CH646152A5 - Analogues de la prostaglandine et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention a trait à de nouveaux analogues de la Prostaglandine I2 (PGI2), à un procédé pour leur préparation et aux compositions pharmaceutiques les contenant.
La PGI2 (qu'on appelle prostacycline) est connue en tant que substance naturelle physiologiquement active ayant la formule suivante:
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
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(I)
contenant de 7 à 13 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène (de préférence de chlore), groupe trifluo-rométhyle ou groupe phényle, ou par au moins un groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe —CmH2mCOOR6, — CnH2nOR7 ou et son nom chimique est acide époxy-6,9-dihydroxy-ll,15-prostadiè-ne-5,13-oïque(5Z, 13E)-(9a, lia, 15S) [«Nature», 263, 663 (1976); «Prostaglandins», 12,685 et 915 (1976); ibid., 13, 3 et 375 (1977), et «Chemical and Engineering News», déc. 20,17 (1976)].
Il est bien connu que la PGI, peut être préparée par incubation de la Prostaglandine G2 (PGG2) ou de la Prostaglandine H2 (PGH2) avec des fractions microsomales préparées à partir de l'aorte thora-cique du porc, de l'artère mésentérique du porc, de l'aorte du lapin ou du bas-fond stomacal du rat. La PGI2 a une forte action de relaxation des artères, qui est particulière aux artères et ne s'exerce pas sur les autres muscles lisses. En outre, la PGI2 inhibe fortement l'agrégation des plaquettes du sang humain induite par l'acide ara-chidonique.
En tenant compte de ce que le thromboxane A2 préparé par incubation de la PGG2 ou de la PGH2 avec un microsome de plaquettes sanguines a une action de contraction des artères et une action d'agrégation des plaquettes sanguines, les propriétés de la PGI2 mentionnées jusqu'à présent montrent que la PGI2 joue un rôle physiologique très important dans l'organisme vivant. La PGI2 peut être utile pour le traitement de l'artériosclérose, des défaillances cardiaques ou de la thrombose.
On a fait des recherches étendues pour découvrir, entre autres, de nouveaux produits ayant les propriétés pharmacologiques de la PGI2 naturelle ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés pharmacologiques inconnues jusqu'alors. On a maintenant trouvé qu'en remplaçant le groupe époxy-6,9 (c'est-à-dire —O—) par un groupe =N— dans lequel la double liaison est attachée à la position 6 (groupe appelé ci-après groupe nitrilo-6,9), et en introduisant soit un, soit deux groupes alcoyle fixés à l'atome de carbone de la position 17, les propriétés pharmacologiques de la PGI2 naturelle sont, dans certains aspects de leurs activités, améliorées ou modifiées.
En conséquence, la présente invention réside dans de nouveaux analogues de la Prostaglandine I2 qui ont la formule générale:
i
40
(II) 55
— C„H
2n-
,N
\
R8
R9
où m représente un nombre entier de 1 à 12, n représente un nombre entier de 2 à 12, R6, R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R3 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R5 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, Y représente un chaînon éthylène (c'est-à-dire — CH2CH2—) ou vinylène trans (c'est-à-dire
H
50
65
[dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle c c ,,
H
le groupe hydroxy fixé à l'atome de carbone de la position 11 est en configuration a et la ligne en zigzag attachée à l'atome de carbone de la position 15 représente la fixation selon la configuration a ou P (c'est-à-dire la configuration S ou R) ou un mélange des deux (c'est-à-dire la configuration RS)] et leurs sels d'addition d'acide non toxiques ainsi que, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques.
On comprendra que la formation de sels d'addition d'acide peut se produire avec le groupe nitrilo-6,9; cette formation est aussi possible avec un groupe
R8
-CnH2nN^
R9
inclus dans la définition du symbole R1 et dans lequel n, R8 et R9 sont tels que définis précédemment.
Il doit être entendu que les groupes alcoyle et alcoylène et les restes alcoyle et alcoylène des groupes dont il est question dans le présent texte peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.
La présente invention concerne tous les composés de formule générale II sous leur forme naturelle optiquement active ou sous sa forme énantiomère, ou leurs mélanges, plus particulièrement la forme racémique, consistant en des mélanges équimoléculaires de la forme naturelle optiquement active et de sa forme énantiomère.
Comme on peut le voir, les composés représentés par la formule générale II ont au moins cinq centres chiraux, ces centres étant situés sur les atomes de carbone des positions 8, 9,11,12 et 15. D'autres centres chiraux peuvent encore apparaître quand des groupes ou restes alcoyle ou alcoylène sont à chaîne ramifiée ou sur l'atome de carbone de la position 17. La présence de chiralité conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale II ont tous une configuration telle que les groupes substituants fixés aux atomes de carbone de l'anneau en positions répertoriées 8 et 12 sont trans l'un par rapport à l'autre, et que les groupes substituants fixés aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 9 sont eis l'un par rapport à l'autre. En conséquence,
tous les isomères de formule générale II, et leurs mélanges, qui sont
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4
ces groupes substituants fixés aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 12 selon la configuration trans et ceux fixés en positions 8 et 9 selon la configuration eis, et qui ont des groupes hydroxy comme représentés en positions 11 et 15, doivent être considérés comme englobés par la formule générale II.
