OA10142A - Dérivés de lipopeptide procédé pour leur préparation médicaments les contenant et leur utilisation - Google Patents
Dérivés de lipopeptide procédé pour leur préparation médicaments les contenant et leur utilisation Download PDFInfo
- Publication number
- OA10142A OA10142A OA60632A OA60632A OA10142A OA 10142 A OA10142 A OA 10142A OA 60632 A OA60632 A OA 60632A OA 60632 A OA60632 A OA 60632A OA 10142 A OA10142 A OA 10142A
- Authority
- OA
- OAPI
- Prior art keywords
- formula
- lipopeptide
- aliphatic acyl
- nco
- acyl radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
ί, ! ’ ί2 L'invention concerne des dérivés d'antibiotiques ducomplexe lipopept.idique A 1437, un procédé pour leur prépa-ration et leur utilisation en tant que médicament.
La demande de brevet ©uropéan 0629656 propose des lipopeptides à séquences d'aminoacides très homologues, maiscomportant des restes d'acides gras différents (fractionlipidique), qui sont synthétisés par Actinoplanes sp. pendantla fermentation et sont excrétés dans le milieu de culture,ainsi qu’un procédé pour l'isolement des lipopeptides à par-tir du milieu de culture, leur purification et l'utilisationdes lipopeptides en tant que substances pharmacologiquementactives, en particulier contre des bactéries Gram positives.
Le but de la présente invention est de trouver de nouveaux dérivés du complexe lipopeptidique A 1437, ayant1 î> une toxicité plus faible que celle des lipopeptides A 1437naturels.
Ce but est atteint selon l'invention par des dérivésde formule I.
En conséquence, l'invention concerne:i. Des dérivés du lipopeptide A 1437 de formule I
dans laquelle R1 est OH ou NH„, 2 R représente un radical acyle aliphatique en Cg-C22, a15 chaîne droite ou ramifiée, saturé ou non saturé, qui peut être interrompu par des groupes phényle ou cycloalkyle oupar un atome d'oxygène, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule I,
20 caractérisé en ce que 1'on fait réagir un composé de for-mule II
dans laquelle 35 r1 a la signification donnée plus haut et -* λ < r η !J i >· J 4 ' 3 Ί R" représente un groupe protecteur de fonction amino, connudans .'La chimie des peptides, de préférence le groupe pro-tecteur tert-butoxycarbonyle (BOC), benzyloxycarbonyle(Z, Cbz), fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) ou allyloxy-carbonyle (Alloc),
avec un acide carboxylique de formule III
R2OH III 2 . dans laquelle R a les significations données plus haut,ou avec un dérivé, activé au niveau du groupe carbonyle, decet acide carboxylique. 3 . Des médicaments contenant un dérivé de lipopepti.de deformule I ainsi ç[u'un véhicule pharmaceutique. 4, L'utilisation d'un dérivé de lipopeptide de formule I,pour la fabrication d'un médicament contre des infectionsbactériennes.
Dans ce qui suit, l'invention est décrite en détail,en particulier dans ses modes de réalisation préférés.
Les composés de départ (composés de formule II) sontobtenus à partir des produits de fermentation protégés, parexemple à partir de A 1437 β [I, R1 = OH, R2 =: (CH3)2CH(CH2) 7CH=CHCH2CO] et de chloroformiate de9-fluorénylméthyle, avec formation du composé correspondant,dans lequel R3 - -COOCH2
et élimination enzymatique subséquente du reste d'acidegras, au moyen d’Actinoplanes utahensis NRRL 12052 (J. Anti-biotics 1988, 1093).
Si l'on utilise les acides carboxyliques de for-mule III eux-mêmes en tant qu'agent d'acylation, on opèreconvenablement en présence d'un agent de condensation, parexemple d'un carbodiimide tel que le N,N'-dicyclohexyl- 4 carbodiimide. L'activation des acides carboxyliques de for-mule II peut s'effectuer selon des méthodes usuelles dans lachimie des peptides, telles qu'elles sont décrites parexemple dans Chemie in unserer Zeit 27, 274-286 (19.93) . Entant que dérivés activés, il convient par conséquent d'uti-liser des halogénures d'acides, par exemple des chloruresd'acides, des anhydrides ou des anhydrides mixtes, parexemple avec des esters d'acide formique, des azides, desesters activés tels que des esters de p-nitrophényle, penta-fluorophényle, 4,6-diméthoxy-l,3,5-triazine-2-yle, ou desesters avec le N-hydroxysuccinimide ou le 1-hydroxybenzo-triazole, qui sont obtenus avec des carbodiimides en tantque réactifs de couplage, ou des thioesters, par exempleavec le 2-mercaptobenzotriazole. D'autres réactifs de cou-plage appropriés sont le N,N'-carbonyldiimidazole ou ceux àbase de sels de phosphonium ou d'uronium, comme par exempleBOP, HBTU, PyBOP, TBTU ou TOTU (tétrafluoroborate d'O- [cyano(éthoxycarbonyl)méthylidène-amino-1,1,3,3-t:étra-méthyl]uranium).
En général, la réaction des composés de formule IIavec un acide carboxylique de formule III, ou son dérivéactivé, s'effectue en présence d'un solvant inerte, commepar exemple le dichlororaéthane ou le diméthylformamide, de:préférence en présence d'une base tertiaire comme parexemple la pyridine ou 1'éthyldiisopropylamine. Lorsqu'onutilise des chlorures de benzoyle substitués, on peut égale-ment opérer en présence d'eau et avec addition de basescelles que la pyridine ou le carbonate de sodium. La réac-tion peut s'effectuer dans un plage de températures allant: de -20 à +50°C, de préférence entre -10 et +30°C. 3 L'élimination des groupes protecteurs R , avec forma-tion des composés I, s'effectue selon des procédés connusdans la littérature; par exemple, on élimine le groupe BOCavec de l'acide trifluoroacétique, le radical Z avecHBr/acide acétique glacial ou par hydrogénation catalytique, î 42 le groupe Alloc avec un composé nucléophile additionné d'uncatalyseur à base de Pd, ou le groupe Fmoc avec des aminessecondaires, la pipéridine par exemple. „ v 2
On préféré les composes de formule I dans lesquels Rreprésente un radical acyle aliphatique saturé CH3(CH2>nCO, un radical acyle aliphatique ramifié saturé, de préférence(CH3)2CH(CH2)nCO ou CH3CH2CH(CH3)(CH2)nCO, un radical acyle aliphatique insaturé qui peut comporter uneou plusieurs doubles liaisons, une double liaison se trou-vant sous la configuration trans ou cis, de préférenceH2 C=CH(CH2)nC0, (CH3)2 CH(CH2)nCH=CH(CH2)nC0„ CH3(CH2CH=CH)n(CH2)nCO, CH3(CH2)nCH=CH(CH2)nCH=CH(CH2)nCO, CH,(CH ) CH=CH~CO, CH (CH„) CH=CH(CH ) CO, H[CH2-C(CH3)= CHCH2]nCO, un radical aliphatique insaturé comportant une ou. plusieurstriples liaisons, de préférence HC=C(CH2) CO, CH3(CH2)nCsC(CH2)nCO, CH3(CH2) ^C-C^C (CH2) nC0, un radical acyle aliphatique interrompu par des groupes phë- nyle ou cycloalkyle, de préférence C6H5(CH?)nCO, CHj(CHz)n-<2>-C0 . C H j ( C H 2 ) „ < c H 2 ) C ° ’ C6H.t~(CHz)r,-ZZV(CH2)n-^HC0· CH,( CH t CHJ^O. un radical acyle interrompu par un atome d'oxygène, de préfé-rence CH.j ( CH2 ) nO-^^^-CO, CH3 ( CH2 ) ηΟ-^Γ^\- ( CH2 ) n-Q_C0, n représentant des nombres entiers compris entre 0 et 20.
On préfère en particulier les composés qui con- tiennent un reste acyle en C12-C15 à chaîne droite ou rami-fiée, comme par exemple les groupes tétradécanoyle, tri-décanoyle, 12-méthyltridécanoyle, un reste cicyle en (~12-C.j θinsaturé, comportant une ou plusieurs doubles ou triples
6 liaisons, comme par exemple les groupes cis-10-penta-décénoyle, trans-9-hexadécénoyle, H[CH2-C(CK3)=CHCH2J3C0 ouun reste acyle aliphatique interrompu par 1-3 groupes phé-nyle et/ou en outre par un atome d'oxygène, comme parexemple les radicaux
CH,(CH2 ) n
CO , CO ,
dans Lesquels n représente des nombres entiers compris entre 0 et 8.
On préfère tout particulièrement les composés qui contiennent un reste acyle aliphatique interrompu par3 groupes phényle, comme par exemple le radical
dans Lequel n représente des nombres entiers compris entre 0 et 2 .
L'invention comprend en outre un procédé pour lapréparation de composés de formule I, qui est caractérisé ence que l'on fait réagir un composé de formule II U ÎH 42 7
dans laquelle R1 a la signification donnée plus haut et 3 . . R représente un groupe protecteur de fonction ammo connu d'après la chimie des peptides, comme par exemple legroupe protecteur tert-butoxycarbonyle (BOC),benzyloxycarbonyle (Z, Cbz) , f luorénylméthoxycarbonyle;(.Fmoc) ou ally.Loxycarbonyle (Alloc) ,
avec un acide carboxylique de formule III
R2OH III 2 dans laquelle R a les significations déjà données.
En. tant que sels pharmaceutiquement acceptables descomposés de formule I, on peut utiliser en particulier dessels avec des acides minéraux et des acides organiques, parexemple les acides chlorhydrique, sulfurique, acéticjue,citrique, p-toluènesulfonique, avec des bases minérales etdes bases organicpies, telles que NaOH, KOH, MgiOH^z ladiéthanolamine, 1'éthylènediamine, ou avec des aminoacidestels que l'arginine, la lysine, l'acide glutamique, etc. Ilssont préparés selon des méthodes classiques.
En vertu de leurs propriétés pharmacologiques inté- ressantes, un ou plusieurs composés parmi les lipopeptides selon l'invention, ou leurs sels, conviennent à l'utilisa- tion en tant que médicaments. 8
Les substances selon l'invention ont une activitépharmacologique, en particulier en tant qu'antibiotiquescontre des bactéries Gram positives, de préférence contredes souches résistantes aux glycopeptides et des souches 5 résistantes à la méthicilline (MRSA = Staphylococcus aureusrésistant à la méthicilline).
Dans le cas de souches résistantes à. la pénicillineou à la méthicilline (souches MRSA), qui ont élaboré desrésistances contre des antibiotiques, fréquemment seuls des 10 glycopeptides tels que la vancomycine ou la téicoplanine ontune activité thérapeutique suffisante. Cependant, dessouches qui sont résistantes même à ces antibiotiques appa-raissent de plus en plus [FEMS Nicrobiol. Lett. 98 (1992) 109 à 116]. Un ou plusieurs dérivés de lipopeptides selon 15 l'invention ont une remarquable activité également contreces germes à problèmes. L' invention concerne également des compositions phar-maceutiques contenant un ou plusieurs dérivés de lipo-peptides selon l'invention ou leurs sels. 20 Un ou plusieurs dérivés de lipopeptides selon l'in- vention, de préférence un ou plusieurs composés comportant - 2 3 radicaux phënyle dans le reste acyle R , peuvent en prin-cipe être administrés tels quels. On préfère les utiliser enmélange avec des adjuvants, véhicules ou diluants appro- 25 priés Comme véhicules, on peut utiliser, dans des médica-ments à usage vétérinaire, les compositions usuelles d'ali-ments pour animaux ou, chez l'homme, tous les véhiculeset/ou adjuvants pharmacologiquement acceptables.
