CH637930A5 - Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention a trait à de nouveaux analogues de la Prostaglandine I2 (PGI2), à des procédés pour leur préparation et aux compositions pharmaceutiques en contenant.
La PGI2 est une substance physiologiquement active ayant la formule suivante: A
COOH
20
15
Ò H
et son nom chimique est: acide époxy-6,9 dihydroxy-11,15 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15a) [«Nature», 263, 663 (1976); «Prostaglandins», 12, 685 (1976); ibid., 12, 915 (1976); ibid., 13, 3 (1977); ibid., 13, 375 (1977); et «Chemical and Engineering News», dèe. 20, 17 (1976)].
Il est bien connu que la PGI2 peut être préparée par incubation de la Prostaglandine G2 (PGG2) ou de la Prostaglandine H2 (PGH2) avec des fractions microsomales préparées à partir de l'aorte thora-cique du porc, de l'artère mésentérique du porc, de l'aorte du lapin ou du bas-fond stomacal des rats. La PGI2 a une action de relaxation des artères, qui est particulière aux artères et ne s'exerce pas sur les autres muscles lisses. En outre, la PGI2 inhibe fortement chez l'homme l'agrégation des plaquettes du sang induite par l'acide ara-chidonique.
Compte tenu du fait que le thromboxane A2 préparé par incubation de la PGG2 ou de la PGH2 avec un microsome de plaquettes sanguines a une action de contraction des artères et une action d'agrégation des plaquettes sanguines, les propriétés de la PGI2 signalées jusqu'ici montrent que la PGI2 joue un rôle physiologique très important dans l'organisme vivant. La PGI2 peut être utile pour le traitement de l'artériosclérose, des défaillances cardiaques ou de la thrombose.
On a opéré des recherches étendues afin de découvrir, entre autres, de nouveaux produits ayant les propriétés pharmacologiques de la PGI2 naturelle, ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés pharmacologiques inconnues jusqu'alors. On a maintenant découvert qu'en remplaçant le groupe époxy-6,9 (c'est-à-dire — O—) par un groupe =N— dans lequel la double liaison est attachée à la position 6 (désigné ci-après sous le nom de groupe nitrilo-6,9), ou par un groupe — NH— (désigné ci-après sous le nom de groupe imino-6,9), et en remplaçant le groupe pentyl de l'extrémité libre du groupe aliphatique attaché à la position 12 de l'anneau alicyclique de la PGI2 par un groupe cyclo-alcoyle ou par un groupe alcoyle substitué par un groupe cyclo-alcoyle, les propriétés pharmacologiques de la PGI2 naturelle sont améliorées ou modifiées dans certains aspects de leurs activités.
En conséquence, la présente invention réside dans de nouveaux analogues de la Prostaglandine I2 qui ont la formule générale:
COOR
OH
[dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle non substitué ou portant au moins un substituant choisi parmi les suivants : l'atome de chlore, le groupe trifiuorométhyle, les groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et le groupe phényle, ou encore R1 représente un groupe
R7
/
—CpH2pCOOR5, — CqH2qOR6 ou -CqH2qN
R8
5
10
15
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25
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65
637 930
4
(dans lesquels R5, R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, p représente un nombre entier de 1 à 12 et q représente un nombre entier de 2 à 12), R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone, B représente une liaison simple ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n représente 3,4, 5 ou 6, le symbole — attaché à l'atome de carbone de la position 6 représente une liaision"simple ou double, la double liaision entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 est trans (c'est-à-dire E), et les groupes hydroxy attachés aux atomes de carbone des positions 11 et 15 de la formule (II) le sont selon la configuration a] ainsi que leurs sels d'addition d'acide non toxiques, et, quand R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques (par exemple leur sel de sodium). On comprendra que la formation de sels d'addition d'acide peut se produire avec le groupe nitrilo-6,9 ou avec le groupe imino-6,9; la formation de sels d'addition d'acide est aussi possible avec un groupe
R7
-CqH2qN^
R8
qui est inclus dans la définition du symbole R1 et dans lequel q, R7 et R8 sont tels que définis précédemment.
Les composés de formule II que l'on préfère sont ceux dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et spécialement le groupe méthyle. B représente de préférence une liaision simple ou un groupe méthylène. Un des symboles R2, R3 et R4 représente de préférence un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les deux autres représentent des atomes d'hydrogène, et n est de préférence égal à 4 ou 5.
Il doit être entendu que la structure dans la formule générale (II) et dans les formules apparaissant dans la suite du présent texte représente un groupe cyclobutyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, facultativement substitué, et qu'un des substituants R2, R3 et R4 peut être attaché à l'atome de carbone par lequel le groupe cycloalcoyle est attaché au symbole B.
La présente invention concerne tous les composés de formule générale II sous leur forme naturelle optiquement active ou leur forme énantiomère, ou leurs mélanges, plus particulièrement la forme racémique, consistant en mélanges équimoléculaires de la forme naturelle optiquement active et de sa forme énantiomère.
Comme on peut le voir, les composés représentés par la formule générale II ont au moins cinq centres chiraux, ces cinq centres se situant aux atomes de carbone des positions 8, 9,11,12 et 15. D'autres centres chiraux peuvent encore apparaître quand R1, R2, R3 ou R4 est un groupe alcoyle à chaîne ramifiée, ou que B ou le reste CpH2p ou CqH2q est un groupe alcoylène à chaîne ramifiée. La présence de chiralité conduit, comme on le sait, à l'existence d'iso-mêrie. Cependant, les composés de formule générale II ont tous une configuration telle que les groupes substituants attachés aux atomes de carbone de l'anneau des positions répertoriées 8 et 12 sont trans l'un par rapport à l'autre et que les groupes substituants attachés aux atomes de carbone de l'anneau des positions répertoriées 8 et 9
sont eis l'un par rapport à l'autre. Par conséquent, tous les isomères de formule générale II, et leurs mélanges, qui ont ces groupes substituants attachés aux atomes de carbone de l'anneau des positions 8 et 12 selon la configuration trans, ceux attachés aux atomes de carbone des positions 8 et 9 selon la configuration eis, et des groupes hydroxy comme représenté, aux positions 11 et 15, doivent être considérés comme inclus dans le domaine de la formule générale II.
Comme exemples du groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone représenté par R1, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et leurs isomères.
Comme exemples du groupe aralcoyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone représenté par R1, on peut citer les groupes benzyle, phényl-1 éthyle, phényl-2 éthyle, phényl-3 butyle, phényl-4 butyle, (naphtyl-2)-l éthyle et (naphtyl-l)-2 éthyle.