Commes exemples du groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone représenté par R1, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et leurs isomères.
Comme exemples du groupe aralcoyle contenant de 7 à 13 atomes de carbone représenté par R1, on peut citer les groupes benzyle, phényl-1-éthyle, phényl-2-éthyle, phényl-3-butyle, phényl-4-butyle, (naphtyl-2)-l-éthyle, (naphtyl-l)-2-éthyle et biphénylméthyle.
Comme exemples du groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, représenté par R1, on peut citer les groupes cyclobutyle, propyl-l-cyclobutyle, bu-tyl-l-cyclobutyle, méthyl-2-cyclobutyle, propyl-2-cyclobutyle, éthyl-3-cyclobutyle, propyl-3-cyclobutyle, triéthyl-2,3,4-cyclobutyle, cy-clopentyle, éthyl-3-cyclopentyle, propyl-3-cyclopentyle, butyl-3-cyclopentyle, tert.-butyl-3-cyclopentyle, diméthyl-2,2-cyclopentyle, méthyl-l-propyl-3-cyclopentyle,méthyl-2-propyl-3-cyclopentyle, méthyl-2-propyl-4-cyclopentyle, cyclohexyle, éthyl-3-cyclohexyle, isopropyl-3-cyclohexyle, méthyl-4-cyclohexyle, éthyl-4-cyclohexyle, propyl-4-cyclohexyle, tert.-butyI-4-cyclohexyle, diméthyl-2,2-cyclo-hexyle, diméthyl-2,6-cyclohexyle, diméthyl-2,6-propyl-4-cyclohexyle et cycloheptyle.
Comme exemples du groupe phényle substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle ou groupe phényle, ou par un groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, représenté par R1, on peut citer les groupes chloro-2-, 3- ou 4-phényle, dichloro-2,4-phényle, trichloro-2,4,6-phényle, tolyle-2, -3 ou -4, éthyl-2-, 3- ou 4-phényle, isopropyl-2-, 3-ou 4-phényle, tert.-butyl-2-, 3- ou 4-phênyle, sec.-butyl-4-phényle, diméthyl-2,4-phényle, diméthyl-2,5-phényle, diméthyl-2,6-phényle, diéthyl-2,6-phênyle, isopropyl-2-méthyl-5-phényle, diisopropyl-2,6-phényle, tert.-butyl-2-méthyl-6-phényle, tert.-butyl-2-méthyl-4-phényle, di-tert.-butyl-2,4-phényle, dî-tert.-butyl-2,6-phényle, di-tert.-butyl-3,5-phényle, triméthyl-2,4,6-phényle, tert.-butyl-2-dimê-thyl-4,6-phényle, di-tert.-butyl-2,6-méthyl-4-phényle, tri-tert.-butyl-2,4,6-phényle, trifluorométhyl-3-phényle, biphényle-4, méthoxy-2-, 3- ou 4-phényle, éthoxy-2-, 3- ou 4-phényle, méthylthio-2-, 3- ou 4-phényle et éthylthio-2-, 3- ou 4-phényle.
Le groupe alcoylène représenté par — CmH2m— et par —CnH2n— peut être un groupe méthylène (quand m est égal à 1 dans le reste — CmH2m—), éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, heptaméthylène, octaméthylène, nonaméthylène, décaméthylène, undécaméthylène, dodécaméthylène et leurs isomères.
Le groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone représenté par R3, R4, R6, R7, R8 et R9 peut être le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.- butyle ou tert.-butyle.
Comme exemples du groupe alcoyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone représenté par Rs, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle et leurs isomères.
Les composés de formule générale II que l'on préfère sont ceux dans la formule desquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone, spécialement le groupe méthyle. De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène. De préférence, R3 représente un groupe méthyle ou éthyle. De préférence, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. De préférence, R5 représente un groupe éthyle, propyle, butyle ou pentyle. De préférence, Y représente un chaînon vinylène trans. De préférence, le groupe hydroxy fixé à l'atome de carbone de la position 15 l'est selon la configuration a.
Comme exemples de sels d'addition d'acide non toxiques convenables, on peut citer les sels formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique, ainsi que les sels formés avec des acides 5 organiques tels que les acides acétique, propionique, lactique, tartri-que, citrique, benzoïque, méthanesulfonique, éthanesulfonique, ben-zènesulfonique, toluènesulfonique, iséthionique et succinique.
Selon une caractéristique de la présente invention, les analogues de la Prostaglandine I2 de formule générale II, dans laquelle les io divers symboles sont tels que définis précédemment, se préparent par cyclisation d'un composé de formule générale:
I
[dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des posi-25 tions 5 et 6 est eis (c'est-à-dire Z), et les autres symboles sont tels que définis précédemment] au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le toluène, le benzène ou l'acétonitrile, à une température allant de la température ambiante à 110° C.
