DE2909361A1 - 6,9-nitrilo(imino)-prostaglandin- analoge - Google Patents
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Description
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Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid
-9. MRZ. 1979
ONO PHARMACEUTICAL CO. LTD.
Osaka / Japan
Osaka / Japan
6,9-NITRILO(IMINO)-PROSTAGLANDIN-ANALOGe
909839/0753
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-Ip-analoge
(PGIp-Analoge), ein Verfahren zu deren
Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
PGIp ist ein physiologisch wirksamer Naturstoff der folgenden Formel:
mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9--Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure
[Nature, 263» 663
(1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a.a.O., 12, 915 (1976), a.a.O., 13_, 3 (1977), a.a.O., 13_, 375 (1977) und
Chemical and Engineering News, 20. Dezember, 17 (1976)]. Wöhlbekannterweise kann PGI2 durch Bebrütung von
Prostaglandin-^ (PGG2) oder Prostaglandin-·^ (PGHp) mit
aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri der
Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden.
2 hat eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie,
die für die Arterie spezifisch ist und keinen Einfluss auf
909839/Θ753
die übrige glatte Muskulatur hat. Weiterhin wird die durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation am
Menschen durch PGI2 stark gehemmt. . !
Zieht man in Betracht, dass durch Bebrütung von PGG2 oder PGH2 mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes
Thromboxan-A2 eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie
und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist, so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGI2, dass
dieses eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden Körper erfüllt. PGI2 kann bei der Behandlung von
Arteriosklerose, Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich
sein.
Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um· unter anderem neue Produkte, die die pharmakologischen
Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI2 bzw. eine
oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem Masse oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen,
aufzufinden. Aufgrund ausgedehnter Forschungs- und Ver-Suchsarbeiten
wurde nun gefunden, dass die pharmakologischen Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI2 im
■ Hinblick auf einige seiner Wirkungen verbessert oder abgewandelt werden, wenn man die 6,9-Epoxygruppe (d.h. -0-)
durch eine Gruppe =N-, worin die Doppelbindung in 6-Stellung angreift (weiter unten als 6,9~Nitrilogruppe bezeichnet),
oder durch eine Gruppe -NH- (weiter unten als 6,9-Iminogruppe bezeichnet) sowie die Pentylgruppe am Ende der mit der
12-Stellung des aliphatischen Rings des PGI2 verknüpften
S09839/97S3
aliphatischen Gruppe durch eine Cycloalkylgruppe oder eine durch eine Cycloalkylgruppe substituierte, Alkylgruppe
ersetzt.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-Ip-analoge der allgemeinen
Formel:
II
OH
[worin R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine '
Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
durch mindestens einen Substituenten, der unter einem Chloratom, einer Triflucrmethylgruppe, geradkettigen
oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe ausgewählt ist, substituierte Phenylgruppe
oder eine Gruppe -C H2COOR^, -C H2q0R oder
-C Ho N^Ro (worin R5, R7 und R8 gleich oder verschieden
q 2q \R8
90-9839/0753
sein können und je für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, R ein
Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie
ρ eine ganze Zahl von 1 bis 12 und q eine ganze Zahl von 2 bis 12 darstellt) steht, R2, R5 und R gleich oder verschieden
sein können und je für ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen stehen, B eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, η 3, 4, 5 oder 6 ist, das am
Cg-Kohlenstoffatom angreifende S^rcnbol
eine Einfach- oder
Doppelbindung darstellt, die Doppelbindung zwischen C15
und C-,A trans (d.h. E) ist und die in Formel II an die C-,-,-
und C-, p-iKohlenstoffatome gebundenen Hydroxylgruppen die
«-Konfiguration besitzen] und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sowie, falls R" für ein Wasserstoffatom
steht, deren nicht-toxische Salze (z.B. Natriumsalze). Es ist ersichtlich, dass die Säureadditionssalzbildung mit
einer 6,9-Nitrilo- oder 6,9-lminogruppe erfolgen kann;
ferner ist eine Säureadditionssalzbildung mit einer Gruppe
~7 χ
-CqH2qN*"*8 im Rahmen der Definition des Symbols R , wobei
7 ^ 8
q, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, möglich.
q, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, möglich.
Bevorzugt werden solche Verbindungen der Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere
9Ö983.9/07S3
Methyl, steht. B stellt vorzugsweise eine Einfachbin-
2 3 dung oder eine Methylengruppe dar. Eines von R , R
und R steht vorzugsweise für eine Alkylgruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, und die übrigen beiden bedeuten Wasserstoff atome; η ist vorzugsweise 4 oder 5·
Es versteht sich, dass die Struktur R2R3R4
in der allgemeinen Formel II und in nachfolgenden, in dieser Patentschrift erscheinenden Formeln eine gegebenenfalls
substituierte Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder
Cycloheptylgruppe darstellt und dass einer der Substituenten R , R-3 und R an das Kohlenstoff atom gebunden sein
kann, über welches die Cycloalkylgruppe mit dem Symbol B verknüpft ist.
Vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen der allgemeinen Formel II in der optisch aktiven "natürlich
vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form oder
deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die
aus äquimolaren Gemischen der optisch aktiven» "natürlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen mindestens
fünf Gaiiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen
C-8, C-9, C-Il, C-12 und C-15 befinden.
Noch weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn R ,
R , R-3 oder Ή eine verzweigte Alkylgruppe, oder B oder die
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Gruppierung CH oder C Hp eine verzweigte Alkylengruppe
sind. Vohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel II haben jedoch alle eine solche Konfiguration, dass die in den als 8 und 12 bezeichneten
Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Substituentengruppen
sich in trans-Stellung zueinander und die in den als 8 und 9 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome
gebundenen Substituentengruppen sich in cis-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind
alle Isomeren der allgemeinen Formel II und deren Gemische, in denen jene Substituentengruppen an dan Ringkohlenstoff atomen
in 8- und 12-Stellung in trans-Konfiguration und jene in
8- und 9-Stellung in cis-Konfiguration gebunden sind und die wie abgebildet in 11- und 15-Stellung Hydroxylgruppen
tragen, als in den Rahmen der allgemeinen Formel II fallend zu betrachten.
Eine durch R dargestellte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise
Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl bzw. deren
Isomere.
Eine durch R dargestellte Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Benzyl, 1-Phenyläthyl,
2-Phenyläthyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, l-(2-Naphthyl)-äthyl
und 2-(l-Naphthyl)-äthyl.
909839/0753
-Λ-
Eine durch R1 dargestellte, gegebenenfalls durch
mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
2-Propylcyclobutyl, 3-Aethylcyclobutyl,
3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl,
3~Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl,
3-tert.-Butylcyclopentyl, 2,2-Dimetliylcyclopentyl,
l-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-3-propylcyclopentyl,
2-Methyl-4-propylcyclopentyl, Cyclohexyl» 3-Aethylcyclohexyl,
3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Aethylcyclohexyl,
4-Propylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl,
2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethyl-4~propylcyclohexyl
und Cycloheptyl.
