LU82182A1 - Analogues de la prostaglandine i2 et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Description
λ *
La présente invention a trait à de nouveaux analogues de la prostaglandine Ig (PGIg), à un procédé pour leur préparation et aux compositions pharmaceutiques les contenant.
La PGIg (qu'on appelle prostacycline) est connue en tant 5 que substance naturelle physiologiquement active ayant la formule suivante :
/COOH
(I) 10 (^>8 \ / 14 16 18 20 | 15 ! 17 19
OH OH
et son nom chimique est : acide époxy-6,9 dihydroxy-11,15 prosta-diène-5,13 orque-(5Z,13E)-(9b*,liaf,15S) [Nature, 263, 663 (1976); 10 Prostaglandins, 12, 685 et 915 (1976); ibid., 13, 3 et 375 (1977); et Chemical and Engineering News, Déc. 20, 17 (1976)].
Il est bien connu que la PO Ig peut être préparée par incubation de la prostaglandine Gg (PGGg) ou de la prostaglandine Hg (PGHg) avec des fractions microsomales préparées à partir de l'aorte 15 thoracique du porc, de l'artère mésentérique du porc, de l'aorte du lapin ou du bas-fond stomacal du rat. La PGIg a une forte action de relaxation des artères, qui est particulière avix artères et ne s'exerce pas sur les autres muscles lisses. En outre, la PGIg inhibe fortement l'agrégation des plaquettes du sang humain induite par l'acide 20 arachidonique.
En tenant compte de ce que le thromboxane Ag préparé par , incubation de la PGGg ou de la PGHg avec un microsome de plaquettes^ / sanguines a une action de contraction des artères et une action / v/ if 2 d'agrégation des plaquettes sanguines, les propriétés de la PGIg mentionnées jusqu'à présent montrent que la PGI2 joue un rôle physiologique très important dans l'organisme vivant, La PG Ig peut être utile pour le traitement de l'artériosclérose, des défaillances 5 cardiaques ou de la thrombose.
5 On a fait des recherches étendues pour découvrir entre autres de nouveaux produits ayant les propriétés pharmacologiques de la PG Ig "naturelle" ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés pharmacologiques inconnues 10 jusqu'alors. On a maintenant trouvé qu'en remplaçant le groupe * époxy-6,9 (c'est-à-dire -0-) par un groupe =N- dans lequel la double liaison est attachée à la position 6 (groupe appelé ci-après groupe nitrilo-6,9), et en introduisant soit un, soit deux groupes alcoyles fixés à l’atome de carbone de la position 17, les propriétés pharma-15 cologiques de la PG Ig "naturelle" sont, dans certains aspects de leurs activités, améliorées ou modifiées.
En conséquence, la présente invention réside dans de nouveaux analogues de la prostaglandine Ig qui ont la formule générale : 1 i 5 3 COOR1 ; 4 2 9Î / 7 (II) Ô. « « /* HO xr2 20 [dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de l à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant de 7 à 15 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par au moins un groupe . alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupa* / 25 phényle non-substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène///^ Ψ 4 3 (de préférence de chlore), groupe trifluorométhyle ou groupe phényle, ou par au moins un groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe -C^H^COOR^, 7 /r8 -C E, OR' ou -C EL Nv «i où m représente vin nombre entier de 1 à n du n N. „9 6 8 9 5 12, n représente un nombre entier de 2 à 12, R , R° et W, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou „ 10 éthyle, R^ représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes 4 , , de carbone, R représente un atome d hydrogène ou un groupe alcoyle
C
contenant de 1 à 4 atomes de carbone, RJ représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, Y représente un chaînon éthylène (c'est-à-dire -CHgCHg- ) ou vinylène trans (c 'est-à-dire ^"C=C^ ),
H
15 le groupe hydroxy fixé à l'atome de carbone de la position il est en configuration et et la ligne en zig-zag ΛΛ/V attachée à l'atome de carbone de la position 15 représente la fixation selon la configuration β ou ^ (c'est-à-dire la configuration S ou R) ou un mélange des deux (c'est-à-dire la configuration RS)} et leurs sels d’addition
A
20 d'acide non-toxiques ainsi que, lorsque R représente un atome - d'hydrogène, leurs sels non-toxiques.
On comprendra que la formation de sels d'addition d'acide peut se produire avec le groupe nitrilo-6,9> cette formation est aussi /R® possible avec un groupe inclus dans la définition du
R
Λ O Q
symbole R"1 et dans lequel n, R° et ?r sont tels que définis précé-25 derament.
*
Il doit être entendu que les groupes aieoyles et-alcoylènes et les restes alcoyles et alcoylènes des groupes dont il est question dans le présent texte peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.
La présente invention concerne tous les composés de formule jJO générale (il) sous leur forme "naturelle” optiquement active ou sous sa forme énantiomère, ou leurs mélanges, plus particulièrement la / forme racéraique, consistant en des mélanges équimoléculaires de la /j/s Ψ i 4 forme "naturelle" optiquement active et de sa forme énantiomère.
Comme on peut le voir, les composés représentés par la formule générale (il) ont au moins cinq centres chiraux, ces centres étant situés sur les atomes de carbone des positions 8» 9* 11* 12 et 5 15· D'autres centres chiraux peuvent encore apparaître quand des groupes ou restes alcoyles ou alcoylènes sont à chaîne ramifiée ou sur l'atome de carbone de la position 17· La présence de chiralité conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale (il) ont tous une configuration telle que les 10 groupes substituants fixés aux atomes de carbone de l'anneau en positions répertoriées 8 et 12 sont trans l'un par rapport à l'autre et que les groupes substituants fixés aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 9 sont cis l'un par rapport à l'autre. En conséquence, tous les isomères de formule générale (il), et leurs 15 mélanges, qui ont ces groupes substituants fixés aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 12· selon la configuration trans et ceux fixés en positions 8 et 9 selon la configuration cis, et qui ont des groupes hydroxy comme représentés en positions 11 et 15, doivent être considérés comme englobés par la formule générale (il).
20 Comme exemples du groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone représenté par H^, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et leurs isomères.
Comme exemples du groupe aralcoyle contenant de 7 à 15 25 atomes de carbone représenté par R , on peut citer les groupes benzyle, phényl-1 éthyle, phényl-2 éthyle, phényl-3 butyle, phényl-4 butyle, (naphtyl-2)-l éthyle, (naphtyl-1)-2 éthyle et biphénylméthyle.
Comme exemples du groupe eycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par au moins un groupe ^0 alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, représenté par R , on peut citer les groupes cyelobutyle, propyl-1 cyclobutyle, butyl-1 cyclobutyle, méthyl-2 cyclobutyle, propyl-2 cyclobutyle, éthyl-3 eyclo-butyle, propyl-3 cyclobutyle, triéthyl-2,3,4 cyclobutyle, cyclopentyle, / éthyl-3 cyclopentyle, propyL-3 cyclopentyle, butyl-3 cyclopentyle, , / 5 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-4 cyclopentyle, cyclohexyle, éthyl-3 cyclohexyle, isopropyl-3 cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, éthyl-4 cyclohexyle, propyl-4 cyclohexyle, tert.-buty1-4 cyclohexyle, diméthyl-2,2 cyclohexyle, 5 diméthyl-2,6 cyclohexyle, diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyle et cycloheptyle.
Comme exemples du groupe phényle substitué par au moins un atome d’halogène, groupe trifluorométhyle ou groupe phényle ou par un groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de ίο carbone, représenté par R*, on peut citer les groupes chloro-2, 3 ou 4 phényle, dichloro-2,4 phényle, trichloro-2,4,6 phényle, tolyle-2, 3 ou 4, éthyl-2, 3 ou 4 phényle, isopropyl-2, 3 ou 4 phényle, tert.-butyl-2, 3 ou 4 phényle, sec.-butyl-4 phényle, diméthyl-2,4 phényle, diméthyl-2,5 phényle, diméthyl-2,6 phényle, diéthyl-2,6 phényle, 15 isopropyl-2 méthyl-5 phényle, diisopropyl-2,6 phényle, tert.-butyl-2 méthyl-6 phényle, tert.-butyl-2 méthyl-4 phényle, di-tert.-buty1-2,4 phényle, di-tert.-butyl-2,6 phényle, di-tert.-buty1-3,5 phényle, tri-méthyl-2,4,6 phényle, tert.-butyl-2 diméthyl-4,6 phényle, di-tert.-butyl- 2,6 méthyl-4 phényle, tri-tert.-buty1-2,4,6 phényle, trifluorométhyl-3 20 phényle, biphényle-4, méthoxy-2, 3 ou 4 phényle, éthoxy-2, 3 ou 4 phényle, méthylthio-2, 3 ou 4 phényle et éthylthio-2, 3 ou 4 phényle.
. Le groupe alcoylène représenté par “cmH2rn- et par -CnH2n- peut être vin groupe méthylène (quand m est égal à 1 dans le reste -C^Hg^-), éthylène, triméthylène, tétraméthylfene, pentaméthylène, 25 hexaméthylène, heptaméthylène, octaméthylène, nonaméthylène, décamé-thylène, undécaméthylène, dodécaméthylène et leurs isomères.
Le groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone représenté par r\ R^, R^, R^ et R^ peut être le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.-butyle ou tert.-30 butyle.
Comme exemples du groupe alcoyle contenant de 1 à 10 atomes r de carbone représenté par R^, on peut citer les groupes méthyle, éthyle,/ propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle et/ / leurs isomères. /} If 6
Les composés de formule générale (II) que l'on préfère sont ceux dans la formule desquels R^- représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone, spécialement le groupe 5 méthyle. De préférence, R représente un atome d'hydrogène. De préfé- 3 4
rence, Br représente un groupe méthyle ou éthyle. De préférence, R
représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. De préférence, Rp représente un groupe éthyle, propyle, butyle ou pentyle. De préférence, Y représente um chaînon vinylène trans. De 10 préférence, le groupe hydroxy fixé à l'atome de carbone de la position 15 l'est selon la configuration <*.
Comme exemples de sels d'addition d'acide non-toxiques convenables, on peut citer les sels formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, 15 phosphorique et nitrique, ainsi que les sels formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, lactique, tartrique, citrique, benzoïque, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesul-fonique, toluènesulfonique, iséthionique et succinique.
Selon une caractéristique de la présente invention, les 20 analogues de la prostaglandine Ide formule générale (II) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment se préparent par cyclisation d'un composé de formule générale :
NI
P
du) 0H V^xZ-r* J R ^1,3 {dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des 25 positions 5 et 6 est cis (c'est-à-dire Z), et les autres symboles / sont tels que définis précédemment] au sein d'un solvant organique/ / inerte, par exemple le toluène, le benzène ou l'acétonitrile, à /Jr 7 une température allant de la température ambiante à liO°C.
Si on le désire, on peut purifier les produits de formule générale (II) par les moyens traditionnels, par exemple par chromatographie en couche mince ou en colonne sur gel de silice, ou par 5 recristallisation des sels d'addition d'acide de ces produits (sels qui peuvent être obtenus par des méthodes connues en soi, par exemple en ajoutant un acide minéral ou organique à ces produits), pour obtenir les analogues de la PGIg, ou leurs sels d'addition d'acide phar-maeeutiquement acceptables, à l'état pur. Par le terme "méthodes 10 connues en soi" tel qu'on l'emploie dans le présent texte, on entend * des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique.
A
Les esters de formule générale (ïll) dans laquelle RA est autre qu'un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que 15 définis précédemment, peuvent être préparés par estérification d'un
A
acide correspondant de formule générale (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi. Les méthodes pour cette estérification sont bien connues, par exemple,
A
20 quand Rx est un groupe alcoyle, par réaction avec :(l) un diazoalcane ou (2) un acétal dialcoylique de Ν,Ν-diméthylformaraide [cf. Helv.
Chim. Acta, 48, 1746 (1965)]; quand R^· est un groupe alcoyle ou aralcoyle, par réaction avec : (5) un halogénure d'alcoyle ou
A
d'aralcoylej quand R est un groupe alcoyle ou araicoyle ou tout
A
25 autre groupe estérifiant inclus dans la définition de Rx : (4) en utilisant la dicyclohexylcarbodiiraide (par la méthode décrite dans le brevet japonais 762305 de la demanderesse), (5) en utilisant un halogénure de pivaloyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique 1 364 125 de la demanderesse), (6) en utilisant un halogénure 30 d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfonyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique 1 362 956 de la demanderesse), (7) en utilisant du chloroformiate d'isobutyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique 1 492 439) ou (8) en utilisant du disulfure de dlpyridyle / et de la triphénylphosphine [par la méthode décrite dans Tetahedron / / 35 Letters, 3409 (1976)]. / // y 8
La préparation des esters faisant usage d'un diazoalcane s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec un diazoalcane approprié, par exemple le diazométhane, le diazobutane ou le diazo-décane, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l’éther 5 diéthylique, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, l'acétone, le méthanol, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à un température allant de la température ambiante à -10 °C et, de préférence, à 0°C.
La préparation des esters faisant usage d'acétal dialeoy-10 lique de la N,N-diméthylformamide s'exécute par réaction de l'acide ‘ correspondant avec un acétal dialcoylique de la N, N-diméthylf ormamide, par exemple 1'acétal diméthylique, au sein de benzène anhydre.
La préparation des esters faisant usage d'un halogénure d'alcoyle ou d’aralcoyle s'exécute par réaction de l'acide correspon-15 dant avec un halogénure d'alcoyle ou d'aralcoyle approprié, par exemple l'iodure de méthyle, le bromure de butyle, le bromure de décyle, le chlorure de benzyle ou le bromure de biphénylméthyle, a) dans de l'acétone en présence d’un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium (cf. J. Org. Chem., 3^» 3717 (1969)]* 6) 20 dans de la Ν,Ν-diroéthylacétamide ou de la N, N-diméthylf ormamide en présence d'un bicarbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium [cf. Advan. Org. Chem., 5, yj (1965)]» c) dans du diméthylsulfoxyde en présence d'oxyde de calcium jcf. Synthesis, 262 (1972)], ou d) dans de la Ν,Ν-diméthylacétamide ou de la N,N-diméthyl-25 formamide en présence d'hydroxyde de tétraméthylammonium (cf. Synthetic
Comm., 2, 215 (1972)], à une température allant de 0°C à la température ambiante.
• La préparation des esters faisant usage de dicyclohexylcarbo- diimide s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec un 50 alcool approprié, au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base telle que la pyridine ou la picoline, / de préférence la pyridine, à une température allant de 0°C à la /!/ température ambiante. fl/ y 9
La préparation des esters faisant usage d’un halogénure de pivaloyle, d'arylsulfonyle ou d’alcoylsulfonyle, ou du chloro-formiate d'isobutyle, s’exécute par réaction de l'acide correspondant avec une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la pyridine, 5 et un halogénure de pivaloyle, par exemple le chlorure de pivaloyle, . ou un halogénure d’arylsulfonyle, par exemple le chlorure de benzène- suif onyle ou de p-toluènesulfonyle, ou un halogénure d'alcoylsulfo-nyle, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle ou d'éthanesulfo-nyle, ou du chloroformiate d’isobutyle, en l'absence ou en la présence 10 d'un solvant organique inerte tel qu'm hydrocarbure halogéné, par , exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou un éther, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, pour former un anhydride mixte de l'acide, puis addition à cet anhydride, à me température allant de 0°C à la température ambiante, d'un alcool 15 R^OH, dans lequel R^" est autre qu'm atome d'hydrogène, pour obtenir l'ester désiré.
La préparation des esters faisant usage de disulfure de dipy-ridyle et de triphénylphosphine s’exécute par réaction de l’acide correspondant avec un alcool approprié, au sein d'un solvant organique - 20 inerte, par exemple le toluène, le benzène ou le xylène, à me tem pérature allant de la température ambiante à 80°C.
> 1
Les composés de formule générale (III) dans laquelle R
représente un atome d’hydrogène, ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis 25 précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale : N, i3 5 <OT> XX ^ 10 Λ Ο (dans laquelle R représente un atome d’hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment! se préparent par transformation du groupe OR d'un composé de formule générale : 11 OR1
5 H
H<r V
11 (dans laquelle R représente un groupe alcoylsulfonyle ou arylsulfo-nyle et les autres symboles sont tels que définis précédemment), par des méthodes connues en soi, en un groupe azido.
Cette transformation peut être exécutée par exemple en uti-- 10 lisant un agent d'azidation tel que l'azide de sodium ou l'azide de lithium au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'hexaméthyl-phosphotriamide (ΠΗΡΑ), le diméthylsulfoxyde, la N,N-diméthylfor-mamide ou la Ν,Ν-diméthylacétamide, à une température allant de la température ambiante à 110eC.
15 On peut préparer les composés de formule générale (V) par la série de réactions représentée ci-après dans le Schéma A, dans lequel R représente un groupe tétrahydropyranyle-2 ou tétrahydro-furanyle-2, chacun de ces groupes étant non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1 20 éthyle, représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes / de carbone, ou un groupe benzoyle , p-phénylbenzoyle ou formyle, et Jl les autres symboles sont tels que définis précédemment, /ίΨ * li
Schéma A
?H \ Λ Λ C00R10 COOR10 VS 5 vA r5 Oâ12 WR4 ÖR12 AA* oA^ | (vx) (Ιχ)
OR13 °H
^\/"\===/V/\:OOR10 ^)\/"\===/\/\coOR10 . ’xîéi JÎL2nR R / OR / (VII) y/ (VIII) OR11 OR11 ____./XXXcOOR10 // A -~/\/\ COOR10 ’ A ^ - *** y f 12
Si l'on se réfère au Schéma A, la transformation des composés de formule générale (Vl) en composés de formule générale (VII) peut être exécutée en utilisant un acide carboxylique RA"OH, dans lequel est tel que défini précédemment, par exemple l'acide formique, 5 acétique, propionique, benzoïque ou p-phénylbenzoique, en présence d'une phosphine (R^)_P, dans laquelle représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple la triphénylphosphine ou la 10 tributylphosphine, et d'un azodicarboxylate de dialcoyle 1*5 15 * R ^00CN=NC00R , dans lequel R représente un groupe alcqyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple 1'azodicarboxylate de diéthyle, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple vin éther tel que l'éther diéthylique, le diméthoxy-1,2 éthane, le dioxanne ou 15 le tétrahydrofuranne, un hydrocarbure halogène tel que le chlorure de méthylène ou le dichloroéthane, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de la température ambiante à 0°C.
La transformation des composés de formule générale (Vil) en * 20 composés de formule générale (VIIl) peut être exécutée en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde ou de carbonate de métal alcalin, par exemple de lithium, de sodium ou de potassium, en présence d'un solvant miscible à l'eau, tel qu'un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de 25 carbone, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou en utilisant du carbonate de potassium anhydre au sein d'un alcanol anhydre contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, à une température allant de 0°C à la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence de 60°C à la température ambiante, 50 Les composés de formule générale (VIIl) peuvent aussi être préparés à partir d'un composé de formule générale (IX) par des méthodes connues en soi pour la réduction d'un groupe oxo en position 9 d'un composé prostaglandinique E en un groupe hydroxy, par exemple au moyen de borohydrure de sodium dans du méthanol. Le produit est un 55 mélange de composés de formule générale (VIII) et de formule * / générale (VI), et on sépare le mélange par les moyens traditionnels,/ '/ par exemple par chromatographie liquide en couche mince, en colonnsr Jff 13 ou à haute performance sur gel de silice, pour obtenir séparément chaque isomère.
Les composés de formule générale (x) peuvent être préparés par sulfonylation d'un composé de formule générale (VIII) à l'aide 5 d'un halogénure d ' alcoylsulf onyle, tel que le chlorure de méthane-sulfonyle ou d'éthanesulfonyle, ou d'un halogénure d'arylsulfonyle, tel que le chlorure de benzènesulfonyle ou de p-toluènesulfonyle, au sein d'un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, en présence d'une amine tertiaire, telle que la triéthylamine 10 ou la pyridine, ou au sein d'un solvant basique tel que la pyridine, à une température de -30 à 50°C.
La transformation des composés de formule générale (X) en composés de formule générale (V) peut être exécutée par hydrolyse modérée en milieu acide : (l) à l'aide d'une solution aqueuse d'un 15 acide organique tel que l'acide acétique, propionique, oxalique ou p-toluènesulfonique ou d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, de préférence le méthanol, ou un 20 éther tel que le diméthoxy-1,2 éthane, le dioxanne ou le tétrahydro-furanne, de préférence le tétrahydrofuranne, à une température allant de la température ambiante à 75°C, ou (2) à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique ou trifluoroacétique dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou 25 l'éthanol, à une température de 0° à 45°C, ou (3) à l'aide d'une solution anhydre de complexe acide p-toluènesulfonique-pyridine ou de complexe acide trifluoroacétique-pyridine dans un alcanol inférieur * tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 6o°C.
* Avantageusement, on peut exécuter cette hydrolyse modérée en milieu 30 acide à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol, un mélange de complexe acide /
35 p-toluènesulfonique-pyridine et de méthanol ou un mélange de complexe^ / acide trifluoroacétique-pyridine et de méthanol. /j/S
JA
Les matières de départ de formule générale (Vl) ou (ix) peuvent être préparées par les méthodes décrites dans les demandes de brevets et les brevets qui suivent, ou par des modifications évidentes de ces méthodes : demandes de brevets Japonais publiées 5 avant examen n° 49-124048, 49-134656, 50-13362, 50-25549, 50-101340 et 51-68547, brevets britanniques n° 1 396 291, 1 450 691 et 1 483 240, et brevets américains n° 3 962 312 et 4 024 174.
Les esters des analogues de PGIg de formule générale (il) dans laquelle R1 est autre qu’un atome d'hydrogène, et les autres 10 symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par estérification de l’acide correspondant de formule générale (il) dans laquelle représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi, par exemple par les moyens mentionnés plus haut pour la
A
15 préparation des esters de formule générale (ill) dans laquelle Rx est autre qu'un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, à partir des acides correspondants dans
A
lesquels R1 représente un atome d'hydrogène.
Les acides carboxyliques de formule générale (il) dans 20 laquelle représente un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par saponification des esters correspondants de formule générale (il) dans laquelle R* est autre qu’un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi. Par exemple, 25 des méthodes pour cette saponification sont décrûtes dans "Compendium of Organic Synthetic Methods", volume 1 (l97l), 2 (1974) ou 3 (1977), Section 23, John Wiley & Sons, Inc. (U.S.A.); avantageusement, la ’ saponification peut être effectuée au moyen d'une solution aqueuse * d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de 30 sodium, de potassium ou de lithium, ou d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de baryum, en l'absence ou en la présence d'un solvant miscible à l'eau, tel qu'un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol J 35 ou l'éthanol, à une température de -10 à 100°C et, de préférence, à // / la température ambiante, ou au moyen d'une solution anhydre d'un / // 15 hydroxyde pu d’un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, dans un alcanol anhydre contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple du méthanol ou de l’éthanol absolus, à une température de -10 à 100°C et, de préférence, à la 5 température ambiante.
4
Les acides de formule générale (il) dans laquelle Br représente un atome d'hydrogène peuvent, si on le désire, être transformés en sels par des méthodes connues en soi. De préférence, ces sels sont non-toxiques. Par le terme "sels non-toxiques", tel qu’on l’utilise 10 dans le présent texte, on entend des sels dont les cations (ou, dans le cas des sels d’addition d’acide dont il sera question plus loin, les anions) sont relativement inoffensifs pour l’organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule 15 générale (II) ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations (ou anions). De préférence, ces sels sont solubles dans l’eau. Parmi les sels non-toxiques qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium 20 ou de magnésium, les sels d’ammonium et les sels d’amines pharmaceutique ment acceptables (c'est-à-dire non-toxiques). Les amines qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les amines dérivant, en théorie, du remplacement d’un ou de plusieurs des atomes d'hydrogène 25 de l’ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple, parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant 2 ou J atomes de carbone.
·>
Parmi les sels d'amines non-toxiques qui conviennent, on peut citer 50 les sels de tétraalcoylammonium, tels que les sels de tétraméthylammonium, et d’autres sels d'amines organiques, tels que les sels de méthylamine, d'éthylamine, d'isopropylamine, de tert.-butylamine, de diméthylamine, de cyclopentylamine, de benzylamine, de phénéthyla- , mine, de pipéridine, de monoéthanolamine, de diéthanolamine, de lysine / 55 et d'arginine. fi// ιβ
On peut préparer les sels à partir des acides de formule ·( générale (il) dans laquelle Rx représente un atome d’hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stoechiométriques d'un acide de formule générale (il) et de la base 5 appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l’hydroxyde d'ammonium, de l'ammoniac ou une amine organique, au sein d'un solvant convenable. On peut isoler les sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, après élimina-10 tion d'une partie du solvant si c'est nécessaire.
Les analogues de PGI2 de formule générale (II) peuvent, si on le désire, être transformés par des méthodes connues en soi en sels d'addition d'acide, qui sont de préférence non-toxiques comme cela a été défini précédemment.
15 Les sels d'addition d'acide peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (II) par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stoechiométriques d'un composé de formule générale (il) et de l'acide approprié, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, 20 sulfurique, phosphorique ou nitrique, ou un acide organique tel que l'acide acétique, propionique, lactique, tartrique, citrique, benzoïque, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluène-suif onique, iséthionique ou succinique, au sein d'un solvant convenable. On peut purifier ces sels d'addition d'acide par recristallisa-25 tion à partir d'un solvant convenable ou d'un mélange convenable de deux ou de plusieurs solvants .
Les analogues de PGI.p de formule générale (il) et leurs sels ’ d'addition d'acide non-toxiques ainsi que, quand R représente un atome d'hydrogène, leurs sels non-toxiques, ont les intéressantes pO propriétés pharmacologiques typiques des prostaglandines, de façon sélective, en particulier l'activité d'hypotension, l'activité d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines, l'activité de relaxation des artères, l'activité d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et de l'ulcération gastrique; ils sont donc utiles pour le / 55 traitement de l'hypertension, pour le traitement des troubles de la r / circulation périphérique, pour la prévention et le traitement de lar!// / * 17 thrombose cérébrale, de l'infarctus du myocarde et de l'artériosclérose et pour le traitement des ulcères gastriques.
Par exemple, dans des tests standards de laboratoire, (a) en administration intraveineuse au chien anesthésié à l'allobarbital, 5 l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-17,20 prostène-13 oPque-(13E)-(9“,11«,15«,17S) provoque une chute de tension artérielle de 42 mmHg à la dose de 1 jug par kg de poids corporel de l'animal; (b) l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-17,20 prostène-13 o3‘que-(l3E)-(9«,lla,15a,17S) entraîne une inhibi-10 tion de 50 % de l'agrégation des plaquettes sanguines induite par
K
l’adénosine diphosphate (ADP) dans du sang de rats riche en plaquettes, à la concentrât!on de 7,2 x ÎO”·^ pg/ml, par comparaison avec des témoins; et (c) dans l'ulcération par stress provoquée chez des rats par leur immersion dans de l'eau à i9°C pendant 6 heures après un jeûne 15 de 24 heures, en administration orale l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy- 11,15 diméthyl-17,20 prostène-13 oi*que-(l3E)-(9«,11«,15“,17S) entraîne une Inhibition de 58,4 % de l'ulcération à la dose de 500 ^jg par kg de poids corporel de l'animal.
Des analogues de PGI^ que l’on préfère sont les suivants : 20 l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-17 prostène-13 oi'que-(l5E)-(9*,Uff,15cO, . l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 éthyl-17 prostène-13 oi‘que-(l3E)- (9·*,11«,15«), l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 propyl-17 prostène-13 oîque-25 (ΐ3Ξ)-(9«,11α,15α), l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-17,20 prostène-13 ol'que-(l3E)-(9«,lla,15«), l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 éthyl-17 méthyl-20 prostène-13 oi'que-( 13E )-(9u, Ha, 15a ), 30 l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 diéthy1-17,20 prostène-13 olque-(13E )-(9^,11«,15«), l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-17 éthyl-20 prostène-13 oi*que- ( 13E )- (9«, lia ,15a), ainsi que les analogues méthyl-15 et éthyl-15 correspondants, et leurs / 35 esters, leurs sels non-toxiques et leurs sels d'addition d'acide /j / non-toxiques. / w 18 les analogues de PGIg de la présente invention que l'on préfère particulièrement sont l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 diméthy1-17*20 prostène-15 orque-(l3E)-(9tf,lla,l5a), son ester méthylique, ses sels non-toxiques et ses sels d'addition d'acide 5 non-toxiques; l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 dlméthy1-17,20 prostène-12 oi*que-(l5E)-(9sf#lla,15a,17S), ses sels non-toxiques et ses sels d'addition d'acide non-toxiques, ainsi que l'ester méthy-lique de l’acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 diméthy1-17,20 prostène-15 oHque-(l3E)-(9*,li«,i5a,i7s) et ses sels d'addition / . —- -—— ÿ
S
19
Les exemples de référence et exemples qui suivent illustrent la préparation des composés de la présente invention. Dans ces divers exemples, "CCGS", "CCM", "IR", "RMN" et "SM" signifient respectivement "Chromatographie en colonne sur gel de silice", "Chromatographie 5 en couche mince", "Spectre d'absorption infrarouge", "Spectre de résonance magnétique nucléaire" et "Spectre de masse". Quand des proportions relatives de solvants sont indiquées dans les traitements chromatographiques et autres, les quantités sont exprimées en volumes.
Exemple de référence 1 10 Ester méthylique de l'acide formyloxy-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)- 11.15 diméthyl-17,20 prostadiène-5,13 ol'que-(52,1^)-(9^11^ 15**175)
On ajoute goutte à goutte une solution de 1,1 ml d'azodicar-boxylate de diéthyle dans 5 roi de tétrahydrofuranne à une solution de 1,96 g d'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyranyl-2 15 oxy )-11,15 diméthyl-17,20 prost ad i ène -5,13 oi*que-(5Z,13E)-(9<*>lla>15û!, 17S), de 1,84 g de triphénylphosphine et de 0,264 ml d'acide formique dans 50 ml de tétrahydrofuranne, à -5°C, et on agite le mélange à -5°C pendant une heure, puis à 10°C pendant 5° minutes. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de 20 l'acide chlorhydrique IN, par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par me solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (8/l) de cyclohexane 25 et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,6 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante : „ CCM (solvant de développement : cyclohexane-acétate d'éthyle = 2/1) :
Rf = 0,46.
Exemple de référence 2 50 Ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)- 11.15 diméthyl-17,20 prostadiène-5,13 oique - ( 5Z, 13E ) - ( 9p » lia 115ûf, 17S )
A me solution des 1,6 g du composé formyloxy préparé /j/ dans l'exemple de référence 1 dans 15 ml de méthanol, on ajoute /M
373 mg de carbonate de potassium, et on agite le mélange à 20°C y 20 pendant 40 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de l'acide chlorhydrique IN, par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on 5 sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (2/l) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,48 B du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes : 10 CCM (solvant de développement : cyclohexane-acétate d'éthyle = 2/l) :
Bf - 0,13; IR (film liquide) : v = 3450, 1740, 1440, 1030, 980 cm"1; RMN (solution dans CDCl^) : δ - 5,40 (4H, m), 4,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 0,90 (6η, m); 15 SM : m/e = 462, 431, 390, 378, 360, 306.
Exemple de référence 3
Ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 bis(tétrahydro-pyranyl-2 oxy )-11,15 diméthy1-17,20 prostadiène-5,13 oique-(5Z,13E)- (9ß,lla,15a,17S) 20 A une solution des Ι,ΐβ g du composé hydroxy-9ß préparé dans l'exemple de référence 2 dans 3,3 ml de pyridine, on ajoute * 781 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle, et on agite le mélange à 30°C pendant 21 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de l'acide chlorhydrique IN, par de 25 l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (3/l) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,46 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques 30 suivantes : CCM (solvant de développement : cyclohexane-acétate d'éthyle = 2/l) :
Rf = 0,46; IR (film liquide) : V = 1740, 1600, 1500, 1440, 1370, 1180, 1025, 980 cm"1; / 35 RKN (solution dans CDCl^) : 0 = 7,15-7,80 (4h, m), 5,00-5,60 (4H, m)// 4,55 (3H, m), 3,60 (3H, s), 2,40 (3H, s), 0,90 (6H, m). ^ 2i
Exemple de référence 4
Ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 dihydroxy-11,15 diméthyl-17,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß,lia,15a»17S) A une solution des 1,46 g du composé tétrahydropyranyl-2 5 oxy préparé dans l'exemple de référence 3 dans 20 ml de méthanol, on ajoute 53 mg de complexe acide p-toluènesulfonique-pyridine, et on agite le mélange à 50°C pendant 1 heure l/2. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du 10 sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (l/l) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,07 S du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes : CCM (solvant de développement : eyclohexane-acétate d'éthyle = l/2) : 15 Rf = 0,28; IR (film liquide ) î v - 3370, 1740, l600, 1440, 1365, 1180, 1100, 985 cm"1; RMN (solution dans CDCl^) : δ = 7*15-7,80 (4H, m), 5,00-5,55 (4H, m), 4,55 (1H, m), 3,70-4,20 (2H, m), 3,60 (3H, s), 2,4θ (3H, s), 20 0,90 (6H, m).
EXEMPLE 1
Ester méthylique de l'acide azido-9 dihydroxy-11,15 diméthyl-17,20 prostadiène-5,13 oi'que-(5Z, 13E )- (9»,lia, 15a, 17S ) A une solution des 1,07 g du composé p-toluènesulfonyloxy 25 préparé dans l'exemple de référence 4 dans 15 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 255 mg d'azide de sodium et on agite le mélange à 40°C pendant 16 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de l'eau et par me solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et 30 on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (l/l) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 56Ο mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes : / / CCM (solvant de développement : acétate d'éthyle-méthanol = 20/l) '/j// \ 22
Rf = o,55; IR (film liquide) : v - 3360, 2100, 17*0, 1440, 1340, 1280, 975 cm"1; RMN (solution dans CDC^) : δ = 5,15-5,60 (4H, m), 3,60 (3H, s), 0,90 (6h, m); 5 SM : m/e = 393, 375, 364, 362, 360, 350, 294, 293.
EXEMPIE 2
Ester méthylique de l’acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-17,20 prostène-13 ol*que- (13E)- (9*,lia, 15a, 17s )
On agite a 65 C pendant 15 heures une solution des 560 mg 10 du compose azido préparés dans l'exemple 1 dans 10 ml de toluène, puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 504 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes : 15 CCM (solvant de développement : acétate d'éthyle-méthanol = 10/l) :
Rf - 0,14; IR (film liquide) : v = 3350, 1740, 1640, 1440, 1250, 1175, 1090, 975 cm-1; RMN (solution dans CDCl^) : 6 = 5,47 (2H, m), 3,97.4,43 (2H, m), 3,55-20 3,88 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,4l (2H, m), 0,76-1,02 (6H, m); SM : m/e = 393, 376, 375, 364, 362, 350, 294, 293, EXEMPIE 3
Acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-17,20 prostène-13 ol'que-(l3E)-(9ar,llor,15ar,i7S) 25 A une solution de l60 mg de l'ester préparé comme décrit » dans l'exemple 2 dans 2,5 ml de méthanol, on ajoute 0,906 ml d'une solution aqueuse 0,517N d'hydroxyde de sodium, et on agite le mélange à 45°C pendant 16 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans 3 ml d'eau, on lave par 30 de l'acétate d'éthyle, on neutralise à pH 7 par 0,47 ml d'acide chlorhydrique IN, et on concentre sous pression réduite. On ajoute de l'isopropanol au résidu, on sépare par filtration le chlorure de sodium insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite, s> / ce qui donne 149 mg du composé cherché ayant les caractéristiques 23 physiques suivantes : CCM (solvant de développement : acétate d'éthyle-méthanol = 2/l) :
Rf = 0,13J
5 IR (solution dans CHCl^) : v = 3593, 1710, i64o, i460, 1075, 975 cm”1; RMN (solution dans CDCl^) : 6 = 6,69 (3H, m), 5,46 (2H, m), 4,42 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,81 (lH, m), 0,80-1,00 (6H, m); SM : m/e = 379, 361, 350, 336, 318, 306, 293, 280, 252, 208, 180.
La présente invention englobe dans son domaine les compositions 10 pharmaceutiques qui contiennent au moins un nouveau composé thérapeutiquement utile de formule générale (II), ou un de ses sels d'addition * 1 d'acide non-toxiques ou, lorsque R représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non-toxiques, avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.
En pratique clinique, les nouveaux composés de la présente invention 15 seront normalement administrés par voie orale, vaginale, rectale ou parentérale.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans de telles compositions solides, le ou les composés actifs sont 20 mélangés avec au moins un diluant inerte, tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, la dextrine, l'acide alglnique, le lactose, le mannitol, le glucose ou le beurre de cacao. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents 25 lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium. Les comprimés ou les pilules peuvent, si on le désire, être enrobés et façonnés en comprimés ou pilules à enrobage de sucre ou de gélatine, à enrobage entérique ou à enrobage par film, ou bien en comprimés ou pilules enrobés par deux ► ou plusieurs couches.
30 Les compositions liquides pour l'administration orale compren nent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharma-ceutiquement acceptables qui contiennent les diluants inertes communément utilisés en pharmacie, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, de telles compositions peuvent aussi contenir des 35 adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des 1 édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation^/
V
24
Les compositions selon l’invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière absorbable, telle que la gélatine, contenant le ou les composés actifs avec ou sans addition de diluants ou d’excipients.
5 Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.
Les compositions solides ou les pommades pour l’administration vaginale comprennent les ovules, les ovules au caoutchouc de 10 silicone et les pommades préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs avec un ou plusieurs excipients, diluants ou supports, tels que le beurre de cacao, le macrogol, le Witepsol (marque déposé), le caoutchouc de silicone ou la vaseline.
Les préparations selon l'invention pour l'administration 15 parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylène-glycol, le polyéthylène -glycol, l'éthanol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate 20 d'éthyle et les esters de sorbitane. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants ou par 25 irradiation. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles, qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou dans un autre milieu stérile injectable.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, tout en devant constituer une propor-50 tion telle qu'on puisse obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique cherché. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en meme temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025 fo en poids de substance active quand elles sont destinées à l’administration par 55 injection; pour l'administration orale, les préparations contiendront / f ♦ 25
La dose à employer dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration, de la durée du traitement, et de l'âge et du poids du patient.
Chez l'homme adulte, chaque dose par personne est en général 5 comprise entre 0,05 et 500 jig en administration parentérale pour le traitement de l'hypertension ou des troubles de la circulation périphérique, ou pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale, de l'infarctus du myocarde et de l'artériosclérose, ou entre 0,5 et 1000 jjg en administration orale pour le traitement des 10 ulcères gastriques.
L’exemple qui suit illustre les compositions pharmaceutiques selon l'invention.
EXEMPIE 4
On dissout dans 5 «ni d'éthanol 500 jjg d'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-15 11,15 diméthyl-17,20 prostène-13 ol1que-(l3E)-(9a,lla,15a,17S). On stérilise ensuite la solution par passage à travers un filtre retenant les bactéries et on l'introduit par portions de 0,1 ml dans des ampoules de 1 ml, ce qui donne 10 jjg de composé actif par ampoule.
On scelle les ampoules. Le contenu d'une ampoule dilué jusqu'à un 20 volume convenable, par exemple avec 1 ml de solution-tampon tris-HCl ^ (pH 8,6), donne une solution prête pour l'administration par injection. / / \
Claims (10)
1. Analogues de la prostaglandine Iayant la formule générale :
2. Analogues de la prostaglandine selon la revendication 1, dans lesquels le groupe hydroxy attaché à l'atome de carbone de la position 15 l'est selon la configuration or.
3. L’acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-17,20 10 prostène-13 orque-(i3E)-(9x,lla,15a) et son ester méthyliquej l’acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-17»20 prostène-13 oi*que-(l3E)-(9°Mla»15a»17S) et son ester méthylique.
4. Procédé de préparation des analogues de prostaglandines de la formule générale (il) représentée et définie dans la revend!ca- 15 tion 1, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule générale: Ï5 <m) i, hct nr2 Nr (dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des * positions 5 et 6 est cis et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication l) au sein d'un solvant organique inerte, plus 20 particulièrement le toluène, le benzène ou l'acétonitrile, à une température allant de la température ambiante à 110°C.
5. Procédé selon la revendication 4 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues en soi, de l'analogue de prostaglandine obtenu, de la formule générale (il) dans laquelle R\η / 25 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels/// V 28 que définis dans la revendication 1, en un ester correspondant de la Λ m^rne formule mais dans laquelle RA est autre qu'un atome d'hydrogène.
5. I i ^-COOR ΓΛ 4 a 9' )γ 10(/β (11) UiîâN Y lit X X5 « HO XR2 \ , XR5 5 (dans laquelle R^· représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant de 7 à atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente 10 un groupe phényle non-substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle ou groupe phényle, ou par au moins un groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore représente un groupe -C^i^CCGR^, 7 /r8 . . -C FL OR ou -C N; r. ou m représente un nombre entier de 1 n 2n n 2n χ 9 * · ^ A Q 15 à 12, n représente un nombre entier de 2 à 12, R'", Fr et Fr , qui. « peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe y ‘ alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou 20 éthyle, R représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, Y représente un chaînon éthy- j lène ou vinylène trans, le groupe hydroxy attaché à l'atome de carbone// Y 27 de la position 11 l'est selon la configuration a, et la ligne en zig-zag A/W attachée à l'atome de carbone de la position 15 représente la configuration a ou ß ou un mélange des deux) et leurs sels A d'addition d'acide non-toxiques, ainsi que, quand RA représente un 5 atome d'hydrogène, leurs sels non-toxiques.
6. Procédé selon la revendication 4 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues en soi, de l'analogue de 5 prostaglandine obtenu, de la formule générale (il) dans laquelle R est autre qu'un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, en l'acide correspondant de la - Λ même formule mais dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène.
7. Procédé selon la revendication 4 ou 6 suivi de l'étape 10 de transformation, par des méthodes connues en soi, de l'analogue de prostaglandine obtenu, de la formule générale (il) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, en un de ses sels non-toxiques.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 15 suivi de l’étape de transformation, par des méthodes connues en soi, de l'analogue de prostaglandine obtenu, de la formule générale (II) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis dans la revendication 1, en un de ses sels d'addition d'acide non-toxiques.
9· Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles " * 20 contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un analogue de prostaglandine selon la revendication 1, ou un de ses sels d'addition d'acide non-toxiques, ou, quand R^· dans la formule générale (II) représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non-toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. 25
10. A titre de moyens pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 4, les composés de formule générale : P . ! (m) if /, 29 dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est cis et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1. - > dessins : Psan^~s ^ g£rde Λ.0 PSSSS ^ont '"'7'^ pg^efi d/description .......ÿ de revendications .........7.....né descriptH Luxembourg, b î ^ \,e V Charles Munchs'r.
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