Si on le désire, on peut purifier les produits de formule générale 30 II par les moyens traditionnels, par exemple par Chromatographie en couche mince ou en colonne sur gel de silice, ou par recristallisation des sels d'addition d'acide de ces produits (sels qui peuvent être obtenus par des méthodes connues en soi, par exemple en ajoutant un acide minéral ou organique à ces produits), pour obtenir les ana-35 logues de la PGI2, ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptables, à l'état pur. Par le terme méthodes connues en soi, tel qu'on l'emploie dans le présent texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique.
Les esters de formule générale III dans laquelle R1 est autre 40 qu'un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par estérification d'un acide correspondant de formule générale III dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi. Les méthodes pour 45 cette estérification sont bien connues, par exemple, quand R1 est un groupe alcoyle, par réaction avec 1) un diazoalcane, ou 2) un acétal dialcoylique de N,N-diméthylformamide [cf. «Helv. Chim. Acta», 48,1746 (1965)]; quand R1 est un groupe alcoyle ou aralcoyle, par réaction avec 3) un halogénure d'alcoyle ou d'aralcoyle; quand R1 50 est un groupe alcoyle ou aralcoyle ou tout autre groupe estérifiant inclus dans la définition de R1,4) en utilisant le dicyclohexylcarbo-diimide (par la méthode décrite dans le brevet japonais N° 762305 de la titulaire); 5) en utilisant un halogénure de pivaloyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique N° 1364125 de la titu-55 laire); 6) en utilisant un halogénure d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfo-nyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique N° 1362956 de la titulaire); 7) en utilisant du chloroformiate d'isobutyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique N° 1492439), ou 8) en utilisant du disulfure de dipyridyle et de la triphénylphosphine [par 60 la méthode décrite dans «Tetrahedron Letters», 3409 (1976)].
La préparation des esters faisant usage d'un diazoalcane s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec un diazoalcane approprié, par exemple le diazométhane, le diazobutane ou le diazodé-cane, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther dié-65 thylique, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, l'acétone, le méthanol, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de la température ambiante à —10° C et, de préférence, à 0° C.
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La préparation des esters faisant usage d'acétal dialcoylique de N,N-diméthylformamide s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec un acétal dialcoylique de N,N-diméthylformamide, par exemple l'acétal diméthylique, au sein de benzène anhydre.
La préparation des esters faisant usage d'un halogénure d'alcoyle ou d'aralcoyle s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec un halogénure d'alcoyle ou d'aralcoyle approprié, par exemple l'iodure de méthyle, le bromure de butyle, le bromure de décyle, le chlorure de benzyle ou le bromure de biphénylméthyle, a) dans de l'acétone en présence d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium [cf. «J. Org. Chem.», 34, 3717 (1969)],
b) dans du N,N-diméthylacétamide ou du N,N-diméthylformamide en présence d'un bicarbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium [cf. «Advan. Org. Chem.», 5, 37 (1965)],
c) dans du diméthylsulfoxyde en présence d'oxyde de calcium [cf. «Synthesis», 262 (1972)], ou d) dans du N,N-diméthylacétamide ou du N,N-diméthylformamide en présence d'hydroxyde de tétramé-thylammonium [cf. «Synthetic Comm.», 2, 215 (1972)], à une température allant de 0° C à la température ambiante.
La préparation des esters faisant usage de dicyclohexylcarbodii-mide s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec un alcool approprié, au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base telle que la pyridine ou la picoline, de préférence la pyridine, à une tempérture allant de 0° C à la température ambiante.
La préparation des esters faisant usage d'un halogénure de piva-loyle, d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfonyle, ou du chloroformiate d'isobutyle, s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la pyridine, et un halogénure de pivaloyle, par exemple le chlorure de pivaloyle, ou un halogénure d'arylsulfonyle, par exemple le chlorure de benzènesulfo-nyle ou de p-toluènesulfonyle, ou un halogénure d'alcoylsulfonyle, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle ou d'éthanesulfonyle, ou du chloroformiate d'isobutyle, en l'absence ou en la présence d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou d'un éther, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, pour former un anhydride mixte de l'acide, puis addition à cet anhydride, à une température allant de 0° C à la température ambiante, d'un alcool R1OH, dans lequel R1 est autre qu'un atome d'hydrogène, pour obtenir l'ester désiré.
La préparation des esters faisant usage de disulfure de dipyridyle et de triphénylphosphine s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec un alcool approprié, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le toluène, le benzène ou le xylène, à une température allant de la température ambiante à 80° C.
Les composés de formule générale III dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
COOR'
,10
(IV)
>c4
H0
(dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par transformation du groupe OR11 d'un composé de formule générale:
OR'
11
30
10
(V)
R-
11 représente un groupe alcoylsulfonyle ou arylsul-
(dans laquelle R1 fonyle et les autres symboles sont tels que définis précédemment), par des méthodes connues en soi, en groupe azido.
