HU218286B - Lipopeptide derivatives, process for producing and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Lipopeptide derivatives, process for producing and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU218286B
HU218286B HU9500909A HU9500909A HU218286B HU 218286 B HU218286 B HU 218286B HU 9500909 A HU9500909 A HU 9500909A HU 9500909 A HU9500909 A HU 9500909A HU 218286 B HU218286 B HU 218286B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
group
lipopeptide
compound
Prior art date
Application number
HU9500909A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71584A (en
Inventor
Hammann Peter Dr
Isert Dieter Dr
Lattrell Rudolf Dr
Wallmeier Holger Dr
Wollmann Theodor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of HUT71584A publication Critical patent/HUT71584A/hu
Publication of HU218286B publication Critical patent/HU218286B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű lipopeptidszármazékokra éselőállításukra vonatkozik, amelyek képletében R1 jelentése –OH vagy–NH2, R2 jelentése 8–19 szénatomos alkanoilcsoport, amelydifenilcsoportot, 1–3 fenilcsoportot és/vagy fenilcsoportot és hozzákapcsolódó oxigénatomot tartalmazhat, vagy jelentése 8–19 szénatomosalkenoilcsoport azzal a megkötéssel, hogy R2=(CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO–esetében Rl jelentése aminocsoport. A vegyületek gyógyhatásúak. ŕ

Description

A találmány tárgyát az új (I) általános képletű A 1437 számú lipopeptidszármazékok képezik. A találmány tárgyához tartozik e vegyületek előállítására szolgáló eljárás, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény is.
A 0 629 636 számú német közzétételi iratban lipopeptideket ismertetnek, amelyek erősen homológ aminosavszekvenciákat mutatnak, azonban a zsírsavmaradékok (lipidrészek) eltérőek; e vegyületeket Actinoplanes mikroorganizmusok segítségével fermentációs úton állítják elő, majd a táptalajból a lipopeptideket elkülönítik, tisztítják, ezután gyógyászati készítmények hatóanyagaként, elsősorban Gram-pozitív baktériumok ellen eredményesen alkalmazzák.
A találmány szerinti megoldás feladata, hogy a természetes A 1437 jelzésű lipopeptid toxicitásánál kisebb mellékhatást mutató A 1437 lipopeptidkomplexszármazékokat állítson elő.
A fenti feladatot a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek segítségével oldjuk meg.
A találmány (I) általános képletű lipopeptidszármazékokra vonatkozik, amelyek képletében R1 jelentése -OH vagy -NH2,
R2 jelentése 8-19 szénatomos alkanoilcsoport, amely difenilcsoportot, 1-3 fenilcsoportot és/vagy fenilcsoportot és hozzá kapcsolódó oxigénatomot tartalmazhat, vagy jelentése 8-19 szénatomos alkenoilcsoport azzal a megkötéssel, hogy
R2=(CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO- esetében R1 jelentése aminocsoport, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - e képletben R1 jelentése a fenti és
R3 jelentése a peptidkémiában ismert amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), benzil-oxi-karbonil-csoport (CBz), fluorenil-metoxikarbonil-csoport (Fmoc) vagy allil-oxi-karbonil-csoport (Alloc) egy (III) általános képletű karbonsavval, amelynek képletében
R2 jelentése a fenti vagy aktivált származékával reagáltatunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk.
Végül a találmány hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik.
A kiindulási vegyületként alkalmazható (II) általános képletű vegyületeket az ismert fermentációs termékekből állíthatjuk elő, így például az A 1437 β [az (I) általános képletben R1 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése (CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO] és klór-hangyasav-(9-fluorenil-metil)-észterből állítjuk elő, amikor is a megfelelő, R3 helyén (a) csoportot hordozó vegyületet kapjuk, majd a kapott vegyületben Actinoplanes utahensis NRRL 12052 segítségével a zsírsav-észtercsoportokat lehasltjuk [lásd a J. Antibiotics, 1093 (1988) évi közleményét].
Abban az esetben, ha magukat a (III) általános képletű karbonsavakat használjuk acilezőszerként, úgy előnyösen egy kondenzálószer jelenlétében, mint például egy karbodiimid-származék, így N,N’-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében dolgozunk. A (II) általános képletű karbonsavak aktiválását a peptidkémiában szokásos módszerrel végezzük [lásd például a „Chemie in unserer Zeit”, 27, 274-286 (1993) szakirodalmi helyen megjelent közleményt]. Aktivált származékként előnyösen alkalmazhatunk savhalogenideket, így például savkloridokat, anhidrideket vagy vegyes anhidrideket, mint például hangyasav-észtereket, azidokat, aktivált észtereket, mint például ρ-nitro-fenil-, pentafluorfenil-, 4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il-észtert, vagy Nhidroxi-szukcinimiddel vagy 1-hidroxi-benzotriazollal készült észtereket, amelyeket karbodiimiddel kapcsolási reagensként kapunk, vagy valamely tioésztert, így például 2-merkapto-benzotriazolt. A kondenzációhoz alkalmas további kapcsolási reagensként megemlítjük az Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, továbbá a foszfóniumvagy urániumsó-alapú reagenseket, mint például a BOP-t, HBPU-t, PyBOP-t, TBTU-t vagy TOTU-t (O[ciano-(etoxi-karbonil)-metilidén-amino-1,1,3,3-tetrametil]-urónium-tetrafluor-borát).
Általában a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű karbonsavakkal vagy ezek aktivált származékaival történő reakcióját közömbös oldószerben végezzük; oldószerként szerepelhet például diklór-metán vagy dimetil-formamid, a reakciót előnyösen egy tercier bázis, mint például piridin vagy etildihidropropil-amin jelenlétében végezzük. Abban az esetben, ha szubsztituált benzoil-kloriddal dolgozunk, a reakciót végezhetjük víz jelenlétében is egy bázis hozzáadásával, bázisként használhatunk piridint vagy nátrium-karbonátot. A műveletet -20 °C és +50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen -10 °C és +30 °C között végezzük.
Az R3 védőcsoportok lehasítását, amikor is az (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, az irodalomból jól ismert módszerrel végezzük; így például a BOC csoportot trifluor-ecetsavval, a Z védőcsoportot HBr/ecetsavval vagy katalitikus hidrálással, az Alloc csoportot egy nukleofil vegyülettel+Pd-katalizátorral, vagy az Fmoc csoportot egy szekunder aminnal, mint például piperidinnel szakítjuk le.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, ennek során valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos,
R3 jelentése a peptidkémiából ismert amino-védőcsoport, mint például terc-butoxi-karbonil- (BOC), benzil-oxi-karbonil- (Z-, CBz-), a fluorenil-metoxikarbonil- (Fmoc-) vagy az allil-oxi-karbonil(Alloc)-csoport, valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói közül említjük meg a szerves vagy szer2
HU 218 286 Β vetlen savakkal képezett sókat, így például a sósavval, kénsavval, ecetsavval, citromsavval, p-toluolszulfonsavval, továbbá a szervetlen vagy szerves bázisokkal, mint NaOH, KOH, Mg(OH)2, dietanol-amin, etiléndiamin vagy aminosavak, mint arginin, lizin, glutaminsav stb. segítségével képezett sókat, ezen sók eredményesen alkalmazhatók és szokásos módszerrel állíthatók elő.
A találmány szerinti lipopeptidszármazékok és ezek sói közül némelyik értékes gyógyászati tulajdonságot mutat, és ezért e vegyületek gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatása elsősorban antibiotikumként a Gram-pozitív baktériumok ellen irányul, a találmány szerinti vegyületeket eredményesen alkalmazhatjuk MRSA-val és glikopeptiddel szemben rezisztens törzsek esetében.
A penicillinnel, illetőleg methicillinnel szemben rezisztens törzsek (MRSA-törzsek), amelyek antibiotikumokkal szemben további rezisztenciát fejlesztettek ki, rendszerint csak glikopeptideket mint Vancomycint vagy Teicoplanint használhatunk terápiásán kielégítő kezelésre. Egyre nagyobb mértékben jelentkeznek azonban ezen antibiotikumokkal szemben rezisztens törzsek [FEMS Microbiol. Lett. 98, 109-116. oldalak (1992)]. A találmány szerinti lipopeptidszármazékok közül némelyik ilyen problematikus alkalmazási területen is kiváló eredményeket biztosít.
A találmány vonatkozik azon gyógyászati készítményekre is, amelyek egy vagy több, találmány szerinti lipopeptidet, illetőleg ezek sóit tartalmazzák.
Némelyik, találmány szerinti lipopeptidszármazékot, különösen azokat, amelyek három fenilcsoportot hordoznak az R2 acilrészen, elvileg önmagukban is alkalmazhatók. Előnyös azonban, ha segéd- és vivőanyagokat, illetőleg hígítóanyagokat tartalmazó elegyeket használunk. Az állatgyógyászatban hordozóanyagként szerepelhetnek a szokásos tápanyagelegyek, illetőleg a humán kezelésnél használható bármely, farmakológiailag megfelelő segéd- és/vagy vivőanyag.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket általában orálisan vagy parenterálisan adjuk, de lehetőség van a rektális alkalmazásra is. A megfelelő szilárd vagy folyékony galenusi készítmények közül említjük meg például a granulátumot, porokat, tablettákat, drazsékat, (mikro)kapszulákat, kúpokat, szirupokat, emulziókat, szuszpenziókat, aeroszolokat, cseppeket vagy injektálható oldatokat ampullákba letöltve, továbbá késleltetett hatóanyag-leadású készítményeket; ezen készítmények előállításához a szokásos hordozóanyagokat, segéd- és/vagy adalékanyagokat, mint például szétesést elősegítő szereket, megkötőszereket, bevonóanyagokat, duzzadást fokozó anyagokat, csúsztatószereket vagy kenőszereket, ízanyagokat, édesítőszereket vagy oldást javító szereket használhatjuk. A gyakran alkalmazott hordozó- és segédanyagok közül megemlítjük például a magnézium-karbonátot, titán-dioxidot, laktózt, mannitot és egyéb cukorféleségeket, talkumot, tejcukrot, zselatint, keményítőt, vitamint, cellulózt és ezek származékait, állati és növényi olajokat, polietilénglikolt, továbbá oldószereket, mint például a steril vizet, alkoholokat, glicerint és többértékű alkoholokat.
Hígítószerként alkalmazhatunk például poliglikolt, etanolt és vizet. Pufferanyagként szerepelhetnek szerves vegyületek, így például használhatunk N,N’dibenzil-etilén-diamint, dietanol-amint, etilén-diamint, N-metil-glukamint, N-benzil-fenetil-amint, dietil-amint, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt vagy egyéb szervetlen vegyületeket, mint például foszfátpuffert, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot. Mód van arra is, hogy a hatóanyagokat vivővagy hígítószer nélkül megfelelő formában adjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag alkalmas sóit mintegy 0,4-20 g, előnyösen 0,5-20 g napi dózisban adjuk a mintegy 75 kg testtömegű felnőtt személynek. Adhatunk egy dózist önmagában vagy több dózisra elosztva a napi adagot; az egyes dózisok mintegy 50-1000 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Adott esetben az orális beadásra szánt dózisegységeket mikrokapszulázhatjuk, és ily módon a hatóanyag-leadást késleltethetjük vagy egy hosszabb időre kinyújthatjuk, a mikrokapszulázás során a hatóanyag-részecskéket polimerrel, viasszal vagy hasonló anyagokkal bevonjuk vagy ezekbe beágyazzuk.
Előnyösen a gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában készítjük el és adagoljuk, ahol minden egy meghatározott dózisát tartalmazza. A szilárd formájú dózisegységek, mint például tabletták, kapszulák és kúpok, egészen mintegy 200 mg, előnyösen mintegy 0,1-100 mg ható anyagdózist tartalmaznak, ampullákba letöltött injekciós oldatokban egészen mintegy 200 mg, előnyösen azonban mintegy 0,5-100 mg hatóanyag van napi dózisként jelen.
A napi dózis értéke függ a testtömegtől, a kezelt (emlős) beteg korától, nemétől és állapotától. Adott körülmények között azonban mód van arra, hogy magasabb vagy alacsonyabb napi dózist is adjunk. A napi dózist beadhatjuk egyetlen dózísegység formájában, vagy több kisebb dózisegység alakjában, vagy pedig adott időközökre felosztott dózis többszöri beadása révén.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy egy vagy több, találmány szerinti lipopeptidet a szokásos hordozó-, továbbá adott esetben segéd- és/vagy vivőanyagokkal elegyítve a megfelelő beadási formává alakítjuk át.
Az (I) általános képletű vegyületek közül igen előnyösek azok, amelyek az R2 acilcsoportban 3 fenilcsoportot hordoznak (így például az 55. és 56. példák vegyületei), ezek igen kedvező toxikológiai tulajdonságokat mutatnak. így ezen vegyületek a standard hemolízisvizsgálat során nem utalnak arra, hogy hemolízis lépne fel, ugyanakkor minden egyéb vizsgált vegyület, amelyek egyenes vagy elágazó láncú alifás acilcsoportot tartalmaznak, ideértve a természetes anyagokat is, számottevő, 16% és 25% közötti hemolízist idéznek elő (lásd az 1. táblázatot).
HU 218 286 Β
1. táblázat
Hemolitikus hatás vizsgálata in vitro körülmények között
Pclda száma Hemolízis (%)
A 1437') X CF3CO2H 17,5
1. 19,6
6. 16,5
7. 25,7
8. 19,3
9. 22,8
14. 22,9
49. 0,0
55. 0,5
56. 0,4
(I) általános képletű fermentációs termék [R'=OH, R2=(CH3)2CH(H2)7CH=CHCHjCO)]
2) A hemolitikus hatás vizsgálatához Rhesus majmoktól frissen vett vénás vért használunk. A vért heparintartalmú csövecskékbe gyűjtjük, majd 12 polietiléncsövecskébe 200 ml alikvot térfogatú véradagokat viszünk. Az egyik alikvotrészt 200 ml desztillált vízzel hígítjuk, ez 100%-os standardként szolgál, egy másik alikvotrészt 200 ml fiziológiás konyhasóoldattal (0,9% NaCl) elegyítjük (0%-os standard). A vizsgálati vegyületekből fiziológiás konyhasóoldattal hígítási sorozatokat készítünk 1600, 800, 400, 200, 100, 50, 25, 12,5, 6,25 és 3,125 mg/1 koncentrációjú oldatokat készítve, az oldatokból 200-200 μΐ térfogatot viszünk a többi csövecskébe. A csövek tartalmát óvatosan meghimbáljuk, majd 3 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezt követően a 100%-os standardot 5 ml desztillált vízzel, a többit 5-5 ml fiziológiás konyhasóoldattal feltöltjük, majd 5 percig centrifugáljuk (700 g).
A hemolízis vizsgálatánál a felülúszó abszorpcióját spektrofotométer segítségével 540 nm hullámhosszon méijük. A teljes mértékű hemolízist mutató standard (aqua dest.-val készült minta) abszorpcióját 100%-nak tekintjük. A vizsgálati készítményekből készült hígítások és a 0%-os standard abszorpcióját megmérjük, az eredményt a maximálisan előidézhető hemolízis %-os értékeként adjuk meg.
A találmány szerinti megoldás bemutatására szolgálnak az alább következő példák, amelyekben a találmány szerinti megoldással előállított vegyületeket ismertetjük.
A csatolt példákban a találmány szerinti megoldást szemléltetjük, a példákban szereplő %-os értékek tömegértékre vonatkoznak. A folyadékoknál megadott keverési arányok térfogatarányokat jelölnek, hacsak másképp nincs feltüntetve.