Eine durch R dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens einen Substituenten, der unter einem Chloratom,
einer Trifluormethylgruppe, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen :.oder einer
Phenylgruppe ausgewählt ist, substituierte Phenylgruppe ist beispielsweise Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl,
4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl,
2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl, 4-Aethylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl,
4-sek.-Butylphenyl, 3~Trifluormethylphenyl und
4-Biphenyl. -
• Die durch -CH- und -Cg1^a."" dargestellte, geradkettige
oder verzweigte Alkylengruppe kann Methylen (falls
90983-9/0763-
ρ in der -C H2 -Gruppierung 1 ist), Aethylen, Trimethylen,
Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Hep tarne thyl en, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, ündecamethylen,
Dodecamethylen sowie deren Isomere sein, wobei geradkettige Alkylengruppen vorzuziehen sind.
2 "3 4
Durch R , R und R dargestellte, geradkettige oder
Durch R , R und R dargestellte, geradkettige oder
verzweigte 'Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind
beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren Isomere.
Durch R , R , R und R dargestellte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
sind beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Eine durch B dargestellte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist
beispielsweise Methylen, Aethylen, Methylmethylen, Trimethylen, 1-Methyläthylen, 2-Methyläthylen, Aethylmethylen,
Dimethylmethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen,
2-Methyltrimethylen, 3-Methyltrimethylen, 1,1-Dimethyläthylen,
1,2-Dimethyläthylen, 2,2-Dimethyläthylen,
1-Aethyläthylen, 2-Aethyläthylen, Methyläthylmethylen,
Propy!methylen und Isopropylmethylen
2 3 A
Die RR^-R -Gruppe steht vorzugsweise für
Die RR^-R -Gruppe steht vorzugsweise für
Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl,
1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
έ-Propylcyclobutyl, 3-Aeth3rlcyclobutyl, 3-Propylc.yclobutyl,
909839/07S3
2t3i4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl,
l-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl,
3-Cyclopentylpropyl, 2-Pentylcyclopentyl,
2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl,
3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl,
(l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl,
(2-Methyl-4-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl,
3-Cyclohexylpropyl, (l-Methyl-2-cyclohexyl)-äthyl,
2-Cyclohexylpropyl, (1-Methyl-1-cyclohexyl)-äthyl,
4-Cyclohexylbutyl, 3-Aethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl,
4-Methylcyclohexyl, 4-Aethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl,
4-Butylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl,
2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, (2,6-Dimethyl-4-propyl)
-cyclohexyl, 1-Methylcyclohexylmethyl,
Cycloheptyl, Cycloheptylmethyl, 1-Cycloheptyläthyl und
2-Cycloheptyläthyl; 3-Propylcyclopentyl, 1-Cyclopentyläthyl,
Cyclohexyl, 4-Aethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl
und 3-Butylcyclopentyl werden besonders bevorzugt.
Beispiele für geeignete nicht-toxische Säureadditionssalze
sind die Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure,
Aethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Isäthionsäure und Bernsteinsäure.
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Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung
stellt man die Prostaglandin-Ig-analogen der allgemeinen Formel II, worin das in 6-Stellung angreifende Symbol — eine Doppelbindung darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der
allgemeinen Formel:
stellt man die Prostaglandin-Ig-analogen der allgemeinen Formel II, worin das in 6-Stellung angreifende Symbol — eine Doppelbindung darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der
allgemeinen Formel:
HA
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), durch Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
COOR
III
[worin die Doppelbindung zwischen C1- und Cr eis (d.h. Z)
ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B,
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-Jl-
Toluolι Benzol oder Acetonitril, im Bereich von Raumtemperatur
bis 11O°C her.
Gewünschtenfalls kann man Produkte der allgemeinen Formel HA auf herkömmliche Weise, z.B. durch Dünnschichtoder
Säulenchromatographie über Silikagel, zu den reinen PGI2-analogen reinigen.
Die Ester der allgemeinen Formel III, worin R von einem Wasser stoff atom verschieden ist und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben, sind durch Veresterung der entsprechenden Säure der'allgemeinen Formel
III, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden (d.h. Methoden, die bisher benutzt oder
in der chemischen Literatur beschrieben wurden) erhältlich, beispielsweise falls R für eine Alkylgruppe steht, durch
Umsetzung mit (1) einem Diazoalkan, (2) einem Alky!halogenid
oder (3) einem N,N-Dimethylformamid-dialkylacetal
oder, falls R für eine Alkylgruppe oder eine sonstige veresternde Gruppe im Rahmen der Definition von R steht,
(4) unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (nach der in der japanischen Patentschrift Nr. 76/2305 der Anmelderin
beschriebenen Arbeitsweise), (5) einem Pivaloylhalogenid (nach der in der britischen Patentschrift Nr. 1 364 125 der
Anmelderin beschriebenen Arbeitsweise) oder (6) einem Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenid (nach der in der
britischen Patentschrift Nr. 1 362 965 der Anmelderin beschriebenen
Arbeitsweise).
909839/0753 .· .
-Jg-.
• eil·
Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Diazoalkans wird durchgeführt, indem man die entsprechende
Säure mit einem geeigneten Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel z.B. Diäthyläther, Essigester,
Methylenchlorid oder Aceton, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, im Bereich von Raumtemperatur "bis
-IcPc9 vorzugsweise bei O0C, umsetzt. Die Herstellung
der Ester unter Verwendung eines Alkylhalogenids erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem geeigneten
Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, (i) in Aceton in Gegenwart eines Alkalicarbonate z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat
[vgl. J. Org. Chem., Jj4, 3717 (1967)], (ii) in
Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart
eines Alkalibicarbonats z.B. Kalium- oder Natriumbicarbonat
[vgl. Advan. Org. Chem., £, 37 (1965)] oder (iii)
in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Calclumexyd [vgl.
Synthesis, 262 (1972)] im Bereich von O0C bis Raumtemperatur.
Bei der Herstellung von Estern unter Verwendung eines Ν,Ν-Dimethylformamid-dialkylacetals wird die entsprechende
Säure mit einem Ν,Ν-Dimethylformamid-dialkylacetal,
z.B. N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal, in wasserfreiem
Benzol umgesetzt [vgl. HeIv. Chem. Acta, 48, 1746 (1965)]. Die Herstellung von Estern unter Verwendung
von Dicyclohexylcarbodiimid wird so ausgeführt, dass man die entsprechende Säure mit einem geeigneten Alkohol
R OH, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem halo-
909839/0753 ·
genierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid,
in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Picolin, vorzugsweise Pyridin, im Bereich von O0C bis Raumtemperatur
umsetzt. Die Herstellung von Estern unter Verwendung eines Pivaloyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids
erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, und
einem Pivaloylhalogenid, z.B. P.ivaloylchlorid, Arylsulfonylhalogenid,
z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid.
oder Alkylsulfony!halogenid, z.B. Methansulfonylchlorid
oder Aethansulfonvlchlorid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels wie
eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder Diäthyläther zur Herstellung
eines gemischten Säureanhydrids, welches man im Bereich von
0 C bis Raumtemperatur mit einem Alkohol R OH, worin R von
einem Wasserstoffatom verschieden ist, versetzt, um die
Ester zu erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
909839/0753
33.
IV
(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben), lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
:OOR'
(worin R für eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit einem Reagenz zum Ersatz der Gruppe OR durch
die Azidogruppe» z.B. Natriumazid oder Lithiumazid, in einem
inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid im Bereich
von Raumtemperatur bis 1100C herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel V sind nach der
unten schematisch in Tafel- A, worin R für eine Tetrahy-
909839/0753
2909381
dropyranyl-2-oder Tetrahydrofuranyl-2-gruppe, wobei diese
Gruppen jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert sind, oder eine 1-Aethoxyäthyl-
12
gruppe steht, R die Benzoylgruppe darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, abgebildeten
Reaktionsfolge herstellbar.
TAFEL A
908839/0768
. 35.
OR
10
OR11
Laut Tafel A lassen sich Verbindungen der allgemeinen
Formel VII dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in Gegenwart von
Tripheny!phosphin und Diäthylazodicarboxylat bei Raumtemperatur
in Tetrahydrofuran mit Benzoesäure umsetzt und sie dann durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen in Verbindungen
der allgemeinen Formel VIII umwandelt. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen kann mit der wässrigen
Lösung eines Alkali- z.B. Kalium- oder Natriumhydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren
Lösungsmittels wie eines Aethers, z.B.Dioxan oder Tetrahydrofuran,
oder eines Niederalkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, oder mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem
wasserfreien Niederalkanol wie Methanol üblicherweise bei Raumtemperatur erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX können nach an sich bekannten Methoden für die Reduktion einer Oxogruppe
in 9-Stellung einer Prostaglandin-E-verbindung in eine
909839/0753
• So-
Hydroxylgruppe, beispielsweise mittels Natriumborhydrid in Methanol, ebenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII überführt werden. Das Produkt stellt ein Gemisch
aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und denen der allgemeinen Formel VI dar, und das Gemisch wird auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Dünnschicht-, Säulenoder
Flüssigkeitschnellchromatographie über Silikagel in die einzelnen Isomeren getrennt.'
Verbindungen der allgemeinen Formel X kann man durch Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel VIII mit einem Alkylsulfonylhalogenid wie Methansulfonylchlorid oder Aethansulfonylchlorid oder auch einem
Arylsulfonylhalogenid wie Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel
wie Methylenchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Pyridin oder in einem
basischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur von -30° bis 5O0C herstellen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel X in solche der allgemeinen Formel V kann durch
milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit (l) der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure,
Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der wässrigen
Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart
eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols wie Methanol oder
909839/0753
• οι?"
Aethanol, vorzugsweise Methanol, oder eines Aethers wie
1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise
Tetrahydrofuran, im Bereich von Raumtemperatur bis 75°C, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45°C,
oder (2) mit der wasserfreien Lösung einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in
einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur von 10° bis 450C oder (3) mit der wasserfreien
Lösung von p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex in einem
Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur von 10° bis 600C erfolgen. Zweckmässig lässt
sich die milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran,
einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem
Gemisch aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol oder
einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und
Methanol durchführen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI oder IX sind nach den in den folgenden Patentschriften und -anmeldungen
beschriebenen Methoden oder deren naheliegenden Abwandlungen herstellbar: japanische Patentoffenlegungen
Nr. 50-13 364, 50-25 549, 50-148 339 und 51-68 547, japanische Patentanmeldung Nr. 52-88 919» britische Patentschriften
Nr. 1 450 691, 1 464 916, 1 488 l4l, 1 483 240 und 1 484 210, britische Patentanmeldungen Nr. 30 072/75 und
909839/0753
US'
18 651/76, U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312, 3 966 792, 4 034 003, 4 024 174, 4 045 468 und 4 087 620 und belgische
Patentschrift Nr. 844 256.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung werden die Prostaglandin-^-analogen der allgemeinen Formel
II, worin -das Symbol eine Einfachbindung darstellt
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
HB
(CH2)n
(worin die absolute Konfiguration an Cg R oder S oder ein
Gemisch davon ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) durch Reduktion einer Verbindung der
allgemeinen Formel HA mit einem Borhydridreduktionsmittel wie Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid,
Zinkborhydrid oder Natriumcyanborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Niederalkanol, z.B.
Methanol oder Aethanol, im Bereich von Raumtemperatur bis -200C hergestellt. . Das so erhaltene Produkt der allgemeinen
Formel HB stellt ein Gemisch von Isomeren dar, in
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dem die absolute Konfiguration an Cg R und S ist.
Gewünschtenfalls kann das Gemisch durch Dünnschicht-, Säulen-
oder Flüssigkeitschnellchromatographie über Silikagel in- die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Ester der PGIp-Analogen der allgemeinen Formel II, worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich nach an sich bekannten Methoden durch
Veresterung der entsprechenden Säure der'allgemeinen Formel
II, worin R für ein Wasserstoffatom steht, herstellen,
beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
Diäthyläther, Essigester, Methylenchlorid, Aceton oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, im Bereich von
Raumtemperatur bis -1O°C, vorzugsweise bei 00C.
Säuren der PGIp-Analogen der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich durch
Verseifung des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel II, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist, nach
an sich bekannten Methoden herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit der wässrigen Lösung eines Alkali- z.B. Natrium-
oder Kalium- oder Erdalkali- z.B. CaIcium-oder Bariumhydroxyds
oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie eines Aethers, z.B.
Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols,
z.B. Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur von -10°
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bis 7O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht,kann man gewünschtenfalls
nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen, Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter
dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Kationen
(oder im Fall der weiter unten erwähnten Säureadditionssalze deren Anionen) bei der Anwendung in therapeutischen
Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus ,sind, so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften
der Verbindungen der allgemeinen Formel II nicht durch jenen Kationen (oder Anionen) zuzuschreibende Nebenwirkungen
beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete,nicht-toxische Salze
sind unter anderem die Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumsalze", Erdalkali- z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie
Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nichttoxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit
Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer
Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom
ersetzt ist, und die man beispielsweise unter Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete
Amine. Als nicht-toxische Aminsalze eignen sich z.B,
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Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze und andere
organische Aminsalze wie Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenäthylaminsalze,
Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze, Diäthanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.
.Die Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen
Formel II, worin R für ein Wässerstoffatom steht,
nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen
Formel II mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd,
Ammoniak oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die
Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren,
wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
Die PGIg-Analogen der allgemeinen Formel II können gewünscht
enf alls nach an sich bekannten Methoden in Säureadditionssalze
tiberführt werden, die vorzugsweise im Sinne der obigen Definition nicht-toxisch sind.
Die Säureadditionssalze lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel II nach an sich bekannten Methoden,
beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der
entsprechenden Säure, z.B; einer anorganischen Säμre wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
908899/0753
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Isäthionsäure
oder Bernsteinsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Die Säureadditionssalze können durch Umkristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einem geeigneten Gemisch von zwei oder mehr Lösungsmitteln gereinigt
werden.
Die PGIp-Analogen der allgemeinen Formel II und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sowie, falls R
für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen
wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung
auf die Blutplättchenaggregation und eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion und sind zur Behandlung
von hohem Blutdruck, zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Verhütung und Behandlung von
Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose wertvoll.
Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit
Allobarbital betäubten Hund mit (13E)-( 9 a, 11a, l5<x)-6,9-Nitrilo-ll,15-dibydroxy-15-(3-pröpyl)-cyclopentyl-16,17,18,19»20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
in einer Dosis von 1 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen
909839/0753
9 "bzw. 24 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 14 bzw.
36 Torr, mit (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure
in einer Dosis von 0,5 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 4 bzw. 12 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 26 bzw. 66 Torr, mit (ΐ3Ε)~(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-I6,l7»18,19»20-pentanorprost-13~ensäuremethylester
in einer Dosis von 10 bzw. 30 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen
20 bzw. 65 Minuten andauernden Blutdruckabfali um 10 bzw.
42 Torr, mit (^Ej-CgaillajlS^-e^-Nitrilo-lljlS-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure
in einer Dosis von 5 bzw. 10 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 9 bzw. 11 Minuten andauernden Blütdruckabfall um 26 bzw. 38 Torr, mit (Γ3Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,
15 -dihydroxy-15- (3-butyl) -cyclopenty].-I6,l7,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure
in einer Dosis von 1 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 9 bzw. 10
Minuten andauernden Blutdruckabfall um 22 bzw. 38 Torr und
mit (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15~dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprοst-13-ensäuremethylester
in einer Dosis von 4 bzw. 10 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 26 bzw. 40 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 12 bzw. 32 Torr und (ii) mit (13B)-(6RS,9a,lla,15a)-6,9-Imino-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-l6,17,18,19,20—pentaiiorprost-13-ensäuremethylester,
(I3E)-(9α, 11α, 15α)-6,9-Nitrilo-ll, 15-dihydr"oxy-3.5~
909839/0783
(3-propyl)-cyclopentyl-l6,17»18,19>2D-pentanorprost-13-ensäuremethylester,
(ΐ3Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19»20-pentanorprost-13-ensäure,
(l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester,
(13E)-(9 a» Ha, 15 a)-6|9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,
17, 18,19, 20-pentanorprost-13-ensäure, (l3E)-(9a,lla,15a>6,'9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-butyl)
-cyclopentyl-16, 17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure und (13E)-(9a,
11a, I5 a) -6., 9-Nitrilo-ll, 15-dihydroxy-15- (3-butyl) cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäureπlethylester
eine gegenüber Kontrollen 50%ige Hemmung der adenosindiphosphat-induzierten
Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma bei Konzentrationen von
21,5, 2,07 . 10~2, 2,15 . 10~2, 9,9 . ΙΟ"2, 9,5 · 10~2,
3,5 · 10~2 bzw. 2,8 . 10~2 μβ/ιηΐ.
Die folgenden erfindungsgemässen PGlp-Analogen
werden bevorzugt: (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,.15-dihydroxy-15-cyclobutyl-l6,17»18,19,20-pentanorprost~13-ensäure,
(15Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(1-propyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-p
entanorprost-13-ensäure, (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(1-butyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(1-pentyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-15-
■ ensäure5 (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-diIiyclroxy-
909839/07S3
15 — (l-hexyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20~pentanorprost-13-ensäure,
(13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(2-methyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(2-propyl)-cyclobutyl-16,17
,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (ΐ3Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthyi)-cyclobutyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
.(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(2,3>
4 —triäthyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15~
dihydroxy-15-cyclopentyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxyl6-cyclopentyl-l7,18,19,20-tetranorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a, llct, 15 a)-6,9-Nitrilo-ll, lS-dihydroxy-^-cyclopentyl-18,19,20-—trinorprost-13-ensäure,
(13Ε)-(9α»11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,^-dihydroxy-lö-cyclopentyl-lS,19,20-trinorprost-13-ensäure,
(13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-lS-cyclopentyl-ig,20-dinorprost-13-ensäure,
(13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,lS-dihydroxy-n-cyclopentyl-19,20-dinorprost-13-ensäure,
(13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15~(2-pentyl)-cyclopentyl-I6,17,18,19,20-pentanorprost-l3-ensäure,
(13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(2,2-dimethyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentänorprost-l3-ensäure,
(13E)-(9a,11a,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-äthyl)-cyclopentyl«
90Ö839/07B3
- 27 -
nr 2903361
• 36-
I6,l7,18,19,20-pentanorprost-l3-ens&ure, (13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,
15-dihydroxy-15- (3-propyl) -cyclopentyl-16
, 17 , 18 , 19 , 20~pentanorprost-13-ensäure, (13E)-(9ά,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19»20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-tert.-butyl)-cyclopentyl-16,17»18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(l-methyl-3-propyl)-cyclopentyl-ΐβ,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9ct}lla,15a)-6,9-Nitrilo-11115-dihydroxy-15-(2-methyl-3-propyl)-cyclopentyl-16,
17,18,19,20~pentanorprost-13-ensäure, (l3E)-(9a,lla,15ct)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(2-methyl-4-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(l3E)-(9a,11a,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20—pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäure,
(ΐ3Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-l7-cyclohexyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydr
oxy-lö-cyclohexyl-ie,19,20-trinorprost-13-ensäure,
(l3E)-(9a, lla, 15a)-6,9-Nitrilo-ll, ^-dihydroxy-lS-cyclohexyl-19,20-dinorprost-13-ensäure,
(l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-16-methyl-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9~N.itrilo-ll,
^-dihydroxy-jj-cyclohexyl-ig, 20-dinorprost-13-ensSure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-
909839/0753
lo-methyl-lo-cyclohexyl-ie,19»20-trinorprost-13-ensäure,
(13E)-(9 a,11a,15 a)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-19-cyclohexyl-20-norprost-13-ensäure,
(l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-äthyl)-cyclohexyl-16,17»18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla»15a) 6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy~15-(3-isopropyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla, 15a)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4~methyl)-cyclohexyl-I6,l7,18,19»20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9 a,11a,15 a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(4-äthyl)-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19»20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a, lla, 15a)-6,9-Nitrilo-ll, 15-dihydroxy-15-(4-tert .
cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13~ensäure,
(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(2,6-dimethyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9 a,11a,15 a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(2,2-dimethyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(2,6-dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure»
(l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-16-(l-methyl)-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorprost-13~
ensäure, (l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-cyclotffipiyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure,
(13Ε)-(9a, lla, 15a) -6,9-Nitrilo-ll, ^-dihydroxy-lö-cycloheptjd.-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla,15κ)-
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-SS-
6,9-Nitrilo-ll,lS-dihydroxy-lT-cycloheptyl-ie,19,20-trinorprost-13-ensäure,
(ΐ3Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitriloll,
lS-dihydroxy-lö-cycloheptyl-lS, 19» 20-trinorprost-13-ensäure
und die entsprechenden PGI^-Analogen der allgemeinen
Formel II» in denen die 6,9-Nitrilogruppe durch die 6,9-Iminogruppe ersetzt ist, sowie deren Ester, nicht-toxische
Salze 'und nicht-toxische Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe PGIp-Analoge
sind die Ester (ΐ3Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17
>18,19»20-pentanorprost-13-ensäuremethylester,
(13Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitriloll,
^-düiydroxy-lö-cyclopentyl-ie, 19» 20-trinorprost-13-ensäuremethylester,
(l3E)-(9aflla,15a)-6,9~Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19»20-pentanorprost-13-ensäuremethylester,
(13E)-(9a,11a,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(4-äthyl)-cyclohexyl-16,17,18,19»20-pentanorprost-13-ensäuremethylester,
(13E)-(9 κ,11a,15 a)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,
17»18,19»20-pentanorprost-13-ensäuremethylester, (13E)-(9a,lla,l5a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17»18,19»20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
und (l3E)-(9a,lla,15a)~6,9-Imino-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
und deren nicht-toxische Säureadditionssalze
sowie die Säuren (ΐ3Ε)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitriloll,
15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorpr
ost-13-ensäure, (13E)-(9a,lla,15a)~6,9-Nitrilo-
806839/0783
- 30 -
11,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16, 17,13,19,20-pentanorprost-13-ensäure
und (l3E)-(9oc,lla,15a)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19120-pentanorprost-13-ensäure
und deren nicht-toxische Salze lind nicht-toxische Säureadditionssalze.
Θ09839/0753
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Prostaglandin-^-analogen.
Dabei stehen "DSC", "IR", "NMR" bzw. "MS" für "Dünnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptionsspektrum",
"kernmagnetisches Resonanzspektrum". bzw. "Massenspektrum". Wo bei chromatographischen
Trennungen Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse; die Lösungsmittel in Klammern
bezeichnen das verwendete Laufmittel. Falls nicht · anders angegeben, werden die Infrarotspektren nach der
Fltissigfilmmethode und die kernmagnetischen Resonanzspektren in Lösung in Deuterochloroform (CDCl,) aufgenommen.
Unter dem Ausdruck "50 vol.-%ige gesättigte wässrige Kochsalzlösung" versteht man eine gesättigte Lösung,
der das gleiche Volumen Wasser zugesetzt wurde. BEZUGSBEISPIEL 1
(5Z,13E)-(9ß,lla,15a)-9-Benzoyloxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propyl)-cyclopentyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
Man versetzt ein Gemisch aus 1,04 g (5Z,13E)-(9a, 11 a, 15 cc) -9-Hydroxy-ll, 15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) 15-(3-propyl)-cyclopentyl-l6,17,18,19»
20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester, 709 mg Triphenylphosphin,
329 mg Benzoesäure und 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise
mit 0,47 ml Diäthylazodicarboxylat und rührt 2 Stunden bei • Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit
Essigester, wäscht mit ln-Salzsäure, Wasser, gesättigter
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-JISL-
• U-
wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter
wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (10:1) als Eluiermittel, wobei
man 989 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 4:1): Rf = 0,69.
BEZUGSBEISPIEL 2
(5Z,13E)-(9ß>lla,15a)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2~yloxy)-15-(3-propyl)-cyclop
entyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
Man rührt ein Gemisch aus 989 mg der gemäss Bezugs*·
beispiel 1 hergestellten 9-Benzoyloxyverbindung, 240 mg
Kaliumcarbonat und 10 ml Methanol 5 Stunden bei 40°C.
Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit In-Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(2:1) als Eluiermittel, wobei man 523 mg
der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 4:1): Rf =0,24.
DSC (Cyclohexan/Essigester = 4:1): Rf =0,24.
909839/0753
(5Z,^Ej-Cgßill^^ai^-ip-Toluolsulfonyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
Man rührt ein Gemisch aus 523 mg der gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestellten 9ß-Hydroxyverbindung, 346 mg
p-Toluolsulfonylchlorid und 1,46, ml Pyridin 17 Stunden bei
Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit ln-Salzsäure, Wasser, gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung, 50 vol.-%iger gesättigter wässriger Kochsalzlösung und gesättigter wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(4:1) als Eluiermittel, wobei man 638 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,61; IR: ν = 1740, I6OO und 980 cm"1; .
NMR: δ =7i80(2H,d), 7,34(2H,d), 5,62-5,10(4H,m), 4,75-4,5O(3H,m), 3,69(3H,s), 2,47(3H,s) und 2,30(2H,t);
MS: m/e = 544, 372 und 172. · .
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Bezugsbeispielen 1, 2 und 3 beschrieben stellt man unter Ersatz des
(5Z>13E)-(9a,lla,15a)-9~Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-
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-34-
• kl-
2-yloxy)-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylesters
durch die angegebenen Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen her:
(1) (5Z^3E.)-(9ß,lla,15a)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-cyclopentyl-
18,19ι20-trinorprosta-5,13-diensäuremethylester ausgehend
von (5Z,13E)-(9a,lla,15a)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-lö-cyclopentyl-ie,19
» 20-trinorprosta-5»13-diensäuremethylester
.
DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,62; IR: ν = 1740, 1600 und 980 cm"1;
NMR: δ = 7,79(2H,d), 7,33(2H,d), 5,6-5,l(4H,m), 4,80-4,50
(3H,m), 3,68(3H,s), 2,46(3H,s), 2,3l(2H,t) und 0,88(3H,m); MS: m/e = 530, 358 und 172.
(2) (5Z,13E)-(9ß,Ha,15a)~9-(p-Toluolsulfonyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-cyclohexyl-
16,17118,19»20-pentanorprosta-5
>13-diensäuremethylester axxsgehend von .(5Z,13E)-(9a,lla,15a)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester.
DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,67;
IR: ν = 1740, 1600 und 980 cm"1;
NMR: δ = 7,80(2H,d), 7,34(2H,d), 5,6-5,l(4H,m), 4,77-4,45
(3H,m), 3,70(3H,s), 2,48(3H,s) und 2,30(2H,t); MS: m/e = 516, 344 und 172.
(3) (5Z,13E)-(9ß,lla,15a)~9-(p-Toluolsulfonyloxy).
I].,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-äthyl)-cyclo-
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hexyl-l6,17»18,19 >20-pentanorprosta-5»13-diensäuremethyl-
ester ausgehend von (5Z,13E)-(9a,lla,15a)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-äthyl)-cyclo-
hexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester.
DSC (Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,65;
IR: ν = 1740, 1600 und 980 cm""1;
NMR: δ = 7,8l(2H,d), 7,35(2H,d), 5,6-5,l(4H,m), 4,80-4,50
(3H,m), 3,69(3H,s), 2,47(3H,s), 2,30(2H,t) und 0,85(3H,t);
MS: m/e = 544, 372 und 172.
(4) (5Z,13E)-(9ß,Ha,15a)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)·
11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-propyl)-cyclohexyl
-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
ausgehend von (5Z,13Ε)-(9α,11α,15α)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17
j 18,19 j 20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester.
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1:1): Rf = 0,67;
IR: ν = 2970, 2950, 1745 und 1605 cm"1;
NMR: δ = 7,36(4H,qJ, 5i5-5,O(4H,m), 4,6-4,3(2H,m),
3i5l(3H,s) und 2,36(3H,s).
(5) (SZj^Ej-CgßAlajlSaJ-g-Cp-Toluolsulfonyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
ausgehend von (5Ζ,13Ε)-(9α,11α,15α)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17»18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäur
emethylester. DSC (Cyclohexan/Essigester =3:1): Rf = 0,49;
309639/0753
IR: ν = 1600 und 1500 cm""1.
(5Z,13E)-(9ßilla,15a)-9-(P-ToIuOlSuIfonyloxy)-11,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19»20-
pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
Man rührt ein Gemisch aus 300 mg der gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestellten ll,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-verbindung,
10 mg p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex
und 4 ml Methanol eine Stunde bei 500C. Das
Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser, 50 vol.-%iger gesättigter wässriger Kochsalzlösung '
und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als
Eluiermittel, v/obei man 198 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 1:1): Rf = 0,50; IR: ν = 3400, 1740, 1600 und 980 cm"1;
NMR: δ = 7.78(2H,d), 7,34(2H,d), 5»54-5i10(4H,m), 4,69-4,48
(lH,m), 3,68(3H,s), 2,46(3H,s) und 2?29(2H,t);
MS: m/e = 372, 354 und 172.
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man aus den gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestellten,
entsprechenden 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-verbindungen die folgenden Verbindungen her: -
(1) (5Z,13E)-(9ß,llci,15a)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)-909839/0753
-Zl -
11,15-dihydroxy-lö-cyclopentyl-lS,19,20-trinorprosta-5113-d.iensäuremethylester
aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(1):
DSC (Benzol/Essigester = 1:1): Rf = 0,52; IR: ν = 3400, 1740, 1600 und 980 cm"1;
NMR: δ = 7,77(2H,d), 7,33(2H,d)," 5,6-5,l(4H,m), 4,68-4,48
(lH,m), 3,67(3H,s), 2,45(3H,s), 2,30(2H,t) und 0,87(3H,m).
(2) (5Z,13E)-(9ß,lla,15a)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19»20-pentanorprosta-5jl3-diensäuremethylester
aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(2):
DSC (Benzol/Essigester = 1:1): Rf = 0,57;
IR: ν = 3400, 1740, 1600 und 980 cm"1; NMR: δ = 7,78(2H,d), 7,34(2H,d), 5,6-5,l(4H,m), 4,70-4,50
.(lH,m), 3,69(3H,s), 2,47(3H,s) und 2,29(2H,t); MS: m/e = 344, 326 und 172.
(3) (5Z,13E)-(9ß,lla,15a)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)-11,15-dihydroxy~15-(4-äthyl)-cyclohexyl-16,17,18,19120-pentanorprosta-5>13-diensäuremethylester
aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(3):
DSC (Benzol/Essigester = 1:1): Rf = 0,55;
IR: ν = 3400, 1740, 1600 und 980 cm"1;
NMR: δ = 7,79(2H,d), 7,35(2H,d), 5,6-5,l(4H,m), 4,69-4,50
(IH,m), 3»68(3H,s), 2,46(3H,s), 2,29(2H,t) und 0,84(3H,t).
(4) (52,13E)-(9p,lla,15a)-9-(p-Toluolsulfonyloxj0-11,15-dihydroxy-15-(4~propyl)-cyclohexyl-lö,17,18,19»20-pentanorprosta~5»13-diensäuremetliylester
aus dem Produkt
909839/0753
von Bezugsbeispiel 4(4):
DSC (Essigester/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,24;
IR: ν = 2970, 2950, 2870, 1745 und I6O5 cm"1;
NMR: δ = 7,36(4H,q), 5,5-5,0(4H,m), 3,5l(3H,s) und
2,33(3H,s);
MS: m/e = 386, 368, 325, 271, 172 und 91.
(5) (5Z,13E)-(9ß,lla,15a)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)~
11,15~dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(5):
. DSC (Essigester/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,10; IR: ν = 3400, 3020, 2970, 2940, 2870, 1745, 1601, I500, 1440, I37O, 1190, 1180, 1100.. 980 und 890 cm"1; NMR: δ = 7,7(2H,d), 7,3(2H,d), 5,7-5>0(4H,m), 4,8-4,3 (lH,m), 4,3-3,3(2H,m), 3,7(3H,s), 2,4(3H,s) und l,l-0,5(3H,t);
. DSC (Essigester/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,10; IR: ν = 3400, 3020, 2970, 2940, 2870, 1745, 1601, I500, 1440, I37O, 1190, 1180, 1100.. 980 und 890 cm"1; NMR: δ = 7,7(2H,d), 7,3(2H,d), 5,7-5>0(4H,m), 4,8-4,3 (lH,m), 4,3-3,3(2H,m), 3,7(3H,s), 2,4(3H,s) und l,l-0,5(3H,t);
MS: m/e = 386, 368, 355, 342, 337, 329, 311, 285, 245, 227, 205 und 91.
(5Z,13E)-(9a,lla,15a)-9-Azido-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäuremethylester
Man rührt ein Gemisch aus 182 mg der gemäss Bezugsbeispiel '5 hergestellten 9-(p-Toluolsulfonyloxy)-titelverbindung,
43 mg Natriumazid und 3 ml Dimethylsulfoxyd zwei
Stunden bei 5O°-55°C. Das Re akti ons gemisch verdünnt man mit
Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wässriger
909839/0753
- 3? - ■
Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 113 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 1:2): Rf"= 0,42;
IR: ν = 3380, 2120, 1745 und 980 cm"1; NMR: δ = 5»60-5,20(4H,m), 4,03-3,74(3H,m), 3,67(3H,s) und
2,32(2H,t).
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man aus den entsprechenden, gemäss Bezugsbeispiel
5 hergestellten 9-(p-Toluolsulfonyloxy)-verbindungen
die folgenden Verbindungen her.
(1) (5Z,13E)-(9a,lla*15a)-9-Azido-ll,15-dihydroxy-
l6-cyclopentyl-18,19» 20-trinorprosta-5»13-diensäur.emethylester
aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(1):
DSC (Benzol/Essigester = 1:2): Rf = 0,43;
IR: ν = 3400, 2120, 1740 und 980 cm"1;
NMR: δ = 5,57-5,13(4H,m), 4,10-3.75(3H,m), 3,66(3H,s),
2,33(2H,t) und 0,87(3H,m).
(2) (SZ^EMgcclla^cO-^-Azido-rUlS-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(2):
DSC (Benzol/Essigester = 1:2): Rf = 0,48; IR: ν = 3400, 2120, 1745 und 980 cm"1;
NMR: δ = 5»62-5,18(4H,m), 4,05-3,78(3H,m), 3,."68(3H,s) und
909839/07B3
2,3l(2H,t).
(3) (5Zil3E)-(9a,lla,15a)-9-Azido-ll,15-dlhydroxy-15_(4-äthyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5
>13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel
DSC (Benzol/Essigester = 1:2): Rf = 0,45;
IR: ν = 3400, 2120, 1740 und 980 cm"1;
NMR: δ = 5,55-5,10(4H,m), 4,12-3,76(3H,m), 3,67(3H,s),
2,32(2H,t) und 0,86(3H,t).
(4) (5Z,13E)-(9a,lla,15a)-9-Azido-ll,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(4):
DSC (Essigester/Methanol = 9:1): Rf = 0,46;
IR: ν = 2970, 2950, 2880, 2130 und 1750 cm""1;
NMR: δ = 5,54-5,00(4Η,πι) und 3,5l(3H,s);
MS: m/e = 419, 402, 401, 390, 388, 376, 357, 346, 332,
294, 266 und 264.
(5) (5Z,13E)-(9a,lla,15a)-9-Azido-ll,l5-dihydroxy-15_(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(5):
DSC (Essigester/Cyclohexan = 3:1): Rf = 0,51; IR: ν = 3400, 3050, 2950, 2870, 2120, 1745, I650, 1440,
1250 und 970 cm"1; · ·
NMR: δ = 6,0-5,0(4H,m), 4,5-3,5(3H,m), 3,7(3H,s) und
l,l~0,6(3H,t);
909839/07B3
MS: m/e = 419, 401, 398, 319 und 294.
(l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-
ensäuremethylester
Man rührt ein Gemisch aus 100 mg der gemäss Beispiel 1 hergestellten 9-Azidoverbindung und 2 ml Toluol
20 Stunden bei 55°~60°C und reinigt das Reaktionsgemische
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Methanol (9:1) als Eluiermittel, wobei man
81 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält: . "
DSC (Essigester/Methanol = 3:1): Rf =0,70;
IR: ν = 3380, 1745, 1640 und 980 cm"1; NMR: δ = 5.61-5,45(2H,m>, 4,54-4,24(lH,m), 3,97-3,40
(4H,m) und 3,7O(3H,s);
MS: m/e = 405, 387, 374, 369, 332, 318, 305 und 294.
MS: m/e = 405, 387, 374, 369, 332, 318, 305 und 294.
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man aus den entsprechenden, gemäss Beispiel 1 hergestellten
9-Azidoverbindungen die folgenden Verbindungen her.
(1) (l3E)-(9a,lla,15ci)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxyl6-cyclopentyl~18,19,20-trinorprost-13~ensäuremethylester
aus dem Produkt von Beispiel 1(1):
DSC (Essigester/Methanol = 3:1): Rf= 0,72; IR: ν = 3380, 1745, 1640 und 980 cm"1; NMR: δ = 5,63-5,42(2H,m), 4,55-4,25(IH,m), 4,00-3,41
DSC (Essigester/Methanol = 3:1): Rf= 0,72; IR: ν = 3380, 1745, 1640 und 980 cm"1; NMR: δ = 5,63-5,42(2H,m), 4,55-4,25(IH,m), 4,00-3,41
909839/0753
(2H,m), 3»68(3H,s) und O,89(3H,m);
MS: m/e = 391, 373, 3βΟ, 355, 318, 3θ4, 291 und 280.
(2) (l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
aus dem Produkt von Beispiel 1(2):
DSC (Essigester/Methanol = 3:1): Rf = 0,78;
IR: ν --■■ 3380, 1745, 1640 und 980 cm"1;
NMR: δ = 5,65-5»47(2H,m), 4,51-4,21(lH,m), 4,02-3,45(2H,m) und 3,69(3H,s); ' .
MS: m/e = 377, 359, 346, 341, 304, 290, 277 und 266.
(3) (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(4-äthyl)-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
aus dem Produkt von Beispiel 1(3):
DSC (Essigester/Methanol = 3:1): Rf = 0,76;
IR: ν = 3380, 1745, 1640 und 980 cm"1; NMR: δ = 5,60-5,43(2H,m), 4,52-4,23(lH,m), 4,00-3,40(2H,m),
3,7O(3H,s) und 0,88(3H,t);
MS: m/e = 405, 387, 374, 369, 332, 318, 305 und 294.
(4) (l3E)-(9a,lla,15(x)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-p
entanorprost~13-ensäuremethylester aus dem Produkt von Beispiel 1(4):
DSC (Essigester/Methanol = 7:3): Rf = 0,50;
IR: ν = 2970, 2950, 2870, 1745, 1640 und 1440 cm"1;
NMR: δ = 5,58-5,35(2H,m), 4,5-4,l(lH,m), 3,66(3H,s) und 3,9-3,5(2H,m);
MS: m/e = 402, 401, 390, 388, 376, 357, 346, 332, 294,
und 264.
909839/07B3
(5) (l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19»
20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
aus dem Produkt von Beispiel
DSC (Essigester/Methanol = 9:1): Rf = 0,16; IR: ν = 3350, 2950, 2870, 1745, 1640, 1440, 1090 und
970 cm"1;
NMR: δ = 5,6-5,4(2H,m), 4,5-4,l(lH,m), 4,0-3,5(2H,m),
3,66(3H,s) und l,0-0,7(3H,t);
MS: m/e = 419, 401, 388, 319 und 294.
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-U,15-dihydroxy-15-(3~propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-
13-ensäure
Man rührt ein Gemisch aus 74 mg des gemäss Beispiel 2 hergestellten Methylesters, 0,40 ml wässriger 0 ,.5n-Natronlauge
und 1,5 ml Methanol 3»5 Stunden bei 35°-40°C. Das Reaktionsgemisch engt man bei vermindertem Druck ein,
löst den Rückstand in Wasser, wäscht mit Diäthyläther, neutralisiert die wässrige Schicht mit 0,349 ml O,5n-Salzsäure,
engt dann bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Isopropanol, filtriert und engt das Filtrat
bei vermindertem Druck ein, wobei man 67 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Methanol/Essigester = .1:1): Rf =' 0,34; IR: ν = 3350, 1720, 1645 und 980 cm"1;
NMR: δ = 6,00-5,38(5H,m), 4,63-4,34(lH,m) und 4,04-3,73<2H,m).
909839/0753
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man aus dem entsprechenden, gemäss Beispiel 2
hergestellten Methylester die folgenden Verbindungen her.
(1) (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(4-propyl)~cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure
aus dem Produkt von Beispiel 2(4):
DSC (Methanol/Essigester = 1:1): Rf ='0,32;
IR: ν = 2980, 2950, 2880, 1720, 1645 und 1575 cm"1;
NMR: δ = 5,6O-5,37(2H,m) und 4,6-3»5(3H,m);
MS: m/e = 405, 387, 376, 362, 319 und 280.
(2) (l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-
dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19 , 20-pentanor~
prost-13-ensäure aus dem Produkt von Beispiel 2(5):
DSC (Methanol/Essigester = 1:1): Rf = 0,37;
IR: ν = 345Ο, 2950, 2870, 25ΟΟ, 1720, 1640, 1570, 1090,
1040 und 970 cm"1;
NMR: (CD3OD-LOsung): δ = 5»7-5»4(2H,m), 4,7~4,2(lH,m),
4,0-3,6(2H,m) und l,0-0,7(3H,t); MS: m/e = 405, 387, 369, 319, 280, 262, 244 und 162.
(l3E)~(9a,lla,15a)-6,9-Imino-ll,15-dihydroxy-15-(3-pr
opyl) -cycl op entyl-l6,17,3.8,19,20-p entanorpr ο st-13-ensäuremethylester
Man rührt ein Gemisch aus 19 mg der gemäss Beispiel 2 hergestellten 6,9-Nitriloverbindung, 8,8 mg Natriumborhydrid
und 1 ml Methanol 10 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann Wasser dazu. Man rührt 20 Minuter) bei Rauni-
909839/0753
temperatur*! extrahiert mit Chloroform, trocknet den Extrakt
über Magnesitunsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Umkristallisation aus Essigester/Hexan,
wobei man 5 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Methanol): Rf = 0,15; IR: ν = 3350, 1745 und 980 cm"1;
NMR: δ = 5,6l-5,40(2H,m), 4,OO-3,55(5H,m), 3,67(3H,s),
2,62(3H,s breit) und 2,32(2H,t).
909839/0753
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine
neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon
oder, falls R in Formel II für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger oder Ueberzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen
üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens
eines* inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke,
Alginsäure, Milchzucker oder Mannit vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher V/eise
zusätzliche Stoffe ausser den inerten Streckmitteln enthalten,
z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung
uiüfasson pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel
wie Wasser und Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Streck- bzw. Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen,
auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel»
soviβ SI'.:-:sstoffe» Geschmacksstoffes Duftstoffe und Konser-
909839/07S3
BAD ORIGINAL
vierungsmittel enthalten« Erfindungsgemässe Zusammensetzungen
für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen
oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von
Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale
Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für
nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsniedien sind
Propylengiykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie
Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie
Konservierungsmittels Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise
durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung
sterilisieren.» Man kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in
sterilere Wasser oder Rirtein anderen st er ilen., injizierbar en
909839/0753
- 48 -
290938T
Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erf induiigsgemäss en Zusammensetzungen kann man variieren,
vorausgesetzt, dass sich ein als Dosis für die rwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt.
Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefährgleicher
Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens
0,025 Gew.-?u Wirkstoff enthalten, worin sie zur Verabreichung
durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens
0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis
hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem
Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab«
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,05 und 5OQ ug bei parenteraler
Verabreichtaig zur Behandlung von hohes Blutdruck oder
Störungen des peripheren Kreislaufs und zwischen 0,05 und
500 μg bei parenteraler Verabreichung zur.Verhütung und Behandlung
von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt "und Ar-terioSklerose.
" ■ -
Das nachfolgende Beispiel, erläutert." erfiruiungt-ge--.
masse pharmazeutische Zusammensetzungen■»
BEISPIEL 5
(13E)-(9a, Ha515a) -6,9-Nitrilo-lI>
15-dihydr-oxy-15-(3-propyl)
-cyclopentyl~l6, .17,18,19? 20-pentanorpro.st~13»
ensäuremetliyloster (500 |j.g) wird, in Aethartcl (5 ml) gelZst«
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&; ORIGINALE
&; ORIGINALE
Danach sterilisiert man die Lösung* indem man sie durch
ein Keimfilter laufen lässt und füllt 0,1 ml-Portionen in
1 ml-Ampullen, was 10 μg (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15~(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19
> 20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
pro Ampulle ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Auf ein geeignetes
Volumen, z.B. mit 1 ml Tris-HCl-pufferlösung (pH 8,6) verdünnt
ergibt der Inhalt einer Ampulle eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige Lösung.
909433/07-53
Claims (30)
1. Prostaglandin-Ig-analoge der allgemeinen Formel:
II
U _ R2R3R*
13
oh Oh
[worin R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen» eine
Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte. Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
durch mindestens einen Substituenten, der unter
einem Chloratom, einer Ixifluoraethylgruppe, geradkettigen
oder verzweigten Alkylgruppau mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
Und einer Phenylgruppe ausgewählt ist, substituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe -C H^COOR-, "·σ ο Η2ο011 oder
•~C Ho N^1O (worin R?t R^ unä R6 gleich oder verschie
verschieden
909839/0753
BAD ORIGINAL
2809361
sein können und je für eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie ρ eine ganze Zahl von 1 bis 12 und q eine ganze Zahl von
2 bis 12 darstellt) steht, R2, B? und R^ gleich oder verschieden sein können und je für ein Wasserstoff atom oder
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, B eine Einfachbindung oder eine
geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, η J1 4, 5 oder 6 ist, das am
Cg-Kohlenstoffatom angreifende Symbol ----- eine Einfachoder
Doppelbindung darstellt, die Doppelbindung zwischen C1^ und C1^ trans ist und die in Formel II an die C11"
C-jc-Kohlenstoxfatome gebundenen Hydroxylgruppen die
α-Konfiguration besitzen] und deren nicht-toxische Säureadditionssalze
sowie, falls R für ein Wasserstoffatom
steht, deren nicht-toxische Salze.
2. Prostaglandön-analog-e nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass R für ein Wasserstoffatom oder eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
3. Prostaglandin~ana.loge nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, dass R * für ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe steht.
4. Prostaglandiri-analoge each Anspruch 1, 2 oder j5>
dadurch gekennzeichnet, dass B für eine Einfachbindung ode
909839/0753
eine Methylengruppe steht.
5. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass η 4 oder 5
darstellt.
6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass einer der
2 ^ 4
Substituenten R , R^ tind R für eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die beiden anderen Substituenten für Wasserstoffatome stehen.
7. * Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,,dass die Gruppe
) 3-Propylcyclopentyl, 1-Cyclopentyläthyl,
Cyclohexyl, 4-Aethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl
oder 3-Butylcyclopentyl darstellt.
8. (l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17»18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
9. (13E)-(9a, Ha, 15a) -6,9-Nitrilo-ll, 15-dihydroxyl6-cyclopentyl-18,19»20-trinorprost-13-ensäuremethylester,
10. ' (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy~
15-cyclohexyl-l6,17»18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
11. (l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo~ll,15-dihydroxy-15-(4-ätbyl)-cyclohex5a-l6,17,18,19,2O-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
12. (l3E)-(9a,11a,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-
909839/0783
(4-propyl)-cyclohexyl-l6,17 , 18,19» 20-pentanorprost-13-<
ensäuremethylester.
13. (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
14. (l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19»20-pentanorprost-13-ensäure.
15. (l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-15-(4~propyl)-cyclohexyl-16,17118,19»20-pentanorprost-13-ensäure.
·
16. (l3E)-(9a,lla,15a)-6,9~Nitrilo~ll,15-dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure.
17. (13E)-(9a,lla,15a)-6,g-Imlno-llilS-dihydroxy-lS-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
18. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandin-analogen
nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 1.6.
19« Nicht-toxische "Säureadditionssalze eines Prostaglandin-analogen
nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
20. Verfahren zur.Herstellung von Prostaglandin-analogen
der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II, worin
daß in ö^Stellung angreifende Symbol eine Doppelbindung
darstellt .und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
909839/0753
-*■■
COOR
III
(worin die Doppelbindung zwischen Cj- und Cg eis ist und
die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) in einem inerten organischen Lösungsmittel im Bereich
von Raumtemperatur bis HO0C zum Ring schliesst.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
da3S das inerte organische Lösungsmittel Toluol, Benzol
oder Acetonitril ist.
22. Verfahren zur Herstellung von Prostaglaiidin-analogen
der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel,
worin das Symbol eine Einfachbindung darstellt und
die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der
allgemeinen Formel:
COOR
r2r¥
HA
OH
OH
909839/0753
(worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben) mit einem Borhydridreduktionsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel im Bereich von
Raumtemperatur bis -200C reduziert.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
dass das Borhydridreduktionsmittel Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder
Natriumcyanborhydrid und das in,erte organische Lösungsmittel ein Niederalkanol ist,
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II, worin
R für ein Wasserstoff atom steht und die übrigen Symbole
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in einen entsprechenden Ester Jener
Formel, worin P. für eine Alkylgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
überführt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23,
dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II, worin
R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich
bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz davon überführt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch
gekennzeichnet.! dass man nachträglich ein entstan-
9O9839/57S3 · "
denes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II nach
an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon überführt.
27. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analog
nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon oder, falls R
in der allgemeinen Formel II für ein Wasserstoffatom steht,
ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger oder Ueberzug enthalten.
28. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens
ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 8 bis 17 oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon oder ein
nicht-toxisches Salz eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 14 bis 16 zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger oder Ueberzug enthalten.
29. Verbindungen der allgemeinen Formel:
III
worin die Doppelbindung zwischen C1- und Cg eis ist und die
übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
909839/O7S3
-yf-
30. Verbindvmgen der allgemeinen Formel:
OH
COOR
R2R3R4
HA
worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Applications Claiming Priority (1)
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| JP3053178A JPS54125653A (en) | 1978-03-18 | 1978-03-18 | Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition comprising it as active constituent |
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| DE2909361C2 DE2909361C2 (de) | 1988-03-10 |
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Family Applications (1)
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Country Status (7)
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