Cette transformation peut être exécutée par exemple en utilisant 35 un agent d'azidation tel que l'azide de sodium ou l'azide de lithium au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'hexaméthyl-phosphotriamide (HMPA), le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthyl-formamide ou le N,N-dimêthylacétamide, à une température allant de la température ambiante à 110° C.
40 On peut préparer les composés de formule générale V par la série de réactions représentée ci-après dans le schéma A, dans lequel R12 représente un groupe tétrahydropyranyle-2 ou tétrahydrofuranyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1 -éthyle, R13 re-45 présente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un groupe benzoyle, p-phénylbenzoyle ou formyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
OH
ÓR
13
OR12 R 'R3
l
(VI)
COOR
Schéma A
10
0R"
.12 R RJ
OR
OH
i
(IX)
COOR
10
COOR'
«t (VIII) 12 NR" n R3
10
646152
6
Schéma A (suite)
OR
COOR"
10
(X)
(V)
Si l'on se réfère au schéma A, la transformation des composés de nesulfonique ou d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, formule générale VI en composés de formule générale VII peut être sulfurique ou phosphorique, avantageusement en présence d'un exécutée en utilisant un acide carboxylique R13OH, dans lequel R13 solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol inest tel que défini précédemment, par exemple l'acide formique, acéti- férieur tel que le méthanol ou l'éthanol, de préférence le méthanol, que, propionique, benzoïque ou p-phénylbenzoïque, en présence ' 20 ou un éther tel que le dimêthoxy-l,2-êthane, le dioxanne ou le tétra-d'une phosphine (R14)3P, dans laquelle R14 représente un groupe hydrofuranne, de préférence le tétrahydrofuranne, à une tempéra-alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle ture allant de la température ambiante à 75° C, ou 2) à l'aide d'une non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle conte- solution anhydre d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfo-nant de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple la triphénylphosphine nique ou trifluoroacétique dans un alcanol inférieur tel que le métha-ou la tributylphosphine, et d'un azodicarboxylate de dialcoyle 25 noi ou l'éthanol, à une température de 0 à 45° C, ou 3) à l'aide d'une R15OOCN=NCOOR15, dans lequel R15 représente un groupe solution anhydre de complexe acide p-toluènesulfonique/pyridine ou alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple l'azodi- de complexe acide trifluoroacétique/pyridine dans un alcanol infé-carboxylate de diéthyle, au sein d'un solvant organique inerte, par rieur tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à exemple un éther tel que l'éther diéthylique, le diméthoxy-1,2- 60° C. Avantageusement, on peut exécuter cette hydrolyse modérée éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un hydrocarbure halo- 30 en milieu acide à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et gêné tel que le chlorure de méthylène ou le dichloroéthane, ou un de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température méthanol, un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofu-allant de la température ambiante à 0° C. ranne, un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofu-
La transformation des composés de formule générale VII en ranne, un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol, un composés de formule générale VIII peut être exécutée en utilisant 35 mélange de complexe acide p-toluènesulfonique/pyridine et de mé-
une solution aqueuse d'hydroxyde ou de carbonate de métal alcalin, thanol, ou un mélange de complexe acide trifluoroacétique/pyridine par exemple de lithium, de sodium ou de potassium, en présence et de méthanol.
d'un solvant miscible à l'eau, tel qu'un éther, par exemple le di- Les matières de départ de formule générale VI ou IX peuvent oxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un alcanol contenant de 1 à être préparées par les méthodes décrites dans les demandes de
4 atomes de carbone, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou en 40 brevets et les brevets qui suivent, ou par des modifications évidentes utilisant du carbonate de potassium anhydre au sein d'un alcanol de ces méthodes: demandes de brevets japonais publiées avant anhydre contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le mé- examen Nos 49-124048,49-134656, 50-13362, 50 25549, 50-101340 et thanol, à une température allant de 0° C à la température de reflux 51-56847, brevets britanniques Nos 1398291,1450691 et 1483240, et du mélange réactionnel, de préférence de la température ambiante à brevets américains Nos 3962312 et 4024174.
60° C. 45 Les esters des analogues de PGI2 de formule générale II dans Ia-
Les composés de formule générale VIII peuvent aussi être prépa- quelle R1 est autre qu'un atome d'hydrogène, et "les autres symboles rés à partir d'un composé de formule générale IX, par des méthodes sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par estéri-
connues en soi pour la réaction d'un groupe oxo en position 9 d'un fication de l'acide correspondant de formule générale II dans la-
composé prostaglandinique E en un groupe hydroxy, par exemple quelle R1 représente un atome d'hydrogène, et les autres symboles au moyen de borohydrure de sodium dans du méthanol. Le produit 50 sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en est un mélange de composés de formule générale VIII et de formule soi, par exemple par les moyens mentionnés plus haut pour la prépa-
générale VI, et on sépare le mélange par les moyens traditionnels, ration des esters de formule générale III dans laquelle R1 est autre par exemple par Chromatographie liquide en couche mince, en qu'un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis colonne ou à haute performance sur gel de silice, pour obtenir sépa- précédemment, à partir des acides correspondants dans lesquels R1
rément chaque isomère. 55 représente un atome d'hydrogène.
