HU184239B - Process for preparing 6,9-nitrilo-prostaglandin analogues - Google Patents

Process for preparing 6,9-nitrilo-prostaglandin analogues Download PDF

Info

Publication number
HU184239B
HU184239B HU80368A HU36880A HU184239B HU 184239 B HU184239 B HU 184239B HU 80368 A HU80368 A HU 80368A HU 36880 A HU36880 A HU 36880A HU 184239 B HU184239 B HU 184239B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbon atoms
group containing
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU80368A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirohisa Wakatskua
Masaki Hayashi
Yoshitaka Konishi
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of HU184239B publication Critical patent/HU184239B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a II általános képletű új prosztaglandin-L-analógok előállítására. A képletben R1 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
R3 2-6 szénatomos alkilcsoport,
Y transz-vinilén-csoport, a C-l 1 szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport α-konfigurációban van, és aC—15 szénatomhoz kapcsolódó hullámvonal ol- vagy (3-konfigurációjú, vagy ezek keveréke.
A találmány szerint úgy járnak el, hogy megfelelő azido-ciklopentán-származékot ciklizálnak.
Az új prosztaglandin-I2-analógoknak a prosztaglandinokra jellemző farmakológiai tulajdonságaik vannak.
-1184 239
A találmány tárgya eljárás új (PGI2) prosztaglandin12 -analógok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A PGI2 prosztaglandin (amely prosztaciklin néven ismeretes) az 1 képletnek megfelelő, fiziológiásán aktív természetes anyag, kémiai neve: (5Z, 13E)-(9a, 11a, 15S)-6,9-epoxi-l l,15-dihodroxi-proszta-5,13-diénsav [v.ö. Natúré, 263, 663 (1976); Prostaglandins, 12, 685 és 915 (1976) és 13, 3 és 375 (1977); Chemical and Engineering News, dec. 20., 17 (1976)].
Jól ismeretes, hogy a PGI2 előállítható (PGG2) prosztaglandin-G2-ból vagy (PGI12) prosztaglandin-H2-ból, oly módon, hogy ezeket sertés mellkasi aortájából, sertés mezentériumhoz tartozó artériájából, patkányaortából vagy patkány-gyomorfenékből készített mikroszomális frakciókkal inkubáljuk. A PGI2 az artériára erős elernyesztő hatást gyakorol, ami speciálisan az artériára vonatkozik, és nem hat más simaizomra. A PGI2 továbbá erősen gátolja emberek vérlemezkéinek arachidonsavval előidézett aggregációját.
Tekintetbe véve, hogy a tromborán A2, amit úgy állítunk elő, hogy PGG2-t vagy PGH2-t vérlemezke-mikroszómával inkubálunk, összehúzó hatással van az artériára és aggregáló hatással a vérlemezkékre, a PGI2 említett tulajdonságai azt mutatják, hogy a PGI2 igen fontos fiziológiás szerepet tölt be az élő testben. A PGI2 használható az érelmeszesedés, a szívbetegségek és a trombózis kezelésére.
Széles körű kutatásokat végeztünk egyebek között abból a célból, hogy olyan új termékeket állítsunk elő, amelyek a „természetes” PGI2 farmakológiai tulajdonságaival, vagy egy vagy több ilyen tulajdonsággal fokozott mértékben rendelkeznek, vagy eddig nem ismert farmakológiai tulajdonságokkal bírnak. Kiteijedt elméleti és kísérleti kutatásaink eredményeképpen azt találtuk, hogy ha a 6,9-epoxi-csoportot (vagyis —0— csoportot) = N-csoporttal - ahol a kettős kötés a 6-helyzetben kapcsolódik (amit ezentúl 6,9-nitrilo-csoportnak nevezünk) - helyettesítjük, és a C—17 szénatomra egy alkilcsoportot bevezetünk, akkor a „természetes” PGI2 farmakológiai tulajdonságait - a hatás bizonyos vonatkozásaiban - tökéletesítjük vagy módosítjuk.
A találmány tárgya eljárás a II általános képletű új prosztaglandin-I2-analógok előállítására; a képletben
R1 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 2-6 szénatomos alkilcsoport,
Y transz-viniléncsoport (vagyis p>C=C<^), a C-11 szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport α-konfigurációban van, aC-15 szénatomhoz kapcsolódó ~ hullámvonal avagy (3-konfogirációjú (vagyis S- vagy R-konfigurációjú), vagy ezek keveréke (vagyis RS-konfigurációjú).