Comme exemples du groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, représenté par R1, on peut citer les groupes cyclobutyle, propyl-1 cyclobutyle, butyl-1 cyclobutyle, méthyl-2 cyclobutyle, propyl-2 cyclobutyle, éthyl-3 cyclobutyle, propyl-3 cyclobutyle, triéthyl-2,3,4 cyclobutyle, cyclopentyle, éthyl-3 cyclopentyle, propyl-
3 cyclopentyle, butyl-3 cyclopentyle, tert.-butyl-3 cyclopentyle, diméthyl-2,2 cyclopentyle, méthyl-1 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-4 cyclopentyle, cyclohexyle, éthyl-3 cyclohexyle, isopropyl-3 cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, éthyl-4 cyclohexyle, propyl-4 cyclohexyle, tert.-butyl-4 cyclohexyle, diméthyl-2,2 cyclohexyle, diméthyl-2,6 cyclohexyle, diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyle et cycloheptyle.
Comme exemples du groupe phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi l'atome de chlore, le groupe trifluoro-méthyle, les groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et le groupe phényle, représenté par R1, on peut citer les groupes chloro-2 phényle, chloro-3 phényle, chloro-
4 phényle, dichloro-2,4 phényle, trichloro-2,4,6 phényle, tolyle-2, tolyle-3, tolyle-4, éthyl-4 phényle, tert.-butyl-4 phényle, sec.-butyle-4 phényle, trifluorométhyl-3 phényle et biphényle-4.
Le groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée représenté par —CpH2p— et par — CqH2q— peut être un groupe méthylène (quand p dans le reste — CpH2p est égal à 1), éthylène, triméthylène, tétra-méthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, heptaméthylène, octaméthylène, nonaméthylène, décaméthylène, undécaméthylène, dodécaméthylène et leurs isomères, les groupes alcoylènes à chaîne droite étant à préférer.
Comme exemples des groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone représentés par R2, R3 et R4, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs isomères.
Comme exemples des groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone représentés par R5, R6, R7 et R8, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopro-pyle, butyle, isobutyle, sec.-butyle et tert.-butyle.
Comme exemples du groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone représenté par B, on peut citer les groupes méthylène, éthylène, méthylméthylène, triméthylène, méthyl-1 éthylène, méthyl-2 éthylène, éthylméthylène, diméthyl-méthylène, tétraméthylène, méthyl-1 triméthylène, méthyl-2 tri-méthylène, méthyl-3 triméthylène, diméthyl-1,1 éthylène, diméthyl-1,2 éthylène, diméthyl-2,2 éthylène, éthyl-1 éthylène, éthyl-2 éthylène, méthyléthylméthylène, propylméthylène et isopropylméthylène.
De préférence, le groupe
—B
représente un groupe cyclobutyle, propyl-1 cyclobutyle, butyl-1 cyclobutyle, pentyl-1 cyclobutyle, hexyl-1 cyclobutyle, méthyl-2 cyclo-
5
10
15
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butyle, propyl-2 cyclobutyle, éthyl-3 cyclobutyle, propyl-3 cyclobutyle, triéthyl-2,3,4 cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentylméthyle, cyclopentyl-1 éthyle, cyclopentyl-2 éthyle, cyclopentyl-2 propyle, cyclopentyl-3 propyle, pentyl-2 cyclopentyle, diméthyl-2,2 cyclopentyle, éthyl-3 cyclopentyle, propyl-3 cyclopentyle, butyl-3 cyclopentyle, tert.-butyIe-3 cyclopentyle, méthyl-1 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-4 cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, cyclohexyl-1 éthyle, cyclohexyl-2 éthyle, cyclohexyl-3 propyle, méthyl-1 cyclohexyl-2 éthyle, cyclo-hexyl-2 propyle, méthyl-1 cyclohexyl-1 éthyle, cycIohexyl-4 butyle, éthyl-3 cyclohexyle, isopropyl-3 cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, éthyl-4 cyclohexyle, propyl-4 cyclohexyle, butyl-4 cyclohexyle, tert.-butyl-4 cyclohexyl, diméthyl-2,6 cyclohexyle, diméthyl-2,2 cyclohexyle, diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyle, méthyl-1 cyclohexylméthyle, cycloheptyle, cycloheptylméthyle, cycloheptyl-1 éthyle et cycloheptyl-2 éthyle; les groupes propyl-3 cyclopentyle, cyclopentyl-1 éthyle, cyclohexyle, éthyl-4 cyclohexyle, propyl-4 cyclohexyle et butyl-3 cyclopentyle sont spécialement préférés.
Comme exemples de sels d'addition d'acide non toxiques convenables, on peut citer les sels d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphori-que et nitrique, et les sels d'acides organiques tels que les acides acétique, propionique, lactique, tartrique, citrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfoniques, iséthioni-que et succinique.
Selon une caractéristique de la présente invention, les analogues de la Prostaglandine I2 qui ont la formule générale II, dans laquelle le symbole — attaché à la position 6 représente une double liaision et les autressymboles sont tels que définis précédemment, c'est-
à-dire les composés de formule générale:
•COCR
(CH,
I
I
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) se préparent par cyclisation d'un composé de formule générale:
OH
[dans laquelle la double liaision entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis (c'est-à-dire Z) et les autres symboles sont tels que définis précédemment] au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le toluène, le benzène ou l'acétonitrile, à une température allant de la température ambiante à 110° C.
Si on le désire, on peut purifier les produits de formule générale IIA par des moyens de purification classiques, par exemple par Chromatographie en couche mince ou en colonne sur gel de silice, pour obtenir les analogues de la PGI2 à l'état pur.
Les esters de formule générale III dans laquelle R1 est autre qu'un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés par estérification de l'acide correspondant de formule générale III dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi (c'est-à-dire des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique), par exemple, quand R1 est un groupe alcoyle, par réaction avec: 1) un diazoalcane, 2) un halogénure d'alcoyle, ou 3) un acétal di-alcoylique du N,N-diméthylformamide, ou bien, quand R1 est un groupe alcoyle ou n'importe quel autre groupe estérifiant inclus dans la définition de R1, 4) en utilisant le dicyclohexylcarbodiimide (par la méthode décrite dans le brevet japonais N° 762305 de la titulaire), 5) en utilisant un halogénure de pivaloyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique N° 1364125 de la titulaire), ou 6) en utilisant un halogénure d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfonyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique N° 1362956 de la titulaire).