Les composés de formule générale X peuvent être préparés par Les acides carboxyliques de formule générale II dans laquelle R1
sulfonylation d'un composé de formule générale VIII à l'aide d'un représente un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels halogénure d'alcoylsulfonyle, tel que le chlorure de méthanesulfo- que définis précédemment, peuvent être préparés par saponification nyle ou d'êthanesulfonyle, ou d'un halogénure d'arylsulfonyle, tel des esters correspondants de formule générale II dans laquelle R1 est que le chlorure de benzènesulfonyle ou de p-toluènesulfonyle, au 60 autre qu'un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que sein d'un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, définis précédemment, par des méthodes connues en soi. Par exem-
en présence d'une amine tertiaire, telle que la triéthylamine ou la py- pie, des méthodes pour cette saponification sont décrites dans ridine, ou au sein d'un solvant basique tel que la pyridine, à une «Compendium of Organic Synthetic Methods», volume 1 (1971), 2
température de —30 à 50° C. (1974) ou 3 (1977), section 23, John Wiley & Sons, Inc. (U.S.A.);
La transformation des composés de formule générale X en com- 65 avantageusement, la saponification peut être effectuée au moyen posés de formule générale V peut être exécutée par hydrolyse mo- d'une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal dérée en milieu acide: 1) à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide alcalin, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, ou d'un organique tel que l'acide acétique, propionique, oxalique ou p-toluè- hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalino-terreux, par exemple
7
646152
de calcium ou de baryum, en l'absence ou en la présence d'un solvant miscible à l'eau, tel qu'un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à une température de —10 à 100° C, et de préférence à la température ambiante, ou au moyen d'une solution anhydre d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, dans un alcanol anhydre contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple du méthanol ou de l'éthanol absolus, à une température de —10 à 100° C, et de préférence à la température ambiante.
Les acides de formule générale II dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène peuvent, si on le désire, être transformés en sels par des méthodes connues en soi. De préférence, ces sels sont non toxiques. Par le terme sels non toxiques, tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des sels dont les cations (ou, dans le cas des sels d'addition d'acide dont il sera question plus loin, les anions)
sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule générale II ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations (ou anions). De préférence, ces sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels non toxiques qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'aminés pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques). Les aminés qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les aminés dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple, parmi les groupes alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyle contenant 2 à 3 atomes de carbone. Parmi les sels d'aminés non toxiques qui conviennent, on peut citer les sels de tétraalcoylammonium, tels que les sels de tétra-méthylammonium, et d'autres sels d'amines organiques, tels que les sels de méthylamine, d'éthylamine, d'isopropylamine, de tert.-butyl-amine, de diméthylamine, de cyclopentylamine, de benzylamine, de phénéthylamine, de pipéridine, de monoéthanolamine, de diéthanol-amine, de lysine et d'arginine.
On peut préparer les sels à partir des acides de formule générale II dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stœchiométriques d'un acide de formule générale II et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l'hydroxyde d'ammonium, de l'ammoniac ou une amine organique, au sein d'un solvant convenable. On peut isoler les sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, après élimination d'une partie du solvant si c'est nécessaire.
Les analogues de PGI2 de formule générale II peuvent, si on le désire, être transformés par des méthodes connues en soi en sels d'addition d'acide, qui sont de préférence non toxiques comme cela a été défini précédemment.
Les sels d'addition d'acide peuvent être préparés à partir des composés de formule générale II par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stœchiométriques d'un composé de formule générale II et de l'acide approprié, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iod-hydrique, sulfurique, phosphorique ou nitrique, ou un acide organique tel que l'acide acétique, propionique, lactique, tartrique, citrique, benzoïque, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfo-nique, toluènesulfonique, iséthionique ou succinique, au sein d'un solvant convenable. On peut purifier ces sels d'addition d'acide par recristallisation à partir d'un solvant convenable ou d'un mélange convenable de deux ou de plusieurs solvants.
Les analogues de PGI2 de formule générale II et leurs sels d'addition d'acide non toxiques ainsi que, quand R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques, ont les intéressantes propriétés pharmacologiques typiques des Prostaglandines, de façon sélective, en particulier l'activité d'hypotension, l'activité d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines, l'activité de relaxation des artères, l'activité d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et de l'ulcération gastrique; ils sont donc utiles pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement des troubles de la circulation périphérique, pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale, de l'infarctus du myocarde et de l'artériosclérose, et pour le traitement des ulcères gastriques.
Par exemple, dans des tests standards de laboratoire, a) en administration intraveineuse au chien anesthésié à l'allobarbital, l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-ll,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-(13E)-(9a, lia, 15a, 17S) provoque une chute de tension artérielle de 42 mmHg à la dose de 1 |ig par kilogramme de poids corporel de l'animal; b) l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-l 1,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-(13E)-(9a, lia, 15a, 17S)entraîne une inhibition de 50% de l'agrégation des plaquettes sanguines induite par l'adénosine diphosphate (ADP) dans du sang de rats riche en plaquettes, à la concentration de 7,2 x 10~3 Hg/ml, par comparaison avec des témoins, et c) dans l'ulcération par stress provoquée chez les rats par leur immersion dans de l'eau à 19° C pendant 6 h après un jeûne de 24 h, en administration orale l'acide nitri-lo-6,9-dihydroxy-11,15-diméthyl-l 7,20-prostène-13-oïque-( 13E)-(9a, lia, 15a, 17S) entraîne une inhibition de 58,4% de l'ulcération à la dose de 500 ng par kilogramme de poids corporel de l'animal.
Des analogues de PGI2 que l'on préfère sont les suivants:
l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-l 1,15-méthyl-l 7-prostème-13-oïque-(13E)-(9a, 11 a, 15a),
l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-11,15-éthyl-l 7-prostène-13-oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-11,15-propy 1-17-prostène-13-oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-l l,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-l 1,15-éthyl-17-méthyl-20-prostène-13-oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-l 1,15-diéthyl-17,20-prostène-13-oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-11,15-méthyl-l 7-éthyl-20-prostène-13-oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
ainsi que les analogues méthyl-15 et éthyl-15 correspondants, et leurs esters, leurs sels non toxiques et leurs sels d'addition d'acide non toxiques.
Les analogues de PGI2 de la présente invention que l'on préfère particulièrement sont l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-ll,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a), son ester méthylique, ses sels non toxiques et ses sels d'addition d'acide non toxiques; l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-l 1,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-(l 3E)-(9a, 11 a, 15a, 17S), ses sels non toxiques et ses sels d'addition d'acide non toxiques, ainsi que l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-ll,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-(13E)-(9a,lla,15a,17S) et ses sels d'addition d'acide non toxiques sont plus particulièrement préférés.
Les exemples de référence et exemples qui suivent illustrent la préparation des composés de la présente invention. Dans ces divers exemples, CCGS, CCM, IR, RMN et SM signifient respectivement Chromatographie en colonne sur gel de silice, Chromatographie en couche mince, spectre d'absorption infrarouge, spectre de résonance magnétique nucléaire et spectre de masse. Quand des proportions relatives de solvants sont indiquées dans les traitements chromatogra-phiques et autres, les quantités sont exprimées en volumes.
Exemple de référence 1:
Ester méthylique de l'acide formyloxy-9-bis-(tétrahydropyrannyl-2-
oxy)-ll,15-diméthyl-17,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-
(9ß,lla,15a,17S)
On ajoute goutte à goutte une solution de 1,1 ml d'azodicarboxy-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646 152
8
late de diéthyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne à une solution de
I,96 g d'ester méthylique de l'acide hydroxy-9-bis-(tétrahydropyran-nyl-2-oxy)-l 1,15-diméthyl-l 7,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a,l la,15a,17S), de 1,84 g de triphénylphosphine et de 0,264 mi d'acide formique dans 30 ml de tétrahydrofuranne, à — 5° C, et on agite le mélange à — 5e C pendant 1 h, puis à 10° C pendant 30 min. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de l'acide chlorhydrique IN, par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (8:1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,6 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante: CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle = 2:1): Rf = 0,46.
Exemple de référence 2:
Ester méthylique de l'acide hydroxy-9-bis-(tétrahydropyrannyl-2-oxy)-l 1,15-diméthyl-l 7,20-prostadiène-5,13-oïque- (5ZJ3E)-(9ß,lla,15a,17S)
A une solution de 1,6 g du composé formyloxy préparé dans l'exemple de référence 1 dans 15 ml de méthanol, on ajoute 373 mg de carbonate de potassium, et on agite le mélange à 20° C pendant 40 min. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de l'acide chlorhydrique IN, par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (2:1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,48 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle = 2:1): Rf = 0,13;
IR (film liquide): v = 3450, 1740, 1440,1030, 980 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): § = 5,40 (4H, m), 4,60 (2H, m), 3,60
(3H, s), 0,90 (6H, m);
SM: m/e = 462, 431, 390, 378, 360, 306.
Exemple de référence 3:
Ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9-bis-(tétrahydro-pyrannyl-2-oxy )-l 1,15-diméthyl-17,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9ß,lla,15a,17S)
A une solution de 1,16 g du composé hydroxy-9-ß préparé dans l'exemple de référence 2 dans 3,3 ml de pyridine, on ajoute 781 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle, et on agite le mélange à 30° C pendant 21 h. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de l'acide chlorhydrique IN, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (3:1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,46 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle = 2:1): Rf = 0,46;
IR (film liquide): v = 1740,1600, 1500, 1440, 1370, 1180, 1025, 980 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): 8 = 7,15-7,80 (4H, m), 5,00-5,60 (4H, m), 4,55 (3H, m), 3,60 (3H, s), 2,40 (3H, s), 0,90 (6H, m).
Exemple de référence 4:
Ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9-dihydroxy-
II,15-diméthyl-17,20-prostadiène-5,13-oïque-(5ZJ3E)-(9ß,lla,15a,17S)
A une solution de 1,46 g du composé tétrahydropyrannyl-2-oxy préparé dans l'exemple de référence 3 dans 20 ml de méthanol, on ajoute 53 mg de complexe acide p-toluènesulfonique/pyridine, et on agite le mélange à 50° C pendant l'A h. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange 5 (1:1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,07 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: cyclohexane/acétate d'éthyle = 1:2): Rf = 0,28;
IR (film liquide): v = 3370,1740,1600,1440,1365,1180,1100, io 985 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 8 = 7,15-7,80 (4H, m), 5,00-5,55 (4H, m), 4,55 (1H, m), 3,70-4,20 (2H, m), 3,60 (3H, s), 2,40 (3H, s), 0,90 (6H, m).
I5 Exemple 1:
Ester méthylique de l'acide azido-9-dihydroxy-l 1,15-diméthyl-17,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15a,17S)
A une solution de 1,07 g du composé p-toluènesulfonyloxy préparé dans l'exemple de référence 4 dans 15 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 155 mg d'azide de sodium et on agite le mélange à 40° C pendant 16 h. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1:1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 560 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle/méthanol = 20:1): Rf = 0,55;
IR (film liquide): v = 3360, 2100,1740, 1440, 1340, 1280, 975 cm"1; RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,15-5,60 (4H, m), 3,60 (3H, s), 0,90 (6H, m);
SM: m/e = 393, 375, 364, 362, 360, 350, 294, 293.
35 Exemple 2:
Ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-ll,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque- (13E)-(9a,lla,15a,17S)
On agite à 65° C pendant 15 h une solution de 560 mg du composé azido préparés dans l'exemple 1 dans 10 ml de toluène,
4o puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 504 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle/méthanol = 45 10:1): Rf = 0,14;
IR (film liquide): v = 3350,1740,1640,1440,1250,1175,1090, 975 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,47 (2H, m), 3,97-4,43 (2H, m), 3,55-3,88 (1H, m), 366 (3H, s), 3,41 (2H, m), 0,76-1,02 (6H, m);
so SM: m/e = 393, 376, 375, 364, 362, 350, 294, 293.
Exemple 3:
Acide nitrilo-6,9-dihydroxy-ll, 15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-( 13E)-(9a,Ua,15a,17S)
55 A une solution de 160 mg de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple 2 dans 2,5 ml de méthanol, on ajoute 0,906 ml d'une solution aqueuse 0,517N d'hydroxyde de sodium, et on agitele mélange à 45° C pendant 16 h. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans 3 ml d'eau, on lave par de 60 l'acétate d'éthyle, on neutralise à pH 7 par 0,47 ml d'acide chlorhydrique IN, et on concentre sous pression réduite. On ajoute de l'iso-propanol au résidu, on sépare par filtration le chlorure de sodium insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne 149 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physi-65 ques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle/méthanol = 2:1): Rf = 0,13;
IR (solution dans CHC13): v =3350,1710,1640, 1460,1075, 975cm-1;
25
9
646152
RMN (solution dans CDC13): 8 = 6,69 (3H, m), 5,46 (2H, m), 4,42
(1H, m), 4,09 (1H, m), 3,81 (1H, m), 0.80-1,00 (6H, m);
SM: m/e = 379, 361, 350, 336, 318, 306, 293, 280, 252, 208, 180.
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un nouveau composé thérapeutiquement utile de formule générale II, ou un de ses sels d'addition d'acide non toxiques ou, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non toxiques, avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pratique clinique, les nouveaux composés de la présente invention seront normalement administrés par voie orale, vaginale, rectale ou parenterale.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans de telles compositions solides, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte, tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pomme de terre, la dextrine, l'acide algini-que, le lactose, le mannitol, le glucose ou le beurre de cacao. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium. Les comprimés ou les pilules peuvent, si on le désire, être enrobés et façonnés en comprimés ou pilules à enrobage de sucre ou de gélatine, à enrobage entérique ou à enrobage par film, ou bien en comprimés ou pilules enrobés par deux ou plusieurs couches.
Les compositions liquides pour l'administratiori orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables qui contiennent les diluants inertes communément utilisés en pharmacie, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, de telles compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation.
Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière absorbable, telle que la gélatine, contenant le ou les comprimés actifs avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires, préparés de façon connue en soi, contenant un ou plusieurs des composés actifs.
Les compositions solides ou les pommades pour l'administration vaginale comprennent les ovules, les ovules au caoutchouc de silicone et les pommades, préparés de façon connue en soi, contenant un ou plusieurs des composés actifs avec un ou plusieurs excipients, diluants ou supports, tels que le beurre de cacao, le macrogol, le Wi-tepsol (marque déposée), le caoutchouc de silicone ou la vaseline.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parenté-raie comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylène-s glycol, l'éthanol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle et les esters de sorbitane. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsi-fiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par io exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants ou par irradiation. On peut aussi les fabriquer sous forme de compositions solides stériles, qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou dans un autre milieu stérile injectable.
15 Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, tout en devant constituer une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique cherché. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. En général, les prépara-20 tions doivent normalement contenir au moins 0,025% en poids de substance active quand elles sont destinées à l'administration par injection; pour l'administration orale, les préparations contiendront normalement au moins 0,1% en poids de substance active.
La dose à employer dépend de l'effet thérapeutique désiré, du 25 mode d'administration, de la durée du traitement, et de l'âge et du poids du patient.
Chez l'homme adulte, chaque dose par personne est en général comprise entre 0,05 et 500 ng en administration parentérale pour le traitement de l'hypertension ou des troubles de la circulation périphérique, ou pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale, de l'infarctus du myocarde et de l'artériosclérose, ou entre 0,5 et 1000 |ig en administration orale pour le traitement des ulcères gastriques.
L'exemple qui suit illustre les compositions pharmaceutiques selon l'invention.
Exemple 4:
On dissout dans 5 ml d'éthanol 500 |ig d'acide nitrilo-6,9-dihy-droxy-11,15-dimèthyl-17,20-prostène-l 3-oïque-(l 3E)-(9a, 11 a, 15a, 17S). On stérilise ensuite la solution par passage à travers un filtre retenant les bactéries et on l'introduit par portions de 0,1 ml dans des ampoules de 1 ml, ce qui donne 10 |ig de composé actif par ampoule. On scelle les ampoules. Le contenu d'une ampoule dilué jusqu'à un volume convenable, par exemple avec 1 ml de solution tampon tris-HCl (pH 8,6), donne une solution prête pour l'administration par injection.
35
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R
Claims (11)
- 646152REVENDICATIONS 1. Analogues de la Prostaglandine I2, ayant la formule générale:•COOR'15OHHOdans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant de 7 à 13 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle non substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle ou groupe phényle, ou par au moins un groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore représente un groupe — CmH2mCOOR6,R8-CnH2nOR7ou-CnH2nN^ ,R9où m représente un nombre entier de 1 à 12, n représente un nombre entier de 2 à 12, R6, R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R3 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R5 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, Y représente un chaînon éthylène ou vinylène trans, le groupe hydroxy attaché à l'atome de carbone de la position 11 l'est selon la configuration a, et la ligne en zigzag attachée à l'atome de carbone de la position 15 représente la configuration a ou ß, ou un mélange des deux, et leurs sels d'addition d'acide non toxiques, ainsi que, quand R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques.
- 2. Analogues de la Prostaglandine I2 selon la revendication 1, dans lesquels le groupe hydroxy attaché à l'atome de carbone de la position 15 l'est selon la configuration a.
- 3. L'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-ll,15-diméthyl-17,20-prostène-13-oïque-(13E)-(9a, lia, 15a) et son ester méthylique; l'acide nitrilo-6,9-dihydroxy-l 1,15-diméthyl-l 7,20-prostène-13-oïque-(l 3E)-(9a, lia, 15a, 17S) et son ester méthylique, à titre d'analogue de la Prostaglandine 12 selon la revendication 1.
- 4. Procédé de préparation des analogues de Prostaglandines de la formule générale (II) représentée et définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule générale:iCOOR"OHdans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, au sein d'un solvant organique inerte, à une température allant de la température ambiante à 110° C.
- 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique est le toluène, le benzène ou l'acétonitrile.
- 6. Procédé pour la préparation d'analogues de Prostaglandines de formule (II), dans laquelle R1 est autre qu'un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on prépare un analogue de Prostaglandine de formule générale (II), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, selon le procédé de la revendication 4, et que l'on transforme ensuite l'analogue ainsi obtenu en ester correspondant.
- 7. Procédé pour la préparation d'analogues de Prostaglandines de formule (II), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on prépare un analogue de Prostaglandine de formule générale (II), dans laquelle R1 est autre qu'un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1,selon le procédé de la revendication 4, et que l'on transforme l'analogue ainsi obtenu en acide correspondant.
- 8. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 7, suivi de l'étape de transformation de l'analogue de Prostaglandine obtenu, de la formule générale (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, en un de ses sels non toxiques.
- 9. Procédé selon l'une des revendications 4 à 7, suivi de l'étape de transformation de l'analogue de Prostaglandine obtenu, de la formule générale (II) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis dans la revendication 1, en un de ses sels d'addition d'acide non toxiques.
- 10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un analogue de Prostaglandine selon la revendication 1, ou un de ses sels d'addition d'acide non toxiques, ou, quand R1 dans la formule générale (II) représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.
- 11. A titre de moyen pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 4, les composés de formule générale:l•COOR'OHHOdans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1.
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