Megjegyezzük, hogy a leírásban és az igénypontokban említett alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
A találmány vonatkozik valamennyi II általános képletű vegyület optikailag aktív „természetes” formájának vagy enantiomer formájának, vagy ezek keverékeinek, főképpen az optikailag aktív „természetes” formának 2 és enantiomer formájának ekvimolekuláris keverékéből álló racém formájának az előállítására.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a II általános képletű vegyületek legalább öt kiralitásközponttal rendelkeznek, ezek akiralitásközpontok a C-8, C-9, C-l 1, C—12 és C—15 szénatomokon vannak. További kiralitásközpontok léphetnek fel, ha az alkilcsoportok elágazó láncúak, vagy a C-l7 szénatomon. A kiralitás jelenléte — amint az jól ismeretes - izoméria fellépéséhez vezet. A II általános képletű vegyületek azonban mind olyan konfigurációjúak, hogy a 8- és 12-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó szubsztituens-csoportok egymáshoz viszonyítva transz-helyzetűek, és a 8- és 9-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó szubsztituens-csoportok egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetűek. Ennek megfelelően a II általános képletű vegyületek valamennyi izoineije és ezek keverékei, amelyeknél a 8- és 12-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó szubsztituenscsoportok transz-konfigurációjúak, a 8- és 9-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó szubsztituens-csoportok cisz-konfigurációjának és a 11- és 15-helyzetekben hidroxilcsoportot tartalmaznak, a II általános képletű vegyületek körébe tartoznak.
R1 mint 1 -4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, butil-csoport és ezek izomerjei.
R2 mint 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoport.
R3 mint 2-6 szénatomos alkilcsoport például etil-, propil-, butil-, pentil- és hexilcsoport és ezek izomerjei.
Előnyös II általános képletű vegyületek azok, amelyekben R1 hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 előnyösen metil- vagy etilcsoport, R3 előnyösen etil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport. A C—15 szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport előnyösen α-konfigurációjú.
A II általános képletű prosztaglandin-I2 -analógokat — ahol a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek — a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben a Cs-C6 kettős kötés cisz-kettéskötés (vagyis Z) és a többi szimbólum a fenti jelentésű — iners szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy acetonitrilben, szobahőfok és 110 °C közötti hőmérsékleten ciklizálunk.
Kívánt esetben a II általános képletű termékeket tisztíthatjuk a szokásos eljárásokkal, például kovasavgélen végzett vékonyréteg- vagy oszlopkromatográfiával, s így kapjuk a tiszta PGI2-analógokat. Az „önmagában ismert módon” kifejezés már előzetesen alkalmazott, vagy a kémiai irodalomban leírt eljárásokra vonatkozik.
A III általános képletű észtereket, amelyekben R1 más, mint hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű, önmagában ismert módon előállíthatjuk a megfelelő III általános képletű savak - ahol R1 hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű - önmagában ismert módon végzett észterezésével. Az észterezési eljárások jól ismertek; az észterezést 1) diazoalkánnal vagy 2) N,N-dimetil-formamid-dialkilacetállal [Helv. Chim, Acta, 48. 1746 (1965)] reagáltatva végezzük; 3) alkilhalogeniddel , 4) diciklohexilkarbodiimidet használva (762 305 számú japán szabadalmi leírásunk szerinti eljárással), 5) pivaloilhalogenidet alkalmazva (1 364 125 számú brit szabadalmi leírásunk szerinti eljárással), 6) aril-vagy alkilszulfonil-halogenidet használva (1 362 956 számú brit szabadalmi leírásunk szerinti eljárással), 7) izobutilklórformiátot használva (1 492 439
184 239 számú brit szabadalmi leírásunk szerinti eljárással), vagy 8) dipiridil-diszulfidot és trifenilfoszfint alkalmazva (a Tetrahedron Letters, 3409 (1976) által ismertetett eljárással).
Diazoalkánt alkalmazva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat egy megfelelő diazoalkánnal, például diazometánnal vagy diazobutánnal iners szerves oldószerben, például dietiléterben, etilacetátban, metilénkloridban, acetonban, metanolban, vagy két vagy több fenti oldószer keverékében, szobahőfok és -10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk.
Ν,Ν-Dimetil-formamid-dialkil-acetált használva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat vízmentes benzolban N,N-dimetil-formamid-dialkilacetáttal, például N,N-dimetil-formamid-dimetilacetállal reagáltatjuk.
Alkilhalogenideket használva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat egy megfelelő alkil-halogeniddel, például metiljodiddal vagy butilbromiddal, i) acetonban, alkálifém-, például nátriumvagy kálium-karbonát jelenlétében [J. Org. Chem. 34, 3717 (1969)], ii) Ν,Ν-dimetil-acetamidban vagy N,N-dimetil-formamidban, egy alkálifém-, például nátriumvagy kálium-hidrogénkarbonát jelenlétében [Adván. Org. Chem. 5, 37 (1965)], iii) dimetilszulfoxidban, kalciumoxid jelenlétében [Synthesis, 262 (1972)], vagy iv) Ν,Νdimetil-acetamidban vagy N,N-dimetil-formamidban, tetrametilammóniumhidroxid jelenlétében [Synthetic Comm., 2, 215 (1972)], 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
Diciklohexilkarbodiimidet használva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat egy megfelelő alkohollal iners szerves oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban vagy metilénkloridban, bázis, így piridin vagy pikolin, előnyösen piridin jelenlétében, 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
Pivaloil-, arilszulfonil- vagy alkilszulfonil-halogenideket vagy izobutil-klórformiátot alkalmazva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat egy tercier aminnal, például trietilaminnal vagy piridinnel és egy pivaloilhalogeniddel, például pivaloilkloriddal, arilszulfonilhalogeniddel, például benzolszulfonilkloriddal vagy p-toluolszulfonilkloriddal, alkilszulfonilhalogeniddel, például metánszulfonilkloriddal vagy etánszulfonilkloriddal, vagy izobutilklórformiáttal, adott esetben iners szerves oldószer, így halogénezett szénhidrogén, például kloroform vagy metilénklorid, vagy éter, például dietiléter vagy tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatjuk, a sav vegyes anhidridjét képezve, és ehhez 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten egy R'OH általános képletű alkoholt — ahol R1 jelentése más, mint hidrogénatom — adunk, és így kapjuk az előállítani kívánt észtert.
Dipiridil-diszulfidot és trifenilfoszfint használva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat egy megfelelő alkohollal iners szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban, szobahőfok és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A III általános képletű vegyületeket - amelyek képletében a szimbólumok a fenti jelentésűek —, úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyület — ebben a képletben R4 alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoport és a többi szimbólum a fenti jelentésű - OR4 csoportját önmagában ismert módon azidocsoporttá alakítjuk.
Ezt az átalakítást végezhetjük például egy azidképző reagens, így nátriumazid vagy lítiumazid alkalmazásával, iners szerves oldószerben, például hexametilfoszforamidban (HMPA), dimetilszulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban, vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidban, szobahőfok és 110 °C közötti hőmérsékleten.
A IV általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az [A] reakcióvázlatban vázlatosan feltüntetett reakciósorozattal, ahol R5 tetrahidropirán-2-il- vagy tetrahidrofurán-2-il-csoport, amelyek mindegyike adott esetben legalább egy alkilcsoporttal vagy 1-etoxietil-csoporttal szubsztituálva lehet, R6 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy benzoil-, p-fenil-benzoil- vagy formilcsoport és a többi szimbólum a fenti jelentésű.
Az [A] reakcióvázlat szerint az V. általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át VI általános képletű vegyületekké, hogy egy R60H általános képletű karbonsavat - ahol R6 a fenti jelentésű -, például hangyasavat, vagy ecetsavat, propionsavat, benzoesavat vagy p-fenilbenzoesavat alkalmazunk, egy (R7)3P általános képletű foszfin - ahol R7 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben legalább egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport —, például trifenilfoszfin vagy tributilfoszfin és egy R8OOCN=NCOOR8 általános képletű dialkilazodikarboxilát — ahol R8 1—4 szénatomos alkilcsoport — például dietilazodikarboxilát jelenlétében, iners szerves oldószerben, például éterben, így dietiléterben, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban, vagy tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, így metilénkloridban vagy diklóretánban, vagy két vagy több fenti oldószer keverékében, szobahőfok és 0 °C közötti hőmérsékleten.
A VI. általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át VII általános képletű vegyületekké, hogy egy alkálifém-, például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát vizes oldatát használjuk vízzel elegyedő oldószer, így éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy 1—4 szénatomos alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében, vagy vízmentes káliumkarbonátot alkalmazunk 1—4 szénatomos vízmentes alkanolban, például metanolban, 0 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékleten közötti hőfokon, előnyösen 60 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten.
A VII általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a VIII általános képletű vegyületekből is, az E-sorbeli prosztaglandinok 9-helyzetű oxocsoportjának hidroxilcsoporttá végzett redukálására önmagában ismert módon, például nátriumbórhidriddel metanolban. A termék egy VII általános képletű vegyület és egy V általános képletű vegyület keveréke, a keveréket a szokásos eljárásokkal, például vékonyréteg-, oszlop- vagy nagysebességű folyadék-kromatográfiával kovasavgélen választjuk szét az egyes izomerekre.
A IX általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet alkilszulfonilhalogeniddel, így metánszulfonilkloriddal vagy etánszulfonikloriddal, vagy arilszulfonilhalogeniddel, így benzolszulfonilkloriddal vagy p-toluolszulfonikloriddal iners szerves oldószerben, így metilénkloridban, tercier amin, például trietilamin vagy piridin jelenlétében, vagy egy bázisos oldószerben, például piridinben, -30 °C és 50 C közötti hőmérsékleten szulfonilezünk.