On effectue la préparation des esters utilisant un diazoalcane en faisant réagir l'acide correspondant avec un diazoalcane approprié, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther di-éthylique, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène ou l'acétone, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de la température ambiante à —10° C, de préférence 0e C. On effectue la préparation des esters utilisant un halogénure d'alcoyle en faisant réagir l'acide correspondant avec un halogénure d'alcoyle approprié, par exemple l'iodure de méthyle, a) dans de l'acétone en présence d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de potassium ou de sodium [cf. «J. Org. Chem.», 34, 3717 (1969)],
b) dans du N,N-diméthylacétamide ou du N,N-diméthylformamide en présence d'un bicarbonate de métal alcalin, par exemple de potassium ou de sodium [cf. «Advan. Org. Chem.», 5, 37 (1965)], ou c) dans du diméthylsulfoxyde en présence d'oxyde de calcium [cf. «Synthesis», 262 (1972)], à une température allant de 0° C à la température ambiante. On effectue la préparation des esters qui utilise un acétal dialcoylique du N,N-diméthyIformamide par réaction de l'acide correspondant avec cet acétal, par exemple l'acétal diméthyli-que du N,N-dimêthylformamide, au sein de benzène anhydre [cf. «Helv. Chem. Acta», 48, 1746 (1965)]. On effectue la préparation des esters qui utilise le dicyclohexylcarbodiimide en faisant réagir l'acide correspondant avec un alcool approprié R'OH (dans lequel R1 est tel que défini précédemment, sauf qu'il ne peut ici représenter un atome d'hydrogène), au sein d'un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base, telle que la Pyridine ou la picoline, de préférence la pyridine, à une température allant de 0° C à la température ambiante. On effectue la préparation des esters utilisant un halogénure de pivaloyle, d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfonyle en faisant réagir l'acide correspondant avec une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la pyridine, et un halogénure de pivaloyle, par exemple le chlorure de pivaloyle, un halogénure d'arylsulfonyle, par exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle ou de benzènesulfonyle, ou un halogénure d'alcoylsulfonyle, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle ou d'éthanesulfonyle, en la présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou l'éther diéthylique, pour préparer un anhydride mixte de l'acide, et en y ajoutant, à une température allant de 0: C à la température ambiante, un alcool R'OH tel que défini ci-dessus, pour obtenir l'ester cherché.
Les composés de formule générale III dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
5
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6
(dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment), peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale: , _
OR10
C00R-
(V)
(dans laquelle R10 représente un groupe alcoylsulfonyle ou aryl-sulfonyle et les autres symboles sont tels que définis précédemment) avec un réactif capable de remplacer le groupe OR10 par un groupe azido, par exemple l'azide de sodium ou l'azide de lithium, au sein 5 d'un solvant organique inerte, tel que le diméthylsulfoxyde, le N,N,-diméthylformamide ou le N,N-diméthylacétamide, à une température allant de la température ambiante à 110: C.
Les composés de formule générale V peuvent être préparés par la io série de réactions figurant ci-après dans le schéma A, dans lequel R11 représente un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétra-hydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1 éthyle, R12 représente un groupe benzoyle et les autres 15 symboles sont tels que définis précédemment.
Schèma A
COOR"
<ÇH2)n
OOR"
«?H2)n
OOR'
ÓR11 i"11
<5*2 >„
Si l'on se réfère au schéma A, les composés de formule générale VII peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale VI avec de l'acide benzoïque en présence de triphé-
nylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle au sein de tétra-hydrofuranne, à la température ambiante, et peuvent ensuite être transformés en composés de formule générale VIII par hydrolyse en
milieu alcalin. On peut exécuter cette hydrolyse alcaline à l'aide d'une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de potassium ou de sodium, en présence d'un solvant miscible à l'eau tel qu'un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un alcanol inférieur, par exemple le métha-nol ou l'éthanol, ou à l'aide de carbonate de potassium anhydre au sein d'un alcanol inférieur anhydre, tel que le méthanol, usuellement à la température ambiante.
Les composés de formule générale IX peuvent aussi être transformés en composés de formule générale VIII par des méthodes connues en soi pour la réduction d'un groupe oxo en position 9 d'un composé prostaglandinique E en groupe hydroxy, par exemple au moyen de borohydrure de sodium dans du méthanol. Le produit obtenu est un mélange de composés de formule générale VIII et de composés de formule générale VI, et on sépare ce mélange par des moyens classiques de séparation, par exemple par Chromatographie liquide en couche mince, en colonne ou à haute performance, sur gel de silice, pour obtenir chacun des isomères.
Les composés de formule générale X peuvent être préparés par sulfonylation d'un composé de formule générale VIII à l'aide d'un halogénure d'alcoylsulfonyle tel que le chlorure de méthanesulfonyle ou d'éthanesulfonyle, ou d'un halogénure d'arylsulfonyle tel que le chlorure de benzènesulfonyle ou de p-toluènesulfonyle, au sein d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine, ou au sein d'un solvant basique tel que la pyridine, à une température de -30 à 50 C.
On peut opérer la transformation des composés de formule générale X en composés de formule générale V par hydrolyse modérée en milieu acide: 1) à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique tel que l'acide acétique, propionique, oxalique ou p-toluènesulfonique, ou d'une solution aqueuse d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, de préférence le méthanol, ou un éther tel que le dimêthoxy-1,2 éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de préférence le tétrahydrofuranne, à une température allant de la température ambiante à 75: C et, de préférence, à une température inférieure à 45: C, ou 2) à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide trifluoroacétique au sein d'un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 45" C, ou 3) à l'aide d'une solution anhydre d'un complexe acide p-toluènesulfonique/pyridine dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 60° C. On peut avantageusement exécuter cette hydrolyse modérée en milieu acide à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol, ou d'un mélange du complexe acide p-toluène-sulfonique/pyridine et de méthanol.
Les matières de départ de formules générales VI ou IX peuvent être préparées par les méthodes décrites dans les brevets et demandes de brevets qui suivent, ou par des modifications évidentes de ces méthodes: demandes de brevets japonais publiées avant examen Nos 50-13364, 50-25549, 50-148339 et 51-68547, demande de brevet japonais N° 52-88919, brevets britanniques Nos 1450691, 1464916, 1488141,1483240 et 1484210, demandes de brevets britanniques Nos 30072/75 et 18651/76, brevets américains Nos 3962312, 3966792, 4034003, 4024174, 4045468 et 4087620, et brevet belge N° 844256.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, les analogues de la Prostaglandine I2 qui ont la formule générale II, dans laquelle le symbole — représente une liaision simple et les autres symboles sont tels q"ûë"définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
637 930
COOR
OH
OH
(dans laquelle la configuration absolue de l'atome de carbone en position 6 est R ou S ou un mélange des deux, et les divers symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par réduction d'un composé de formule générale IIA à l'aide d'un agent de réduction aux borohydrures, tel que le borohydrure de lithium, de potassium, de sodium ou de zinc ou le cyanoborohydrure de sodium, au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de la température ambiante à — 20: C. Le produit de formule générale IIB ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels la configuration absolue de l'atome de carbone en position 6 est R et S. Si on le désire, on peut séparer le mélange par Chromatographie liquide en couche mince, en colonne ou à haute performance sur gel de silice, pour obtenir chacun des isomères.
Les esters des analogues de PGI2 de formule générale II, dans lesquels R1 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par estérification de l'acide correspondant de formule générale II, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction avec le diazoalcane approprié, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, l'acétone ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de la température ambiante à —10 C et, de préférence, à 0* C.
Les acides des analogues de PGI2 de formule générale II, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par saponification de l'ester correspondant de formule générale II, dans lequel R1 est autre qu'un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction avec une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou de métal alcalino-terreux. par exemple de calcium ou de baryum, en présence d'un solvant miscible à l'eau, tel qu'un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à une température de — 10e à 70 C et, de préférence, à la température ambiante.
Les composés de formule générale II, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, peuvent si on le désire, être transformés en sel, par des méthodes connues en soi. De préférence, ces sels sont non toxiques. Par le terme sels non toxiques, tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des sels dont les cations (ou, dans le cas des sels d'addition d'acide dont il sera question plus loin, les anions) sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule générale II ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations (ou anions). De préférence, ces sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels non toxiques qui conviennent, on peut citer les sels dé métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels dé
7
5
10
15
20
25
30
35
40
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métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques). Les aminés qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les aminés dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple, parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant 2 ou 3 atomes de carbone. Parmi les sels d'amines non toxiques qui conviennent, on peut citer les sels de tétraalcoylammonium, tels que les sels de tétra-méthylammonium, et d'autres sels d'amines organiques, tels que les sels de méthylamine, de diméthylamine, de cyclopentylamine, de benzylamine, de phénéthylamine, de pipéridine, de monoéthanol-amine, de diéthanolamine, de lysine et d'arginine.
On peut préparer les sels à partir des acides de formule générale II, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stœchiométriques d'un acide de formule générale II et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l'hydroxyde d'ammonium, de l'ammoniac ou une amine organique, au sein d'un solvant convenable. On peut isoler les sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel par filtration, après élimination d'une partie du solvant si c'est nécessaire.
Les analogues de PGI2 de formule générale II peuvent, si on le désire, être transformés par des méthodes connues en soi en sels d'addition d'acide, qui sont de préférence non toxiques, comme cela a été défini précédemment.
Les sels d'addition d'acide peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (II) par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stœchiométriques d'un composé de formule générale II et de l'acide approprié, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iod-hydrique, sulfurique, phosphorique ou nitrique, ou un acide organique tel que l'acide acétique, propionique, lactique, tartrique, citrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, isêthionique ou siccinique, au sein d'un solvant convenable. On peut purifier ces sels d'addition d'acide par recristallisation à partir d'un solvant convenable ou d'un mélange convenable de deux ou de plusieurs solvants.
Les analogues de PGI2 de formule générale II et leurs sels d'addition d'acide non toxiques ainsi que, quand R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques, ont les intéressantes propriétés pharmacologiques typiques des Prostaglandines, de façon sélective, en particulier l'activité d'hypotension, l'activité d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines et l'activité de stimulation de la contraction utérine, et sont utiles pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement des troubles de la circulation périphérique, pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale, de l'infarctus du myocarde et de l'artériosclérose.
Par exemple, dans des tests standards de laboratoire, a) en administration intraveineuse au chien anesthésié à l'allobarbital, l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclo-pentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 1 la, 15a) provoque des chutes de tension artérielle de 14 mmHg et 36 mmHg durant 9 et 24 min aux doses respectives de 1 et 2 |ig/kg de poids corporel de l'animal; l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a) provoque des chutes de tension de 26 et 66 mmHg durant 4 et 12 min aux doses respectives de 0,5 et 2 jjg/kg de poids corporel; l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a) provoque des chutes de tension de 10 et 42 mmHg durant 20 et 65 min aux doses respectives de 10 et 30 ng/kg de poids corporel; l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-
(13E)-(9a,l la,15a) provoque des chutes de tension de 26 et 38 mmHg durant 9 et 11 min aux doses respectives de 5 et 10 |ig/kg de poids corporel; l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclo-pentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 1 la, 15a) provoque des chutes de tension de 22 et 38 mmHg durant 9 et 10 min aux doses respectives de 1 et 2 ng/kg de poids corporel; et l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la, 15a) provoque des chutes de tension de 12 et 32 mmHg durant 26 et 40 min aux doses respectives de 4 et 10 ng/kg de poids corporel; et b) l'ester méthylique de l'acide imino-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la, 15a), l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-13 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(I3E)-(9a,l la,15a), l'acide nitrilo-6,9 dihydrixy-11-15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,1 la,15a), l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclo-hexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lia,15a), l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclo-pentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 11 a, 15a) et l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a) provoquent une inhibition de 50% de l'agrégation des plaquettes sanguines induite par l'adénosinediphos-phate dans du plasma de rats riche en plaquettes, aux concentrations respectives de 21,5, 2,07 x 10~2, 2,15 x 10"2, 9,9 x 10"2, 9,5 x 10~2, 3,5 x 10_2et2,8 x 10"2 ng/ml, par comparaison avec des témoins.
Parmi les analogues de PGI2 de la présente invention, les préférés sont les suivants:
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cycIobutyl-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11-15 (butyl-1 cyclobutyl-)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (pentyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (hexyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (méthyl-2 cyclobutyl)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-2 cyclobutyl)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (éthyl-3 cyclobutyl)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclobutyl)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9, dihydroxy-11,15 (triéthyl-2,3,4 cyclobutyl)-15
pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-16 tétranor-17,18,19,20
prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-17 trinor-18,19,20
prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-16 trinor-18,19,20
prostène-13 oïque-(l 3E)-(9a, 11 a, 15 a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-18 dinor-19,20
prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-17 dinor-19,20
prostène-13 oïque-(l3E)-(9a,lia,
15a),acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (pentyl-2 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (diméthyl-2,2 cyclopentyl)-15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
637 930
pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15
pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (tert.-butyl-3 cyclopently)-15
pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15
pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (méthyl-2 propyl-3 cyclopentyl)-15
pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (méthyl-2 propyl-4 cyclopentyl)-15
pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-16 tétranor-17,18,19,20
prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-17 trinor-18,19,20
protène-13 oïque-(13E)-(9a,l la, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-16 trinor-18,19,20
prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-18 dinor-19,20
prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 cyclohexyl-17 trinor-18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-17 dinor-19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 cyclohexyl-16 trinor-18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-19 nor-20 protène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (isopropyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (méthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (éthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (tert.-butyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (diméthyl-2,6 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (diméthyl-2,2 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a), acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (méthyl-1 cyclohexyl)-16 tétranor-17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cycloheptyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cycloheptyl-16 tétranor-17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 11 a, 15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cycloheptyl-17 trinor-18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cycloheptyl-16 trinor-18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a),
et les analogues de PGI2 correspondants de formule générale (II), dans laquelle le groupe nitrilo-6,9 est remplacé par le groupe imino-6,9, ainsi que leurs esters, leurs sels non toxiques et leurs sels d'addition d'acide non toxiques.
Les analogues de la PGI2 selon la présente invention qui sont particulièrement préférés sont les esters suivants:
ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 1 la, 15a),
ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-16 trinor-18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (éthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 11 a, 15a),
ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 11 a, 15a),
ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 11 a, 15a), et ester méthylique de l'acide imino-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 11 a, 15a),
ainsi que leurs sels d'addition d'acide non toxiques, et les acides suivants:
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a), et acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
ainsique leurs sels non toxiques et leurs sels d'addition d'acide non toxiques.
Les exemples de références et exemples qui suivent illustrent la préparation des nouveaux analogues de la Prostaglandine I2 selon la présente invention. Dans leur texte, IR, RMN, MS, CCM et CCGS signifient respectivement spectre d'absorption infrarouge, spectre de résonance magnétique nucléaire, spectre de masse, Chromatographie en couche mince et Chromatographie en colonne sur gel de silice. Quand des proportions relatives de solvants sont indiquées dans les traitements chromatographiques et autres, les quantités sont exprimées en volumes: les solvants indiqués entre parenthèses sont les solvants de développement utilisés. Sauf indication contraire, les spectres infrarouges sont établis par la méthode du film liquide et les spectres de résonance magnétique nucléaire à partir de solutions dans le deutérochloroforme (CDC13). Par l'expression solution aqueuse saturée de chlorure de sodium à 50% (en volumes), on désigne une solution saturée à laquelle on a ajouté un volume égal d'eau.
Exemple de référence 1:
Ester méthylique de l'acide benzoyloxy-9 bis (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (propyl-3 cyclopentyl)-!5pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 otque-(5Z,13E)-(9ß,lla,15a)
A un mélange de 1,04 g d'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lia, 15a), de 709 mg de triphénylphosphine, de 329 mg d'acide benzoïque et de 15 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 0,47 ml d'azodicarboxylate de diéthyle, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On dilue le mélange réac-tionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'acide chlorhydrique IN, par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (10/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 989 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 4/1): Rf = 0,69.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637 930
10
Exemple de référence 2:
Ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z, 13E)-(9ß,lla,15a)
On agite à 40° C pendant 5 h un mélange des 989 mg du composé benzoyloxy-9 préparé comme décrit dans l'exemple de référence 1, de 240 mg de carbonate de potassium et de 10 ml de méthanol. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'acide chlorhydrique IN, par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (2/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 523 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante: CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 4/1): Rf = 0,24.
Exemple de référence 3:
Ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxyJ-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oi'que-(5Z,13E)-(9ß,lla,15a)
On agite à la température ambiante pendant 17 h un mélange des 523 mg du composé hydroxy-9ß préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2, de 346 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 1,46 ml de pyridine. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'acide chlorhydrique IN, par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium à 50% (en volumes), et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (4/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 638 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (benzène/acétate d'éthyle = 4/1): Rf = 0,61;
IR: v = 1740, 1600,980 cm"1;
RMN: 5 = 7,80 (2H, d), 7,34 (2H, d), 5,62-5,10 (4H, m), 4,75-4,50 (3H, m), 3,69 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,30 (2H, t);
MS: m/e = 544, 372, 172.
Exemple de référence 4:
Les composés qui suivent se préparent par la même méthode que celle décrite dans les exemples de référence 1, 2 et 3, en remplaçant l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l 1,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,l la, 15a) par les matières de départ indiquées:
1 ) En utilisant comme matière de départ l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 cyclopentyl-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15a), on prépare l'ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 cyclopentyl-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique-(5Z,13E)-(9ß,l la,15a): CCM (benzène/acétate d'éthyle = 4/1): Rf = 0,62;
IR: v = 1740, 1600,980 cm"1;
RMN: S = 7,79 (2H, d), 7,33 (2H, d), 5,6-5,1 (4H, m), 4,80-4,50 (3H, m), 3,68 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,31 (2H, t), 0,88 (3H, m); MS: m/e = 530, 358,172.
2) En utilisant comme matière de départ l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l 1,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a, 1 la, 15a), on prépare l'ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 cyclo-hexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß,lla,15a):
CCM (benzène/acétate d'éthyle = 4/1): Rf = 0,67;
IR: v = 1740, 1600,980 cm"1;
RMN: 5 = 7,80 (2H, d), 7,34 (2H, d), 5,6-5,1 (4H, m), 4,77-4,45 (3H, m), 3,70 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,30 (2H, t);
MS: m/e = 516,344, 172.
3) En utilisant comme matière de départ l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (éthyl-4 cyclohexyl)-l 5 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15a), on prépare l'ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l 1,15 (éthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z, 13E)-(9ß, 1 la.l 5a) :
CCM (benzène/acétate d'éthyle = 4/1): Rf = 0,65;
IR: v = 1740, 1600,980 cm"1;
RMN: 5 = 7,81 (2H, d), 7,35 (2H, d), 5,6-5,1 (4H, m), 4,80-4,50 (3H, m), 3,69 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,30 (2H, t), 0,85 (3H, t);
MS: m/e = 544, 372,172.
4) En utilisant comme matière de départ l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (propyl-4 cyclo-hexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a, 1 la, 15a), on prépare l'ester méthylique de l'acide (p-toluène-sulfonyloxy)-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (propyl-4 cyclo-hexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß, lia, 15a):
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,67; IR: v = 2970, 2950, 1745, 1605 cm"1;
RMN: 8 = 7,36 (4H, q), 5,5-5,0 (4H, m), 4,6-4,3 (2H, m), 3,51 (3H, s), 2,36 (3H, s).