Les médicaments selon l'invention sont en général 30 administrés par voie orale ou parentérale, mais une adminis-tration rectale est en principe également possible. Desformes de préparation galéniques solides ou liquides appro-priées sont par exemple des granules, poudres, comprimés,dragées, (micro)gélules, suppositoires, sirops, émulsions, 35 suspensions, compositions pour aérosols, gouttes ou solu- 9 tions injectables sous forme d'ampoules, ainsi que ces com-positions à libération retardée de la substance active, dansla fabrication desquels on utilise habituellement des véhi-cules et additifs et/ou adjuvants tels que des désinté-grants, liants, agents d'enrobage, agents de gonflement,lubrifiants ou agents de glissement, correcteurs de goût,édulcorants ou tiers-solvants. Comme exemples d'adjuvants oude véhicules fréquemment utilisés, on peut citer le carbo-nate de magnésium, le dioxyde de titane, le lactose, le man-nitol et d'autres sucres, le talc, la lactalbumine, la géla-tine, l'amidon, des vitamines, la cellulose et ses dérivés,des huiles animales ou végétales, des polyéthylèneglycols etdes solvants, comme par exemple l'eau stérile, des alcools,le glycérol et des polyols.
Comme exemples de diluants, on peut citer des poly-glycols, l'éthanol et l’eau. Des substances tampons sont parexemple des composés organiques, tels que la N, N'-dibenzyl-éthylènediamine, la diéthanolamine, 1'éthylènediamine, laN-méthylglutamine, la N-benzylphénéthylamine, la diéthyl-amine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, ou des composésminéraux, comme par exemple un tampon phosphate, le bicarbo-nate de sodium, le carbonate de sodium. Il est égalementpossible d'administrer sous une forme appropriée les sub-stances telles quelles, sans véhicule ni diluant. Des dosesappropriées des composés de formule I ou de leurs sels phar-maceutiquement acceptables vont d'environ 0,4 g, de préfé-rence 0,5 g, à 20 g par jour au maximum, pour un adultepesant environ 75 kg. On peut administrer des doses uniquesou, en général, des doses multiples, la dose unitaire pou-vant contenir la substance active en une quantité d'environ50 à 1 000 mg.
On peut éventuellement microencapsuler les doses uni-taires pour l'administration orale, afin de ralentir lalibération ou de la prolonger pendant une plus longue durée,comme par exemple par enrobage ou inclusion de la substance - 10 active, sous forme particulaire, dans des polymères ou ciresappropriées, ou similaires.
De préférence, les compositions pharmaceutiques sontpréparées et administrées en doses unitaires, chaque unitécontenant en tant que composant actif une dose déterminéed'un ou plusieurs dérivés de lipopeptides selon l'invention.Dans le cas de doses unitaires solides, telles que des com-primés, gélules et suppositoires, cette dose peut aller jus-qu'à environ 200 mg, mais de préférence d'environ 0,1 à100 mg, et dans le cas de solutions injectables sous formed'ampoules, elle peut aller jusqu'à environ 200 mg, mais depréférence d'environ 0,5 à 100 mg par jour.
La dose journalière administrée est fonction du poidscorporel, de l'âge, du sexe et de l'état du mammifère. Danscertains cas, on peut toutefois également administrer desdoses journalières plus élevées ou plus faibles. L'adminis-tration de la dose journalière peut s'effectuer aussi bienpar prise unique, sous forme d'une seule dose unitaire oubien de plusieurs doses unitaires plus faibles, que parprise multiple de doses fragmentées, à intervalles détermi-nés .
On fabrique les médicaments selon l'invention en met-tant sous une présentation appropriée un ou plusieurs déri-vés de lipopeptides selon l'invention, avec des véhiculesusuels ainsi qu'éventuellement des additifs et/ou adjuvantsusuels.
Les composés de formule I comportant 3 radicaux phé-2 nyle dans le reste acyle R (par exemple 55, 56), qui sont:particulièrement préférés, possèdent en outre des propriétéstoxicologiques particulièrement avantageuses. Ainsi, dansl'essai d'hémolyse type, ils ne présentent pratiquement pasd'indication d'hémolyse, tandis que tous les composés tes-tés, comportant des restes acyle aliphatiques à chaînedroite ou ramifiée, y compris les produits naturels, mani-festent une activité considérable comprise entre 16 et 25 % 11 b * r i f,2 (tableau 1) .
Tableau 1 2 )
Activité hémolytique m vitro
Exemple Hémolyse (%) 1) A 1437 1x cf3co2h 17,5 1 19,6 6 16,5 *"> / 25,7 8 19,3 9 22,8 14 22,9 49 0,0 55 0,5 56 0,4
Produit de fermentation I [R^ = OH,r2 = (ch3)2ch(ch2)7ch=chch2co]. 2) Pour la mesure de l'activité hémolytique, on utilise dusang veineux de rhésus, fraîchement prélevé. On recueillele sang dans de petits tubes héparinisés, et on le répar-tit en parties aliquotes de 200 μΐ dans 12 petits tubesen polyéthylène. On ajoute à une partie aliquote 200 μΐd'eau distillée, et on utilise ce mélange comme mélangede référence à 100 %, et on mélange une autre partie ali-quote avec 200 μΐ de sérum physiologique (0,9 % de NaCl)(mélange de référence à 0 %). On répartit dans les tubesrestants chaque fois 200 μΐ de dilutions de substances à1 600, 800, 400, 200, 100, 50, 25, 12,5, 6,25 et.3,125 mg/1 dans du sérum physiologique. On fait tournertous les tubes avec précaution et on les met ensuite à.incuber pendant 3 heures à 37°C. On ajoute ensuite 5 mld'eau distillée au mélange de référence à 100 % et 5 ml 12 de sérum physiologique à chacun des autres mélanges, eton centrifuge les tubes pendant 5 minutes à 700 ç. L'hémolyse est déterminée par mesure de l'absorptiondu surnageant, dans un spectrophotomètre à une longueurd'onde de 540 nm On attribue la valeur 100 % à l'absorptiondu mélange de référence à hydrolyse totale (eau distillée).On mesure les absorptions des dilutions des mélanges d'essaiet du mélange de référence à 0 %, et elles sont indiquées enpourcentage de l'hémolyse maximale inductible.
La présente invention est illustrée par les exemplesdescriptifs et non limitatifs ci-après. Les pourcentages serapportent au poids. Dans le cas de liquide, les proportionsse rapportent au volume, a moins d'indication contraire.
La pureté des produits de réaction est déterminée parHPLC analytique (Me;rck, Darmstadt, LiChrospher® 100RP-8, 1.25 x 4 mm, système d'élution: eau + acide trifluoro-acétique, pH 2,5, 0,1 % d'octanesulfonate de sodium/acéto-nitrile, détection à la lumière UV à 220 nm) , la structureest démontrée par Eipectroscopie de masse à pulvérisationélectrique (BIO-Q-MS).
Pour simplifier, on utilise dans ce qui suit le terme2 "cyclopeptide A 1437" pour le compose I dans lequel R = H.
Exemple 1 Dérivé tridécanoyle du cyclopeptide A 1437 [composé I, R1 = HO, R2 = CH3 (CHj) 1;LC0]
Procédé de couplage de TOTU (tétrafluoroborate d'O-[cyano-(éthoxycarbonyl)méthylidène-amino-l,1,3,3-tétraméthyl]- uronium) :______________________________ a) Activation de l'acide tridécaifroîque
On dissout 113 mg (0,527 mmole) d'acide tridécanoïquedans 3,75 ml de N,N-diméthylformamide (DMP), on y ajoute1.7 2,5 mg (0,526 mmole) de TOTU et 1,25 g d'une solutiond'êthyldiisopropylamine (0,5 mmole) dans du DMP(0,4 mmole/g). On abandonne la solution pendant 1 heure àla température ambiante. ί,1014 2 13 b) Couplage
On met en suspension dans 7,2 ml de DMF anhydre348 mg (0,264 mmole) de dérivé Fmoc II (R1 = OH, R3 = £luorénylméthoxycarbonyle; exemple 69) et on y 5 ajoute 2,9 g de la solution active a) (0,25 mmole) en bain de glace. La solution brunâtre formée est agitéependant 1,5 heure à la température ambiante. c) Elimination du groupe protecteur Fmoc
On refroidit jusqu'à 10°C la solution b), on y ajoute10 6 ml de pipéridine et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On le dilue ensuite avec250 ml d'eau, puis on le lyophilise. d. ) Purification
On met en suspension dans 100 ml d'eau/acétonitrile10 (5:1) le résidu lyophilisé, on ajuste à pH 2,0 le mélange avec 1,5 ml de HCl 2 N, et on chromatographie la solutionlimpide sur 90 g de gel de silice RP1g (Merk,article 9303), avec de l'eau + 0,01 % de CFgCOOH/acéto-nitrile. Séquence d'élution: 500 ml de mélange 3:1, 20 500 ml de mélange 2:1, 600 ml de mélange 1:1. Le composé recherché apparaît dans la fraction 1:1. (détection UV à2 20 nm) . Rendement: 267 mg (78 % de la quantité théo-rique) . Degré de pureté: 72 %.
On chromatographie à nouveau le produit brut sur une 20 colonne à moyenne pression Büchi [250 g de RP18> élutionavec de l'eau 0,01 % de CFgCOOH/acétonitrile (3:2)]. Lesfractions de produit sont lyophilisées.
Rendement: 130 mg, degré de pureté: 96 %. C58H93N13°2O 11292.5], SM: 1293. 14 1437 -CO]
dérivé-Fmoc II
Exemple 2 Dérivé 4~octylbenzoyle du cyclopeptide A[composé I, R1 = HO, R2 = CH3(CH2)
Procédé au chlorure d'acide : a) Couplage
On dissout 6,6 mg (0,005 mmole) de (exemple 69) dans 200 mg d'un mélange de pyridine etd'eau (9:1) et, à -20°C, on y ajoute 25 mg (0,1 mmole) dechlorure de 4-octylbenzoyle. On agite la solution pendant4 heures à la température ambiante. Après addition de2 ml de dioxanne, on élimine le solvant sous vide et ondissout le résidu dans 0,2 ml de DMF. b) Elimination du groupe protecteur Fmoc
On ajoute 0,2 ml de pipéridine à la solution ci), eton abandonne le mélange pendant 1 heure à la températuie , ambiante. La solution est diluée avec 5 ml d'eau, puislyophilisée. c) Purification
Le résidu lyophilisé est chromatographié sur 10 g degel de silice RPig avec de l'eau + 0,01 % de CF^COOH/acétonitrile. Séquence d'élution: 80 ml de mélange 3:1, 80 ml de méalnge de 2:1, 80 ml de mélange 1:1. La frac-tion 1:1, contenant le produit, est lyophilisée.
Rendement: 4,6 mg (70 % de la quantité théorique) , degréde pureté: 85 % C60H89N13°20 SH: 1313.
En procédant comme dans l'exemple 1, on obtient lescomposés de formule I indiqués ci-après, dans lesquelsR1 = HO, et qui portent les substituants R2 indiqués dans letableau 2. Les rendements se situent entre 60 et 85 % de laquantité théorique; le degré de pureté est compris entre 75et 98 %.
·» 1' Q .1 > τ
Tableau 2
Exemple R2 Masse moléculaire Calculée Trouvée 3 CH3(CH2)6CO 1222.3 1223 4 CH3(CH2,7CO 1236.4 1237 5 ch3(ch2,8co 1250.4 1251 6 CH3(CH2)gCO 1264.4 1265 7 CH3(CH2,10CO 1278.4 1279 8 CH3(CH2)12CO 1306.5 1307 9 CH3(CH2)13CO 1320.5 1321 10 CH3(CH2)14CO 1334.5 1335 11 CH3(CH2)15CO 1348.6 1349 12 CH3CH(CH3,(CH2,8CO 1278.4 1279 13 CH3CH(CH3)(CH2)gCO 1295.5 1296 14 CH3CH(CH3)(CH2)wCO 1306.5 1307 15 CH3CH(CH3,(CH2,12CO 1334.5 1335 16 H2C = CK(CH2I8CO 1262.4 1268 17 h2c=ch(ch2:i9co 1276.4 1277 18 CH3(CH2)7CH =CHC0 (trans, 1262.4 1263 19 CH3(CH2)8CK =CHCO (trans) 1276.4 1277 20 CH3(CH2)12CH = CHCO (trans) 1332.5 1333 21 CH3<CH2>3CH =CH<CH2,7CO <cI” 1304.5 1305 22 CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CO (trans, 1304.5 1305 23 CH3(CH2,3CH = CH(CH2,8CO (ci·, 1318.5 1319 24 CH3(CH2)5CH = CH(CH2,7CO (cia, 1332.5 1333 25 CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CO (trans, 1332.5 1333 26 CH3(CH2,5CH = CH(CH2,8CO (cis, 1346.6 1347 27 CH3(CH2,10CH = CH(CH2,4CO (c,s, 1360.6 1361 28 CH3(CH2,10CH=CH(CH2,4CO (trans, 1360.6 1 361 29 CH3(CH2,7CH = CH(CH2,7CO (cis, 1360.6 1361 30 CH3(CH2,7CH = CH(CH2,7CO (trans, 1360.6 1361 - 16
Exernp.l e R2 Méi s se moLéculaire Ca1culée Trouvés 31 CH3(CH2,5CH = CK(CH2)9CO (Çans) 1360.6 1361 32 CH3(CH2)3<CH2CH = CH)2(CH2|7CO (cis) 1358.6 1359 33 CH3(CH2)3(CH2CH = CH)2{CH2|2CO Itrans) 1358.6 1359 34 CH3|CH2)3(CH2CH = CH|2<CH2feCO <cis) 1386.6 1387 35 CH3{CH2CH = CH)3{CH2)7CO 1356.5 1357 36 CH3(CH2,3(CH2CH - CH)3(CH2LCO (cis) 1356.5 1357 37 CH3(CH2CH = CH)4(CH2)4CO (<JIs) 1354.5 1355 38 CH3(CH2)3(CH2CH = CH)4(CH2jgCO (cis) 1382.6 1383 39 CH3(CH2CH = CH)6(CH2)2CO (ois) 1406.8 1407 40 HC = C(CH2)8CO 1260.4 1261 41 CH3(CH2)3C = C(CH2,7CO 1302.5 1303 42 CH3(CH2)7C = C(CH2)7CO 1358.6 1359 43 CH3(CH2,4-C - C-C = C-(CH2)8CO 1354.6 1355 44 C H1C 0 1290.4 1291 45 (c H2 ) eeo 1326.5 1327 46 0-(0.,),,,00 1356.5 1357 47 (CH3)2C = CHCH2[CH2C(CK3) =chcH2|2CO 1328.5 1329
En procédant comme dans l'exemple 2, on obtient lescomposés de formule I indiqués ci-après, dans lesquelsR1 = HO, et qui portent les substituants indiqués dans letableau 3. Les rendements se situent entre 70 et 85 % de laquantité théorique,· le degré de pureté est compris entre 30et 98 %. s" ; c ζ ι ci V ί. υ * 4 .<
Tableau 3
Exemple R2 Masse moléculaire Calculée Trouvée 48 @-©-co 1276.4 1277 49 CH3(CHz)e“<^— co 1298.4 1299 50 ch,(ch2)so-<^—co 1314.4 1315 51 CHj(CHa)7-O>—co 1312.5 1313 52 C'Hj(CH2),O-<^>—CO 1328.5 1329 53 1304.4 1305 54 CH3CH2 (CHj )l-©^C° 1332.4 1333 55 OO-ic»,),-©-'· 1380.5 1381 56 ( C H J ) , ( CH , ) J CO 1408.6 1409 57 CH 3 ( CH 2 ) 3 “O” < C H2 ) 2 ”O“ C° 1360.5 1361 58 CHjCCHJjO-^^-ÎCHjJj-QhCO 1404.5 1405 18 ι * '· * î ΟO A V* t
En procédant comme dans l'exemple 1 (composés 59 à66) ou comme dans l'exemple 2 (composés 67 et 68), on obtient les composés de formule I indiqués ci-après, dans 1 . 2lesquels R = NH2, et qui portent le substituants R indi-qués dans le tableau 4. Les rendements se situent entre 75et 85 % de la quantité théorique; le degré de pureté estcompris entre 80 et 98 %.
Tableau 4
Exemp!e R2 Masse moléculaire Calculée Trouvée 59 CH3(CH2)k,CO 1277.4 1278 60 CHgtCHji^CO 1291.5 1292 61 CH3(CH2)12CO 1305.5 1306 62 CH3(CH2lnCO 1319.5 1320 63 CH3CH(CH3)(CH2b|0CO 1305.5 1306 64 CH3(CH2)3CH = CH(CH2»7CO (<)ls> 1303.5 1304 65 CH3(CH2)3CH = CH(CH2)7CO (vans) 1303.5 1304 66 CH3(CH2,2(CH2CH = CH,2(CH2)74o (cis) 1357.6 1358 67 1379.5 1380 68 1407.6 1408
Préparation des composés de départ
Exemple 69 Dérivé 9 -fluorénylméthyloxycarbonyle de A 14 37 [R1 = OH, R2 = (CH3) 2CH(CH2) 7CH=CHCH2CO, R3 -COOCH?
On dissout 10 g (7,67 mmoles) de A 1437 [I,, R3 = HO, R2 - (CH.)2CH(CH2)7CH=CHCH2CO] et 3,24 g (38,35 mmoles) de
Ί ' r * j- η U à V : 9i 19 bicarbonate de sodium dans un mélange de 920 ml d'eau et640 ml d'acétone. Avec régulation du pH, on y ajoute ensuitegoutte à goutte en l'espace de 100 minutes,, à pH 8,5, unesolution de 2,97 g (11,5 mmoles) de chloroformiate de.9-f luorénylméthyle dans 240 ml d'acétone. La température dela solution réactionnelle s'élève alors à 27°C. On poursuitl'agitation, du mélange pendant 1 heure à la températureambiante. Après élimination de l'acétone sous vide, on lyo-philise la solution aqueuse. Pour éliminer les impuretés àfaible masse moléculaire, on extrait le résidu incolore enl'agitant à deux reprises avec chaque fois 500 ml de dichlo-rure de méthylène,.
Rendement: 12,2 g, SM: 1526,7.
Exemple 70 Dérivé 9-fluorénylméthyloxycarbonyle du cyclopeptide A 1437
[II, R1 = HO, R3 == -COOCH
On agite pendant 48 heures à 32°C un mélange de 10 g du produit obtenu dans l'exemple 69 et 300 g de mycéliumhumide d'Actinoplanes utahensis dans 1 1 de tampon phosphatede potassium (100 mM, pH 7,2, EDTA 50 mM, 0,02 % d'azoturede sodium) stérile. On sépare ensuite la biomasse par" cen-trifugation, on filtre la solution pour fixer le produit sur500 g de gel MCI (Mitsubishi) et le produit est élué avec unmélange d'eau et de méthanol (1:1) . On concentre l'é.'Luatpour éliminer le méthanol et on chromatographie la solutionaqueuse sur 500 g de RP18 avec de l'eau + un mélange d'acidetrifluoroacétique à 0,05 % et d'acétonitrile (2:1). Lesfractions contenant le produit sont concentrées sous vide etlyophilisées.
Rendement: 6 g, SM: 1318,4. 20 s, * ? f 9
y- *> *·· · T. «V
Exemple 71
Acide 4~ ( (2- [4-(2-phényléthyl)]phényléthyl)]benzoïqueEtape l
On ajoute 33,9 g de triphénylphosphine à une solutionde 22,9 g de 4-bromométhylbenzoate de méthyle dans 1 000 mlde toluène, et on chauffe le mélange au reflux. La réactionest totalement achevée au bout de 7 heures. On laisserefroidir le mélange réactionnel et on isole le produit parfiltration à la trompe.
Rendement : 47,6 g.
Etape 2
On met 58, Ç g du produit de l'étape 1. en suspensiondans 500 ml de tétrahydrofurarme anhydre, on refroidit lasuspension jusqu'à. 0°C et on y ajoute 120 ml d'une solutionde bis-triméthylsilylamidure de lithium l M dans du tétra-hydrofuranne. Au bout de l heure à la température ambiante,on refroidit à nouveau le mélange jusqu'à 0"C et on y ajoute19,3 g de stilbène-4-aldéhyde. On agite ensuite le mélangependant 2,5 heures à 50°C, on le refroidit jusqu'à 0°C et onisole pai: filtration à la trompe le produit qui s'estdéposé. On lave ensuite le résidu avec 0,5 1 de THF. Laphase organique est diluée avec 750 ml d'acétate d'éthyle,puis lavée avec 750 ml d'une solution saturée de chlorured'ammonium, On extrait la phase aqueuse avec 750 ml d'acé-tate d'éthyle, et la phase organique est séchée sur du sul-fate de sodium, puis concentrée. On utilise le produit brutdans 1'étape suivante.
Rendement: 49,9 g.
On met en suspension dans 1 000 ml de méthanol 26,7 gdu produit brut provenant de l'étape 2, avec 5 g de charbonpalladié à 10 %. On effectue l'hydrogénation pendant3 heures à la température ambiante et sous la pression nor-male On sépare le catalyseur par filtration à chaud, onconcentre sous vide la solution et on purifie le produit par 21 if J f 2 chromatographie sur du gel de silice avec un mélange d'hep-tane et d'acétate d'éthyle (10:1).
Rendement: 7,4 g.
Etape 4 5 On met 1,98 g du produit de l'étape 3 en suspension dans 60 ml d'éthanol, et on y ajoute une solution de 508 mgde KOH dans 10 ml d'eau. On chauffe au reflux la solutionpendant 1,5 heure. On élimine l'éthanol sous vide, onreprend le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml 10 d'eau, et on ajuste à pH 2 la solution avec HCl 2 N. Onpoursuit, l'agitation du mélange pendant 0,5 heure, onsépare les phases et on extrait encore une fois la phaseaqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases orga-niques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, puis 15 concentrées sous vide.
Rendement: 1,86 g du composé recherché.
Chlorure d'aeide :
On met 1,23 g du composé de l'étape 4 en suspensiondans 10 ml de chlorure de thionyle. On chauffe ensuite le 2.0 mélange au reflux jusqu'à ce que le dégagement de gaz soitterminé. Après refroidissement du mélange, on le concentresous vide et on évapore à deux reprises le résidu avecchaque fois 5 ml de toluène.
Rendement: 1,35 g d'un composé cristallin gris clair. 25 Exemple 72
Acide 4-[(2-biphényl-4-yl)éthyl]benzoïqueEtape 1
En procédant comme dans l'étape 2 de l'exemple 71 onfait réagir 6,4 g de bromure de phosphonium (étape 1 de 30 l'exemple 71) avec 1,82 g de biphényl-4-aldéhyde .
Rendement : 5,8gEtape 2
On soumet 5,8 g du produit de l'étape 1 à une hydro-génation comme dans l'étape 3 de l'exemple 71, et on purifie 35 le produit par chromatographie. 22
Rendement.: 970 mg.
Etape 3
On saponifie comme dans l'étape 4 de l'exemple 71950 mg du produit obtenu dans l'étape 2. 5 Rendement : 8 8 0 mg.
Etape 4
En procédant comme dans l'étape 5 de l'exemple 71, onfait réagir 850 mg du produit de l'étape 3 avec du chlorurede thionyle, pour aboutir au chlorure d'acide. 10 Rendement: 909 mg.
Claims (8)
- 23 REVENDICATIONS1. Dérivés du lipopeptide A 1437, de formule I odans laquelleR1 est OH ou NH 2 R représente un radical acyle aliphatique en Cg-CL^, à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou non saturé, qui peutêtre interrompu par des groupes phényle ou cyc.Loalkyle oupar un atome d'oxygène, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 2. Dérivé de lipopeptide selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rz représente un radical acyle aliphatique saturé CH3(CH2)nCO, un radical acyle aliphatique ramifié saturé, de préférence;(CH3)2CH(CH2)nCO ou CH3CH2CH(CH3)(CH2)nCO, un radical acyle aliphatique insaturé qui peut comporter uneou plusieurs doubles liaisons, une double liaison se trou-vant sous la configuration trans ou cis, de: préférence C=CH(CH?)rCO, (ca3)2CH(CH2)nCH«CH(CH2)nCO, CH., (ŒLCH-CH) (CH,,) CO, CH (CH ) CH=CH(CH ) CH=CH(CH,,) CO,CH., (CH.. ) CH=CH-CO, OL· (CH0 ) CH=CH(CH„ ) CO, H ( CH - C ( CH ) =CHCH,, ] RCO, un radical aliphatique insaturé comportant une ou plusieurs triples liaisons, de préférence HC=C{CH2) CO, ch3 ( ch2 ) noc ( ch2 ) nco, ch3 ( ch2 ) nc»c - C=C ( ch2 ) nco,24 un radical acyle aliphatique interrompu par des groupes phé-nyle ou cycloalkyle, de préférenceCO ,-CO. CH,(CH2)nh/-(ch2)„co. un radical acyle interrompu par un atome d'oxygène, de préfé-n. représentant des nombres entiers compris entre 0 et 20.
- 3. Dérivé de lipopeptide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est OH ou NH~, 2 R représente un reste acyle en C12*C15 a chaîne droite ou ramifiée, de préférence le radical tétradécanoyle, tri-décanoyle ou 12-méthyltridécanoyle, un reste acyle insa-turé en C^.2 C18 comP°rtant une ou plusieurs doubles outriples liaisons, de préférence les groupes cis-10-penta-décénoyle, Crans-9-hexadécénoyle, H[CH2~C(CH^)=CHCH2]3C0ou un reste acyle aliphatique interrompu par 1-3 groupesphényle et/ou en outre par un atome d'oxygène, de préfé-renceet n étant un nombre entier compris entre 0 et 8. r -Γ ! qi U k 1 25
- 4. Dérivé de lipopeptide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est OH ou NH„, 2 R représente un reste acyle aliphatique interrompu par3 groupes phényie, de préférence O" < CH2 ’ n-Q- (CH2 > n-θ' (CH2 ’ nC0/ n étant un nombre entier compris entre 0 et 2.
- 5. Procédé pour la préparation d'un composé de for-mule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé deformule ILNHR3 dans laquelle R1 a la signification donnée plus haut et3 R représente un groupe protecteur de fonction amxno, connudans la chimie des peptides, de préférence le groupe pro-tecteur tert-butoxycarbonyle (BOC), benzyloxycarbonyle(Z, Cbz), fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) ou allyloxy-carbonyle (Alloc), avec un acide carboxylique de formule III R2OH III 2 dans laquelle R a les significations données à la revendication 1, ou avec un dérivé, activé au niveau du groupe carbonyle, c.e cet acide carboxylique. 26 U G 14 2
- 6. Dérivé de lipopeptidie de formule I selon l'unsquelconque des revendications 1 à 4, pour utilisation entant que médicament.
- 7. Médicament contenant un dérivé de lipopeptide de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 a 4,ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
- 8. Utilisation d'un dérivé de lipopeptide deformule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 4,pour la fabrication d'un médicament contre des infections 10 bactériennes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4411025A DE4411025A1 (de) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| OA10142A true OA10142A (fr) | 1996-12-18 |
Family
ID=6514230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| OA60632A OA10142A (fr) | 1994-03-30 | 1995-03-30 | Dérivés de lipopeptide procédé pour leur préparation médicaments les contenant et leur utilisation |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5629288A (fr) |
| EP (1) | EP0688789B1 (fr) |
| JP (1) | JP3653119B2 (fr) |
| KR (1) | KR100360129B1 (fr) |
| CN (1) | CN1111640A (fr) |
| AT (1) | ATE219499T1 (fr) |
| AU (1) | AU696566B2 (fr) |
| CA (1) | CA2145826C (fr) |
| CZ (1) | CZ287158B6 (fr) |
| DE (2) | DE4411025A1 (fr) |
| DK (1) | DK0688789T3 (fr) |
| ES (1) | ES2178657T3 (fr) |
| FI (1) | FI951468A (fr) |
| HK (1) | HK1012017A1 (fr) |
| HU (1) | HU218286B (fr) |
| IL (1) | IL113160A (fr) |
| MA (1) | MA23490A1 (fr) |
| NO (1) | NO951198L (fr) |
| NZ (1) | NZ270828A (fr) |
| OA (1) | OA10142A (fr) |
| PL (1) | PL180274B1 (fr) |
| PT (1) | PT688789E (fr) |
| RU (1) | RU2141970C1 (fr) |
| TW (1) | TW336939B (fr) |
| ZA (1) | ZA952555B (fr) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965524A (en) * | 1989-07-07 | 1999-10-12 | Peptide Technologies Corporation | Analogs of viscosin and uses thereof |
| TW455591B (en) * | 1993-06-08 | 2001-09-21 | Hoechst Ag | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| DE4411025A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Hoechst Ag | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US6406880B1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-06-18 | Integrated Research Technology, Llc | Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy |
| US7067500B2 (en) * | 1997-05-02 | 2006-06-27 | Integrated Research Technology, Llc | Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy |
| AU9464398A (en) * | 1997-10-21 | 1999-05-10 | Sankyo Company Limited | Novel antifungal compounds |
| DE19807972A1 (de) * | 1998-02-25 | 1999-08-26 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Lipopeptidantibiotika-Calciumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
| WO2000063239A1 (fr) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Sankyo Company, Limited | Nouveaux composes antifongiques |
| KR20020063230A (ko) * | 1999-12-15 | 2002-08-01 | 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 항균제로서의 신규한 리포펩티드 |
| EP1240181A2 (fr) | 1999-12-15 | 2002-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Nouveaux lipopeptides utilises comme agents antibacteriens |
| US7408025B2 (en) | 1999-12-15 | 2008-08-05 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Lipopeptides as antibacterial agents |
| US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| US6737403B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-05-18 | Micrologix Biotech Inc. | Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof |
| WO2002005837A1 (fr) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. | Derives sulfonamide antimicrobiens d'antibiotiques lipopeptidiques |
| US6511962B1 (en) * | 2000-07-17 | 2003-01-28 | Micrologix Biotech Inc. | Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof |
| US6750199B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-06-15 | Micrologix Biotech Inc. | Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics |
| KR20080036661A (ko) | 2000-12-18 | 2008-04-28 | 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 정제된 리포펩티드의 제조 방법 |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| NZ531493A (en) | 2001-08-06 | 2006-03-31 | Cubist Pharm Inc | Novel depsipeptides and process for preparing same, useful in the treatment of bacterial infection |
| US7125844B2 (en) * | 2002-01-03 | 2006-10-24 | Migenix Inc. | Dab9 derivatives of lipopeptide antibiotics and methods of making and using the same |
| US7868135B2 (en) * | 2003-06-26 | 2011-01-11 | Biowest Therapeutics Inc. | Compositions of lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof |
| US8420602B2 (en) * | 2004-09-14 | 2013-04-16 | Landon C. G. Miller | Endocannabinoid conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
| US7795207B2 (en) | 2005-11-21 | 2010-09-14 | Harald Labischinski | Lipopeptide compositions |
| DE102005056194A1 (de) * | 2005-11-21 | 2007-07-12 | Combinature Biopharm Ag | Neue Lipopeptid Zusammensetzungen |
| TWI409077B (zh) * | 2006-04-18 | 2013-09-21 | Piramal Life Sciences Ltd | 新穎抗菌化合物 |
| US8299795B2 (en) * | 2007-02-19 | 2012-10-30 | Schlumberger Technology Corporation | Independently excitable resistivity units |
| GB0821540D0 (en) * | 2008-11-25 | 2008-12-31 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd | Lipopeptide compounds and their use |
| PL2379580T3 (pl) * | 2008-12-22 | 2014-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Nowe środki przeciwbakteryjne do leczenia zakażeń wywołanych bakteriami Gram-dodatnimi |
| TWI606838B (zh) | 2009-11-23 | 2017-12-01 | 庫比斯特製藥有限責任公司 | 達托黴素（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）組合物及相關方法 |
| CN103554230B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-07-22 | 福建省微生物研究所 | 一种安福霉素类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW455591B (en) * | 1993-06-08 | 2001-09-21 | Hoechst Ag | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| DE4411025A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Hoechst Ag | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
-
1994
- 1994-03-30 DE DE4411025A patent/DE4411025A1/de not_active Withdrawn
- 1994-08-05 TW TW083107179A patent/TW336939B/zh active
-
1995
- 1995-03-24 DE DE59510246T patent/DE59510246D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 ES ES95104376T patent/ES2178657T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 PT PT95104376T patent/PT688789E/pt unknown
- 1995-03-24 DK DK95104376T patent/DK0688789T3/da active
- 1995-03-24 EP EP95104376A patent/EP0688789B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-24 AT AT95104376T patent/ATE219499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 FI FI951468A patent/FI951468A/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 AU AU16110/95A patent/AU696566B2/en not_active Ceased
- 1995-03-28 KR KR1019950006642A patent/KR100360129B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 IL IL11316095A patent/IL113160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 US US08/411,931 patent/US5629288A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-28 MA MA23819A patent/MA23490A1/fr unknown
- 1995-03-28 CZ CZ1995779A patent/CZ287158B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 CN CN95103621A patent/CN1111640A/zh active Pending
- 1995-03-29 JP JP07029095A patent/JP3653119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 PL PL95307914A patent/PL180274B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 ZA ZA952555A patent/ZA952555B/xx unknown
- 1995-03-29 RU RU95106362/04A patent/RU2141970C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 NZ NZ270828A patent/NZ270828A/en unknown
- 1995-03-29 CA CA002145826A patent/CA2145826C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 NO NO951198A patent/NO951198L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-03-29 HU HU9500909A patent/HU218286B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-30 OA OA60632A patent/OA10142A/fr unknown
-
1998
- 1998-12-12 HK HK98113243A patent/HK1012017A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| OA10142A (fr) | Dérivés de lipopeptide procédé pour leur préparation médicaments les contenant et leur utilisation | |
| EP0773956B1 (fr) | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
| BE851310A (fr) | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b | |
| EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
| FR2561651A1 (fr) | Nouveaux derives de la cyclosporine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CH638196A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0178980B1 (fr) | Dérivés de céphalosporines, procédé d'obtention et leur application à titre d'antibiotiques | |
| EP0316218A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l-proline, leur préparation et leurs applications biologiques | |
| EP0282374B1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques à structure polycyclique azotée, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2698628A1 (fr) | Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. | |
| CA1251000A (fr) | Dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| EP1189932B1 (fr) | Derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme antifongiques | |
| CN1373770A (zh) | 假单胞菌素前药 | |
| CH637930A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0772630B1 (fr) | Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| BE886575A (fr) | Derives de noyaux peptidiques cycliques, leur preparation et leur utilisation comme agents antifongiques | |
| EP1189933B1 (fr) | Derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme antifongiques | |
| BE856403A (fr) | Derives d'imidazole-4-carboxamide 5-0-acyles, procede pour leur preparation et medicaments en contenant | |
| EP0269512B1 (fr) | Dérivés des céphalosporines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| BE844377R (fr) | Peptides | |
| EP0828740B1 (fr) | Derives du 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application | |
| LU82182A1 (fr) | Analogues de la prostaglandine i2 et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP4452078B2 (ja) | ヒドロペリレン誘導体 | |
| FR2621589A1 (fr) | Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2737891A1 (fr) | Analogues chiraux de la 15-deoxyspergualine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |