FR2504526A1

FR2504526A1 - Derives de l'amidine, leur procede de preparation et agents anti-complement en contenant

Info

Publication number: FR2504526A1
Application number: FR8207222A
Authority: FR
Inventors: Setsuro Fujii; Takashi Yaegashi; Toyoo Nakayama; Shigeki Nunomura; Yojiro Sakurai; Toshiyuki Okutome
Original assignee: Torii and Co Ltd
Current assignee: Torii and Co Ltd
Priority date: 1981-04-28
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1982-10-29
Also published as: DE3215676C2; DE3215676A1; JPH0259145B2; FR2504526B1; GB2098983B; GB2098983A; JPS57179147A; US4496584A

Abstract

CES DERIVES D'AMIDINE REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE LINEAIRE OU RAMIFIE EN C A C, UN GROUPE ALCENYLE LINEAIRE OU RAMIFIE EN C A C AYANT 1 A 3 DOUBLES LIAISONS,

Description

La présente invention concerne des dérivés de

l'amidine répondant à la formule(I)ou leurs sels d'addi-

tion aux acides pharmaceutiquement acceptables et un procédé pour leur préparation

R 1-COO N

NH 2 (I)

dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle linéaire ou

ramifié en C 1 à C 17, un groupe alcényle linéaire ou rami-

fié en C 2 à C 6 ayant 1 à 3 doubles liaisons, R 2-(CH 2)n-, R 3-(CH 2)m-, ou R 3-CH 2; R 2 représente un groupe cycloalkyle en C 3 à C 6 ou un groupe cycloalcényle en C 3 à C 6 ayant une ou deux doubles liaisons, N est égal à 0, 1, 2 ou 3; R 3 représente un

groupe amino ou guanidino ou un groupe axrino ou guanidi-

no protégé; et m est un entier de 1 à 5.

Un des buts de l'invention est de fournir un

composé pharmaceutiquement utilisable.

Le composé de l'invention se prépare par.

réaction d'un acide carboxylique représenté par la formule

(II).

Rl-COOH (II)

(dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus) ou un inter-

médiaire réactif de celui-ci avec un amidinonaphtol répon-

dant à la formule (III).

HO / NIR

(H 2

\ / \NH 2

N 2 Si on le désire, le composé de l'invention peut encore être obtenu en éliminant des groupes protecteurs des groupes amino et guanidino Les groupes protecteurs, dont il est question ici, comprennent ceux qui sont communément utilisés, par exemple, les groupes benzyloxy-

carbonyle et tert butoxycarbonyle.

Par exemple, la réduction de composés portant un groupe benzyloxycarbonylamino conduit à l'élimination du groupe protecteur et donne des composés portant des groupes amino Les intermédiaires réactifs, dont il est question ici, comprennent des halogénures d'acides et des anhydrides d'acides communément utilisés dans la condensation avec déshydratation-et les intermédiaires

réactifs formes en faisant réagir le dicyclohexylcarbo-

diimide (DCC), le diphénylphosphorylazide (DPPA), etc.

avec un dérivé d'acide carboxylique.

Les composés de la présente invention possèdent de fortes activités inhibitrices contre la trypsine, la plasmine, la kallikréine et la thrombine et ils sont

utiles comme agents anti-trypsine, anti-plasmine, anti-

kallikréine et anti-thrombine Ils possèdent également une forte activité anti-Cl-estérase et une activité

anti-complément et sont utiles comme agents anti-complé-

ment.

Dans les formules générales (I) et (II) ci-

dessus, le groupe alkyle est un groupe ayant une chatne linéaire ou ramifi Cen C 1 à C 17, telle que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle,C 9 H 19, Cll H 23, C 14 H 29 et C 17 H 35 Le groupe alcényle est un groupe ayant une chaîne linéaire ou ramifiée en C 2 à C 6 avec 1 à 3 doubles liaisons, telles que par exemple,

les groupes éthényle, propényle, butényle, 1,3-pentadié-

nyle, et 2-méthylpropényle Le groupe cycloalkyle est un groupe en C 3 à C 6 et le groupe cycloalcényle est un groupe en C 3 à C 6 avec 1 à 2 doubles liaisons Comme exemplesde ceci, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentényle, cyclohexyle, cyclohexényle, et cyclohexadiènyle.

Un procédé de préparation du composé de l'in-

vention sera décrit, ci-dessous, en détail à titre

d'exemple.

Le composé de l'invention (I) peut se préparer en dissolvant ou en mettant en suspension un acide carboxylique (II) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, la pyridine, etc, puis en laissant le composé (II) réagir avec un activateur d'ester tel

que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diphénylphos-

phoryle azide (DPPA), etc, qui est habituellement utilise

comme agent de déshydratation-condensation, et en ajou-

tant du 6-amidino-2-napht Ol (III) ou de préférence un

de ses sels d'addition aux acides au produit de la réac-

tion Par exemple, lorsqu'on utilise le DCC comme un agent de déshydratation-condensation, on ajoute un dérivé d'acide carboxylique (II) à un solvant tel que la pyridine, puis on agite le mélange en refroidissant à la glace ou à la température ambiante pendant 10

minutes à 2 heures, puis on ajoute du 6-amidino-2-

naphthol (III) et, on agite encore le mélange à une température comprise entre -30 et 80 C, de préférence à la température ambiante, pendant 3 à 5 heures pour

terminer la réaction, bien qu'il n'y ait pas d'incon-

vénient à continuer la réaction une nuit De la dicyclo-

hexyluree (DCUJ) précipite du mélange réactionnel, tandis que le composé de l'invention (I) soit précipite avec la DCU, soit reste dissous dans le solvant Dans le

premier cas, on recueille les deux précipités par filtra-

tion, puis on les met en suspension dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide etc, et on filtre le mélange pour éliminer la DCU insoluble Après avoir

ajouté le filtrat à un solvant tel que de l'éther éthy-

lique, de l'acétate d'éthyle, de l'acétone etc, on recueille le précipité par filtration pour obtenir le composé de l'invention (I) On peut aussi recueillir par filtration le précipité combiné de la DCU et du composé de la présente invention (I), puis l'ajouter à un solvant approprié tel que le diméthylformamide,

l'eau etc pour éliminer la DCU insoluble par filtra-

tion, ajouter le filtrat à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour obtenir le composé de

l'invention (I) sous forme de carbonate.

Dans ce dernier cas, lorsque le composé de l'invention reste dissous dans le mélange réactionnel, la DCU est éliminée par filtration et le filtrat est

mélangé avec un solvant tel que l'éther éthylique, l'acé-

tone, l'acétate d'éthyle etc pour obtenir le composé

de l'invention ( 1).

Si nécessaire, on peut préparer les sels d'addition aux acides du composé de l'invention de la manière habituelle Par exemple, on dissout le carbonate du composé de l'invention ou on le met en suspension dans un solvant tel que le méthanol, le DMF etc et on laisse le carbonate se dissoudre par addition d'un

acide tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide chlorhy-

drique etc On ajoute à la solution obtenue un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle etc.

pour obtenir le sel d'addition aux acides correspondant.

Comme acides pouvant être utilisés, on citera les acides pharmaceutiquement acceptables, sulfurique et phosphorique et des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide succinique,

l'acide fumarique et l'acide maléique.

Dans un autre procédé, lorsqu'on veut utiliser un halogénure d'acide comme intermédiaire réactif d'un dérivé d'acide carboxylique (II), on laisse ce dernier dérivé (II) réagir avec un agent d'haloacidation tel

que SOC 12, SO Br 2, PC 15 etc pour synthétiser un halogé-

nure d'acide répondant à la formule (IV):

R 1 COX (IV)

dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus et X

représente un atome d'halogène.

L'halogénure d'acide est ajouté à une solution de 6-amidino-2-naphtol (III), de préférence sous la forme d'un sel d'additionà un acide, il est dissous dans le diméthylformamide, la pyridine, le sulfoxyde de diméthyle etc et on le laisse réagir en présence d'un agent de déshydrohalogénation Comme agents de déshydrohalogénation pouvant être utilisés,on citera des bases minérales telles que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium etc et des bases organiques telles que la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaniline etc Parmi ces bases, on préfère la pyridine Bien que la réaction s'effectue aisément à une température dans l'intervalle de -30 à 80 C, il est préférable pour éviter des réactions secondaires, d'effectuer la réaction dans ses premiers stades sous refroidissement à la glace, puis à la température ambiante La réaction est achevée en 2 à heures, bien que le mélange réactionnel puisse être abandonné une nuit Lorsque la réaction est terminée,

on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle.

Par exemple, lorsqu'on utilise de la pyridine comme milieu réactionnel, on ajoute un solvant tel que l'éther éthylique ou l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel pour précipiter un produit de réaction solide que l'on fait ensuite recristalliser dans un solvant approprié tel qu 'un mélange méthanol-éther éthylique pour obtenir le composé de l'invention (I) Si on le désire, on peut préparer d'autres sels d'addition aux acides d'une

manière semblable a celle décrite ci-dessus.

Effet anti-enzyme: Les composés de la présente invention possèdent de fortes activités inhibitrices contre des enzymes telles que la trypsine, la plasmine, la kallikréine et la

thrombine, et ils sont efficaces comme agents anti-

trypsine pour le traitement de la pancréatite, comme agents anti-plasmine ou anti-kallikréine pour des maladies hémorragiques et comme agent antithrombine

pour le thrombus.

L'activité d'inhibition des enzymes a été déterminée par la méthode de M Muramatsu, T Onishi, S Makino, Y Hayashi et S Fujii, J Biochem, 58,

214 ( 1965) Les résultats sont donnés dans le tableau 1.

Les données résumées dans le tableau 1 sont exprimées en termes de concentration molaire (DI 50) du composé d'essai qui inhibe 50 % de l'activité de chaque enzyme

pour hydrolyser le TAME (ester méthylique de la tosylar-

ginine) Le chiffre entre parenthèses est le pourcentage

d'inhibition à une concentration du composé de 1 x 10-SM.

Le N de composé du tableau 1 correspond à

celui donné dans les exemples.

Activité anti-complément.

Le composé de l'invention et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables possèdent une forte activité inhibitrice de la Cl estérase (Clr, Cls), une capacité d'inhiber l'hémolyse provoquée par le complément,et une activité thérapeutique contre le choc de Forssman dans lequel l'activation du système de complément provoqué par un complexe immune passe pour jouer un rôle important Ceci indique que le composé de l'invention est utile comme agent anti-complément efficace pour le traitement de maladies allergiques oe UT X L 6 'l 2 T C.-ol: x Il j C 01 < j x J-GT 11-0-Lx 9 el X -Ci -OT x Ii, il-OT Il-o T x T OT x Il 9-01 X 5-01 x 91 -oi< 6 1) T 1 g-01 x ti g-OT y 1 g-OT x E 1 Q-01 X 01 X Il 01

01 X 1 OT

( 9 z) J-OT x 9-01 x î-01 x -01 x 5-01 X Z: 5-01 -0 T x OT X ç 5-01 x Z: OT X L 5-01 x C-0 Il-OT x Il OT X ç t I-01 x E ( OT a UTqwozql S doulimo %O cm Ln -t CD Ln cm r- telles que la néphrite associée au complément Les méthodes d'essai et les résultats d'essai sont donnés ci- dessous. ( 1) Essai in vitro (activité anti-Cl estérase et inhibition de l'hémolyse provoquée par le complé- ment). L'activité anti-Cl estérase (Clr, Cls) est déterminée par la méthode de Okamura et al lK Okamura, M Muramatsu et S fujii, Biochem Biophys Acta, 295, 252-257 ( 19739 L'inhibition de l'hémolyse provoquée

par le complément (en %) a été déterminée selon la mé-

thode de Baker et al lB R Baker et E H Erickson, J. Med Chem, 12, 408-414 ( 19691 Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 2 Les chiffres du tableau 2 ont les significations suivantes: Cir: concentration molaire du composé d'essai qui inhibe 50 % de la capacité de Clr d'hydrolyser

AAME (ester méthylique de l'acétylarginine) (DI 50).

Cls: concentration molaire du compos 6 'd'essai qui inhibe 50 % de la capacité de Cls d'hydrolyser l'ATEE (ester éthylique de l'acétyltyrosine)

(DI 50)

Inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément (%): l'activité inhibitrice est indiquée en termes de pourcentage d'inhibition du composé à diverses concentrations. N du composé: N de composé indiqué dans

les exemples.

001 X il

9-OT 9-OT

9 CIE 88 x IST OIE e 6 x 6 (-OT X 8 T 9-01 0 O OT X il OT X 9 T

9 9-

Ol 01 T El 6 E ET

TT 01 9-01 X 9 ET

0 ST 26 001 -1-OT x L-OT OT Il T LE 68 46 6

LE ET ET 9

0 ET 01 X 4 9 OT

0 O 6 OT x Z 9-OT 9- 0 T 011 96 -01 x e OT 6 9- 0 O C-T 98 g-OT x Z ol X T OT X T x T OT X T TO

9 1 1 ON

4 uaulg-ldu'00 e T ard agnbo Aoad P sodul OD as TO'ugtl&T op uo Tq Tq Ttlui %O tu Ln Ir CD Ln N ( 2) Choc de Forssmnan: L'expérience est effectuée par la méthode de I G Offerness et al lBiochem Pharmacol, 27 ( 14), 1873-1878 ( 1978)l On utilise des cobayes Hartlay mâles d'un poids corporel d'environ 300 g A chacun des cobayes du groupe témoin, on administre par voie intraveineuse

0,5 ml (dose minimale pour provoquer le choc) d'hémoly-

sine (hémolysine du commerce, présentant une activité déterminée par la méthode d'Ogata de 5 000 U) et on

note le temps qui s'écoule jusqu'à la mort Pour le grou-

pe d'essai on administre à chaque cobaye par voie intra-

veineuse le composé d'essai 5 minutes avant l'adminis-

tration d'hémolysine et on note le temps(en secondes) qui s'écoule jusqu'à la mort Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3 Par comparaison avec le groupe témoin, le groupe auquel on a administré le produit d'essai présente une prolongation importante du temps

de survie.

Tableau 3

Groupe ayant reçu une admi-

Groupe nistration du composé N 20 (sec.

témoin (sec) 1,0 mg/kg 3,0 mrg/kg 1 530 360 survie

2 390 365

3 245 325

4 425 620

1445 650 -

6 530 325

Moyenne 428 442 Méthode d'administration La méthode la plus appropriée pour administrer le composé de l'invention est de l'administrer par voie orale, bien qu'il puisse être administré par exemple par injection On l'utilise comme médicament, soit seul, soit associé à d'autres médicaments Il est généralement administré sous forme d'une composition médicinale, bien qu'on puisse l'administrer sous forme de substance isolée sans aucun additif Comme exemple de composition médicinale, on citera des comprimés, des poudres, des gélules, des sirops et des solutions Une composition orale peut contenir des additifs courants tels que des liants, des excipients, des lubrifiants, des agents de désintégration et des agents mouillants Les solutions orales peuvent être sous forme de suspensions aqueuse ou huileuse, de solution, d'émulsion, de sirop, d'élixir, ou sous forme d'un sirop sec qui est réajusté

avant l'emploi avec de l'eau ou d'autres solvants appro-

priés Les solutions peuvent contenir des-additifs courants tels que des agents de suspension, des parfums, des diluants ou des émulsionnants Pour l'injection,

on peut utiliser des suspensions aqueuses ou des sus-

pensions huileuses.

Posologie: Le composé de l'invention peut être administré aux mammifères (y compris l'homme), par voie orale

à une dose de 10 à 200 mg par jour ou par voie intravei-

neuse à une dose de 1 à 20 mg par jour Cependant, ces doses ne sont indiquées qu'à titre d'exemple La dose appropriée à un malade doit être déterminée en fonction de son age et de son poids corporel ainsi que des

caractéristiques de sa maladie.

Des exemples de formules pharmaceutiques sont

donnés ci-dessous.

Exemples de formules pharmaceutiques:

( 1) Gélules.

Composé de l'invention Lactose Cellulose cristalline carboxyméthylcellulose stearate de magnésium

( 2) Granulés fins.

Composé de l'invention Lactose Mannitol Amidon de mals Hydroxypropylcellulose ,0 mg 59,0 33,4 calcique 3,6 4,0 Total 200,0 mg ,0 mg 249,0 ,0 ,0 16,0 Total 500,0 mg

( 3) Injections.

Composé de llinvention 50 Eau distillée pour injection 2 - Compléter pour obtenir des injections de la habituelle. Toxicité: mg ml manière

La dose)léthale (DL 50) du composé de l'inven-

tion est indiquée dans le tableau 4.

Tableau 4

Composé N DL 50 IP l

175

Souris(m / = I i i i

Exemple 1.

Synthèse de l'acétate de 6-amidino-2-naphtyle

(composé n 1).

CH CO -O \

NH 2 A 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute 5,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphtol On ajoute lentement et goutte à goutte au mélange tout en l'agitant et en le refroidissant à la glace, 1,4 g de chlorure d'acétyle On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante et on le verse dans de l'éther éthylique agité On recueille les cristaux par filtration, on les lave à l'éther éthylique, on les dissout dans de l'eau et on les verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On recueille les cristaux qui précipitent par filtration, on les lave à l'eau puis

à l'acétone et on les sèche, on obtient 2,3 g du carbo-

nate du composé en rubrique On met en suspension le sel dans 20 ml de méthanol On ajoute à la suspension tout en la refroidissant à la glace, 1, 3 équivalent d'acide méthanesulfonique puis de l'éther éthylique, ce qui fournit 1,7 g de cristaux blancs à brun pale de

méthanesulfonate de l'acétate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: environ 204 C K Br IR v cm-1 3275, 3080, 1760, 1670 max RMN (DMSO-d 6) 6: 2,35 ( 3 H, s), 2,43 ( 3 H, s),

7,33 8,63 ( 6 H, m), 8,87 -

9,67 ( 4 H, br).

Exemple 2.

Synthèse du n-butyrate de 6-amidino-2-naphtyle.

(composé n 2) CH CH coo _; 2; A une solution de 1,6 g d'acide nbutyrique

dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroi-

dissant à la glace, 4,4 g de DCC Après avoir agité

pendant 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthane-

sulfonate de 6-amidino-2-naphtol et on continue à agiter pendant une nuit à la température ambiante On recueille le précipité par filtration, on le lave successivement avec un faible volume de pyridine, de l'éther éthylique et de l'acétone et on le dissout dans du méthanol à la

température ambiante On recueille les matières insolu-

bles par filtration et on les lave avec un faible volume de méthanol On concentre le filtrat et les eaux de lavage sous pression réduite et on les mélange à de l'éther éthylique On fait recristalliser les cristaux qui précipitent dans de l'éthanol et on obtient 1,8 g de cristaux en écaille incolores de méthanesulfonate

du butyrate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 238 241 C K Br IR cm 1 3300, 3100, 1750, 1670 max PMN (DMSO-d 6): 1,03 ( 3 H, t), 1,75 ( 2 H, mni), 2,47 ( 3 H 11, s), 2,67 ( 2 H, t),

7,33 8,57 ( 6 H, m), 9,07 -

9,63 ( 4 H, br).

Exemple 3.

Synthèse de l'isovalérate de 6-amidino-2-

naphtyle (Composé n 3).

CH 3 y /

CH-' \C-C\Z -COO

A une solution de 1,8 g d'acide isovalérique

dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroi-

dissant à la glace, 4,4 g de DCC Apres avoir agité pendant 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphtol et on continue

à agiter pendant une nuit à la température ambiante.

On recueille le précipité par filtration, on le lave avec un faible volume de pyridine, puis à l'acétone, et on le dissout dans du méthanol à la température ambiante On recueille les insolubles par filtration et on les lave avec un faible volume de méthanol On concentre le filtrat et les eaux de lavage sous pression réduite et on les mélange à de l'éther éthylique On fait recristalliser les cristaux qui ont précipité dans

un mélange éthanol-méthanol ( 9:1), ce qui donne 2,0 g -

de cristaux en écaille incoloresde méthanesulfonate

de l'isovalérate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 250 251,5 C.

IR)K Br cm-1: 3300, 3120, 1750, 1675.

max RMN (DMSO-d 6) 6: 1,07 ( 6 H, d), 1,53 2,73 ( 3 H, br), 2,47 ( 3 H, s) , 7,33 8,57

( 6 H, m), 9,00 9,60 ( 4 H, br).

Exemple 4.

Synthèse du caproate de 6-amidino-2-naphtyle.

(Composé n 4).

CF c çw Zi ci 1 \

3 2 C 2 202-2

NH 2 A une solution de 2,1 g d'acide caprolque,

dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroi-

dissant à la glace, 4,4 g de DCC Apres avoir agité pendant 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphtol et on continue à agiter une nuit à la température ambiante On recueille par filtration le précipité formé par addition d'éther éthylique au mélange réactionnel, on le lave à l'éther

éthylique et on le dissout dans du méthanol à la tempé-

rature ambiante, puis on le filtre pour éliminer les matières insolubles On concentre le filtrat sous pression réduite et on fait recristalliser le résidu dans un

mélange éthanol'-éther, on obtient ainsi 2,1 g de méthane-

sulfonate du caproate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 78 180 C IR m K Baxcm 3250, 3080, 1750, 1660 RMN (DMSOd 6) 5: 0,93 ( 3 H, m), 1,50 ( 6 H, m),

6

2,13 ( 3 H, s), 2,67 ( 2 H, m),

7,33 8,57 ( 6-, m), 9,10 -

9,60 (l I, br).

Exemple 5.

Synthèse du caprate de 6-amidino-2-naphtyle

(Composé n 5).

r.3 CH\" 2 7 a 2 i A une solution de 3,0 g d'acide caprique

dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroi-

dissant à la glace, 4,4 g de DCC Après avoir agité pendant 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphtol et on continue à agiter une nuit à la température ambiante On sépare

le précipité par filtration et on le lave avec un fai-

ble volume de pyridine On verse le filtrat et les eaux de lavage dans de l'éther éthylique agité On recueille les cristaux qui précipitent par filtration, on les lave à l'éther éthylique puis à l'acétone et

on les fait recristalliser dans un mélange méthanol-

éther, ce qui fournit 1,2 g d'une poudre blanche de

méthanesulfonate du caprate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 165 168 "C.

IR K Br cm-1 3300, 3130, 2,0 v, 1750, 1680 max RMN (DMISO-d 6) 6: 0,87 ( 3 H, m), 1,32 ( 14 i H, br-s),

2, ( 3,, 6 ( 2,),

7,35 68 (-, m), 9,38 ( 4 H, br)

Exemple 6.

Synthèse du laurate de 6-amidino-2-naphtyle.

(Composé n 6) CH 3 CH 2 ( CH 2) 8 CI 2 t A une solution de 3,6 g d'acide laurique

dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroi-

dissant à la glace, 4,4 g de DCC Apres avoir agité

pendant 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de métha-

nesulfonate de 6-amidino-2-naphtol et on continue à agiter une nuit à la température ambiante On recueille le précipité par-filtration, on le lave à l'éther puis à l'acétone, on le dissout dans du méthanol, on le débarrasse des matières insolubles par filtration, on

le concentre sous pression réduite et on le fait recris-

talliser dans l'éthanol, ce qui donne 1,2 g de cristaux

blancs du méthanesulfonate du laurate de 6-amidino-2-

naphtyle.

Point de fusion: 149 151 C

IR v cm: 3300, 3125, 2900, 2840, 1750 >.

max RMN (DMSO-d 6) 6: 0,68 1,05 ( 21 r, br), 2,45 ( 3 H, s), 2,62 2,85 ( 2 H, br),

7,38 8,63 ( 6 H,) 9,10 -

9,60 ( 4 H, br).

Exemple 7.

* Synthèse du pentadécanoate de 6-amidino-2-

naphtyle (Composé n 7).

CH 3 CH 2 (CH 2) 1 l CH 12 Ct J/ 3 k N 2 i

A une solution de 4,3 g d'acide n-pentadéca-

nolque dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroidissant à la glace 4,4 g de DCC Apres avoir agité

pendant 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthane-

sulfonate de 6-amidino-2-naphtol et on continue à agiter

une nuit à la température ambiante On recueille-le pré-

cipité par filtration, on le lave à l'éther éthylique

puis à l'acétone, on le dissout dans un mélange méthanol-

diméthylformamide, on le débarrasse des matières insolu-

bles par filtration et on le concentre sous pression réduite On faitrecristalliser les cristaux formés par addition d'éther éthylique dans du méthanol et on obtient

3,0 g d'une poudre blanche de méthanesulfonate du penta-

décanoate de 6-amidino-2-naphtyle -

Point de fusion: 153 C environ IR K Br cm 3300, 3100 >, 29,0, 2840, 1745, max RIN (DMSO-d 6) 0: 0,65 1,92 ( 27 br), 2,43

-

( 3 H, s), 2,58 -2,85 ( 2-H, br)

7,38 8,68 ( 6 c, m), 9,15 -

9,65 ( 4 H, br).

Exemple 8.

Synthèse du stéarate de 6-amidino-2-naphtyle

(Composé n? 8).

c 3 2 2)11 C'12 CO

-

A une solution de 5,0 g d'acide stéarique

dans 70 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroi-

dissant à la glace, 4,4 g de DCC Apres avoir agité pendant

minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthanesulfo-

nate de 6-amidino-2-naphtol et on continue à agiter une nuit à la température ambiante On recueille le précipité par filtration, on le lave successivement avec un faible volume de pyridine, de l'éther éthylique et de l'acétone, on le dissout dans un mélange diméthylformamide-méthanol

et on le filtre pour éliminer les matières insolubles.

On recueille par filtration les cristaux formés par addi-

tion d'éther éthylique au filtrat, on les lave avec

de l'éthanol et on les fait recristalliser dans un mélan-

ge diméthylformamide-méthanol pour obtenir 3,3 g d'une

poudre blanche à brun pâle de méthanesulfonate du stéa-

rate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 128 C environ Kr IR v K Br cm-1: 3300, 3120, 2900, 2850, 1750,

max 1670.

Exemple 9.

Synthèse du sorbate de 6-amidino-2-naphtyle (Composé n 9)

CH 3-CHC-CH= C -0 OO / NH

A une solution de 2,0 g d'acide sorbique

dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroi-

dissant à la glace, 4,4 g de DCC Après avoir agité

pendant 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthane-

sulfonate de 6-amidino-2-naphtol et on continue à agiter une nuit à la température ambiante On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éther éthylique puis à l'acétone, on le dissout dans du méthanol et on le filtre pour éliminer les matières insolubles On concentre le filtrat sous pression réduite et on le fait recristalliser dans un mélange éthanol-méthanol, ce qui

donne 2,4 g de cristaux granulaires incolores de méthane-

sulfonate du sorbate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 206 209 C.

IR ux K Brcm 3300, 3080 1730, 1675 max R 4 N (DMISO-d 6) 6: 1,87 ( 3 H, br-d), 2,53 ( 3 H, s)

6,05 6,60 ( 3 H, m), 7,27 -

8,73 ( 7 H, m), 9,10 9,73

( 4 H, br).

Exemple 10.

Synthèse du cyclopropanecarboxylate de 6-ami-

dino-2-naphtyl (Composé n 10).

I -Coo FCO -n\ /% s% A une solution de 5,0 g de méthanesulfonate de 6amidino-2-napht Ol dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte tout en refroidissant à la

glace et en agitant, 1,9 g de chlorure de cyclopropane-

carbonyle On agite le mélange une nuit à la température ambiante,et on sépare les matières insolubles et on les lave avec un faible volume de pyridine On verse le

filtrat et les liquides de lavage dans de l'éther éthyli-

que agité On recueille les cristaux par filtration, on les lave à l'éther éthylique, on les dissout dans de l'eau et on les verse dans une solution aqueuse saturée

de bicarbonate de sodium agitée On recueille par filtra-

tion les cristaux qui précipitent, on les lave à l'eau puis à l'acétone et on les sèche, on obtient 3,4 g du carbonate du composé en rubrique A une suspension du

sel dans 20 ml de méthanol, on ajoute tout en refroidis- sant à la glace, 1,2 équivalent d'acide méthanesulfonique puis de l'éther

éthylique et l'on obtient 3,0 g de cristaux granulaires blancs de méthanesulfonate du

cyclopropanecarboxylate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 214 217 C K Br -1 IR vmax c-3270, 3120, 175, 1675 RMN (DMSO-d 6) 6: 1,13 ('i H, m), 2,02 ( 1 H, m)) 2,45 ( 3 H, s), 7,37 8,57

( 6 H, mz), 9,33 ( 4 PH, br).

Exemple 11.

Synthèse du cyclobutanecarboxylate de 6-amidi-

no-2-naphtyle (Composé n 11).

COO NH I

NH 2 l

A une solution de 1,8 g d'acide cyclobutane-

carboxylique dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroidissant à la glace et en agitant, 4,4 g de DCC Au bout de 30 minutes, on ajoute au mélange ,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2naphtol et on continue à agiter le mélange pendant 24 heures à la température ambiante On recueille par filtration le précipité formé par addition d'éther éthylique, on le dissout dans du diméthylformamide, et on le filtre pour éliminer les matières insolubles On ajoute au

filtrat de l'éther éthylique et on recueille le précipi-

té formé par filtration, on le fait recristalliser dans un mélange diméthylformamide-éther éthylique, ce qui donne 3,3 g d'une poudre blanche de méthanesulfonate

du cyclobutanecarboxylate de 6-amidino-2-naphtyle.

23 2504526 -

Point de fusion 225 230 C IR v K Brcm 31100 3000, 1750, 1675, 1200, max

1180, 1130, 050, 780, 545,

520

MIN (Dl SO-d 6) d: 2,53 ( 3 H, s), 1,73 2,83 ( 6 H, m), 3,17 3,67 (l H, m) ,

7,27 8,32 ( 6 H:), 9,07 -

9,83 ( 4 H, br).

Exemple 12.

Synthèse du cyclohexanecarboxylate de 6-amidi-

no-2-naphtyle (Composé n 12).

COO-li-, coo P-%k_ i Nz- A une solution de 5,0 g de méthanesulfonate de 6amidino-2-naphtol dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte tout en refroidissant à la

glace et en agitant 2,6 g de chlorure de cyclohexane-

carbonyle Après avoir agité pendant 4,5 heures à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel pour séparer les matières insolubles que l'on lave avec un faible volume de pyridine On ajoute le filtrat et

les liquides de lavage à de l'éther éthylique agité.

On recueille par filtration les cristaux qui précipitent, on les lave à l'éther éthy 14 que, on les dissout dans une solution aqueuse de méthanol et on ajoute la solution à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium agitée On recueille par filtration les cristaux qui précipitent, on les lave à l'eau et à l'acétone et on les sêche, on obtient 2,8 g du carbonate du compose

en rubrique A une suspension du sel dans 20 ml de métha-

nol, on ajoute tout en refroidissant à la glace, 1,3 équivalent d'acide méthanesulfonique puis de l'éther éthylique, et l'on obtient des cristaux blancs que l'on fait recristalliser dans de 1 'éthanol, ce qui fournit

2,0 g de cristaux en écaille incolores.

Point de fusion: 261 265 e C IR v Kr cml: 3300, 3100, 22-'-, 1745, 1670

RMN (DMSO-d 6) d: 1,00 2,37 (l':, br), 2,40 -

2,93 ( 1 H, br), 2,50 ( 3 H, s), 7,30 8,7 (EH, m), 9,00

9,67 ( 4 H, br).

Exemple 13.

Synthèse du 2-cyclopentèneacétate de 6-amidino-

2-naphtyle (Composé N O 13):

53 e CH 2-COO /Jj.

22 Oi 2 N 2

A une solution de 2,2 g d'acide 2-cyclopentène-

1-acétique dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroidissant à la glace et en agitant, 4,4 g de DCC Au bout de 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2- naphtol et on agite pendant 24 heures à la température ambiante On recueille par filtration le précipité formé par addition d'éther éthylique, on le mélange à du diméthylformamide et on le filtre pour éliminer les matières insolubles On ajoute

de l'éther éthylique au filtrat et on recueille par fil-

tration le précipité formé, on le fait recristalliser dans un mélange diméthylformamide-éther éthylique, et

?D 504526

l'on obtient 2,1 y d'une poudre blanche de méthanesulfo-

nate du 2-cyclopentèneacétate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 199 201 C

K Br -1.

I Vmax 121-0,

1175, 113 '_,, 1045-: 775,

545, 520

RMN (DMSO-d 6) 6: 1,17 3,55 ( 1 OH, -), 2,50

( 3 H, s), 5,5 ( 2 ô, s), 7,33 -

8,82 ( 6 H, -), 9,13 9,72 ( 4 H,

br).

Exemple 14.

Synthèse du cyclohexylacétate de 6-amidino-

2-naphtyle (Composé n 14).

c CH 2-COO 2 t N

C>2 NH 2

NH 2

A une solution de 2,5 g d'acide cyclohexyl-

acétique dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroidissant à la glace et en agitant, 4,4 g de DCC Au bout de 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphtol et on agite pendant 24 heures à la température ambiante On élimine les matières insolubles par filtration et on ajoute

de l'éther éthylique au filtrat On recueille le préci-

pité par filtration et on le fait recristalliser dans un mélange diméthylformaldéhyde-éther pour obtenir

3,0 g d'une poudre blanche de méthanesulfonate du cyclo-

hexylacétate de 6-amidino-2-naphtyle.

26 2504526

Point de fusion 203 205 C K Br c-1 1 IR Va cm 3300, 3 i 5 D, 2950, 1750, 1680, 12 o 0, 1155, i 1 o, 780, 550, 525 RMN (D KSO-d 6) 6: 0,88 2,22 ( 1 i Hw, m), 2,53 ( 3 H,

s), 2,32 2,92 ( 2 m), 7,28 -

8,92 ( 6 K: m) 9,10 9,92

( 4 H, br).

Exemple 15.

Synthèse du 4-cyclohexylbutyrate de 6-amidino-

2-naphtyle (Composé no 15).

T H CH CF Co /C/ '\\

À 5,'2 2 '2=' \__ H,

" 2-

A une solution de 3,0 g d'acide 4-cyclohexyl-

butyrique dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroidissant à la glace et en agitant, 4,4 g de DCC Au bout de 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphtol et on agite

le mélange pendant 24 heures à la température ambiante.

On recueille par filtration le précipité qui se forme

par addition d'éther éthylique, on le mélange à du dimé-

thylformamide On ajoute de l'éther éthylique au filtrat

et on recueille le précipité par filtration Par recris-

tallisation dans un mélange diméthylformamide-éther éthylique, on obtient 3,2 g d'une poudre blanche de

méthanesulfonate du 4-cyclohexylbutyrate de 6-amidino-

2-naphtyle. Point de fusion 189 193 C IR VK cma 3350, 310 r: 2900 o 2800, 1740,

1670, i-, iie 680, 550, 530.

RMN (DISO-d 6) d: 0,61 2,1 l (f H, ra), 2,50 ( 3 H,

s), 2,37 2,70 ( 3 H, m), 7,30 -

8,73 ( 6 H, r), 9 1 3 - 9,82 ( 4 H, br).

Exemple 16.

Synthèse de c-benzyloxycarbonylaminocaproate de 6-amidino-2-naphtyle (Composé n 16): CH 2 OCONH 2 i 2 (CH 2)3 Cc H 2 c NH Of

A une solution de 4,7 g d'acide s-benzyloxy-

carbonylaminocaproique dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute tout en refroidissant à la glace, 4,4 g de DCC Après avoir agité pendant 30 minutes, on ajoute au mélange 5,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2naphtol et on agite une nuit à la température ambiante On-sépare le précipité par filtration et on le lave avec un faible volume de pyridine On ajoute le filtrat et les liquides de lavage à de l'éther éthylique agité On recueille les cristaux qui précipitent par filtration, on les fait recristalliser dans un mélange éthanol-éther et on les lave avec de l'acétone pour obtenir 6,2 g de cristaux

blancs de méthanesulfonate de l'E-benzyloxycarbonylami-

nocaproate de 6-amnidino-2-napnhcyle.

Point de fusion: 119 122 C

IR V;,x l 3300, 3103, 1750, 1700, 1675.

RMN (DMSO-d 6) 6: 11

RMN (D 430-d 6) d: 1,18 1,9 ^(H=, br), 2,38 -

3,28 ( 4 n, br), 2,43 ( 3 H, s), ,05 ( 2 H, s), 7,08 -8,68 ( 7 H, m), 7, 35 ( 5 H, s), 8,77 9,68

( 4 H, br).

Exemple 17.

Synthèse de l'E-aminocaproate ide 6-amidino-

2-naphtyle (Composé n 17): H 2 ICH 2 (CH-2)CH 2 Coo NH A 40 ml de diméthylformamide anhydre, on

ajoute 4,2 g de méthanesulfonate de l'c-benzyloxyearbo-

nylaminocaproate de 6-amidino-2-naphtyle, 1,0 g d'acide méthanesulfonique et 0,2 g de palladium à 10 % sur carbone On fait passer de l'hydrogène pendant 4 heures à travers le mélange énergiquement agité%-Après avoir éliminé le palladium-carbone par filtration, on verse le filtrat dans de l'éther éthylique agité On lave la substance huileuse qui se sépare à l'éther éthylique et on la fait recristalliser dans de l'éthanol pour obtenir 0,87 g de cristaux blancs de diméthanesulfonate

de l'c-aminocaproate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 122 1230 C IR v K Brcm-l 3300, 3050 17145, 1665 RMN (DMSO-d 6) 6: 1,33 2,00 ( 6 H, br), 2,37 3,20 ( 4 Hbr-, 2,8 ( 6 H, s),

7,33 Swf V r) 9,17 -

m)9,17-

9,63 ( 4 H,)

Exemple 18.

Synthèse de l'e-guanidinocaproate de 6-amidino-

2-naphtyle (Composé n 18) CH C Ot H

H N 2 3 2

.r 2 A une solution de 3,7 g de chlorhydrate de l'acide eguanidinocaproique dans 50 ml de pyridine,

on ajoute 4,4 g de DCC tout en refroidissant à la glace.

Au bout de 30 minutes d'agitation, on ajoute 5,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphtol et on agite le mélange une nuit à la température ambiante On recueille le précipité par filtration, on le lave avec un faible volume de pyridine puis à l'éther éthylique, on le dissout dans de l'eau et on le filtre pour éliminer les matières insolubles On verse le filtrat dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium agitée 'On recueille les cristaux qui précipitent par filtration, on les lave à l'eau puis à l'acétone, et on les sèche pour obtenir le carbonate du composé en rubrique A une suspension du sel dans de l'éthanol, on ajoute tout en refroidissant à la glace, 2,4 équivalents d'acide méthanesulfonique puis de l'éther éthylique, ce qui conduit à la séparation d'une substance huileuse On lave la substance huileuse à l'éther éthylique et on la fait recristalliser dans de l'éthanol ce qui donne 1,0 g de cristaux granulaires blancs de dinéthanesulfonate de 1 ' úguanidinocaproate de

6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 136 C environ K Br _ml Bl R Vac 3300, 315 Q, 17 k 0, 1650 RMN (DJ 4 SO-d 6) 6: 1,53 (( 6,, ,, s, 2,68 ( 2-H, r), 3,17 ( 2-:, br), 7,00 (ii H) 9,1 o _ W,-, ( t,

9,10 9,__ t, br).

Exemple 19.

Synthèse du trans-4-benzyloxycarbonylamino-

méthylcyclohexanecarboxylate de 6-amidino-2-naphtyle (Composé n 19): CH y Cn 20 CON Ei C::" 2 < coo C;)J) \< 2 'H Ne A une solution de 5,0 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphtol dans 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute,tout en refroidissant à la glace et en agitant,

par portion successive, 5,5 g de chlorure de trans-4-

benzyloxycarbonylaminométhylcyclohexanecarbonyle.

Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on sépare les matières insolubles par filtration et on les lave avec un faible volume de pyridine On verse le filtrat et les liquides de lavage dans de l'éther

éthylique agité On recueille les cristaux qui précipi-

tent par filtration, on les lave à l'éther éthylique, on les dissout dans de l'eau et on les verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On recueille par filtration les cristaux qui précipitent, on les lave à l'eau, puis à l'acétone et on les sache, on obtient le carbonate du composé en rubrique A une suspension du sel dans du méthanol, on ajoute tout en refroidissant à la glace, 1,2 équivalent d'acide

méthanesulfonique, puis de l'éther éthylique pour obte-

nir 2,2 g d'une poudre blanche de méthanesulfonate

du trans-4-benzyloxycarbonylaminométhylcyclohexane-

carbonate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion: 167 170 C In v K Brc N I r cxlm 3330, 3100, 29 GO: 1735, 1670 O Max RMN (Di SO-d L) 6: 0,72 2,35 ( 10 H, br)> 2,42 c -( 3 H, s), 3,78 4,08 ( 2 E, br), l ,07 ( 2 H, s), 7,15 8,57 ( 7 E, M), 7,35 (SH, s), 9,07 9,50

Exemple 20.

Synthèse du trans-4-aminoéthylcyclohexane-

carboxylate de 6-amidino-2-naphtyle (Composé N O 20).

H NCH 2 f C 00 O y

2 2- / ' NH 2

A 13 ml de diméthylformamide anhydre, on

ajoute 0,75 g de méthanesulfonate de trans-4-benzyloxy-

carbonylaminométhylcyclohexanecarboxylate de 6-amidino-

2-naphtyle, 0,2 g d'acide méthanesulfonique et 0,1 g de palladium à 10 % sur carbone On fait passer de

l'hydrogène pendant 2 heures à travers le mélange éner-

giquement agité à la température ambiante Après élimi-

nation du palladium-carbone par filtration, on mélange le filtrat à de l'éther éthylique Il se sépare une

substance huileuse que l'on lave avec de l'éther éthyli-

que et que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol pour obtenir 0,47 g de cristaux granulaires blancs de

diméthanesulfonate du trans-p-aminométhylcyclohexane-

carboxylate de 6-amidino-2-naphtyle.

Point de fusion 1470 C environ.

IR VK Br c M-l: 3375, 3060, 1735, 1665 max RMN (DMSO-d 6: l,07 3,00 (Z 2 Hbr), 2,43 ( 6 H, s), 7,33 8,63 ( 9 H, m),

9,13 9,57 (l:, br).

Claims

REVENDICATIONS

1 Dérivé de l'amidine et son sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, ce dérivé de l'amidine répondant à la formule (I) N 2

R 1}-COO D 12 ()

dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 17, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C 2 à C 6 ayant 1 à 3 doubles liaisons,

R 2-(CH 2)n-, R 3-(CH 2)m-, ou R 3-CH 2-C; R 2 représen-

te un groupe cycloalkyle en C 3 à C 6 ou un groupe cyclo-

alcényle en C 3 à C 6 ayant 1 ou 2 doubles liaisons; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R 3 représente un groupe amino ou guanidino ou un groupe amino ou guanidino

protégé; et m est un entier de 1 à 5.

2 Procédé de préparation d'un dérivé de l'amidine représenté par la formule (I) ou d'un de ses

sels d'addition aux acides pharmaceutiquement accepta-

bles: R 1-i O:' (I) 3 O

N_ \ (T)

dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 17, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C 2 à C 6 ayant 1 à 3 doubles liaisons, R 2 (CH 2)n, R 3 ((CH 2)m-, ou R 3-CH 2; R 2 représente

un groupe cycloalkyle en C 3 à C 6 ou un groupe cycloal-

cényle en C 3 6 C 6 ayant 1 ou 2 doubles liaisons; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R 3 représente un groupe amino ou guanidino ou un groupe amino ou guanidino protégé;et m est un entier de 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'acide carboxylique répondant à la formule (II):

R 1-COOH (II)

(dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus) ou un

de ses intermédiaires réactifs avec du 6-amidino-2-

naphtol répondant à la formule (III): HO - H 10 r ( I I) NH 2 3 Agent anti-complément comprenant comme ingrédient actif un dérivé de l'amidine représenté par la formule (I) ou un de ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables: CI Rl-COO O Nî dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 17, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C 2 à C 6 ayant 1 à 3 doubles liaisons, R 2-(CH 2)n -, R 3-(CH 2)m-, ou R 3-CH 2 -; R 2 représente

un groupe cycloalkyle en C 3 à C 6 ou un groupe cycloal-

cényle en C 3 à C 6 ayant 1 ou 2 doubles liaisons; N est égal à 0, 1, 2 ou 3; R 3 représente un groupe amino ou guanidino ou un groupe amino ou guanidino protécé;

et m est un entier de 1 à 5.