5) En utilisant comme matière de départ l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15a), on prépare l'ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß, 11 a, 15a) :
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 3/1): Rf = 0,49; IR: v = 1600, 1500 cm"1.
Exemple de référence 5:
Ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-( 5Z,13E)-(9ß,lla,15a )
On agite à 50° C pendant 1 h un mélange de 300 mg du composé bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 préparé comme décrit dans l'exemple de référence 3, de 10 mg de complexe acide p-toluène-sulfonique/pyridine et de 4 ml de méthanol. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium à 50% (en volume) et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 198 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (benzène/acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,50;
IR: v = 3400, 1740, 1600, 980 cm"1;
RMN; S = 7,78 (2H, d), 7,34 (2H, d), 5,54-5,10 (4H, m), 4,69-4,48 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,29 (2H, t);
MS: m/e = 372, 354, 172.
On prépare les composés qui suivent à partir des composés bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 correspondants préparés comme décrit dans l'exemple de référence 4, par la même méthode que celle décrite ci-dessus:
1) A partir du produit de l'exemple de référence 4(1), l'ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-16 trinor-18,19,20prostadiène-5,13 oi'que-(5Z,13E)-(9ß,lla,15a):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
637 930
CCM (benzène/acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,52;
IR: v = 3400, 1740, 1600,980 cm"1;
RMN: 8 = 7,77 (2H, d), 7,33 (2H, d), 5,6-5,1 (4H, m), 4,68-4,48 (IH, m), 3,67 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,30 (2H, t), 0,87 (3H, m).
2) A partir du produit de l'exemple de référence 4(2), l'ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-
(9ß,l la, 15a):
CCM (benzène/acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,57; IR: v = 3400,1740,1600,980 cm"1;
RMN: S = 7,78 (2H, d), 7,34 (2H, d), 5,6-5,1 (4H, m), 4,70-4,50 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,29 (2H, t);
MS: m/e = 344, 326, 172.
3) A partir du produit de l'exemple de référence 4(3), l'ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 dihydroxy-11,15 (éthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z, 13E)-(9ß, 11 a, 15a) :
CCM (benzène/acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,55;
IR: v = 3400, 1740, 1600, 980 cm"1;
RMN: S = 7,79 (2H, d), 7,35 (2H, d), 5,6-5,1 (4H, m), 4,69-4,50 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,29 (2H, t), 0,84 (3H, t).
4) A partir du produit de l'exemple de référence 4(4), l'ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-I5 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß,l la,15a):
CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane = 1/1): Rf = 0,24;
IR: v = 2970, 2950, 2870, 1745, 1605 cm"1;
RMN: 8 = 7,36 (4H, q), 5,5-5,0 (4H, m), 3,51 (3H, s), 2,33 (3H, s);
MS: m/e = 386, 368, 325, 271, 172, 91.
5) A partir du produit de l'exemple de référence 4(5), l'ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z, 13E)-(9ß, 11 a, 15a) :
CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane = 1/1): Rf = 0,10;
IR: v = 3400, 3020, 2970, 2940, 2870, 1745, 1601, 1500, 1440, 1370,
1190,1180, 1100, 980, 890 cm"1;
RMN: 8 = 7,7 (2H, d), 7,3 (2H, d), 5,7-5,0 (4H, m), 4,8-4,3 (1H, m),
4,3-3,3 (2H, m), 3,7 (3H, s), 2,4 (3H, s), 1,1-0,5 (3H, t);
MS: m/e = 386, 368, 355, 342, 337, 329, 311, 285, 245, 227, 205, 91.
Exemple 1:
Ester méthylique de l'acide azido-9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclo-pentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lia,26a)
On agite à 50-55° C pendant 2 h un mélange de 182 mg d'ester méthylique de l'acide (p-toluènesulfonyloxy)-9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oi'que-(5Z,13E)-(9ß,l la,15a), préparé comme décrit dans l'exemple de référence 5, de 43 mg d'azide de sodium et de 3 ml de diméthylsulfoxyde. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/2) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 113 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes :
CCM (benzène/acétate d'éthyle = 1/2): Rf = 0,42;
IR: v = 3380, 2120, 1745, 980 cm"1;
RMN: 8 = 5,60-5,20 (4H, m), 4,03-3,74 (3H, m), 3,67 (3H, s), 2,32 (2H, t).
Les composés qui suivent se préparent à partir des composés (p-toluènesulfonyloxy)-9 correspondants (préparés comme décrit dans l'exemple de référence 5) par la même méthode que celle décrite ci-dessus:
1) A partir du produit de l'exemple de référence 5(1), l'ester méthylique de l'acide azido-9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-16 trinor-
18,1 9,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15a) : CCM (benzène/acétate d'éthyle = 1/2): Rf = 0,43;
IR: v = 3400, 2120, 1740, 980 cm"1 ;
RMN: 8 = 5,57-5,13 (4H, m), 4,10-3,75 (3H, m), 3,66 (3H, s), 2,33 (2h, t), 0,87 (3H, m).
2) A partir du produit de l'exemple de référence 5(2) l'ester méthylique de l'acide azido-9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-
16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15a) : CCM (benzène/acétate d'éthyle = 1/2): Rf = 0,48;
IR: v = 3400, 2120, 1745, 980 cm"1 ;
RMN: 8 = 5,62-5,18 (4H, m), 4,05-3,78 (3H, m), 3,68 (3H, s), 2,31 (2H, t).
3) A partir du produit de l'exemple de référence 5(3), l'ester méthylique de l'acide azido-9 dihydroxy-11,15 (éthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-
(9a, 11 a, 15a):
CCM (benzène/acétate d'éthyle = 1/2): Rf = 0,45; IR: v = 3400,2120, 1740, 980 cm"1;
RMN: 8 = 5,55-5,10 (4H, m), 4,12-3,76 (3H, m), 3,67 (3H, s), 2,32 (2H, t), 0,86 (3H, t).
4) A partir du produit de l'exemple de référence 5(4), l'ester méthylique de l'acide azido-9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z, 13E)-(9a,lla,15a):
CCM (acétate d'éthyle/méthanol = 9/1 : Rf = 0,46;
IR: v = 2970, 2950, 2880, 2130, 1750 cm"1;
RMN: 8 = 5,54-5,00 (4H, m), 3,51 (3H, s);
MS: m/e = 419, 402, 401, 390, 388, 376, 357, 346, 332, 294, 266, 264.