Az előállított vegyületek tisztaságát magas teljesítményű folyadékkromatográfia segítségével határozzuk meg [Merck, Darmstadt, LiChrospher(R) 100RP-8, 125x4 mm, eluálószer: víz+trifluor-ecetsav, pH: 2,5; 0,1% nátrium-oktánszulfonát/acetonitril, a kimutatást
UV-ben 220 nm-nél végezzük]; az előállított vegyületek szerkezetét és móltömegét elektrospray-tömegspektroszköpia (BIO-Q-MS) segítségével ellenőrizzük.
Az egyszerűség kedvéért az alábbiakban az A 1437ciklopeptid megjelölést alkalmazzuk azon (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom.
1. példa
Az A 1437-ciklopeptid tridekanoilszármazéka [az (I) általános képletben R1 =HO-, R2=CH3(CH2)„CO-]
TOTU kapcsolási eljárás
a) A tridekánsav aktiválása
113 mg (0,527 mmol) tridekánsavat 3,75 ml N,Ndimetil-formamidban (DMF) feloldunk, ehhez
172.5 mg (0,526 mmol) TOTU-t és 1,25 g etil-diizopropil-aminnak DMF-fel készült 0,5 mmólos oldatát (0,4 mmol/g) adjuk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni.
b) Kondenzáció
348 mg (0,264 mmol) (II) képletű Fmoc-származékot (R'=OH, R3=fluorenil-metoxi-karbonil; 69. példa szerinti vegyület) 7,2 ml vízmentes DMF-ben szuszpendálunk, majd a szuszpenziót jeges fürdőn 2,9 g a) pont szerinti aktív oldathoz (0,25 mmol) adjuk. A keletkezett barnás színű oldatot szobahőmérsékleten
1.5 órán át keverjük.
c) Az Fmoc-védőcsoport lehasítása
A b) pont szerinti oldatot 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, 6 ml piperidint adunk hozzá, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 250 ml vízzel meghígítjuk, majd fagyasztással szárítjuk.
d) Tisztítás
A fagyasztásos szárítással kapott maradékot 100 ml víz/acetonitril 5:1 térfogatarányú elegyében szuszpendáljuk, 1,5 ml 2 n sósavoldat segítségével a pH-t 2,0 értékre állítjuk, majd a tiszta oldatot 90 g RP|8-kovasavgéllel (9303 számú Merck készítmény), vízzel és 0,01 % CFjCOOH/acetonitril eleggyel kromatografáljuk. Az eluálás menete: 500 ml 3:1, 500 ml 2:1, 600 ml 1:1 arányú elegy. A cím szerinti vegyület az 1:1 arányú frakcióban jelenik meg (UV-fényben végzett észlelés 220 nm-nél). Hozam: 267 mg (az elméleti érték 78%-a). Tisztaság: 72%.
A fentiek szerint kapott nyersterméket nyomás alá helyezhető Büchi-tölcséren újra kromatografáljuk [ehhez 250 g RP18-kovasavgélt, eluálószerként víz :0,01% CF3COOH/acetonitrilt (3:2) használunk]. A terméket tartalmazó frakciókat fagyasztással szárítjuk.
Hozam: 130 mg, tisztaság: 96%.
Összegképlet C58H93N1302o [1292,5];
Talált móltömeg: 1293.
2. példa
Az A 1437-ciklopeptid 4-oktil-benzoiTszártnazéka [az (I) általános képletben R'=HO ]
Savkloridos eljárás:
*2 = CH3(CH2)7-£^-Co^
HU 218 286 Β
a) Kondenzáció
6,6 mg (0,005 mmol) (II) képletű Fmoc-származékot (69. példa szerinti vegyület) 200 mg piridin/víz 9:1 térfogatarányú oldatában feloldunk, majd az oldathoz -20 °C hőmérsékleten 25 mg (0,1 mmol) 4-oktilbenzoil-kloridot adunk. Az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 2 ml dioxán hozzáadása után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 0,2 ml DMF-ben feloldjuk.
b) Fmoc-védőcsoport leszakitása
Az a) pontban kapott oldathoz 0,2 ml piperidint adunk hozzá, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot 5 ml vízzel meghígítjuk, majd fagyasztással szárítjuk.
c) Tisztítás
A fagyasztással szárított maradékot 10 g RP18-kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként vizet +0,01%
CFjCOOH/acetonitrilt használunk. Az eluálás sorrendje: 80 ml 3:1, 80 ml 2:1, 80 ml 1:1 arányú elegy. A terméket az 1:1 arányú frakció tartalmazza, ezt fagyasztással szárítjuk.
Hozam: 4,6 mg (az elméleti érték 70%-a), tisztaság: 85%.
Összegképlet C60H89N1302o [1312,5];
T alált móltömeg: 1313.
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő 10 a 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése HO-csoport, az R2 szubsztituensek jelentése a 2. táblázatban van felsorolva. A hozamértékek az elméleti érték 60-85%-a között vannak, a tisztaság 75-98%-os.
2. táblázat
Példa száma R2 Móltömeg
Számított Talált
3. CH3(CH2)6CO- 1222,3 1223
4. CH3(CH2)7CO- 1236,4 1237
5. CH3(CH2)8CO- 1250,4 1251
6. CH3(CH2)9CO- 1264,4 1265
7. CH3(CH2)10CO- 1278,4 1279
8. CH3(CH2)12CO- 1306,5 1307
9. CHj(CH2)13CO- 1320,5 1321
10. CH3(CH2)14CO 1334,5 1335
11. CH3(CH2)1sCO- 1348,6 1349
12. CH3CH(CH3)(CH2)8CO- 1278,4 1279
13. CH3CH(CH3)(CH2)9CO 1295,5 1296
14. CH3CH(CH3)(CH2)10CO- 1306,5 1307
15. CH3CH(CH3)(CH2)12CO- 1334,5 1335
16. H2C=CH(CH2)8CO- 1262,4 1268
17. H2C=CH(CH2)9CO- 1276,4 1277
18. CH3(CH2)7CH=CHCO- (transz) 1262,4 1263
19. CH3(CH2)8CH=CHCO (transz) 1276,4 1277
20. CH3(CH2)12CH=CHCO (transz) 1332,5 1333
21. CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CO (cisz) 1304,5 1305
22. CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CO (transz) 1304,5 1305
23. CH3(CH2)3CH=CH(CH2)8CO (cisz) 1318,5 1319
24. CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CO (cisz) 1332,5 1333
25. CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CO (transz) 1332,5 1333
26. CH3(CH2)5CH=CH(CH2)8CO (cisz) 1346,6 1347
27. CH3(CH2)10CH=CH(CH2)4CO (cisz) 1360,6 1361
28. CH3(CH2)10CH=CH(CH2)4CO (transz) 1360,6 1361
29. CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO (cisz) 1360,6 1361
30. CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO (transz) 1360,6 1361
HU 218 286 Β
2. táblázat (folytatás)
Példa száma R2 Móltömeg
Számított Talált
31. CH3(CH2)5CH=CH(CH2)9CO (transz) 1360,6 1361
32. CH3(CH2)3(CH2CH=CH)2(CH2)7CO- (cisz) 1358,6 1359
33. CH3(CH2)3(CH2CH=CH)2(CH2)2CO- (transz) 1358,6 1359
34. CH3(CH2)3(CH2CH=CH)2(CH2)9CO - (cisz) 1386,6 1387
35. CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7CO- (cisz) 1356,5 1357
36. CH3(CH2)3(CH2CH=CH)3(CH2)4CO- (cisz) 1356,5 1357
37. CH3(CH2CH=CH)4(CH2)4CO- (cisz) 1354,5 1355
38. CH3(CH2)3(CH2CH=CH)4(CH2)3CO- (cisz) 1382,6 1383
39. CH3(CH2CH=CH)6(CH2)2CO (cisz) 1406,8 1407
40. HC=C(CH2)8CO- 1260,4 1261
41. CH3(CH2)3C=C(CH2)7CO- 1302,5 1303
42. CH3(CH2)7C=C(CH2)7CO- 1358,6 1359
43. CH3(CH2)4C=C C=C-(CH2)8CO- 1354,6 1355
45. θ-( C H 2 ) 9 C 0— 1326,5 1327
46. 0-( CH 2 ), oCO- 1356,5 1357
47. (CH3)2C=CHCH2[CH2C(CH3)=CHCH2]2CO 1328,5 1329
A 2. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése hidroxilcsoport és a 3. táblázatban feltüntetett szubsztituenseket hordozzák. A hozamértékek az elméleti érték 70-85%-a között vannak, a tisztaság 80-98%.
3. táblázat
Példa száma R2 Móltömeg
Számított Talált
49. C H 3 ( C H 2 ) S ~-C 1298,4 1299
50. CHjÍCHJjO-^H- C0— 1314,4 1315
51. C H 3 ( C H 2 ) ? -C 0-· 1312,5 1313
52. C H 3 ( C H 2) 7 0 -C 0 - 1328,5 1329
53. O“(CH2)2-^C0' 1304,4 1305
54. CH3CH2 co_ 1332,4 1333
HU 218 286 Β
3. táblázat (folytatás)
Példa száma R2 Móltömeg
Számított Talált
55. 1380,5 1381
56. 1408,6 1409
57. 1360,5 1361
58. CHj(CHj)5O^^-(CHí)j-<QHC0' 1404,5 1405
A 4. táblázatban azon (I) általános képletű vegyületeket soroljuk fel, amelyek képletében R1 jelentése NH2-csoport, és a táblázatban felsorolt R2 szubsztituenseket hordozzák; az 59-66. számú vegyületet az 1. példában leírtak szerint, a 67. és 68. számú vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő. A hozamértékek az elméleti érték 75-85%-át teszik ki; a tisztaság 80-98%-os.
4. táblázat
Példa száma R2 Móltömeg
Számított Talált
59. CH3(CH2)10CO- 1277,4 1278
60. CH3(CH2)uCO- 1291,5 1292
61. CH3(CH2)12CO- 1305,5 1306
62. CH3(CH2)13CO- 1319,5 1320
63. CH3CH(CH3)(CH2)10CO- 1305,5 1306
64. CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CO (cisz) 1303,5 1304
65. CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CO (transz) 1303,5 1304
66. CH3(CH2)2(CH2CH=CH)2(CH2)7CO (cisz) 1357,6 1358
67. 1379,5 1380
68. (cHj >2 (cHj 1407,6 1408
Kiindulási vegyületek előállítása
69. példa
Az A 1437 vegyület 9-fluorenil-metil-oxi-karbonilszármazéka [Rí=HO, R2=(CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO,
R3=(a) képletű csoport] g (7,67 mmol) A 1437 jelzésű vegyületet [az (I) általános képletben R!=HO, R2=(CH3)2CH(CH2)7CH= = CHCH2CO] [DE 0 629 636 Al] és 3,24 g (38,35 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot 920 ml víz 60 és 640 ml aceton elegyében feloldunk. Az elegy pH-ját 8,5-re állítjuk, majd az elegyhez 2,97 g (11,5 mmol) klór-hangyasav-(9-fluorenil-metil)-észtemek 240 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük mintegy 100 perc alatt. Eközben a reakcióelegy 27 °C hőmérsékletre felme55 legedik. Ezután 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vákuumban az acetont eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldatot fagyasztással szárítjuk. A színtelen maradékot az alacsony molekulájú szennyezések eltávolítására 500-500 ml metilén-dikloriddal kétszer átkeverjük. Hozam: 12,2 g, móltömeg: 1526,7.
HU 218 286 Β
70. példa
Az A 1437-ciklopeptid 9-fluorenil-metil-oxi-karbonilszármazéka [a (II) általános képletben R'=HO, R3=(a) képletű csoport], R2 helyén H-atomot tartalmaz g 69. példa szerint előállított vegyületet és 300 g Actinoplanes utahensis nedves micéliumának 1 liter steril kálium-foszfát-puffer-oldattal (100 mmol, pH: 7,2, 50 mmol EDTA, 0,02% nátrium-azid) készült szuszpenzióját elegyítjük, majd az elegyet 48 órán át 32 °C hőmérsékleten keverjük.
Ezt követően a biomasszát centrifugálással elkülönítjük, az oldatot 500 g MCl-gél (Mitsubishi cég gyártmánya) segítségével átszűrjük, a gélen a terméket megkötjük, majd víz/metanol 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A metanol eltávolítása céljából az eluátumot betöményítjük, a visszamaradó vizes oldatot 500 g RP18-on kromatografáljuk, az eluáláshoz víz+0,05% trifluor-ecetsav/acetonitril 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban betöményítjük, majd fagyasztással szárítjuk.
Hozam: 6 g, móltömeg: 1318,4.
71. példa
4-[2-(4-(2-Fenil-etil)-fen il)-etil]-benzoesav
1. lépés
22.9 g 4-bróm-metil-benzoesav-metil-észternek 1000 ml toluollal készült oldatához 33,9 g trifenil-foszfint adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet forraljuk. 7 óra eltelte után a reakció teljessé válik. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd a terméket vákuumban leszűrjük.
Hozam: 47,6 g.
2. lépés
58.9 g 1. lépésben kapott terméket 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 120 ml 1 mol/1 koncentrációjú lítium-bisz-trimetil-szililamidnak tetrahidrofüránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd ismételten 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, és 19,3 g stilben-4-aldehidet adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 2,5 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd a kicsapódó szilárd anyagot vákuumban leszűrjük. A maradékot 0,5 1 tetrahidrofúránnal átmossuk. A szerves fázist 750 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd 750 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist 750 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A nyersterméket a következő lépéshez használjuk fel.
Hozam: 49,9 g.
3. lépés
26,7 g 2. lépés szerint előállított nyersterméket és 5 g aktív szenes palládiumot (10% Pd) 1000 ml metanolban szuszpendálunk. 3 órán át szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrálást végzünk. A katalizátort forrón leszűrjük, az oldatot vákuumban betöményítjük, majd a terméket kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként heptán/etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Hozam: 7,4 g.
4. lépés
1,98 g 3. lépés szerint előállított terméket 60 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 508 mg KOH-nak 10 ml vízzel készült oldatával elegyítjük. Az elegyet 1,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 500 ml etil-acetát és 200 ml víz elegyével felvesszük, majd 2 n sósavoldat segítségével a pH-t 2-es értékre állítjuk. 0,5 órán át az elegyet tovább keveijük, a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 200 ml etilacetáttal még egyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük.
Hozam: 1,86 g cím szerinti vegyület.
5. lépés - Savklorid
1,23 g 4. lépés szerint előállított vegyületet 10 ml tionil-kloridban szuszpendálunk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet a gázfejlődés megszűntéig forraljuk. Lehűlés után az oldatot vákuumban betöményítjük, majd 5-5 ml toluollal kétszer bepároljuk.
Hozam: 1,35 g halványszürke színű, kristályos vegyület.
72. példa
4-[2-(Bifenil-4-il)-etil]-benzoesav
1. lépés
A 71. példa 2. lépésében leírtak szerint eljárva 6,4 g foszfónium-bromidot (a 71. példa 1. lépése szerint) 1,82 g bifenil-4-aldehiddel reagáltatunk.
Hozam: 5,8 g.
2. lépés
5,8 g 1. lépés szerint előállított vegyületet a 71. példa 3. lépésében leírtak szerint hidrálunk, majd a kapott terméket kromatográfía segítségével tisztítjuk.
Hozam: 970 mg.
3. lépés
950 mg 2. lépés szerint előállított vegyületet a 71. példa 4. lépésében leírtak szerint elszappanosítunk.
Hozam: 880 mg.
4. lépés
850 mg 3. lépés szerint előállított vegyületet a 71. példa 5. lépésében leírtak szerint tionil-kloriddal kezelünk, és így savkloriddá alakítunk.
Hozam: 909 mg.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű lipopeptidszármazékok, amelyek képletében R1 jelentése -OH vagy -NH2,
    R2 jelentése 8-19 szénatomos alkanoilcsoport, amely difenilcsoportot, 1-3 fenilcsoportot és/vagy fenilcsoportot és hozzá kapcsolódó oxigénatomot tartalmazhat, vagy jelentése 8-19 szénatomos alkenoilcsoport azzal a megkötéssel, hogy
    R2=(CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO- esetében R1 jelentése aminocsoport, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
    HU 218 286 Β
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü lipopeptidszármazékok, amelyek képletében R1 jelentése -OH vagy -NH2 és R2 jelentése C6H5(CH2)n-CO-,
    CH3(CH2)n©-CO—
    CH3(CH2)rr-<^>- <CH2)n-^“CO—
    C6H5 — (CH2)n-/^>-(CH2)^<^-CO— ahol n értéke 8 és 17 közötti szám, ha egy n szerepel a 15 molekulában, és n értéke 0 és 8 közötti szám, ha két n szerepel a molekulában, és ez esetben a két n értéke egymástól független.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü lipopeptidszármazékok, amelyek képletében R1 jelentése -OH vagy -NH2-csoport és R2 jelentése 8-19 szénatomos alkanoilcsoport, amely
    1-3 fenilcsoportot tartalmazhat, előnyösen
    CHUCKj.-^-COL., C H J ( C η ,) ( C H») 0-.
    ahol n értéke O-tól 6-ig teijedő szám.
  4. 4. Eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - e képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott és R3 jelentése a peptidkémiában ismert amino-védócsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), benzil-oxi-karbonil-csoport (CBz), fluorenil-metoxikarbonil-csoport (Fmoc) vagy allil-oxi-karbonil-csoport (Alloc) egy (III) általános képletü karbonsavval, amelynek képletében
    R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy aktivált származékával reagáltatunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk.
  5. 5. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 35 valamely (I) általános képletü lipopeptidszármazékot - az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag megfelelő segédés vivőanyag mellett.
HU9500909A 1994-03-30 1995-03-29 Lipopeptide derivatives, process for producing and pharmaceutical compositions containing them HU218286B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4411025A DE4411025A1 (de) 1994-03-30 1994-03-30 Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT71584A HUT71584A (en) 1995-12-28
HU218286B true HU218286B (en) 2000-07-28

Family

ID=6514230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500909A HU218286B (en) 1994-03-30 1995-03-29 Lipopeptide derivatives, process for producing and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5629288A (hu)
EP (1) EP0688789B1 (hu)
JP (1) JP3653119B2 (hu)
KR (1) KR100360129B1 (hu)
CN (1) CN1111640A (hu)
AT (1) ATE219499T1 (hu)
AU (1) AU696566B2 (hu)
CA (1) CA2145826C (hu)
CZ (1) CZ287158B6 (hu)
DE (2) DE4411025A1 (hu)
DK (1) DK0688789T3 (hu)
ES (1) ES2178657T3 (hu)
FI (1) FI951468A (hu)
HK (1) HK1012017A1 (hu)
HU (1) HU218286B (hu)
IL (1) IL113160A (hu)
MA (1) MA23490A1 (hu)
NO (1) NO951198L (hu)
NZ (1) NZ270828A (hu)
OA (1) OA10142A (hu)
PL (1) PL180274B1 (hu)
PT (1) PT688789E (hu)
RU (1) RU2141970C1 (hu)
TW (1) TW336939B (hu)
ZA (1) ZA952555B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965524A (en) * 1989-07-07 1999-10-12 Peptide Technologies Corporation Analogs of viscosin and uses thereof
TW455591B (en) * 1993-06-08 2001-09-21 Hoechst Ag Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof
DE4411025A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-05 Hoechst Ag Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6406880B1 (en) * 1997-05-02 2002-06-18 Integrated Research Technology, Llc Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy
US7067500B2 (en) * 1997-05-02 2006-06-27 Integrated Research Technology, Llc Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy
AU9464398A (en) * 1997-10-21 1999-05-10 Sankyo Company Limited Novel antifungal compounds
DE19807972A1 (de) * 1998-02-25 1999-08-26 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Lipopeptidantibiotika-Calciumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
AU3837600A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Sankyo Company Limited Novel antifungal compounds
EP2295444A3 (en) 1999-12-15 2011-03-23 Cubist Pharmaceutical Inc. Lipopeptides as antibacterial agents
BR0017028A (pt) * 1999-12-15 2003-01-07 Cubist Pharm Inc Lipopepìdeos como agentes antibacterianos
US7408025B2 (en) * 1999-12-15 2008-08-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Lipopeptides as antibacterial agents
US6696412B1 (en) 2000-01-20 2004-02-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same
US6737403B2 (en) 2000-07-17 2004-05-18 Micrologix Biotech Inc. Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof
WO2002005837A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics
US6750199B2 (en) 2000-07-17 2004-06-15 Micrologix Biotech Inc. Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics
US6511962B1 (en) * 2000-07-17 2003-01-28 Micrologix Biotech Inc. Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof
US20060014674A1 (en) 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
IL156394A0 (en) 2000-12-18 2004-01-04 Cubist Pharm Inc Methods for preparing purified lipopeptides
NZ531493A (en) 2001-08-06 2006-03-31 Cubist Pharm Inc Novel depsipeptides and process for preparing same, useful in the treatment of bacterial infection
AU2003202878B2 (en) 2002-01-03 2008-07-31 Migenix Inc. Dab9 derivatives of lipopeptide antibiotics and methods of making and using the same
NZ544750A (en) 2003-07-17 2009-06-26 Migenix Inc Compositions of amphomycin or aspartocin based lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof
US8420602B2 (en) * 2004-09-14 2013-04-16 Landon C. G. Miller Endocannabinoid conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7795207B2 (en) 2005-11-21 2010-09-14 Harald Labischinski Lipopeptide compositions
DE102005056194A1 (de) * 2005-11-21 2007-07-12 Combinature Biopharm Ag Neue Lipopeptid Zusammensetzungen
TWI409077B (zh) * 2006-04-18 2013-09-21 Piramal Life Sciences Ltd 新穎抗菌化合物
US8299795B2 (en) * 2007-02-19 2012-10-30 Schlumberger Technology Corporation Independently excitable resistivity units
GB0821540D0 (en) 2008-11-25 2008-12-31 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd Lipopeptide compounds and their use
CN102325787B (zh) * 2008-12-22 2014-05-28 丘比斯特药物股份有限公司 治疗革兰氏阳性感染的新的抗菌剂
US8835382B2 (en) 2009-11-23 2014-09-16 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Lipopeptide compositions and related methods
CN103554230B (zh) * 2013-09-18 2015-07-22 福建省微生物研究所 一种安福霉素类化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW455591B (en) * 1993-06-08 2001-09-21 Hoechst Ag Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof
DE4411025A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-05 Hoechst Ag Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE59510246D1 (de) 2002-07-25
AU696566B2 (en) 1998-09-10
AU1611095A (en) 1995-10-12
NO951198D0 (no) 1995-03-29
DK0688789T3 (da) 2002-10-14
RU2141970C1 (ru) 1999-11-27
EP0688789A1 (de) 1995-12-27
FI951468A0 (fi) 1995-03-28
CZ77995A3 (en) 1995-10-18
CZ287158B6 (en) 2000-10-11
PL307914A1 (en) 1995-10-02
JPH07278186A (ja) 1995-10-24
JP3653119B2 (ja) 2005-05-25
ES2178657T3 (es) 2003-01-01
HK1012017A1 (en) 1999-07-23
TW336939B (en) 1998-07-21
HUT71584A (en) 1995-12-28
CA2145826A1 (en) 1995-10-01
KR950032636A (ko) 1995-12-22
FI951468A (fi) 1995-10-01
CA2145826C (en) 2008-01-08
ATE219499T1 (de) 2002-07-15
US5629288A (en) 1997-05-13
NZ270828A (en) 1996-10-28
CN1111640A (zh) 1995-11-15
ZA952555B (en) 1995-12-21
RU95106362A (ru) 1996-12-27
OA10142A (fr) 1996-12-18
MA23490A1 (fr) 1995-10-01
DE4411025A1 (de) 1995-10-05
PT688789E (pt) 2002-11-29
KR100360129B1 (ko) 2003-03-26
IL113160A0 (en) 1995-06-29
NO951198L (no) 1995-10-02
PL180274B1 (pl) 2001-01-31
EP0688789B1 (de) 2002-06-19
IL113160A (en) 1999-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218286B (en) Lipopeptide derivatives, process for producing and pharmaceutical compositions containing them
CA2044746C (en) Polypeptide compound and a process for preparation thereof
JPH05966A (ja) ポリペプチド化合物の新規用途
CA1318457C (en) Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5741775A (en) Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers
US3817973A (en) Process for the preparation of cyclopeptides derived from polymyxins
US5386009A (en) Lipopeptide derivatives
US5369093A (en) Lipopeptide derivatives
JPS63250360A (ja) サイモペンチンレトロ−インバーソ類似体及びそのフラグメント
HU193528B (en) Process for preparing a-219780 cyclic peptide-acil derivatives
US5965524A (en) Analogs of viscosin and uses thereof
CS221505B2 (en) Method of making the compounds of the type of n-acetylmuramyle
USH1638H (en) Use of the polypeptide compound
US5348940A (en) Cyclohexapeptidyl hydroxypropionitrile compounds
JP2934905B2 (ja) 新規リポペプタイド及び抗腫瘍剤
EP0318680A2 (en) Novel antibiotic compounds named A/16686 Factors A&#39;1, A&#39;2 and A&#39;3
JP2002502239A (ja) 新規化合物
US5137917A (en) Spergualin-related compound and use thereof
GB2227244A (en) Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
AU6359690A (en) {N-(gamma-glutamyl)glycyl}alanine derivatives
JPH0338598A (ja) サイモペンチン類似体
JPH08301862A (ja) Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ種の抗生物質シリアノンおよびその化学誘導体並びにその製造法および使用
JPH0421698A (ja) 環状テトラペプチド
TW200526688A (en) Antibacterial amide macrocycles
JPH0794471B2 (ja) アミノアルキルアミド

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee