JP3653119B2 - リポペプチド誘導体、その製造法およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明はリポペプチド複合体A 1437の抗生物質の誘導体、その製造法および薬剤としての使用に関する。
ドイツ特許出願43 19 007.3(ヨーロッパ特許出願公告第629,636号に相当する)は脂肪酸残基(脂質部分)が異なる以外は非常に一致したアミノ酸配列を有し、そして発酵中のアクチノプラネス菌株(Actinoplanes sp.)により合成され、培地中に放出されるリポペプチド、並びにリポペプチドを培地から単離する方法、その精製法およびリポペプチドの、特にグラム陽性菌に対する薬理活性物質としての使用を開示している。
本発明の目的は天然のA 1437リポペプチドより毒性が低いリポペプチド複合体A 1437の誘導体を見い出すことである。
本目的は本発明の式Iの化合物の誘導体により達成される。
【0002】
したがって、本発明は次の事柄に関する:
1.式I
【化7】
(式中、R1はOHまたはNH2であり、そして
R2はフェニル基、シクロアルキル基または酸素が挿入された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族C8〜C22−アシル基である)のリポペプチドA 1437誘導体およびその薬学的に許容しうる塩。
【0003】
2.式II
【化8】
(式中、R1は上記の意味を有し、そしてR3はペプチド化学で知られているアミノ保護基、好ましくはt−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Z,Cbz)、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)またはアリルオキシカルボニル(Alloc)保護基である)の化合物を式III
R2OH III
(式中、R2は上記の意味を有する)のカルボン酸、またはカルボニル基が活性化されたこのカルボン酸の誘導体と反応させることからなる式Iの化合物の製造法。
3.式Iのリポペプチド誘導体および薬用賦形剤を含有する薬剤。
4.細菌感染に対する薬剤を製造するための式Iのリポペプチド誘導体の使用。
【0004】
下記で本発明は特にその好ましい態様に関して詳細に説明される。本発明はさらに特許請求の範囲に記載の内容により定義される。
出発化合物(式IIの化合物)は保護された発酵生成物、例えばA 1437 β(I,R1=OH,R2=(CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO)および9−フルオレニルメチルクロロホルメートから、
【化9】
である相当する化合物の生成、およびその後のアクチノプラネスユタヘンシス(Actinoplanes utahensis)NRRL 12052を用いた脂肪酸残基の酵素的脱離(J. Antibiotics 1988, 1093)により得られる。
【0005】
式IIIのカルボン酸がアシル化剤として使用される場合、縮合剤、例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを存在させることが好都合である。式IIのカルボン酸は例えば Chemie in unserer Zeit 27, 274〜286 (1993年) に記載されているようなペプチド化学において慣用の方法により活性化することができる。したがって、適当な活性誘導体は酸ハライド、例えば酸塩化物:無水物または例えばギ酸エステルとの混合無水物;アジド;活性エステル、例えばp−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イルエステル、または結合剤としてカルボジイミドを用いて得られるN−ヒドロキシスクシンイミドまたは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル;あるいは例えば2−メルカプトベンゾトリアゾールとのチオエステルである。他の適当な結合剤はN,N′−カルボニルジイミダゾールまたはそのホスホニウムもしくはウロニウム塩、例えばBOP、HBTU、PyBOP、TBTUまたはTOTU(O−〔シアノ(エトキシカルボニル)メチリデンアミノ−1,1,3,3−テトラメチル〕ウロニウムテトラフルオロボレート)である。
【0006】
式IIの化合物と式IIIのカルボン酸またはその活性誘導体の反応は一般に、例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒の存在下、好ましくは例えばピリジンまたはエチルジイソプロピルアミンのような第3塩基の存在下で行われる。置換された塩化ベンゾイルが使用される場合、水を存在させたり、ピリジンまたは炭酸ナトリウムのような塩基を加えたりすることもできる。反応は−20℃〜50℃、好ましくは−10℃〜30℃の範囲の温度で行うことができる。
化合物Iを生成するための保護基R3の除去は文献で知られている方法により行われ、例えばBOC基はトリフルオロ酢酸で除去され、Z基はHBr/氷酢酸で、または接触水素添加により除去され、Alloc基は求核試薬およびPd触媒を用いて除去され、またはFmoc基は第2アミン、例えばピペリジンで除去される。
【0007】
好ましい式Iの化合物はR2は飽和脂肪族アシル基CH3(CH2)nCO;分枝状飽和脂肪族アシル基、好ましくは(CH3)2CH(CH2)nCOまたはCH3CH2CH(CH3)(CH2)nCO;1個の二重結合がトランスまたはシス形態でありうる二重結合を1個以上含有する不飽和脂肪族アシル基、好ましくはH2C=CH(CH2)nCO、(CH3)2CH(CH2)nCH=CH(CH2)nCO、CH3(CH2CH=CH)n(CH2)nCO、CH3(CH2)nCH=CH(CH2)nCH=CH(CH2)nCO、CH3(CH2)nCH=CH−CO、CH3(CH2)nCH=CH(CH2)nCOまたはH(CH2C(CH3)=CHCH2)nCO;1個以上の三重結合を有する不飽和脂肪族基、好ましくはHC≡C(CH2)nCO、CH3(CH2)nC≡C(CH2)nCO、CH3(CH2)nC≡C−C≡C(CH2)nCO;フェニル基またはシクロアルキル基が挿入された飽和脂肪族アシル基、好ましくはC6H5(CH2)nCO、
【化10】
フェニル基および酸素が挿入された飽和脂肪族アシル基、好ましくは
【化11】
であり、そしてnは0〜20の整数である化合物である。
【0008】
特に好ましい化合物は直鎖状または分枝状C12〜C15−アシル基、例えばテトラデカノイル、トリデカノイル、12−メチルトリデカノイル;1個以上の二重結合または三重結合を有する不飽和C12〜C18−アシル基、例えばシス−10−ペンタデセノイル、トランス−9−ヘキサデセノイルまたはH(CH2−C(CH3)=CHCH2)3CO;あるいは1〜3個のフェニル基および/または酸素が挿入された飽和脂肪族アシル基、例えば
【化12】
を有し、そしてnは0〜20の整数である化合物である。
【0009】
非常に好ましい化合物は3個のフェニル基が挿入された飽和脂肪族アシル基、例えば
【化13】
を含有し、そしてnは0〜2の整数である化合物である。
本発明はさらに、式II
【化14】
(式中、R1は上記の意味を有し、そしてR3はペプチド化学で知られているアミノ保護基、例えばt−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Z,Cbz)、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)またはアリルオキシカルボニル(Alloc)保護基である)の化合物を式III
R2OH III
(式中、R2は上記の意味を有する)のカルボン酸と反応させることからなる式Iの化合物の製造法を包含する。
【0010】
特に有用な式Iの化合物の薬学的に許容しうる塩は無機酸および有機酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸;無機および有機塩基、例えばNaOH、KOH、Mg(OH)2、ジエタノールアミン、エチレンジアミン;またはアミノ酸、例えばアルギニン、リシン、グルタミン酸などとの塩である。これらは標準的な方法により製造される。
【0011】
本発明のリポペプチドの1種以上の化合物またはそれらの塩は有用な薬理学的性質をもつため薬剤として使用するのに適している。
本発明の物質は特にグラム陽性菌、好ましくはMRSAおよびグリコペプチド耐性菌株に対する抗生物質として薬理活性を有する。
抗生物質に対する耐性をさらに高めたペニシリンまたはメチシリン耐性菌株(MRSA菌株)における治療的に十分な作用は大抵、バンコマイシンまたはテイコプラニンのようなグリコペプチドだけが備えている。しかしながら、これらの抗生物質に対しても耐性を有する菌株がますます多く現れている〔FEMS Microbiol. Lett., 98, 109〜116 (1992年)〕。本発明のリポペプチドの1種以上の化合物はこれらの手に負えない微生物においても優れた作用を有する。
【0012】
本発明はまた、本発明のリポペプチドの1種以上の化合物またはそれらの塩からなる薬用組成物に関する。
本発明のリポペプチドの1種以上の化合物、好ましくはアシル基R2に3個のフェニル基を有する1種以上の化合物は大体において薄められずにそのまま投与されうる。好ましくは、適当な補助物質、基剤または希釈剤と混合して使用される。動物用薬剤における基剤としては慣用の食料混合物、また人間の場合はすべての薬理学的に許容しうる基剤および/または補助物質を使用することができる。
【0013】
本発明の薬剤は一般に経口的または非経口的に投与されるが、大体において経腸的使用もまた可能である。適当な固体状または液状製剤の例は顆粒剤、散剤、錠剤、コーチング錠、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤、滴剤、またはアンプル形態の注射液、並びに活性物質の放出が引き延ばされた製剤であり、その製造においては通常、賦形剤、添加剤および/または補助剤、例えば崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑剤、潤滑剤、芳香剤、甘味剤または可溶化剤が使用される。しばしば使用される賦形剤または補助物質の例としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、スターチ、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物油、植物油、ポリエチレングリコール、並びに例えば滅菌水、アルコール、グリセロールおよび多価アルコールのような溶媒が挙げられる。
【0014】
希釈剤の例としては、ポリグリコール、エタノールおよび水が挙げられる。緩衝剤の例は有機化合物、例えばN,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン:または無機化合物、例えばホスフェート緩衝液、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムである。賦形剤または希釈剤を含まない適当な形態で活性物質をそのまま投与することもできる。式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の適当な投与量は体重約75kgの成人について1日あたり約0.4g、好ましくは0.5g、最大20gまでである。1回の投与、または一般的な多数回投与により投与することができるが、1回の投与量は約50〜1,000mgの活性物質を含有する。
【0015】
経口投与するための投与単位は場合により、例えば特定の形態の活性物質を適当なポリマー、ろうなどで被覆または埋封することにより、放出を長期間にわたって遅らせるまたは延長するようにマイクロカプセルに封入される。
製剤は好ましくは、それぞれの単位が活性成分として本発明のリポペプチドの1種以上の化合物を特定の投与量含有する投与単位で製造され、投与される。錠剤、カプセル剤および坐剤のような固体状投与単位の場合、この投与量は1日あたり、最大約200mgまでであるが、好ましくは約0.1〜100mgであり、またアンプル形態の注射液の場合は最大約200mgまでであるが、好ましくは0.5〜100mgである。
【0016】
1日の投与量は哺乳動物の体重、年令、性別および症状に依存する。しかしながら、ある状況下では1日の投与量が高め、または低めであることが適当である。1日の投与量は単一の投与単位形態または多数のより小さな投与単位を用いた1回の投与により、あるいは特定の間隔での分割投与量の多数回投与により投与される。
本発明の薬剤は本発明のリポペプチドの1種以上の化合物を慣用の賦形剤、場合により添加剤および/または補助物質と一緒に適当な投与形態に変換することにより製造される。
【0017】
アシル基R2に3個のフェニル基を有する特に好ましい式Iの化合物(実施例55、56)はさらに、特に有利な毒性を有する。したがって、標準的な溶血試験において、これらは殆ど溶血の跡を示さないが、直鎖状または分枝状脂肪族アシル基を有するすべての供試化合物(天然の物質を含む)は16〜25%のかなりの活性を示す(表1)。
【0018】
【表1】
【0019】
1) 醗酵生成物I(R1=OH,R2=(CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO)
2) アカゲザルから新しく取り出した静脈血を使用して溶血活性を測定する。ヘパリンを加えた試験管の中に血液を集め、そして200μlのアリコートを12個のポリエチレン試験管に分配する。200μlの蒸留水を1個のアリコートに加え、それを100%標準液とし、さらにもう1個のアリコートを200μlの生理的食塩水(0.9%NaCl)と混合する(0%標準液)。1,600、800、400、200、100、50、25、12.5、6.25および3.125mg/リットルの物質を含有する生理的食塩水中における希釈液の200μl部分を他の試験管に分配する。すべての試験管を注意深く振とうし、37℃で3時間インキュベートする。次に、100%標準液を5mlの蒸留水で作り、そして他のものはそれぞれ5mlの生理的食塩水で作り、700gで5分間遠心分離する。
【0020】
分光光度計において上澄み液の吸収を540nmの波長で測定することにより、溶血現象を定量する。完全な溶血を伴う標準液(蒸留水)の吸収を100%と設定する。試験生成物希釈液および0%標準液の吸収を測定し、最大誘導溶血の百分率として記録する。
本発明に従って製造することができる化合物の以下の実施例は本発明をさらに詳しく説明するためのものである。
本発明をさらに以下の実施例で説明する。百分率値は重量に基づくものである。特に断りがなければ、液体の場合の混合比は容量に基づくものである。
【0021】
反応生成物の純度はHPLC分析(Merck, Darmstadt, LiChrospher(R)100RP-8, 125×4mm、溶離系:水+トリフルオロ酢酸(pH2.5)、0.1%オクタンスルホン酸ナトリウム/アセトニトリル、UV(220nm)での検出)により測定され、その構造はエレクトロスプレー質量分光分析(BIO−Q−MS)により証明された。
簡単にするため、R2が水素である化合物Iについて「A 1437環状ペプチド」なる用語が下記で使用される。
【0022】
【実施例】
実施例1
A 1437環状ペプチドのトリデカノイル誘導体(化合物I,R1=HO,R2=CH3(CH2)11CO)
TOTU結合工程:
a) トリデカン酸の活性化
113mg(0.527ミリモル)のトリデカン酸を3.75mlのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、そして172.5mg(0.526ミリモル)のTOTUおよび1.25gのDMF中におけるエチルジイソプロピルアミン(0.5ミリモル)の溶液(0.4ミリモル/g)を加えた。溶液を室温で1時間放置した。
【0023】
b) 結合
348mg(0.264ミリモル)のFmoc誘導体II(R1=OH,R3=フルオレニルメトキシカルボニル:実施例69)を7.2mlの乾燥DMF中に懸濁し、そして2.9gの活性溶液a)(0.25ミリモル)を氷浴で加えた。生成した茶色がかった溶液を室温で1.5時間撹拌した。
c) Fmoc保護基の除去
溶液b)を10℃まで冷却し、6mlのピペリジンを加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。次に、それを250mlの水で希釈し、凍結乾燥した。
【0024】
d) 精製
凍結乾燥した残留物を100mlの水/アセトニトリル(5:1)に懸濁し、1.5mlの2N HClでpH2.0に調整し、そして透明な溶液を水+0.01%CF3COOH/アセトニトリルを用いて90gのRP18シリカゲル(Merck, Art. 9303)上でクロマトグラフィー処理した。溶離順序:500mlの3:1、500mlの2:1および600mlの1:1混合物。表題化合物は1:1フラクション中に現れた(UV検出220nm)。
収量267mg(理論量の78%)、純度72%
粗生成物をBuechi中圧カラム(250gのRP18,水+0.01%CF3COOH/アセトニトリル(3:2)で溶離する)で再びクロマトグラフィー処理した。生成物フラクションを凍結乾燥した。
収量130mg、純度96%
C58H93N13O20〔1292.5〕 MS:1293
【0025】
実施例2
A 1437環状ペプチドの4−オクチルベンゾイル誘導体(化合物I,R1=HO,
【化15】
酸塩化物工程:
a) 結合
6.6mg(0.005ミリモル)のFmoc誘導体II(実施例69)を200mgのピリジン/水(9:1)に溶解し、−20℃で25mg(0.1ミリモル)の塩化4−オクチルベンゾイルを加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。2mlのジオキサンを加えた後、溶媒を真空下で除去し、そして残留物を0.2mlのDMFに溶解した。
【0026】
b) Fmoc保護基の除去
0.2mlのピペリジンを溶液a)に加え、混合物を室温で1時間放置した。溶液を5mlの水で希釈し、凍結乾燥した。
c) 精製
凍結乾燥した残留物を水+0.01%CH3COOH/アセトニトリルを用いて10gのRP18シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。溶離順序:80mlの3:1、80mlの2:1および80mlの1:1混合物。1:1生成物フラクションを凍結乾燥した。
収量4.6mg(理論量の70%)、純度85%
C60H89N13O20〔1312.5〕 MS:1313
実施例1と同様にして、下記の一覧表に記載の、R1=OHであり、表2に示された置換基R2を有する式Iの化合物が得られる。収量は理論量の60〜85%であり、そして純度は75〜98%である。
【0027】
【表2】
【0028】
【表3】
【0029】
実施例2と同様にして、下記の一覧表に記載の、R1=HOであり、表3に示された置換基を有する式Iの化合物が得られる。収量は理論量の70〜85%であり、そして純度は80〜98%である。
【0030】
【表4】
【0031】
実施例1(化合物59〜66)または実施例2(化合物67および68)と同様にして、下記の一覧表に記載の、R1=NH2であり、表4に示された置換基R2を有する式Iの化合物が得られる。収量は理論量の75〜85%であり、そして純度は80〜98%である。
【0032】
【表5】
【0033】
出発化合物の製造
実施例69
A 1437の9−フルオレニルメチルオキシカルボニル誘導体(R1=HO,R2=(CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO,
【化16】
10g(7.67ミリモル)のA 1437(I,R1=HO,R2=(CH3)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO)および3.24g(38.35ミリモル)の重炭酸ナトリウムを920mlの水および640mlのアセトンの混合物に溶解した。次に、pHを監視しながら、240mlのアセトン中における2.97g(11.5ミリモル)の9−フルオレニルメチルクロロホルメートの溶液をpH8.5で100分間にわたって滴加した。この間に反応溶液を27℃まで加温した。次に、それを室温で1時間撹拌した。アセトンを真空下で除去した後、水性溶液を凍結乾燥した。無色の残留物をそれぞれ500mlの塩化メチレンで2回撹拌することにより抽出して低分子量の不純物を除去した。
収量12.2g、MS:1526.7
【0034】
実施例70
A 1437環状ペプチドの9−フルオレニルメチルオキシカルボニル誘導体(II,R1=HO,
【化17】
1リットルの無菌リン酸カリウム緩衝液(100ミリモル、pH7.2、50ミリモルのEDTA、0.02%のアジ化ナトリウム)中における10gの実施例69からの生成物および300gの湿性アクチノプラネスユタヘンシス菌糸体の混合物を32℃で48時間撹拌した。次に、生物体を遠心分離により除去し、溶液を500gのMCIゲル(三菱製)を通して濾過して生成物を固定し、その生成物を水/メタノール(1:1)で溶離した。溶離液を濃縮してメタノールを除去し、水相を水+0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル(2:1)を用いて500gのRP18上でクロマトグラフィー処理した。生成物フラクションを真空下で濃縮して凍結乾燥した。
収量6g、MS:1318.4
【0035】
実施例71
4−(2−(4−(2−フェニルエチル)フェニル)エチル)安息香酸
第1段階
33.9gのトリフェニルホスフィンを1,000mlのトルエン中における22.9gの4−ブロモメチル安息香酸メチルの溶液に加え、混合物を加熱還流した。反応を7時間後に終了した。冷却後、生成物を吸引濾過した。
収量47.6g
【0036】
第2段階
58.9gの第1段階からの生成物を500mlの無水テトラヒドロフラン中に懸濁し、0℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中におけるリチウムビストリメチルシリルアミドの1M溶液を120ml加えた。室温で1時間後、混合物を再び0℃に冷却し、19.3gのスチルベン−4−アルデヒドを加えた。混合物を50℃で2.5時間撹拌し、0℃に冷却し、そして沈殿した固体を吸引濾過した。残留物を0.5リットルのTHFで洗浄した。有機相を750mlの酢酸エチルで希釈し、750mlの飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。水相を750mlの酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を次の段階で使用した。
収量49.9g
【0037】
第3段階
26.7gの第2段階からの粗生成物を5gの活性炭上のパラジウム(10%Pd)と一緒に1,000mlのメタノール中に懸濁した。水素化を大気圧下、室温で3時間行った。触媒を熱濾過して除去し、溶液を真空下で濃縮し、そして生成物をヘプタン/酢酸エチル(10:1)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
収量7.4g
【0038】
第4段階
1.98gの第3段階からの生成物を60mlのエタノール中に懸濁し、10mlの水中における508mgのKOHの溶液を加えた。溶液を1.5時間加熱還流した。エタノールを真空下で除去し、残留物を500mlの酢酸エチルおよび200mlの水に取り、そして溶液を2N HClでpH2に調整した。次に、混合物を0.5時間撹拌し、相を分離し、そして水相を200mlの酢酸エチルでもう1回抽出した。有機相を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。
収量1.86gの表題化合物
【0039】
第5段階(酸塩化物)
1.23gの第4段階からの生成物を10mlの塩化チオニル中に懸濁した。次に、混合物をガスの発生が終わるまで加熱還流した。冷却し、真空下で濃縮し、それぞれ5mlのトルエンと一緒に2回蒸発させた。
収量1.35gの薄い灰色の結晶性化合物
【0040】
実施例72
4−(2−(4−ビフェニリル)エチル)安息香酸
第1段階
実施例71の第2段階と同様にして、6.4gの臭化ホスホニウム(実施例71の第1段階から)を1.82gのビフェニル−4−アルデヒドと反応させた。
収量5.8g
第2段階
5.8gの第1段階からの生成物を実施例71の第3段階と同様にして水素化し、生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
収量970mg
【0041】
第3段階
950mgの第2段階からの生成物を実施例71の第4段階と同様にして加水分解した。
収量880mg
第4段階
850mgの第3段階からの生成物を塩化チオニルと実施例71の第5段階と同様にして反応させて酸塩化物を得た。
収量909mg
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- 請求項1記載の式Iのリポペプチド誘導体および薬用賦形剤を含有する細菌感染抑制用薬剤。
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