5) A partir du produit de l'exemple de référence 5(5), l'ester méthylique de l'acide azido-9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15a):
CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane = 3/1 : Rf = 0,51 ;
IR: v = 3400, 3050, 2950, 2870, 2120, 1745, 1650, 1440, 1250, 970
cm"1;
RMN: 8 = 6,0-5,0 (4H, m), 4,5-3,5 (3H, m), 3,7 (3H, s), 1,1-0,6 (3H,t);
MS: m/e = 419, 401, 398, 319, 294.
Exemple 2:
Ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a,lia,15a)
On agite à 55-60 C pendant 20 h un mélange de 100 mg d'ester méthylique de l'acide azido-9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)- 15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z-13E)-(9a,l la, 15a), préparé comme décrit dans l'exemple 1, et de 2 ml de toluène. On purifie le mélange réactionnel par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (9/1) d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne 81 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (acétate d'éthyle/méthanol = 3/1): Rf = 0,70; IR: v = 3380,1745,1640, 980 cm"1;
RMN: 8 = 5,61-5,45 (2H, m), 4,54-4,24 (1H, m), 3,97-3,40 (4H, m), 3,70 (3H, s);
MS: m/e = 405, 387, 374, 369, 332, 318, 305, 294.
Les composés qui suivent se préparent à partir des composés azido-9 correspondants (préparés comme décrit dans l'exemple 1) par la même méthode que celle décrite ci-dessus:
1) A partir du produit de l'exemple 1(1), l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-16 trinor-18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637 930
12
CCM (acétate d'éthyle/méthanol = 3/1): Rf = 0,72;
IR: v = 3380, 1745,1640, 980 cm"1;
RMN: 5 = 5,63-5,42 (2H, m), 4,55-4,25 (1H, m), 4,00-3,41 (2H, m),
3.68 (3H, s), 0,89 (3H,m);
MS: m/e = 391, 373, 360, 355, 318, 304,291, 280.
2) A partir du produit de l'exemple 1(2), l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a):
CCM (acétate d'éthyle/méthanol = 3/1): Rf = 0,78;
IR: v = 3380, 1745, 1640, 980 cm-1;
RMN: 5 = 5,65-5,47 (2H, m), 4,51-4,21 (1H, m), 4,02-3,45 (2H, m),
3.69 (3H, s);
MS: m/e = 377, 359, 346, 341, 304, 290, 277, 266.
3) A partir du produit de l'exemple 1(3), l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (éthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a) :
CCM (acétate d'éthyle/méthanol = 3/1): Rf = 0,76; IR: v = 3380,1745,1640,980 cm"1;
RMN: S = 5,60-5,43 (2H, m), 4,42-4,23 (1H, m), 4,00-3,40 (2H, m),
3.70 (3H, s), 0,88 (3H, t);
MS: m/e = 405, 387, 374, 369, 332, 318, 305, 294.
4) A partir du produit de l'exemple 1(4), l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a) : CCM (acétate d'éthyle/méthanol = 7/3): Rf = 0,50;
IR: 8 = 2970, 2950, 2870, 1745, 1640, 1440 cm-1;
RMN: 8 = 5,58-5,35 (2H, m), 4,5-4,1 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,9-3,5
(2H, m);
MS: m/e = 402,401, 390, 388, 376, 357, 346, 332,294, 266, 264.
5) A partir du produit de l'exemple 1(5), l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a) : CCM (acétate d'éthyle/méthanol = 9/1): Rf = 0,16;
IR: v = 3350, 2950, 2870,1745, 1640, 1440, 1090, 970 cm-1; RMN: 8 = 5,6-5,4 (2H, m), 4,5-4,1 (1H, m), 4,0-3,5 (2H, m), 3,66 (3H, s), 1,0-0,7 (3H, t);
MS: m/e = 419, 401, 388, 319, 294.
Exemple 3:
Acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a,lla,15a)
On agite à 35-40° C pendant 3 lA h un mélange de 74 mg d'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclo-pentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 1 la, 15a)(préparé comme décrit dans l'exemple 2), de 0,40 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,05N et de 1,5 ml de méthanol. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'eau, on lave la solution résul-tante.par de l'éther diéthylique et on neutralise la couche aqueuse par 0,349 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, puis on la concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'isopropanol, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne 67 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (méthanol/acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,34; IR: v = 3350,1720,1645, 980 cm"1;
RMN: 8 + 6,00-5,38 (5H, m), 4,63-4,34 (1H, m), 4,04-3,73 (2H, m).
Les composés qui suivent se préparent à partir des esters méthy-liques correspondants (préparés comme décrit dans l'exemple 2) par la même méthode que celle décrite ci-dessus:
1) A partir du produit de l'exemple 2(4), l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a) :
CCM (méthanol/acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,32;
IR: v = 2980, 2950, 2880, 1720, 1645,1575 cm-1;
RMN: 8 = 5,60-5,37 (2H, m), 4,6-3,5 (3H, m);
MS: m/e = 405, 387, 376, 362, 319, 280.
2) A partir du produit de l'exemple 2(5), l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a):
CCM (méthanol/acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,37;
IR: v = 3450, 2950, 2870, 2500,1720, 1640, 1570, 1090,1040,
970 cm"1;
RMN (solution dans CD3OD): 8 = 5,7-5,4 (2H, m), 4,7-4,2 (1H,
m), 4,0-3,6 (2H, m), 1,0-0,7 (3H, t);
MS: m/e = 405, 387, 369, 319, 280, 262, 244, 162.
Exemple 4:
Ester méthylique de l'acide imino-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a,lia,15a)
On agite à la température ambiante pendant 10 min un mélange de 19 mg d'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a) (préparé comme décrit dans l'exemple 2), de 8,8 mg de borohydrure de sodium et de 1 ml de méthanol, puis on y ajoute de l'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 min, et on l'extrait par du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par recristallisation à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 5 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (méthanol): Rf = 0,15;
IR: v = 3350,1745,980 cm"1;
RMN: 8 = 5,61-5,40 (2H, m), 4,00-3,55 (5H, m), 3,67 (3H, s), 2,62 (3H, bs), 2,32 (2H, t).
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un nouveau composé thérapeutiquement utile de formule générale II ou un de ses sels d'addition d'acide non toxiques ou, quand R1 dans la formule II représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pratique clinique, on administrera normalement les nouveaux composés de la présente invention par voie orale, vaginale, rectale ou parentérale.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans ces compositions solides, un ou plusieurs des composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, l'acide alginique, le lactose ou le mannitol. Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant les diluants inertes habituellement utilisés en pharmacie, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de substance absorbable telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives, avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les compositions solides pour l'administration vaginale comprennent les ovules préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
637 930
Les préparations selon l'invention pour l'administration parenté-raie comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspensions non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters orga- 5 niques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Ces compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents io stérilisants, ou par irradiation. On peut aussi les fabriquer sous forme de compositions solides stériles, qui peuvent être dissoutes ex-temporanément dans de l'eau stérile ou dans un autre milieu stérile injectable.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon 15 l'invention est variable, mais il est nécessaire qu'il représente une proportion telle qu'on obtienne un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025% en poids de 20 substance active quand elles sont destinées à l'administration par injection; pour l'administration orale, les préparations contiendront normalement au moins 0,1% en poids de substance active. La dose à employer dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration et de la durée du traitement.
Chez l'être humain adulte, chaque dose par personne est en général comprise entre 0,05 et 500 (ig en administration parentérale pour le traitement de l'hypertension ou des troubles de la circulation périphérique, et entre 0,05 et 500 ng en administration parentérale pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale, de l'infarctus du myocarde et de l'artériosclérose.
L'exemple suivant illustre les compositions pharmaceutiques selon l'invention.
Exemple 5:
On dissout 500 ng d'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a) dans 5 ml d'éthanol. On stérilise ensuite la solution par passage à travers un filtre retenant les bactéries et on l'introduit par portions de 0,1 ml dans des ampoules de 1 ml, de façon à avoir 10 ng d'ester par ampoule. On scelle les ampoules. Le contenu d'une ampoule dilué jusqu'à un volume convenable, par exemple par 1 ml de solution tampon tris-HCl (pH 8,6), donne une solution prête à l'administration par injection.
R
Claims (10)
1 „
.COOR
(II)
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle non substitué ou portant au moins un substituant choisi parmi les suivants: l'atome de chlore, le groupe trifluorométhyle, les groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et le groupe phényle, ou encore R1 représente un groupe
— CpH2pCOOR5,
"CqH2qOR6 ou — CqH2qN
/ \
R7
R8
où Rs, R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, p représente un nombre entier de 1 à 12 et q représente un nombre entier de 2 à 12, R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrç-gène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone, B représente une liaison simple ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n représente 3, 4, 5 ou 6, le symbole = attaché à l'atome de carbone de la position 6 représente une liaision simple ou une double liaison, la double liaison entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 est trans et les groupes hydroxy attachés aux atomes de carbone des positions 11 et 15 de la formule (II) le sont selon la configuration a, ainsi que leurs sels d'addition d'acide non toxiques et, quand R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques.
2. Analogues de la Prostaglandine I2 selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en ester méthylique de l'acide nitriIo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a, 11 a, 15a),
l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclopentyl-16 trinor-18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a),
l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a), l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (éthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 1 la, 15a),
l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 11 a, 15a),
l'ester méthylique de l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3
cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(l 3E)-(9a, 11 a, 15a),
l'acide nitrilo-6,9, dihydroxy-11,15 (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15a), s l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(l 3E)-(9a, 11 a, 15a), l'acide nitrilo-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,l la,15a), l'ester méthylique de l'acide imino-6,9 dihydroxy-11,15 (propyl-3 io cyclopentyl)-15 pentanor-16,l7,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(9a, 11 a, 15a).
2
REVENDICATIONS 1. Analogues de la Prostaglandine I2, ayant la formule générale:
3
637 930
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis dans la revendication 1, par le procédé selon la revendication 3, en ce qu'on réduit le composé obtenu à l'aide d'un agent réducteur aux borohy-drures au sein d'un solvant organique inerte et, si désiré, on transforme le composé obtenu en un sel d'addition d'acide non toxique, respectivement en un sel non toxique, de celui-ci.
3. Procédé de préparation des analogues de Prostaglandines de formule (II) selon la revendication 1 dans la formule générale desquels le symbole — attaché à l'atome de carbone de la position 6 15 représente une double liaision et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acide non toxiques et, quand R1 représente un atome d'hydrogène, de leurs sels non toxiques, caractérisé en ce qu'on soumet à la cyclisa-tion un composé de formule générale:
20 N-
COCR
(III)
30 dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, au sein d'un solvant organique inerte et, si désiré, on transforme le composé obtenu en un sel non toxique, respectivement un sel d'addition d'acide non toxique, de celui-ci. 35
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation dans du toluène, du benzène ou de l'acétonitrile comme solvant, à une température allant de la température ambiante à 110° C.
5. Procédé de préparation des analogues de Prostaglandines de 40 formule générale (II) selon la revendication 1 dans la formule desquels le symbole R1 représente un groupe alcoyle et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acide non toxiques, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un
45 atome d'hydrogène par le procédé selon la revendication 3, en ce qu'on transforme l'acide obtenu en un ester de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle et, si désiré, on transforme l'ester obtenu en un sel d'addition d'acide non toxique.
6. Procédé de préparation des analogues de Prostaglandines de so formule générale (II) selon la revendication 1 dans la formule desquels le symbole — attaché à l'atome de carbone de la position 6 représente une liaison simple et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide non toxiques et, quand R1 représente un atome d'hydrogène, de leurs
55 sels non toxiques, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale
(IIA)
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise du borohydrure de lithium, de potassium, de sodium ou de zinc ou du cyanoborohydrure de sodium comme agent réducteur et en ce qu'on effectue la réduction à une température allant de la température ambiante à —20° C au sein d'un alcanol inférieur.
8. Procédé de préparation des analogues de Prostaglandines de formule générale (II) selon la revendication 1 dans la formule desquels le symbole R1 représente un groupe alcoyle et le symbole ~ attaché à l'atome de carbone de la position 6 représente une liaison simple, et de leurs sels d'addition d'acide non toxiques, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (II) dans la formule duquel R1 représente un atome d'hydrogène et le symbole — attaché à l'atome de carbone de la position 6 représente une liaision simple par le procédé selon la revendication 6, en ce qu'on transforme l'acide obtenu en un ester de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle et, si désiré, on transforme l'ester obtenu en un sel d'addition d'acide non toxique.
9. Compositions pharmaceutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un analogue de Prostaglandine selon la revendication 2, ou un de ses sels d'addition d'acide non toxiques ou, quand R1 dans la formule générale (II) représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.
10. A titre de moyens pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 3, les composés de formule générale:
COŒ
(III)
OH
OH
dans laquelle la double liaision entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1.
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