600,800,400,200,100,50,25,12,5,6,2513,125 mg/litr rozdziela się do pozostałych probówek. Wszystkie probówki kołysze się ostrożnie, po czym poddaje inkubacji w ciągu 3 godzin w temperaturze 37°C. Następnie 100% standard dopełnia się 5 ml wody destylowanej, a pozostałe po 5 ml fizjologicznego roztworu soli kuchennej i poddaje wirowaniu w ciągu 5 minut przy 700 g.
Hemolizę określa się przez pomiar absorpcji cieczy znad osadu w fotometrze spektralnym przy długości fali 540 nm. Absorpcję standardu z kompleksową hemolizą/woda destylowana/ przyjmuje się jako 100%. Absorpcję rozcieńczonych preparatów testowych i 0% standardu mierzy się i podaje jako procent maksymalnie wywołanej hemolizy.
Następujące przykłady związków otrzymywanych zgodnie z wynalazkiem służą do bliższego wyjaśnieni ^wynalazku.
W poniższych przykładach wynalazek jest bliżej wyjaśniony. Dane procentowe są to dane wagowe. Stosunki mieszanin w przypadku cieczy odnoszą się do objętości, jeśli nie podano inaczej.
Stopień czystości produktów reakcji określa się za pomocą analitycznej HPLC /wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa/ /Merck, Dermstadt, LiChrospher/R/ 100RP-8, 125 x 4 mm, układ eluo wania woda + kwas trifluorooctowy pH 2,5,0,1% oktanosulfonian sodu/acetoniryl, detekcja za pomocą UV przy 220 nm/, budowę potwierdza się za pomocą elektrorozpylanej spektroskopii masowej /BIO-Q-MS/.
Dla uproszczenia poniżej stosuje się termin A 1437-cyklopeptyd dla związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru.
Przykład I Tridekanoilowapochodna A 1437-cyklopeptydu/związeko wzorze 1, R1 = HO, R2 = CH3/CH2/nCO/
Sposób sprzęgania TOTU:
a/ Aktywowanie kwasu tridekanowego:
113 mg /0,527 mmola/ kwasu tridekanowego rozpuszcza się w 3,75 ml N,N-dimetyloformamidu/DMF/, dodaje 172,5 mg/0,526 mmola/ TOTU i 1,25 g roztworu etylodiizopropyloaminy /0,5 mmola/ w DMF /0,4 mmola/g/ i roztwór pozostawia w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej.
b/ Sprzęganie:
348 mg /0,264 mmola/ Fmoc-pochodnej związku o wzorze 2 ZR1 = OH, R3 = fluorenylometoksykarbonyl, przykład LXIX/ zawiesza się w 7,2 ml bezwodnego DMF i dodaje 2,9 g /0,25 mmola/ roztworu z punktu a/ w kąpieli lodowej. Utworzony brunatnawy roztwór miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej.
c/ Odszczepienie grupy ochronnej Fmoc:
180 274
Roztwór b/ chłodzi się do temperatury 10°C, dodaje 6 ml piperydyny i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńcza się 250 ml wody i suszy przez wymrażanie.
d/ Oczyszczanie:
Wysuszonąprzez wymrażanie pozostałość zawiesza się w 100 ml wody/acetonitrylu /5:1/, za pomogą 1,5 ml 2N HC1 nastawia się wartość pH 2,0 i klarowny roztwór poddaje chromatografii na 90 g żelu krzemionkowego RP, 8 /Merck, art. 9303/ za pomocą wody + 0,01 % CF3COOH/acetonitryl. Kolejność eluowania: 500 ml mieszaniny 3:1, 500 ml 2:1, 600 ml 1:1. Związek tytułowy uzyskuje się w frakcji 1:1 /detekcjaUV 220 nm/. Otrzymuje się 267 mg /78% wydajności teoretycznej/ produktu o stopniu czystości 72%.
Surowy produkt poddaje się rechromatografii na kolumnie średniociśnieniowej Buchi /250 g RP18, eluowanie za pomocą wody + 0,01% CF3COOH/acetonitryl /3:2//. Frakcje zawierające produkt suszy się przez wymrażanie. Otrzymuje się 130 mg produktu o stopniu czystości 96%. C58H93N13O20/1292,5/MS: 1293
Przykład!!. 4-Oktylobenzoilowa pochodna cyklopepty du A 1437 /związek o wzorze 1, w którym R1 = HO, R2 + wzór 14/
Metoda chlorku kwasowego:
zJ Sprzęganie:
6,6 mg /0,005 mmola/ Fmoc-pochodnej związku o wzorze 2 /przykład LXIX/ rozpuszcza się w 200 mg pirydyny/wody /9:1/ i w temperaturze -20°C dodaje 25 mg /0,1 mmola/ chlorku 4-oktylobenzoiłu. Roztwór miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 2 ml dioksanu rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość rozpuszcza w 0,2 ml DMF.
b/ Odszczepianie grupy ochronnej Fmoc:
Do roztworu a/ dodaje się 0,2 ml piperydyny i pozostawia w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńcza się 5 ml wody i suszy przez wymrażanie.
c/ Oczyszczanie:
Wysuszoną przez wymrażanie pozostałość poddaje się chromatografii na 10 g żelu krzemionkowego RP18 za pomocą wody + 0,01% CF3COOH/acetonitryl. Kolejność eluowania: 80 ml mieszaniny 3:1,80 ml 2:1,80 ml 1:1. Frakcję i: 1 zawierającąprodukt suszy się przez wymrażanie. Otrzymuje się 4,6 mg /70% wydajności teoretycznej/ produktu o stopniu czystości 85%. C60H89N13O20/1312,5/MS: 1313
Analogicznie do przykładu I otrzymuje się niżej podane związki o wzorze 1, w którym R1 = HO, i które zawierająpodstawniki R2 podane w tablicy 2. Wydajność wynosi 60-85% wydajności teoretycznej, a stopień czystości 75-98%.
Tabela 2
Przykład nr R2 Ciężar cząsteczkowy
obliczono znaleziono
1 2 3 4
III CH3/CH2/6CO 1222,3 1223
IV ch3/ch2/7co 1236,4 1237
V CH3/CH2/8CO 1250,4 1251
VI CH3/CH2/9CO 1264,4 1265
VII CHj/CH2/10CO 1278,4 1279
VIII CHj/CH2/i2CO 1306,5 1307
IX CH3/CH2/bCO 1320,5 1321
X CH3/CH2/i4CO 1334,5 1335
XI CH3/CH2/i5CO 1348,6 1349
180 274 cd tabeli 2
1 2 3 4
XII CH3CH/CH3//CH2/8CO 1278,4 1279
XIII CH3CH/CH3//CH2/9CO 1295,5 1296
XIV CH3CH/CH3//CH2/10CO 1306,5 1307
XV CH3CH/CH3//CH2/12CO 1334,5 1335
XVI h2c=ch/ch2/8co 1262,4 1268
XVII H2C=CH/CH2/9CO 1276,4 1277
XVIII CH3/CH2/7CH=CHCO /trans/ 1262,4 1263
XIX CH3/CH2/8CH=CHCO /trans/ 1276,4 1277
XX CH3/CH2/i2CH=CHCO /trans/ 1332,5 1333
XXI CH3/CH2/3CH=CH/CH2/7CO /cis/ 1304,5 1305
XXII CH3/CH2/3CH=CH/CH2/7CO /trans/ 1304,5 1305
XXIII CH3/CH2/3CH=CH/CH2/8CO /cis/ 1318,5 1319
XXIV CH3/CH2/5CH=CH/CH2/7CO /cis/ 1332,5 1333
XXV CH3/CH2/5CH=CH/CH2/7CO /trans/ 1332,5 1333
XXVI CH3/CH2/5CH=CH/CH2/8CO /cis/ 1346,6 1347
XXVII CH3/CH2/ioCH=CH/CH2/4CO /cis/ 1360,6 1361
XXVIII CH3/CH2/]0CH=CH/CH2/4CO /trans/ 1360,6 1361
XXIX CH3/CH2/7CH=CH/CH2/7CO /cis/ 1360,6 1361
XXX CH3/CH2/7CH=CH/CH2/7CO /trans/ 1360,6 1361
XXXI CH3/CH2/5CH=CH/CH2/9CO /trans/ 1360,6 1361
XXXII CH3/CH2/3/CH2CH=CH/2/CH2/7CO/cis/ 1358,6 1359
XXXIII CH3/CH2/3/CH2CH=CH/2/CH2/2CO/trans/ 1358,6 1359
XXXIV CH3/CH2/3/CH2CH=CH/2/CH2/9CO /cis/ 1386,6 1387
XXXV CH3/CH2CH=CH/3/CH2/7CO /cis/ 1356,5 1357
XXXVI CH3/CH2/3/CH2CH=CH/3/CH2/4CO /cis/ 1356,5 1357
XXXVII CH3/CH2CH=CH/4/CH2/4CO /cis/ 1354,5 1355
XXXVIII /cis/ 1382,6 1383
XXXIX CH3/CH2CH=CH/6/CH2/2CO /cis/ 1406,8 1407
XL HC=C/CH2/8CO 1260,4 1261
XLI CH3/CH2/3C=C/CH2/7CO 1302,5 1303
XLII CH3/CH2/7C=C/CH2/7CO 1358,6 1359
XLIII CH3/CH2/4-C=C-C=C-/CH2/gCO 1354,6 1355
XLIV wzór 15 1290,4 1291
XLV wzór 16 1326,5 1327
XLVI wzór 17 1356,5 1357
XLVII /CH3/2C=CHCH2[CH2C/CH3/=CHCH2]2CO 1328,5 1329
180 274
Analogicznie do przykładu II otrzymuje się następujące związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę HO, które zawierają podstawniki podane w tablicy 3. Wydajności wynoszą 70-85% wydajności teoretycznej, a stopień czystości 80-98%.
Tabela 3
Przykład nr R2 Ciężar cząsteczkowy Przykład nr R2 Ciężar cząsteczkow
obliczono znaleziono obliczono znaleziono
XLVIII wzór 18 1276,4 1277 LIV wzór 23 1332,4 1333
XLIX wzór 19 1298,4 1299 LV wzór 24 1380,5 1381
L wzór 20 1314,4 1315 LVI wzór 25 1408,6 1409
LI wzór 14 1312,5 1313 LVII wzór 26 1360,5 1361
LII wzór 21 1328,5 1329 LVIII wzór 27 1404,5 1405
LIII wzór 22 1304,4 1305
Analogicznie do przykładu I /związki z przykładu LIX do LXVI/ albo przykładu Π /związki z przykładu LXVII i LXVIII/ otrzymuje się następujące związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę NH2, i które zawierają podstawniki R2 podane w tablicy 4. Wydajności wynoszą 75-85% wydajności teoretycznej, a stopień czystości 80-98%.
Tabela 4
Przykład nr R2 Ciężar cząsteczkowy Przykład nr R2 Ciężar cząsteczkowy
obliczono znaleziono obliczono znaleziono
LIX CH3/CH2/ioCO 1277,4 1278 LXIV CH3/CH2/3CH= CH/CH2/7CO /cis/ 1303,5 1304
LX CH3/CH2/11CO 1291,5 1292 LXV CH3/CH2/3CH= CH/CH2/7CO/trans/ 1303,5 1304
LXI CH3/CH2/12CO 1305,5 1306 LXVI CH3/CH2/2/CH2CH =CH/2/CH2/7CO /cis/ 1357,6 1358
LXII CH3/CH2/13CO 1319,5 1320 LXVII wzór 24 1379,5 1380
LXIII CH3CH/CH3//CH2/10CO 1305,5 1306 LXVIII wzór 25 1407,6 1408
Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład LXIX. 9-Fluorenylometyloksykarbonylowa pochodna A1437/R1 =H0,R2 = /CH3/2CH/CH2/7CH=CHCH2CO, R3 = wzór 4/ g /7,67 mmoli/ A1437 wzór 1, R1 = HO, R2 = /CH3/2CH/CH2/7CH=CHCH2CO/ i 3,24 g /38,35 ramoli/ wodorowęglanu sodu rozpuszcza się w mieszaninie 920 ml wody i 640 ml acetonu. PodkontroląpH wkrapla się następnie przy wartości pH 8,5 roztwór 2,97 g/11,5 mmoli/ estru 9-fluorenylometylowego kwasu chloromrówkowego w 240 ml acetonu w ciągu 100 minut, przy czym roztwór reakcyjny ogrzewa się do temperatury 27°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu acetonu w próżni wodny roztwór suszy się przez wymrażanie. Bezbarwną pozostałość w celu usunięcia niżej-cząsteczkowych zanieczyszczeń miesza się dwukrotnie z porcjami po 500 ml dichlorku metylenu. Otrzymuje się 12,2 g produktu o MS: 1526,7.
180 274
Przykład LXX 9-Fluorenylometyloksykarbonylowa pochodna A 1437-cyklopeptydu /wzór 2, R1 = HO, R3 = wzór 4/
Mieszaninę 10 g produktu z przykładu LXIX i 300 g wilgotnej grzybni z Actinoplanes utahensis w 1 litrze sterylnego buforu z fosforanu potasu /100 mmoli, pH 7,2, 50 mmoli EDTA, 0,02% azydku sodu/ miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze 32°C. Następnie biomasę oddziela się przez odwirowanie, roztwór w celu utrwalenia produktu sączy przez 500 g MCL-żelu /firma Mitsubishi/ i produkt eluuje za pomocą wody/metanolu /1:1/. Eluat zatęża się w celu usunięcia metanolu i wody roztwór poddaje chromatografii na 500 g RP18 za pomocą wody + 0,05% kwasu trifluorooctowego/acetonitrylu /2:1/. Frakcje zawierające produkt zatęża się w próżni i suszy przez wymrażanie. Otrzymuje się 6 g produktu o MS: 1318,4.
Przykład LXXI .Kwas4-//2-/4-/2-fenyloetylo//-fenyloetlo//-benzoesowy
Do roztworu 22,9 g estru metylowego kwasu 4-bromometylobenzoesowego w 1000 ml toluenu wprowadza się 33,9 g trifenylofosfiny i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 7 godzin reakcja dobiega końca. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia i odsysa produkt. Otrzymuje się 47,6 g produktu.
Etap 2
58,9 g związku z etapu 1 zawiesza się w 500 ml bezwodnego tetrahydrofiianu, chłodzi do temperatury 0°C i traktuje 120 ml IM roztworu bis-trimetylosililoamidku litu w tetrahydrofuranie. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje 19,3 g stylbeno-4-aldehydu. Następnie miesza się w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 50°C, chłodzi do temperatury 0°C i odsysa wytrącony osad. Pozostałość przemywa się 0,5 litra THF. Fazę organiczną rozcieńcza się 750 ml octanu etylu i przemywa 750 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Fazę wodną eksrahuje się 750 ml octanu etylu, fazę organiczna suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt stosuje się w następnym etapie.
Otrzymuje się 49,9 g produktu.
Etap 3
26,7 g surowego produktu z etapu 2 wraz z 5 g palladu na węglu akty wnym /10% Pd/ zawiesza się w 1000 ml metanolu. Mieszaninę uwodornia się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem. Katalizator odsącza się na gorąco, roztwór zatęża w próżni, a produkt oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heptanu/octanu etylu /10:1/. Otrzymuje się 7,4 g produktu.
Etap 4
1,98 g produktu z etapu 3 zawiesza się w 60 ml etanolu i zadaje roztworem 508 mg KOH w 10 ml wody. Roztwór ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny pod chłodnicą zwrotną. Etanol usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza w 500 ml octanu etylu i 200 ml wody i w roztworze nastawia wartość pH 2 za pomocą 2N HC1. Mieszaninę miesza się dalej w ciągu 0,5 godziny, rozdziela fazy i fazy wodne ekstrahuje jeszcze raz 200 ml octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 1,86 g związku tytułowego.
Chlorek kwasowy
1,23 g produktu z etapu 4 zawiesza się w 10 ml chlorku tionylu. Następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż do zakończenia wydzielania gazu. Po ochłodzeniu zatęża się w próżni i dwukrotnie odparowuje z porcjami po 5 ml toluenu. Otrzymuje się 1,35 g jasnoszarego krystalicznego związku.
Przykład LXXII. Kwas4-/2-/bifenyl-4-ilo/-etylo/-benzoesowy
Etap 1
Analogicznie do etapu 2 w przykładzie LXXI 6,4 g bromku fosfoniowego /etap 1 z przykładu LXXI/ poddaje się reakcji z bifenylo-4-aldehydem. Otrzymuje się 5,8 g produktu.
Etap 2
5,8 g produktu z etapu 1 uwodornia się analogicznie do etapu 3 w przykładzie LXXI i produkt oczyszcza drogą chromatografii. Otrzymuje się 970 mg produktu.
180 274
Etap 3
950 mg produktu z etapu 2 zmydla się analogicznie do etapu 4 w przykładzie LXXI. Otrzymuje się 880 mg produktu.
Etap 4
850 mg produktu z etapu 3 poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu analogicznie do etapu 5 z przykładu LXXI i otrzymuje 909 mg chlorku kwasowego.
0 0 0 kil R1 1 MH ? 0 HN' R2-NH pp Y°o°y 0 νΛηΥη 0 ^nh2 WZÓR 1 0 o 0 r1A VN 0 l 0H nh2^nhi°p γ°ο V 0 ΛΝΗγ n >Λνη ;VNH 0 ^nhi 0 OH 0 OH ^y Λ I
WZÓR 2
180 274 n -C00CH2-Ą r2oh >=
WZÓR 3 ,
WZOR 4
CH3(CH2)n^Q>-CO
WZÓR 5
CH3(CH2)n-HQ-(CH2)n-{3cO
WZÓR 6 c 6h5-( c C0
WZÓR 7
CH3(CH2)n^^(CH2)nCO
WZÓR 8
CH3(CH2)nO^^-CO
WZÓR 9
CH3(CH2)nO-<Q-(CH2)n^CO
WZÓR 10
180 274
WZÓR 11
WZÓR 12
CyWn^Wn^
WZÓR 13
C H3(CH2 )
WZÓR 14
OO-CH2C0
WZÓR 15 £y(CH2)9CO
WZÓR 16 ^yO-(CH2)1OCO
WZÓR 17
WZÓR 18
180 274
CH3ICH2)6-^yC0
WZÓR 19
CH3(CH2)6O-^HCO
WZÓR 20
0Η3(0Η217Ο-θ-ω
WZÓR 21
WZÓR 22 H2 co
WZÓR 23 h2 ^yzyc °
WZÓR 24 yy (c ^^yzy^
WZÓR 25 c h3 O2)3~yzy θ
WZÓR 26
CH3(CH2)5OhQ®(CH2)2^^CO
WZÓR 27
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1, Pochodne lipopeptydu A 1437 o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę OH albo NH2, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę C8-C22-acylową ewentualnie przerwaną przez grupy fenylowe albo cykloalkilowe albo przez tlen, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Pochodne lipopeptydu według zastrz. 1, znamienne tym, że R2 jako grupa C8-C22-acylowa oznacza nasyconą alifatyczną grupę acylową CH3(CH2)nCO, rozgałęzioną nasyconą alifatyczną grupę acylową korzystnie (CH3)2CH(CH2)nCO albo CH3CH2CH(CH3)-(CH2)nCO, nienasyconą alifatyczną grupę acylową która może zawierać jedno lub kilka wiazań podwójnych, przy czym wiązanie podwójne może występować w postaci trans lub cis, korzystnie grupę H2C=CH(CH2)nCO, (CH3),CH(CH2)nCH=CH(CH2)nCO, CH3(CH2CH=CH)n(CH2)nCO, CH3(CH2)nCH=CH(CH2)nCH=CH(CH2)nCO, CH3(CH2)nCH=CH-CO, CH3(CH2)nCH= CH(CH2)nCO, H(CH2-C(CH3)=CHCH2)nCO, nienasyconą grupę alifatyczną zawierającą jedno lub kilka wiązań potrójnych, korzystnie grupę HC^C(CH2)nCO, CH3(CH2)nCsC(CH2)nCO, CH3(CH2)„CsC-C^C(CH2)nCO, alifatyczną grupę acylową przerwaną przez grupy fenylowe lub cykloalkilowe, korzystnie grupę C6H5(CH2)nCO, grupę o wzorze 5,6,7,8, przerwaną przez tlen grupę acylową korzystnie grupę o wzorze 9 i 10, przy czym n oznacza liczbę całkowitą 0-20.
  3. 3. Pochodne lipopeptydu według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza grupę OH albo NH2, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę CI2-CI5-acylową korzystnie grupę tetradekanoilową tridekanoilową 12-metylotridekanoilową nienasyconą grupę CI2-C18-acylową o jednym lub kilku wiązaniach podwójnych lub potrójnych, korzystnie grupę cis-10-pentadecenoilową trans-9-heksadecenoilową grupę H(CH2-C(CH3)-CHCH2)3CO albo alifatyczną grupę acylową przerywaną przez 1 -3 grupy fenylowe i/lub dodatkowo przez tlen, korzystnie grupę o wzorze 5,9, 10, 11, 6 i 12, przy czym n oznacza liczbę całkowitą 0-8.
  4. 4. Pochodna lipopeptydu według zastrz. 1, znamienna tym, że R1 oznacza grupę OH lub NH2, R2 oznacza alifatyczną grupę acylowąprzerwanąprzez 3 grupy fenylowe, korzystnie grupę o wzorze 13, w którym n oznacza liczbę całkowitą 0-2.
  5. 5. Sposób wytwarzania lipopeptydu A1437 o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę OH albo NH2, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę C8-C22-acylową ewentualnie przerwaną przez grupy fenylowe albo cykloalkilowe albo przez tlen, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę OH albo NH2, a R3 oznacza znaną z chemii peptydów grupę chroniąca grupę aminową korzystnie grupę tert-butoksykarbonylową(BOC-), grupę benzyloksykarbonylową (Z-, Cbz-), grupę fluorenylometoksykarbonylową (Fmoc-) albo grupę alliloksykarbonylową (Alloc-), poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze 3, w którym R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę C8-C22-acylową ewentualnie przerwaną przez grupy fenylowe albo cykloalkilowe albo przez tlen albo z aktywowanąprzy grupie karbonylowej pochodną tego kwasu.
  6. 6. Środki lecznicze zawierające substancję aktywną i ewentualnie farmaceutyczne nośniki, znamienne tym, że jako substancję aktywną zawierają pochodną lipopeptydu A1437 o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę OH albo NH2, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę C8-C22-acylową ewentualnie przerwaną przez grupy fenylowe albo cykloalkilowe albo przez tlen, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    180 274
    Wynalazek dotyczy pochodnych lipopeptydu, sposobu ich wytwarzania oraz środków leczniczych zawierających te pochodne lipopeptydu.
    W szczególności wynalazek dotyczy pochodnych antybiotyku kompleksu lipopeptydu A 1437, sposobu ich wytwarzania oraz zawierających je środków leczniczych.
    W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 629 636 opisane są lipopeptydy o bardzo homologicznych sekwencjach aminokwasów, lecz o rożnych resztach kwasów tłuszczowych (składnik lipidowy), które sąsentytezowane przez Actinoplanes sp. w czasie fermentacji i oddawane do pożywki hodowlanej oraz sposób wyodrębniania lipopeptydów z pożywki hodowlanej, ich oczyszczania oraz zastosowanie lipopeptydów jako farmakologicznych substancji czynnych, zwłaszcza przeciwko bakteriom gram-dodatnim.
    Celem wynalazku było opracowanie pochodnych kompleksu lipopeptydu A 1437 o mniejszej toksyczności w porównaniu z naturalnymi lipopeptydami A 1437.
    Zadanie to zgodnie z wynalazkiem rozwiązują pochodne o wzorze 1.
    Wynalazek dotyczy zatem pochodnych lipopeptydu A1437 o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę OH lub NH2, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną, nasyconą lub nienasyconą, alifatyczną grupę C8-C22-acylową, która może być przerwana przez grupy fenylowe lub cykloalkilowe albo przez tlen oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz sposobu wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 i R2 mają wyże podane znaczenie, który polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R3 oznacza znaną z chemii peptydów grupę chronioną grupę aminową, korzystnie grupę tert-butoksykarbonylową(BOC-), grupę (Z-, Cbz-), grupę fluorenylometyloksykarbonylową (Fmoc-) albo grupę alliłoksykarbonylową (Alloc-), poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze 3, w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, albo z aktywowanąprzy grupie karbonylowej pochodną takiego kwasu karboksylowego.
PL95307914A 1994-03-30 1995-03-29 Pochodne lipopeptydu, sposób ich wytwarzania oraz srodki lecznicze zawierajace pochodne lipopeptydu PL PL PL PL PL PL PL PL PL180274B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4411025A DE4411025A1 (de) 1994-03-30 1994-03-30 Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307914A1 PL307914A1 (en) 1995-10-02
PL180274B1 true PL180274B1 (pl) 2001-01-31

Family

ID=6514230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307914A PL180274B1 (pl) 1994-03-30 1995-03-29 Pochodne lipopeptydu, sposób ich wytwarzania oraz srodki lecznicze zawierajace pochodne lipopeptydu PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5629288A (pl)
EP (1) EP0688789B1 (pl)
JP (1) JP3653119B2 (pl)
KR (1) KR100360129B1 (pl)
CN (1) CN1111640A (pl)
AT (1) ATE219499T1 (pl)
AU (1) AU696566B2 (pl)
CA (1) CA2145826C (pl)
CZ (1) CZ287158B6 (pl)
DE (2) DE4411025A1 (pl)
DK (1) DK0688789T3 (pl)
ES (1) ES2178657T3 (pl)
FI (1) FI951468A (pl)
HK (1) HK1012017A1 (pl)
HU (1) HU218286B (pl)
IL (1) IL113160A (pl)
MA (1) MA23490A1 (pl)
NO (1) NO951198L (pl)
NZ (1) NZ270828A (pl)
OA (1) OA10142A (pl)
PL (1) PL180274B1 (pl)
PT (1) PT688789E (pl)
RU (1) RU2141970C1 (pl)
TW (1) TW336939B (pl)
ZA (1) ZA952555B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965524A (en) * 1989-07-07 1999-10-12 Peptide Technologies Corporation Analogs of viscosin and uses thereof
TW455591B (en) * 1993-06-08 2001-09-21 Hoechst Ag Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof
DE4411025A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-05 Hoechst Ag Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6406880B1 (en) * 1997-05-02 2002-06-18 Integrated Research Technology, Llc Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy
US7067500B2 (en) * 1997-05-02 2006-06-27 Integrated Research Technology, Llc Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy
AU9464398A (en) * 1997-10-21 1999-05-10 Sankyo Company Limited Novel antifungal compounds
DE19807972A1 (de) * 1998-02-25 1999-08-26 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Lipopeptidantibiotika-Calciumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
AU3837600A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Sankyo Company Limited Novel antifungal compounds
EP2295444A3 (en) 1999-12-15 2011-03-23 Cubist Pharmaceutical Inc. Lipopeptides as antibacterial agents
BR0017028A (pt) * 1999-12-15 2003-01-07 Cubist Pharm Inc Lipopepìdeos como agentes antibacterianos
US7408025B2 (en) * 1999-12-15 2008-08-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Lipopeptides as antibacterial agents
US6696412B1 (en) 2000-01-20 2004-02-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same
US6737403B2 (en) 2000-07-17 2004-05-18 Micrologix Biotech Inc. Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof
WO2002005837A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics
US6750199B2 (en) 2000-07-17 2004-06-15 Micrologix Biotech Inc. Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics
US6511962B1 (en) * 2000-07-17 2003-01-28 Micrologix Biotech Inc. Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof
US20060014674A1 (en) 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
IL156394A0 (en) 2000-12-18 2004-01-04 Cubist Pharm Inc Methods for preparing purified lipopeptides
NZ531493A (en) 2001-08-06 2006-03-31 Cubist Pharm Inc Novel depsipeptides and process for preparing same, useful in the treatment of bacterial infection
AU2003202878B2 (en) 2002-01-03 2008-07-31 Migenix Inc. Dab9 derivatives of lipopeptide antibiotics and methods of making and using the same
NZ544750A (en) 2003-07-17 2009-06-26 Migenix Inc Compositions of amphomycin or aspartocin based lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof
US8420602B2 (en) * 2004-09-14 2013-04-16 Landon C. G. Miller Endocannabinoid conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7795207B2 (en) 2005-11-21 2010-09-14 Harald Labischinski Lipopeptide compositions
DE102005056194A1 (de) * 2005-11-21 2007-07-12 Combinature Biopharm Ag Neue Lipopeptid Zusammensetzungen
TWI409077B (zh) * 2006-04-18 2013-09-21 Piramal Life Sciences Ltd 新穎抗菌化合物
US8299795B2 (en) * 2007-02-19 2012-10-30 Schlumberger Technology Corporation Independently excitable resistivity units
GB0821540D0 (en) 2008-11-25 2008-12-31 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd Lipopeptide compounds and their use
CN102325787B (zh) * 2008-12-22 2014-05-28 丘比斯特药物股份有限公司 治疗革兰氏阳性感染的新的抗菌剂
US8835382B2 (en) 2009-11-23 2014-09-16 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Lipopeptide compositions and related methods
CN103554230B (zh) * 2013-09-18 2015-07-22 福建省微生物研究所 一种安福霉素类化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW455591B (en) * 1993-06-08 2001-09-21 Hoechst Ag Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof
DE4411025A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-05 Hoechst Ag Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE59510246D1 (de) 2002-07-25
AU696566B2 (en) 1998-09-10
AU1611095A (en) 1995-10-12
NO951198D0 (no) 1995-03-29
DK0688789T3 (da) 2002-10-14
RU2141970C1 (ru) 1999-11-27
EP0688789A1 (de) 1995-12-27
FI951468A0 (fi) 1995-03-28
CZ77995A3 (en) 1995-10-18
CZ287158B6 (en) 2000-10-11
PL307914A1 (en) 1995-10-02
JPH07278186A (ja) 1995-10-24
JP3653119B2 (ja) 2005-05-25
ES2178657T3 (es) 2003-01-01
HU218286B (en) 2000-07-28
HK1012017A1 (en) 1999-07-23
TW336939B (en) 1998-07-21
HUT71584A (en) 1995-12-28
CA2145826A1 (en) 1995-10-01
KR950032636A (ko) 1995-12-22
FI951468A (fi) 1995-10-01
CA2145826C (en) 2008-01-08
ATE219499T1 (de) 2002-07-15
US5629288A (en) 1997-05-13
NZ270828A (en) 1996-10-28
CN1111640A (zh) 1995-11-15
ZA952555B (en) 1995-12-21
RU95106362A (ru) 1996-12-27
OA10142A (fr) 1996-12-18
MA23490A1 (fr) 1995-10-01
DE4411025A1 (de) 1995-10-05
PT688789E (pt) 2002-11-29
KR100360129B1 (ko) 2003-03-26
IL113160A0 (en) 1995-06-29
NO951198L (no) 1995-10-02
EP0688789B1 (de) 2002-06-19
IL113160A (en) 1999-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180274B1 (pl) Pochodne lipopeptydu, sposób ich wytwarzania oraz srodki lecznicze zawierajace pochodne lipopeptydu PL PL PL PL PL PL PL PL
US5599791A (en) Amides of antibiotic GE 2270 factors
FI76559C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter.
KR100561890B1 (ko) 스핑고신류 유도체 및 의약 조성물
US4816560A (en) Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
IE51312B1 (en) Immunoregulatory diketopiperazine compounds
DK160561B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopregn-5-enderivater eller salte deraf
US5891869A (en) Basic oxazoline-amide derivatives of GE2270 and GE2270-like antibiotics
US5218089A (en) Retro-inverso analogues of thymopentin and the method for their synthesis
JPS63250360A (ja) サイモペンチンレトロ−インバーソ類似体及びそのフラグメント
JPH05117275A (ja) アロプリノール誘導体および医薬製剤
US6143739A (en) Basic proline-amide derivatives of GE 2270 and GE 2270-like antibiotics
US4965250A (en) Peptide compounds having a nitrogenous polycyclic structure
US4143134A (en) Halo-phosphonopeptides
KR960008242B1 (ko) 벤조옥사디논유도체
US4990536A (en) Immunopotentiator and spergualin-related compound therefor
US4386075A (en) Renally active tetrapeptides
US5091510A (en) Retro-inverso analogues of thymopentin, and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
JPH09227554A (ja) ニューロキニンから誘導された新規な偽ペプチド類、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物
JPH0794471B2 (ja) アミノアルキルアミド

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060329