A IX általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át IV általános képletű vegyületekké, hogy az előbbieket savas körülmények között enyhe hidrolízisnek vetjük alá.
-3184 239
A hidrolízist végezhetjük: 1) egy szerves sav, így ecetsav, propionsav, oxálsav, p-toluolszulfonsav, vagy egy szervetlen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vizes oldatával, előnyösen vízzel elegyedő iners szerves oldószer, például rövidszénláncú alkanol, így metanol vagy etanol, előnyösen metanol, vagy éter, így 1,2-dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében, szobahőfok és 75 °C közötti hőmérsékleten, vagy 2) egy szerves sav, például p-toluolszulfonsav vagy trifluorecetsav vízmentes oldatával rövidszénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, 0-45 °C közötti hőmérsékleten, vagy 3) p-toluolszulfonsav-piridin-komplex vagy trifluorecetsav-piridin-komplex vízmentes oldatával, rövidszénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, 10-60 °C közötti hőmérsékleten. Savas körülmények között az enyhe hidrolízist előnyösen hígított sósav és tetrahidrofurán, hígított sósav és metanol, ecetsav, víz és tetrahidrofurán, foszforsav, víz és tetrahidrofurán, p-toluolszulfonsav és metanol, p-toluolszulfonsav-piridin-komplex és metanol, vagy trifluorecetsav-piridinkomplex és metanol keverékekkel végezzük.
A V vagy VIII általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk a következő szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal, vagy ezeknek az eljárásoknak magától értetődő módosításaival: a 49—124 048, 49-134 656, 50-13 362, 50-25 549, 50-101 340 és 51-68 547 számú japán szabadalmi bejelentések, továbbá az 1 398 291, 1 450 691 és 1 483 240 számú brit és 3 962 312 és 4 024 174 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
A II általános képletű PGI2-analóg-észtereket — ahol R1 más mint hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű - előállíthatjuk a megfelelő II általános képletű savakból — ahol R! hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű — önmagában ismert módon, például a III általános képletű észtereknek - ahol R1 más mint hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű - a megfelelő savból — ahol R1 hidrogénatom — végzett előállítására már említett eljárásokkal.
A II általános képletű karbonsavakat — ahol R1 hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű — előállíthatjuk a megfelelő II általános képletű észterek - ahol R1 más mint hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű — elszappanosításával, önmagában ismert módon. Elszappanosítási eljárásokat ismertet például a „Compendium of Organic Synthetic Methods”, Volume 1 (1971), 2 (1974) or 3 (1977), Section 23, John Wiley and Sons, Inc. (USA). Az elszappanosítási előnyösen egy alkálifém-, például nátrium-, kálium- vagy lítium-, vagy egy alkáliföldfém, például kalcium- vagy bárium-hidroxid vagy -karbonát vizes oldatával végezzük, adott esetben vízzel elegyedő oldószer, így cter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy 1—4 szénatomos alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében, -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon; vagy egy alkálifém-, például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid vagy -karbonát vízmentes oldatával, amit 1—4 szénatomos vízmentes alkanollal, például metanollal vagy etanollal készítünk, az elszappanosítási -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon végezve.
A II általános képletű PGI2-analógok a prosztaglandinok tipikus értékes farmakológiai tulajdonságaival rendelkeznek szelektív módon, így elsősorban vérnyomáscsökkentő hatásúak, gátolják a vérlemezkék aggregáció4 ját, ernyesztő hatással vannak az artériára, gátló hatásúak a gyomorsav kiválasztására és a gyomor fekélyesedésére. így a vegyületek alkalmazhatók a magas vérnyomás és a perifériás keringés zavarainak kezelésére, agytrombózis, szívizominfarktus és érelmeszesedés megelőzésére és kezelésére és gyomorfekély kezelésére.
Standard laboratóriumi kísérletekben például a következő eredményeket kaptuk:
i) allobarbitállal altatott kutyáknak (13E)-(9a,l la, 15 a, 17 S) -6,9 -nit rilo -11,15 -dihid roxi-17,20-dimetilproszt-13-énsavat intravénásán beadva, 1 Mg/kg állati testsúly dózis 42 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményezett, ii) a (13)-(9α,1 Ια,15a,17S)-6,9-nitrilo-l 1,15-dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-l 3-énsav-metilészter 7,2 X10-3 Mg/ml koncentrációban a kontroliokkal összehasonlítva 50 %-ban gátolta patkányok vérlemezkékben dús plazmájában a vérlemezkék adenozindifoszfáttal (ADP) előidézett aggregációját, és iii) patkányokat 24 órán át koplaltattunk, majd az állatokat 6 órára 19 °C-os vízfürdőbe merítettük. Az így előállított stress-fekélyesedést a (13E)-(9a,l la,15a,17S)6,9-nitrilo-l 1,15-dihidroxi-17,20-dímetíl-proszt-13-énsav 500 Mg/kg állati testsúly dózisa orálisan beadva 58,4%ban gátolta.
A találmány szerint előállított előnyös PGI2-analógok a következők:
(13E)-(9a,15a,15a)-6,9-nitrilo-l 1,15-dihidroxi-17metil-proszt-13-énsav, (13E)-(9a,l la,15a)-6,9-nitrilo-l l,15-dihodroxi-17etil-proszt-13-énsav, (13E) -(9 α, 11 α, 15a) -6,9 -nitrilo -11,15 -dihidroxi-17 propil-proszt-13-énsav, (13E)-(9a,lla,15a)-6,9 -nitrilo-11,15 -dihidroxi-17,20dimetil-proszt-l 3-énsav, (13E)-(9a,lla,15ft)-6,9-nitrilo-ll,15-dihidroxi-17etil-20-metil-proszt-l 3-énsav, (13E) - (9 α, 11 a, 15 a) -6,9 -nitrilo-11,15 -dihidroxi-17,20diqtil-proszt-l 3-énsav és (13E) - (9 a, 11 a, 15a) -6,9 -nitrilo-11,15 -dihidroxi-17 metil-20-etil-proszt-13-énsav, és észtereik.
Elsősorban előnyös találmány szerint előállított
PGI2-analógok a (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-nitrilo-ll,15dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-l3-énsav, ennek metilésztere, a (13E)-(9a,l la,15a,17S)-6,9-nitrilo-l 1,15-dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-13-énsav, és a (13E)(9α, 11 a, 15a, 17S)-6,9-nitrilo-11,15 -dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-13-énsav-metilészter.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal közelebbről szemléltetjük. A példákban az IR, MMR és TS rövidítések jelentése infravörös-, magmágneses rezonancia- és tömegspektrum. A kromatográfiás elválasztásoknál az oldószerarányokat térfogatban, a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg.
1. példa (5Z,13E)-(9&,lla,15aJ7S)-9-Formiloxi-ll,15bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-l 7,20-dimetilproszta-5,13-diénsav-metilészter
1,1 ml dietilazodikarboxilát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -5 °C-on 1,96 g (5Z,13E)-(9a,11a,15a, 17S)-9-hidroxi-l 1,15-bísz(tetrahidropirán-2-iloxi)-17,20-41
184 239 dimetil-proszta-5,13-diénsav-metilészter, 1,84 g trifenilfoszfin és 0,264 ml hangyasav 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük, és az elegyet —5 °C-on 1 órán át, majd 10 °C-on 30 percig keverjük. A reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk, 1 n sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexán-etilacetát 8:1 arányú keverékét használva. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, fizikai jellemzője a vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer ciklohexán-etilacetát 2:1): Rf= 0,46.
2. példa (5Z,13E)-(9 β, lla,15a,l 7S)-9-Hidroxi-ll,15biszf tetrahidropirán-2-iloxi)-l 7,20-dimetilproszta-5,13-diénsav-metil-észter
Az 1. példa szerint előállított 1,6 g formiloxi-vegyületet 15 ml metanolban feloldjuk, ehhez az oldathoz 373 mg káliumkarbonátot adunk, és az elegyet 20 °C-on 40 percig keveijük. A reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk, 1 n sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexán-etilacetát 2:1 arányú keverékét használva. 1,48 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel:
vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer ciklohexán -etilacetát, 2:1): Rf = 0,13;
IR-spektrum (folyadékfilm): v = 3450, 1740, 1440,
1030.980 cm-1;
MMR-spektrum (CDCl3-oldat): δ =5,40 (4H, m), 4,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 0,90 (6H, m);
TS-spektrum: m/e = 462,431,390, 378, 360, 306.
3. példa l5Z, 13E)-(93,lla,15oL,17S)-9-(p- Toluokzulfoniloxi) ll,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi) -17,20-dimetilproszta-5,13-diénsav-metilészter
A 2. példa szerint előállított 1,16 g 9/3-hidroxi-vegyületet 3,3 ml piridinben feloldjuk, ehhez az oldathoz 781 mg p-toluolszulfonilkloridot adunk, és az elegyet 30 C-on 21 órán át keveijük. A reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk, 1 n sósavval, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexán-etilacetát 3:1 arányú keverékét használva. 1,46 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel:
vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer ciklohexán-etilacetát, 2:1): Rf = 0,46;
IR-spektrum (folyadékfilm): v= 1740, 1600, 1500,
1440.1370.1180.1025.980 cm1;
MMR-spektrum (CDCl3-oldat): δ = 7,15-7,80 (4H, m),
5,00-5,60 (4H, m), 4,55 (3H, m), 3,60 (3H, s), 2,40 (3H, s),0,90 (6H, m).
4. példa (5Z,13E)-(93,ll«,15a,17S)-9-(p-Toluolszulfoniloxi)11,15-dihidroxi-l 7,20-dimetil-proszta-5,13-diénsavmetilészter
A 3. példa szerint előállított 1,46 g tetrahidropirán2-iloxi-vegyületet 20 ml metanolban feloldjuk, ehhez az oldathoz 53 mg p-toluolszulfonsav-piridin-komplexet adunk, és az elegyet 50 °C-on 1,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexán-etilacetát 1:1 arányú keverékét használva. 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel:
vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer ciklohexán-etilacetát, 1:2): Rf = 0,28;
IR-spektrum (folyadékfilm): v = 3370, 1740, 1600,
1440,1365, 1180,1100,985 cm’1;
MMR-spektrum (CDCl3-oldat): δ = 7,15-7,80 (4H, m),
5,00-5,55 (4H, m), 4,55 (1H, m), 3,70-4,20 (2H, m), 3,60 (3H, s), 2,40 (3H, s), 0,90 (6H, m).
5. példa (5Z,13E)-(9ot,lla,15a,17S)-9-A zido-ll,15-dihidroxi17,20-dimetil-proszta-5,l 3-diénsav-metilészter
A 4. példa szerint előállított 1,07 g p-toluolszulfonil-oxi-vegyületet 15 ml dimetilszulfoxidban feloldjuk, az oldathoz 255 mg nátriumazidot adunk, és az elegyet 40 °C-on 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk, vízzel és telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexán-etilacetát 1:1 arányú keverékét használva. 560 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel:
vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer: etilacetát-metanol, 20:1): Rf = 0,55.
IR-spektrum (folyadékfilm): v = 3360, 2100, 1740,
1440,1340,1280,975 cm-1;
MMR-spektrum (CDCl3-oldat): δ =5,15-5,60 (4H, m),
3,60 (3H, s),0,90 (6H, m);
TS-spektrum: m/e = 393, 375, 364, 362, 360, 350, 294,
293.
6. példa (13E)-(9ol,11oí,15oí,17S)-6, 9-Nitrilo-l 1,15-dihidroxi17,20-dimetil-proszt-l 3-énsav-metilészter
Az 5. példa szerint előállított 560 mg azidovegyületet 10 ml toluolban feloldva 65 °C-on 15 órán át keveijük, majd a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etilacetátot használva. 504 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel:
vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer: etilacetát-metanol, 10:1): Rf = 0,14;
-5184 239
IR-spektrum (folyadékfilm), v = 3350, 1740, 1640, 1440,1250,1175,1090,975 cm-1;
MMR-spektrum (CDCl3-oldat): δ =5,47 (2H, m), 3,97— 4,43 (2H, m), 3,55-3,88 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,41 (2H, m), 0,76-1,02 (6H, m);
TS-spektrum: m/e = 393, 376, 375, 364, 362, 350, 294, 293.
7. példa (13E)-(9a,lla,15a,17S)-6,9-Nitrolo-l 1,15-dihidroxi17,20-dimetil-proszt-l 3-énsav
A 6. példa szerint előállított 160 mg észtervegyületet 2,5 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz 0,906 ml 0,517 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 45 °C-on 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 3 ml vízben feloldjuk, az oldatot etilacetáttal mossuk, 0,47 ml 1 n sósavval 7 pH-értékre semlegesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz izopropanolt adunk, az oldhatatlan nátriumkloridot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 149 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel:
vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer: etilacetát-metanol, 2:1): Rf=0,13;
IR-spektrum (CHCl3-oldat): v = 3350, 1710, 1640,
1460,1075,975 cm-1;
MMR-spektrum (CDCl3-oldat): δ =6,69 (3H, m), 5,46 (2H, m), 4,42 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,81 (1H, m),
0,80 1,00 (6H,m);
TS-spektrum: m/e =379, 361, 350, 336,318,306,293,
280,252,208,180.
A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek legalább egy terápiásán alkalmazható új II általános képletű vegyületet tartalmaznak, gyógyszerészeti hordozóanyagokkal vagy bevonattal ellátva. A találmány szerint előállított új vegyületeket a klinikai gyakorlatban általában orálisan, vaginálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk.
Orális beadásra alkalmas szilárd készítmények a tabletták, pirulák, diszpergálható porok és granulátumok. Ezekben a szilárd készítményekben egy vagy több hatóanyag van keverve legalább egy iners hígítóval, ez lehet kalciumkarbonát, burgonyakeményítő, dextrin, alginsav, laktóz, mannit, glükóz vagy kakaóvaj. A készítmények - amint az a gyakorlatban szokásos — az iners hígítók mellett még más anyagokat is tartalmazhatnak, például síkosító anyagokat, így magnéziumsztearátot. A tablettákat vagy pirulákat kívánt esetben bevonattal láthatjuk el, és készíthetünk cukorral bevont, zselatinnal bevont, bélben oldódó bevonatú vagy frlmbevonatú tablettákat, vagy pirulákat, vagy két vagy több réteggel bevont tablettákat vagy pirulákat.
Orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szipupok és elixírek, amelyek a gyógyszerészeiben szokásos iners hígítókat, így vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. Ezek a készítmények az iners hígítók mellett tartalmazhatnak még adalékanyagokat, 6 így nedvesítő- és szuszpendálószereket, édesítő-, ízesítő-, illat- és konzerváló-anyagokat.
Orális beadásra alkalmas készítmények még a felszívódó anyagokból, így zselatinból készült kapszulák, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, adott esetben hígító-, vagy kötőanyagok hozzáadásával.
Rektális beadásra alkalmas szilárd készítmények a kúpok, amelyeket önmagában ismert módon állítunk elő, és amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak.
Vaginális alkalmazásra megfelelő szilárd vagy kenőcs alakú készítmények a pesszáriumok, szilikongumipesszáriumok és kenőcsök, amelyeket önmagukban ismert módon állítunk elő, és amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak egy vagy több hordozó-, hígító- vagy töltőanyaggal, ami lehet kakaóvaj makrogol, „Witepsol” (védjegyzett név), szilikongumi vagy vazelin.
Parenterális beadásra alkalmas találmány szerinti készítmények a steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Nem-vizes oldó- vagy szuszpendálószerek például a propilénglikol, polietilénglikol, etanol, növényi olajok, így olívaolaj, és injektálható szerves észterek, így etiloleát és szorbitánészterek. Ezek a készítmények tartalmazhatnak még adalékanyagokat, így konzerváló, nedvesítő, emulgeáló és diszpergáló anyagokat. A készítményeket sterilizálhatjuk, például a baktériumokat visszatartó szűrőn szűrve, a készítményekbe sterilizáló szereket keverve, vagy besugárzással. A készítményeket előállíthatjuk steril szilárd alakban is, ezeket steril vízben, vagy más steril injektálható közegben közvetlenül a felhasználás előtt feloldhatjuk.
A találmány szerint előállított készítményekben a hatóanyag-százalék változtatható, fontos az, hogy olyan arányban legyen jelen, hogy a kívánt terápiás hatáshoz megfelelő dózist adja. Egyidejűleg természetesen több egységdózis-forma beadható. A készítmények általában legalább 0,025 súly% hatóanyagot tartalmaznak injekció beadása esetén, és legalább 0,1 súly% hatóanyagot orális alkalmazásnál.
A beadott dózis függ az elérni kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától, a kezelés időtartamától és a páciens korától és testsúlyától.
Felnőtt embereknél a személyenkénti dózis általában 0,05-500 pg parenterális beadásnál, magas vérnyomás, vagy a perifériás keringés zavarainak kezelése esetében, vagy az agytrombózis, szívizominfarktus és érelmeszesedés megelőzésére vagy kezelésére, vagy 0,5—1000 /zg orális beadással gyomorfekély kezelésénél.
Az alábbi példa egy gyógyszerkészítmény előállítását szemlélteti. j
8. példa
500 /zh (13E)-(9a,l la,15a,17S)-6,9-nitrilo-l 1,15-dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-13-énsavat S ml etanolban feloldunk. Az oldatot baktériumokat visszatartó szűrőn szűrve sterilizáljuk, és 0,1 ml-es részleteket 1 ml-es ampullákba töltünk, így egy ampulla 10 pg (13E)(9α, 11 a, 15α, 17S) -6,9-nitrilo-11,15 -dihidroxi-17,20-dimetil prosz-13-énsavat tartalmaz. Az ampullákat lezárjuk. Egy ampulla tartalmát például 1 ml trisz-HCl pufferoldattal (pH = 8,6) megfelelő térfogatra hígítva, injekció beadására kész oldatot kapunk.

Claims (3)

184 239
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás a II általános képletű prosztaglandin-I2analógok — ebben a képletben
R1 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R3 2—6 szénatomos alkilcsoport,
Y transz-vinilén-csoport, 10 a C— 11 szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport α-konfigurációban van, és aC—15 szénatomhoz kapcsolódó ~ hullámvonal uvagy (3-konfigurációjú, vagy ezek keveréke —, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános 15 képletű vegyületet — ebben a képletben a Cs —C6 kettős kötés cisz, és R1, R2, R3 és Y a fenti jelentésű - iners szerves oldószerben, szobahőmérséklet és 110 °C között ciklizálunk, és kívánt esetben
i) egy kapott II általános képletű savat, ahol R1 20 hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű, a megfelelő II általános képletű észterré alakítjuk, ahol
R1 jelentése más, mint hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű, vagy ii) egy kapott II általános képletű észtert, ahol R1 jelentése más, mint hidrogénatom, a megfelelő II általános képletű savvá alakítjuk, ahol R1 jelentése hidrogénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy iners szerves oldószerként toluolban, benzolban vagy acetonitrilben ciklizálunk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított II általános képletű prosztaglandin-analógot ebben a képletben R1, R2, R3 és Y az 1. igénypontban megadott jelentésűek, a 11-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport α-konfiguráciojú és a 15-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hullámvonal a- vagy (3-konfigurációjú, vagy ezek keveréke —, mint hatóanyagot hordozóanyagokkal és a gyógyszerek készítéséhez használatos más segédanyagokkal tabletták, pirulák, diszpergálható porok, granulátumok, emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok, elixírek, kapszulák, pesszáriumok vagy kúpok alakjában gyógyszerekké kikészítjük.
(3 lap képletekkel)
Felelős kiadó: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában 86/2388 Franklin Nyomda Gyál - 85467
-7184 239
NSZO3: C 07 D 209/52; C 07 C 177/00
OH
HU80368A 1979-02-20 1980-02-18 Process for preparing 6,9-nitrilo-prostaglandin analogues HU184239B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1793579A JPS55111465A (en) 1979-02-20 1979-02-20 Prostaglandin i2 analog and its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184239B true HU184239B (en) 1984-07-30

Family

ID=11957625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80368A HU184239B (en) 1979-02-20 1980-02-18 Process for preparing 6,9-nitrilo-prostaglandin analogues

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4313954A (hu)
JP (1) JPS55111465A (hu)
AU (1) AU540973B2 (hu)
BE (1) BE881799A (hu)
CA (1) CA1154442A (hu)
CH (1) CH646152A5 (hu)
DE (1) DE3006032A1 (hu)
FR (1) FR2449680A1 (hu)
GB (1) GB2044763B (hu)
HU (1) HU184239B (hu)
IE (1) IE49512B1 (hu)
IT (1) IT1141221B (hu)
LU (1) LU82182A1 (hu)
NL (1) NL8000987A (hu)
ZA (1) ZA80921B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58203911A (ja) * 1982-05-25 1983-11-28 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する細肪障害治療剤
JPS6130519A (ja) * 1984-07-23 1986-02-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤
DE102014200866A1 (de) * 2014-01-17 2015-07-23 Iwa - F. Riehle Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur Ermittlung einer zu spritzenden Insulinmenge bei Diabetes-Patienten

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097489A (en) * 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
JPS54125653A (en) * 1978-03-18 1979-09-29 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition comprising it as active constituent
US4211706A (en) * 1978-10-13 1980-07-08 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IT1141221B (it) 1986-10-01
DE3006032A1 (de) 1980-08-28
FR2449680B1 (hu) 1983-04-15
CH646152A5 (fr) 1984-11-15
US4313954A (en) 1982-02-02
JPS6228134B2 (hu) 1987-06-18
AU5562580A (en) 1980-08-28
JPS55111465A (en) 1980-08-28
GB2044763B (en) 1983-02-23
NL8000987A (nl) 1980-08-22
AU540973B2 (en) 1984-12-13
BE881799A (fr) 1980-08-19
IT8019983A0 (it) 1980-02-18
IE800297L (en) 1980-08-20
ZA80921B (en) 1981-02-25
GB2044763A (en) 1980-10-22
CA1154442A (en) 1983-09-27
IE49512B1 (en) 1985-10-16
DE3006032C2 (hu) 1988-03-17
LU82182A1 (fr) 1980-09-24
FR2449680A1 (fr) 1980-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO155537B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner.
US4035414A (en) Prostanoic acid derivatives
EP0196380B1 (en) Prostaglandin analogues, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5004752A (en) Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
US4232009A (en) ω-Halo-PGI2 analogues
US4178367A (en) Prostaglandin I2 analogues
HU182553B (en) Process for preparing prostaglandin analogues
US4138575A (en) 11-Deoxy-16-phenoxy-PGF compounds
IE831630L (en) Carbacyclin derivatives
CH643254A5 (fr) Analogues de la prostaglandine i(1) et compositions pharmaceutiques les contenant.
US4399147A (en) Prostaglandin 12 analogues and their pharmaceutical compositions
GB1583263A (en) Nor-aryl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation
HU184239B (en) Process for preparing 6,9-nitrilo-prostaglandin analogues
JPH038338B2 (hu)
GB2048254A (en) 19,20-didehydro, 19-hydroxy and 19-oxo-prostaglandin derivatives
JPS624390B2 (hu)
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
JPS6228788B2 (hu)
US4229585A (en) Fluoro-prostaglandins
US4089896A (en) 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives
US4208428A (en) Prostaglandin analogues
JPS6126970B2 (hu)
JPS6049632B2 (ja) １６−フェノキシ プロスタ グランジン類似体
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
US4029693A (en) 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee