JPS60231696A

JPS60231696A - 心機能不全症治療剤

Info

Publication number: JPS60231696A
Application number: JP60075489A
Authority: JP
Inventors: ライネル・ヘニング; ハンスイエルク・ウルバツハ; フオルカー・テーツ; ロルフ・ガイゲル; ベルンヴアルト・シエルケンス
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1984-04-12
Filing date: 1985-04-11
Publication date: 1985-11-18
Anticipated expiration: 2010-05-17
Also published as: HK1012008A1; ATE171376T1; DE3587675D1; US5744496A; AU585502B2; ZA852685B; CY2163B1; US5403856A; DE3413710A1; DE3588198D1; ATE98128T1; EP0158927B1; AU4104885A; EP0551927A1; EP0158927A2; HK1006003A1; EP0158927A3; JPH0745410B2; CA1246457A; EP0551927B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式（１）のアンギオテンシン変換酵素抑制剤
を経口的または非経口的に施用することからなる、心機
能不全症の治療法に関する。

ただし、ｎは１または２、Ｒは炭素数１−８の脂肪族基（これらの基は、適宜に置
換されていてもよい）、炭素数６〜９の脂環式基（これ
らの基は、適宜に置換されていてもよい）、炭素数６〜
１２の芳香族基にわらの基は、適宜に置換されていても
よい）、炭素数７〜１４の芳香脂肪族基（これらの基は
、適宜に置換されていてもよい）、炭素数７〜１４の脂
環式−脂肪族基（これらの基は、適宜に置換されていて
もよい）、または式ＯＲ’もしくは・　ＢＲａ（式中　
Ｈ＆は炭素数１〜４の脂肪族基、炭素数６〜１２の芳香
族基あるいは炭素数５〜１２員環の複素芳香族基であっ
て、これらの基は適宜に置換されていてもよい）、Ｒ１は水素、炭素数１〜６の脂肪族基（これらの基は、
適宜に置換されていてもよい）、炭素数３〜９の脂環式
基（これらの基は適宜に置換されていてもよい）、炭素
数４〜１３の脂環式−脂肪族基（これらの基は、適宜に
置換されていてもよい）、炭素数６〜１２の芳香族基（
これらの基は、適宜に直換されていてもよい）、炭素数
７〜１６の芳香脂肪族基（これらの基は適宜に置換され
ていてもよいン、５〜１２員環の複素芳香族基または天
然α−アミノ酸（これは、必要により側鎖が保護されて
いてもよい）、Ｒ２およびＲ６は水素、炭呆数１〜６の
）ＪＷ脂肪族基これらの基は、これらの適宜に置換され
ていてもよい）、炭素数６〜９の脂環式基（これらの基
は、適宜に置換されていてもよい）、炭素数６〜１２の
芳香族基（これらの基は、適宜に置換されていてもよい
）または炭素数７〜１６の芳香脂肪族基（これらの基は
、適宜に置換されていてもよい）であり、Ｒ２とＲ３と
は同一でも異なってもよく、そしてＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と
一緒になって、炭素数５〜１５の単環、２環もしくは３
環の複素環式基を構成する基である。

可能な環系は、とくに次の群のものである：テトラヒド
ロイソキノリン（Ａ）；デカヒドロイソキノリン（Ｂ）
　？オクタヒドロインドール（０）　：オクタヒドロシ
クロペンタ（ｂ）　ピロール（Ｄ）Ｓ２−アザスピロ［
４，５）デカン（Ｋ）　：　２−アザスピロ［４，４］
ノナン便月スピロ〔（ビシクロ［２，２，１：］ヘプタ
ン）　−２，３−ピロリジン〕（Ｇ）　ニスピロ〔（ビ
シクロＣ２，２，２）オクタン）　−２，３−ピロリジ
ン〕ｇ）：２−アザトリシクロ［４１３，０，１６，９
］デカン（１）二デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕ピロー
ル（Ｊ）　：オクタヒドロイソインドール＠）；オクタ
ヒドロシクロペンタ（０）ピロール（Ｌ）　：　Ｒ３，
３ａ、４，５，７ａ　−ヘキサヒドロインドール軸）；
２−アザビシクロ（３，１，０３ヘキサン（ト））；こ
れらの環はすべて適宜に置換されていてもよいが、非置
換のものか好ましい。

いくつかのキラル原子を有する化合物の場合においては
、ラセミ体やエナンチオマーなどの存在しうるすべての
ジアステレオマーアルいは種々のジアステレオマーの混
合物が適当である。

可能な環式アミノ酸エステルは、次の構造式を有するも
のである。

Ｇ　Ｈ工Ｍ　Ｎ好ましい具体例は、下記のような式（１）の化合物を施
用することな包含する。

ｎが１または２、Ｒが水素、炭素数１−８のアルキル基、炭素数２〜６の
アルケニル基、炭素数３〜９のシクロアルキル基、炭素
数６〜１２のアリール基（これらの基は、炭素数１〜４
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基％ＯＨ％ハ
ロｉｌン、ＮＯ２、ＮＨ２、アミノメチル基、アルキル
アミノ基（アルキル基の炭素数は１〜４）、ジ−アルキ
ル−アミノ基（アルキル基の炭素数は１〜４）、アルカ
ノイル−アミノ基（アルカノイル基の炭素数は１〜４）
、メチレンジオキシ基ｓ　ｃｏ囲％。

ＯＮ基および／またはスルファミル基でモノ−、ジーま
たはトリ置換されていてもよい）、炭素数１〜４のアル
コキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基（これら
の基は、上記アリール基について述べたのと同様の基で
ｔ侯されうる）、環原子が５〜７または８〜１０員環の
単環または２環の複素アリーロキシ基（ただし、１〜２
個の環原子はＳもしくはＯでありおよび／または１〜４
個の環原子はＮであり、これらの基は上記アリール基に
ついて述べたのと同様の基で置換されうる）、アミノ−
アルキル基（アルキル基の炭素数は１〜４）、アルカノ
イルアミノ−アルキル基（アルカノイル基およびアルキ
ル基の炭素数は１〜４）、アロイルアミノ−アルキル基
（アロイル基の炭素数は７〜１６、アルキル基の炭素数
は１〜４）、アルコキシ−カルボニルアミノ−アルキル
基（アルコキシ基およびアルキル基の炭素数は１〜４）
、アリール−アルコキシカルボニルアミノ−アルキル基
（アリール基の炭素数は６〜１２．アルコキシ基および
アルキル基の炭素数は１〜４）、アリール−アルキルア
ミノ−アルキル基（アリール基の炭素数は６〜１２、両
アルキル基の炭素数は１〜４）、アルキルアミノ−アル
キル基（両アルキル基の炭素数は１〜４）、ジアルキル
アミノ−アルキル基（これらのアルキル基の炭素数は１
〜４）、グアニジノ−アルキル基（アルキル基の炭素数
は１〜４）、イミダゾリル基、インドリル基、アルキル
チオ基（アルキル基の炭素数は１〜４）、アルキルチオ
−アルキル基（両アルキル基の炭素数は１〜４）、アリ
ールチオ−アルキル基（アリール基の炭素数は６〜１２
、アルキル基の炭素数は１〜４で、アリール基部分は上
記アリール基について述べたのと同様の基で置換されう
る）、アリール−アルキルチオ基（アリール基の炭素数
は６〜１２、アルキル基の炭素数は１〜４で、そのアリ
ール基部分は上記アリール基について述べたのと同様の
基で置換されうる）、カルボキシ−アルキル基（アルキ
ル基の、炭素数は１〜４　）　％　Ｃ０ＯＨ基、カルバ
ミル基、カルバミル−アルキル基（アルキル基の炭素数
は１〜４）、アルコキシ−カルボニル、−アルキル基（
アルコキシ基およびアルキル基）炭素数はともに１〜４
）、アリールオキシ−アルキル基（アリールオキシ基の
炭素数は６〜１２、アルキル基の炭素数は１〜４で、そ
のアリール基部分は上記アリール基について述べたのと
同様の基で置換されうる）、あるいはアリール−アルコ
キシ基（アリール基の炭素数は６〜１２、アルコキシ基
の炭素数は１〜４で、そのアリール基部分は上記アリー
ル基について述べたのと同様の基で置換されうる）、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６
のアルクニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数
３〜９のシクロアルキル基、炭素数５〜９のシクロアル
クニル基、シクロアルキル−アルキル基（シクロアルキ
ル基の炭素数は３〜９、アルキル基の炭素数は１〜４）
、シクロアルクニル−アルキル基（シクロアルケニル基
の炭素数は５〜９、アルキル基の炭素数は１〜４）、炭
素数６〜１２のアリール基（これらの基は適宜部分的に
水素化されていてもよく、またＲについて述べたのと同
様の基で置換されうる）、アリール−アルキル基（アリ
ール基の炭素数は６〜１２、アルキル基の炭素数は１〜
４で、上記アリール基につい℃述べたのと同様の基で置
換されつる）、アロイル−アルキル基（アロイル基の炭
素数は７〜１３．アルキル基の炭素数は１〜４で上記ア
リール基について述べたのと同様の基で置換されうる）
、１〜２個の環原子がＳもしくはＯおよび／または１〜
４１ｅＡの環原子がＮ’Ｃ−あり５〜７個あるいは８〜
１ｏ個の環原子を有する単環、２環または３環の複素環
式アリール基（これらの基は、適宜部分的に水素化され
ていてもよい）、または式Ｒ１−０Ｈ（ＮＨ２）−（Ｏ
ＯＨの天然α−アき）酸の側鎖（これらの側鎖は、必要
により保賎されていてもよい）Ｒ２およびＲ５が水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数２〜６のアルクニル基、ジ−アルキルアミノ−アル
キル基（これらのアルキル基の炭素数は１〜４）、アル
カノイルオキシ−アルキル基（アルカノイル基の炭素数
は１〜５、アルキル基の炭素数は１〜４）、アルコキシ
−カルボニルオキシ−アルキル基（アルコキシ基の炭素
数は１〜６、アルキル基の炭素数は１〜４）、アロイル
オキクーアルキル基（アロイルオキシ基の炭素数は７〜
１３、アルキル基の炭！！数は１〜４）−丁１１−ルオ
キシカルボニルオキクーアルキル基（アリールオキシ基
の炭素数は６〜１２、アルキル基の炭素数は１〜４）ｖ
炭素数６〜１２のアリール基、アリール−アルキル基（
アリール基の炭素数は６〜１２、アルキル基の炭素数は
１〜４）、炭素数６〜９のシクロアルキル基またはシク
ロアルキル−アルキル基（シクロアルキル基の炭素数は
６〜９、アルキル基の脚累数は１〜４ン、でＲ２とＲ６
とは同一でも異なってもよく、そしてＲ４およびＲ５か
前述の基を意味する。

とくに好ましい具体例は、下Ｂｔのような式（１）の化
合物な施用することを包含する。

ｎが１または２、Ｒが炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケ
ニル基、炭素数６〜９の７クロアルキル基、ア・ミノ−
アルキル基（アルキル基の炭素数は１〜４）、アシルア
ミノ−アルキル基（アシル基の炭素数は２〜５、アルキ
ル基の炭素数は１〜４）、アロイルアミノ−アルキル基
（アロイル基の炭素数は７〜１６、アルキル基の炭素数
は１〜４）、アルコキシ−カルボニルアミノ−アルキル
基（アルコキシ基およびアルキル基の炭素数は１〜４）
、アリール−アルコキシカルボニルアミノ−アルキ／Ｉ
／基（アリール基の炭素数は６〜１２、アルコキシ基お
よびアルキル基の炭素数は１〜４）、炭素数６〜１２の
アリール基にわらの基は、炭素数１〜４のアル”’基ｓ
　ｋ素数１〜４のアルコキシ基＊　ＯＨ，ハロゲン　Ｎ
Ｏ２、ＮＨ２、アルキルアミノ基（アルキル基の炭素数
は１〜４）、ジ−アルキルアミノ基（アルキル基の炭素
数は１〜４）および／またはメチレンジオキシ基でモノ
−、ジーまたはトリ置換されていてもよい）、あるいは
６−インドリル基であって、とくにメチル、エチル、シ
クロヘキシル、　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−アルキル（アルキル基の炭素数は１〜４）、ベンゾイ
ルオキ７カルボニルアミノーアルキル基（アルキル基の
炭素数は１〜４）またはフェニル基（これは、フェニル
、炭素数１〜２のアルキル、炭素数１〜２のアルコキシ
基、ＯＨ％Ｆ１ｃｌ！、、Ｂｒ％ＮＨ２、アルキルアミ
ノ（アルキル基の炭素数は１〜４）、ジ−アルキルアミ
ノ（アルキル基の炭素数は１〜４）、ＮＯ２および／ま
たはメチレンジオキシ基でモノ−またはジ置換されてい
てもよく、あるいは置換基がメトキシ基の場合はトリ置
換されていてもよい）、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のア
ルキル基（これらの基は、ＮＨ２、アシルアミノ（アシ
ル基の炭素数は１〜６）もしくはベンゾイルアミノ基で
置換されていてもよい）、炭素数２〜６のアルケニル基
、炭素数３〜９のシクロアルキル基、炭素数５〜９のシ
クロアルクニル基、シクロアルキル−アルキル基（シク
ロアルキル基の炭素数は３〜７、アルキル基の炭素数は
１〜４）、炭素数６〜１２のアリールもしくは部分水素
化アリール基（該アリールあるいは部分水素化アリール
基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜２のアルコ
キシ基もしくは）〜ロゲンで置換されていてもよい）ア
リールザルキル（アリール基の炭素数は６〜１２、アル
キル基の炭素数は１〜４）もしくはアロイル−アルキル
基（アロイル基の炭素数は７〜１３、アルキル基の炭素
数は１〜２）、（該アリール−アルキルおよびアロイル
−アルキル基中のアリール基部分は上記置換基をとりう
る）、環原子の１〜２個が８もしくはＯおよび／または
１〜４個がＮであり５〜７個もしくは８〜１０個の環原
子を有する単環もしくは２環の複素環式基、または天然
α−アミノ酸の側鎖（これらは、必要により保護される
）であるが、とくに水素、炭素数１〜３のアルキル基、
炭素数２〜乙のアルケニル基、リシンの側鎖（これは、
必要により保護される）、ベンジル、４−メトキシベン
ジル、４−エトキシベンジル、フェネチル、４−アミノ
−ブチルまたはベンゾイルメチル基、Ｒ２およびＲ６は同一でも異なってもよい水素、炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基およ
びアリール−アルキル基（アリール基の炭素数は６〜１
２、アルキル基の炭素数は１〜４）であるが、とくに水
素、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基　Ｒ４
およびＲ５は前述の基を意味する。

とくに好ましいのはｎ＝２、Ｒ＝フェニル基、Ｈ１＝メ
チル基　Ｒ２およびＲ５が同一または異なる炭素数１〜
６のアルキル基またはベンジル、ニトロベンジルなどの
炭素数７〜１０のアラルキル基、そしてＲ４およびＲ５
は一緒になって式（式中、ｍは０または１、ｐは０．１
もしくは２、Ｘは一０Ｈ２−１−ｃａ２−ｃｕ２−もし
くは−０Ｈ−ＯＨ−であり、また又はそれがベンゼン環
であるときは６員環を構成しうる基をとりうる）。

前述のそして後述する記載中におけるアリール基とは、
好ましくは適宜に置換されていてもよいフェニル、ビフ
ェニルまたはナフチル基と理解すべきである。これは、
アリールオキシおよびアリールチオ基のような、アリー
ル基に由来する基についても同様である。アロイル基は
、とくにベンゾイル基であると理解される。脂肪族基は
直鎖でも分岐鎖でもよい。

環原子の１〜２個が８もしくは０および／または１〜４
個がＮであり５〜７個もしくは８〜１０個の環原子を有
する単環もしくは２環の複素環式基は、たとえばチェニ
ル、ベンゾ［ｂ）チェニル、フリル、ピラニル、ベンゾ
フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ビリジ
名ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフリル、イソイ
ンドリル、インドリル、プリニル、キノリジニル、イン
キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノフサ
リニル、キナゾリル、ジノリニル、プテリジニル、オキ
シゾリル、インオキサシリル、チアゾリルまたはイソチ
アゾリル基を意味すると理解される。これらの基はまた
部分的または完全に水素化されうる。

天然α−アミノ酸は、たとえばホーベンーヴアイル（Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）著「メトーデン・デア・オル
ガニツシエン・ヘミ−（メソッズ・オフ・オーガニック
・ケミストリー〔Ｍθｔｈｏｄｅｎ　ｄθｒＯｒｇａｎ
ｉｓａｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｏ　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　６ｆ
　ＯｒｇａｎｉｃＣ！ｈｅｍ１ｓｔｒｙ））Ｊ　ＶＯｌ
、　ＸＶ／１およびＸＶ／２に記述されている。

Ｒ１が保護された天然α−アミノ酸、たとえばそれぞれ
保護されたＳｅｒ　１Ｔｈｒ　、　ａｓｐ　、　ＡＥｌ
ｎ　。

Ｇｌｕ、　Ｇｌｎ　１　Ａｒｇ、Ｌｙｅ　、Ｈｙｌ　％
　Ｏｙｓ、　Ｏｒｎ。

０１ｔ　、　Ｔｙｒ、′Ｔｒｐ、　ＨｌｓあるいはＨ３
Ｐの側鎖を表わす場合には、保睦基としてはペプチド化
学の分野における普通の基が好ましい（前記Ｈｏｕｂθ
ｎ−Ｗｅｙｌの著書、Ｖｏｌ、　ＸＶ／１およびｇＶ、
／２参照）　Ｒ１が保護されたりシン側鎖を意味する場
合は、既知のアミノ保護基、とくに２％Ｂｏｃまたは炭
素数１〜６のアルカノイル基が好ましい。チロシンに対
する可能な〇−保護基は好ましくは炭素数１〜６のアル
キル基、とくにメチルまたはエチル基である。

本発明の方法においてとくに有利に施用される化合物に
は次のものがある。

Ｎ−（１−＋３−カルベトキシ−６−フェニル−プロピ
ル）−ｓ−アラニル−８−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カル
ベトキシ−３−シクロヘキシループロビル）−ｓ−アラ
ニル−８−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン
−５−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−ゾロビル
）−ｓ−リシル−８−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベト
キシ−６−フェニルーフロビル）−〇−エチルー８−チ
ロシルー８−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−８−アラニル−６８−デカヒドロインキノリン−６
−カルボン酸、Ｎ−（１−１３−カルベトキシ−３−フェニループロピ
ＡＩ　）　−８−アラニル−（２Ｂ、３ａＥｌ、７ａＳ
）　−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−
（１−８−カルベトキシ−６−シク四ヘキ’７に一プロ
ピル）−Ｓ−アラニル−（２８，５ａＳ、７ａＳ）−オ
クタヒドロインドールー２−カルボン酸、Ｎ−（１−８
−カルベトキシ−６−フェニル−プロピル）−ｓ−リシ
ル−（２Ｂ　＋　３ａＳ　Ｉ　７ａＳ　）−オクタヒド
ロインドール′−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カル
ベトキシ−６−シクロヘキシル−プロピ／ｌ／　）　−
８−リシル−（２Ｂ　＋３ａＳ　、７ａＳ）−オクタヒ
ドロインドールー２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カル
ベトキク−５−シクロヘキシル−プロピ＃）−８−リシ
ル−（２”　ｔ　３ａｓ＋７ａｓ）−オクタヒドロイン
ドールー２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ
−３−フェニル−プロピル）−〇−メチルー８−チロシ
ルー（２８，３＆８．７ａ８）−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボン酸、Ｎ、−（１−８−カルベトキシ−５−フェニル−フロビ
ル）−〇−エチルー８−チロシルー（２Ｂ　Ｔ　ｓａＳ
　Ｔ　７ａｓ　）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−（３，４−ジメチル
フェニル−プロピル）−８−アラニル−（２８，３ａＳ
、７ａ８）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
、Ｎ−〔１−ｓ−カルベトキシ−６−（４−フルオロフェ
ニル）−フロビル〕−ｓ　−７５ニル−（２ｓ、３ａｓ
、７ａｓ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
、Ｎ−［１−８−カルベトキシ−６−（４−メトキシフェ
ニル）−フロビル〕−８−アシエル−（２Ｂ、３ａＳ、
７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−〔１ムＳ−カフベトキシ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−プロピル〕−８−アラニル−（２Ｓ　ｒ
　３ａ　Ｓ　＋　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−シクロペンチル−プ
ロピル）−８−アラニル−（２８，３ａＥｌ　、７ａＳ
）−オクタヒドロインドールー２−カルボン酸、Ｎ−（
１−１３−カルベトキシ−３−フェニループロピＡ／）
−８−アラニル−（２ｓ　＋　３ａＲ，７ａｓ　）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８
−カルベトキシ−３−シクロヘキシループロビル）−ｓ
−アラニル−（２Ｓ、３ａＲ。

７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−ｓ−リシル−（２Ｂ、３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カル
ベトキシ−５−シクロヘキシル−プロピル）−ｓ−リシ
ル−（２ｓ　、　３　＆Ｒ。

７ａ８）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−フロビル
）−〇−エチルーＢ−ｆロシル−（２８、３ａｓ　、　
７ａＲ）　−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−ゾロビル
）°−日日子アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＲ）−オク
タヒドロインド−ＡＩ−２−カルボン酸、Ｎ＝−（１−
８−カルベトキシ−６−フェニル−プロピ）ｖ）−８−
リシル−（２８，３ａＲ，７ａ８）−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ
−５−シクロヘキシル−プロピル）−ｓ−アラニル−（
２Ｂ　、　３ａＲｒ７ａＲ）−オクタヒドロインドール
−・２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−〇−エチルー８−チロシルー（２ｓ、ＡａＲ
，７Ｂｇ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−プロピル
）−ｓ−アラニル−（２Ｓ、３ａ８．７ａＲ）−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カ
ルベトキシ−６−フェニル−フロビル）−〇−エチルー
８−チロシルー（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（ｉ−８−カルベトキシ−６，４−ジメチルフェニ
ル−プロピル）−８−アラニル−（２Ｓ。

３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸、ｎ−（１−ｓ−カルベトキシ−３−（４−フルオロフェ
ニル）−フロビル）−’Ｓ−７ラニルー（２８ｅ　３ａ
Ｓ　＋　７　ａｓ　）−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸、Ｎ−（１−１１１１−カルベトキシ−６−（４−メトキ
シフェニル）−フロビルツー８−アラニル−（２Ｓ、３
ａＥｌ、７ａｓ、Ｉ）−オクタヒドロイア　ト−／ｌ／
　−２−カルボン酸、Ｎ−（ｉ−８−カルベトキシ−５−（３，４−ジメトキ
シフエニ）Ｌ／）−ゾロピル）−Ｆ３−’７；ｙニル−
（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸、Ｎ−・（１−８−カルベトキシ−３−シクロにンチルー
プロビル）−ｓ−アラ＝　Ａ／　−（２８，３ａＳ。

７ａＳ　）−オクタヒドロインド−）ｖ−２−カルボン
酸、Ｎ−（１−ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−ソロ
ピル）−８−アラニル−シス−エンド−２−アザビシク
ロＣ３，３，０）万りタンー６−Ｓ−−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−フロビル
）−８−リシル−シス−エンド−２−アザビシクロ［５
，３，０］オクタン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−シクロヘキシル−プ
ロピル）−８−７９ニル−シス−エンド−２−アザビシ
クロ［３，３，０）オクタン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−シクロへ千フループロ
ピルンーＳ−アラニル−シス−エンド−２−アザビシク
ロ［３，３，０）オクタン−３−８−カルボ／酸、Ｎ−（１−ｓ−カルベトキシ−ブチル）−ｓ−アラニル
−シス−エンド−２−アザビシクロ−［３，３，０）オ
クタン−３−８−カルボン酸、Ｎ−［１−ｓ−カルベト
キシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピル
−Ｑ−７２ニル−シス−エンド−２−アザビシクロ（３
，３，０）−オクタン−３−８−カルボン酸、Ｎ　−（ｔ　−ｓ−カルベトキシ−６−シクロベンチル
ープロピル）−８−アラニル−シス−エンド−アザビシ
クロＣ５，５，０”Ｊオクタン−３−Ｓ−カルボン酸、Ｎ　−（，１−Ｅ３−カルベトキシ−３−フェニル−フ
ロビル）−〇−メチルー８−チロシルーシスーエンド−
２−アザビシクロ［３，３，０）オクタン−３−８−カ
ルボン酸、Ｍ、−（１−８−カルベトキシ−３−ソエニルーフロピ
ル）−〇−エチルー〇−チロシルーシスーエンド−２−
アザビジークロ［：３．３．０）オクタン−３−８−カ
ルボン酸、Ｎ−［１−８−カルベトキシ−３−（４−フルオロフェ
ニル＞−ｙロピル〕−８−アラニル−シス−エンド−ア
ザビシクロ（３，３，０）オクタン−５−６−カルボン
酸、ｔｑ−（１−ｓ−カルベトキシ−６−（４−メトキシフ
ェニル）−フロビル］−５−７ラニルーシスーエンドー
２−アザビシクロ［３，３，０３オクタン−３−ｓ−カ
ルボン酸、Ｎ−（１−Ｅｌ−カルベトキシ−６−フェニル−フェニ
ル）−ｓ−リシル−（２ｓ、３ａＲ，６ａｓ）−オクタ
ヒドロシクロバンク〔ｂ〕ヒロール−２−カルボン酸、Ｎ−（ｉ−８−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−リシル−（２ｓ、３ａＲ１６ａｌ　−オクタ
ヒドロシクロペンタ［ｂ）ピロール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フエニルーゾロピル
）−〇−エチルー日−チロシルー（２ｓ＋５＆ｕｓ６ａ
ｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂｌピロール−２−
カルボン酸、Ｎ−（１・−Ｓ−カルベトキシー６−ノエ二〃−プロピ
ル）−ｓ−アラニル−２−（２８，３ａＲｔ６ａ’Ｓ　
）−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ビロール−２−カ
ルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−フロビル
）−日−アラニル−２−アザスピロ［４，５］デカン−
３−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６
−フェニルプロピル）−〇−エチルー２−チロシルーア
ザスピロ［４，５３デカン−３−ｓ−カルボン酸、Ｎ−
’（１−８−カルベトヤシ−６−フェニル−プロビル）
−８−リシル−２−アザスピロ［４、５）デカン−３−
ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−シ
クロヘキシル−ゾロビル）−８−アラニル−２−アザス
ピロｃ４ｔｓ、）デカン−３−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（
１−８−カルベトキシ−６−シクロヘキシル−プロピル
）−日−リシル−２−アザスピロ（４，５）デカン−３
−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（ｉ−８−カルベトキシ−６−
フェニル−プロピル）−８−アラニル−２−アザスピロ
（４，４〕ノナン−３−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８
−カルベトキシ−６−フェニル−プロピル）−〇−エチ
ルー８−チロシ／ｌ／　＋　２−アザスピロ〔４，４〕
ノナン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−５−フェニル−ソロビル
）　＋　ｆ３　＋　＋７フルー２−アザスピロＣ４，４
〕ノナン−５−Ｅｌ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カル
ベトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−８−アラ
ニル−２−アザスピロＣａ、４３ノナン−５−８−カル
ボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−シクロベン
チループロビル）−８−アラニル−２−アザスピロ〔４
，４〕ノナン−３−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カ
ルベトキシ−６−シクロベンチループロビル）　＋　Ｂ
　−ＩＪシル−２−アザスピロ［４，４Ｅノナン−３−
ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−５−フ
ェニル−プロピル）−８−アラニル−スピロ〔ビシクロ
［２，２，１）へブタン−２，３′−ピロリジン〕−５
１−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−フェニル−フロビル
）−〇−エチルー８−チロシルースピロ［ビシクロ［２
，２，１］へブタン−２，３′−ピロリジン）　−５１
−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（、ｊ−８−カルベトキシ−６−フェニル−フロビ
ル）−８−リシル−スピロ〔ヒシクロ［２，２，１）へ
ブタン−２，６′−ピロリジン）−５’−８−カルボン
酸、Ｎ−（１−８−カルベトキク−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−８−アラニル−スピロ〔ビシクロ［２，２，
０へブタン−２，６′−ピロリジンツー５’−８−カル
ボン醒、Ｎ−（１−８−カルベトキク−５−シクロヘキシル−プ
ロピル）−８−リシルースビ２口〔ビシクロ［２，２，
１，１ヘプタン−２，３′−ピロリジン］−ｓｌ　＋＋
　ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−５−フェニル−ｉ　Ｃ１
ヒル）−Ｂ−アラニル−スピロ〔ビシクロ［２，２，１
〕オクタン−２，３′−ピロリジンクー５１−カルボン
酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−フェニル−−フロビ
ル）−〇−エチルーチロシルースピロ〔ビシクロ［２，
２，２］オクタン−２，３′−ピロリジン）−ｓ’−ｓ
−カルボン酸、Ｎ−（ｊ−８−カルベトキシ−６−フェニル−フロビル
）−８−リシル−スピロしビシクロ［−２，２，２）オ
クタン−２，３′−ピロリジン］−５’−８−カルボン
酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−シクロヘキシル−プ
ロピル）−８−アラニル−スピロ〔ビシクロ［２，２，
２）オクタン−２，６′−ピロリジン〕−ｓ’−ｓ−カ
ルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−５−フェニル−プロピル
）−日−アラニル−２−アザトリシクロ（４，３＋Ｌ１
”９）デカン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カ
ルベトキシ−６−フェニル−プロピ／ｌ／　）　−０−
エチル−８−チロシル−２−アザトリシクロ［４ｗ３１
０＠　ＩＧ９〕デカン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（ｊ−８−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−８−リシル−２−アザトリシクロ〔４，３，０，１
６ｔ９〕デカン−３−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−
カルベトキシ−３−シクロヘキシループロピＡ／）　−
８−アラニル−２−アザトリシクロ［４１３，０，１’
１９〕デカン−３−８−カルボンば、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−シクロヘキシル−プ
ロピル）−８−リシ／ｌ／　−２−アザトリシクロＣ４
＋３＋０．ｔ６＋ｓ）デカン−３−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−プロピル
）−８−アラニル−デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕ビロ
ール−２−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキ
シ−３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー８−チロ
シルーデカヒドロシクロへブタ［ｂｌ　ピロール−２−
Ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−フロビル
）−６−リシル−デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕ヒロー
ル−２−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ
−６−シクロヘキシル−プロピル）−８−アラニル−デ
カヒドロシクロへブタ〔ｂ〕ヒロール−２−ｓ−カルボ
ン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−シクロヘキシル−プ
ロビル〕−８−リシル−デカヒドロンクロへブタ〔ｂ〕
ヒロール−２−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−フロビル
）−８−アラニル−トランス−オクタヒドロインインド
ール−１−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキ
シ−６−フェニル−フロビル）−日−アジニル−７スー
オクタヒドロイソインドールー１−ｓ−カルボン酸、Ｎ
−（１−８−カルベトキシ−６−シクロヘキシル−プロ
ピル）−８−アラニル−トランス−オクタヒドロインイ
ンド−Ｎ−１−５−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−５−シクロヘキシループ
ロピルンー〇−アラ＝ルーシス−オクタヒドロイソイン
ドール−１−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（ｊ−８−カルベト
キシ−５−フェニル−フロビル）−８−アラニル−シス
−オクタヒドロシクロにンタ〔Ｃ〕ヒロール−１−ｓ−
カルボン酸、ベンジルＮ−（１−８−カルベトキシ−３
−シクロヘキシル−プロピル）−８−アラニル−シス−
オクタヒドロシクロはンタ［０３ピロール−１−８−カ
ルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−シクロヘキシル−プ
ロピル）−８−リシル−シス−オクタヒドロシクロにン
タ〔Ｃ〕ヒロール−１−Ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６一フエ品ループロピル
）−ｓ−アラニｌｖ　−２，３，３ａ、４，５．７ａ−
へキサヒドロインドール−シス−エンド−２−８−カル
ボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−フェニループロピル
ンーＳ−リシル−２，５，３ａ、４，５，７ａ　−ヘキ
サヒドロインドール−シス−エンド−２−８−カルボン
酸、ｎ−（１−８−カルベトキシ−５−シクロヘキシル−プ
ロピル）−８−リシル−２−アザビシクロ（３，１，０
）ヘキサン−３−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カル
ベトキシ−６−フエニルーフロビル）−８−リシル−２
−アザビシクロＣ３，１，０３ヘキサン−シス−エンド
−３−ｓ−カルボン酸、Ｎ、−（１−８−カルベトキシ−３−シクロはンチルプ
ロピル）−Ｂ−アジニル−２−アザビシクロＣ５，１，
０）ヘキサン−６−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベ
トキク−６−フェニル−フロビル）−８−アラニル−シ
ス−エンド−２−アザビシクロ［３，１，０：］］ヘキ
サンー６−８−カルボン酸Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−シクロヘキシル−プ
ロピル）−８−アラニル−シス−エンド−２−アザビシ
クロ（３，１，０１ヘキサン−５−８−カルボン酸。

これらの化合物は、たとえば西独国特許出顯Ｐ３３３３
４５５．２中に記述された方法、すなわち上記特許出願
中に記載されたｔ−ブチルまたはベンジル基を既知方法
による酸あるいはアルカリ加水分解または貴金橋金属触
媒による水素化分解によりモノカルボン酸基に変換する
こと、によって製造されうる。リシン誘導体のＮε−ベ
ンジルオキシカルボニル保農基は貴金属触媒による水素
化分解によって除去される。前記化合物は、生理上受容
しうる酸または塩基（モノ−あるいはジカルボン酸の場
合）により対応する塩（たとえは、嘱酸塩、マレイン酸
楓、フマル酸塩など）に容易に変換でき、その塩の形で
本発明に従って施用されうる。

式（Ｉ）の化θ物は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）の抑制剤あるいはこのような抑制剤を製造するため
の中間体であり、種々の原因による高血圧症の治療にも
採用しつる。

式（Ｉ）の化合物は西独国公開％許明細畜第５，２１１
，３９７号、西独国公開特許明細書第３．２２７．０５
５号、ヨーロッパ特許出願第４６，９５３号、ヨーロッ
パ特許出願第７９．０２２号、ヨーロッパ特許出願第８
４，１６４号、ヨーロッパ特許第８９．６３７号および
ヨーロッパ特許出願第９０，３６２号から知られる。上
記化合物はまた西独国特許出願ｐ３２４２１５１．６．
ｐ３２４６５０３．３、Ｐ３２４６７５７．５、Ｐ３ｉ
０７７４．８およびＰ３３２４２６五１の主題となって
いる。

本発明による方法を実施する際においては、前記アンギ
オテンシン変侯酵素抑制剤が猿、犬、猫、ネズミ、人間
などの哺乳動物に施用される。

本発明により施用するのに適当な化合物は通常の方法で
薬剤品中に混合される。上記化合物は、カプセル、錠剤
、糖衣錠剤、溶液、軟膏やエマルジョン、そしてまたデ
ポ形などの通常の服用形態に変えられうる。適切な場合
には、上記活性化合物はまたマイクロカプセルの形態も
とりうる。粟剤品は受容しうる有機あるいは無機の付随
物質（たとえば、粒化物質、粘結剤そして結合剤、滑剤
、懸濁剤、溶媒、殺菌剤、湿潤剤および防腐剤）を含有
しうる。経口的あるいは非経口的な施用形態が好ましい
。式（１）の化合物は、１日に１〜３回、０．１〜５０
１１ｆ／回の服用量で投薬される。

種々の症状の心機能不全症についての式（１）の化合物
の有効性はいろいろな試験例におけるそれらの作用から
導き出される。Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−８−７２ニル−シス−エンド−２−
アサヒシクロ［３，３，０］オクタン−３−ｓ−カルボ
ン酸（式１１）についての結果が各症例における実例の
代わりとなろう。

変換酵素抑制剤は血清のみならず棟々の組織、そしてと
くに心臓においても酵素を抑制しうることが知られてい
る。この心臓組織における抑制作用はアンギオテンシン
Ｈの形成を減少させ、したがってその心機能の種々のパ
ラメーターにおける逆作用が生じる。

自発性高血圧症のネズミを１■／Ｋｆの投与量１回で治
療すると、心臓中のＡＣＩｎが２４時間以上の間著しく
抑制される。逆に、Ｎ−（１−カルベトキシ−５−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−８−プロリン（エナ
ラプリルンを３０〜／Ｋｆ経口投与しても、６時間以上
経過後でもそれ以上の意味のある抑制作用は観察されな
い。自発性高血圧症のネズミを式（Ｉ［）の化合物１　
ｔｒｑ／峙で２週間長期治療すると、治療終了時には心
臓におけるＡＣＥが５５％抑制されるが、一方エナラプ
リル３Ｃ１ｖ／ｋｚの経口投与では、その他の条件が同
一でも、抑制作用は観察されない。さらに、式（１）の
化合物に基ずく血圧の全身的降下は負荷後における整復
をもたらし、したがって不全な心臓の助けとなる。

隔離した心臓に神経節後の交感神経刺激を行うと、カテ
コールアミン放出が増大したのち、心脈数および収縮作
用が増加し、冠状血管の血流量が減少する。数匹のウサ
ギに式（１）の化合物１ｗ９／匂の経口予備投与は、心
脈数および冠状血管の血流量への作用を著しく低減する
か、収縮作用には影響を与えない。これらの効果が合算
されて不全な心臓を保護する。

アンギオテンシ／Ｉはウサギ、ギニア豚およびネズミの
隔離した心臓の冠状血管の血流量を減少するが、一方ブ
ラデイキニンはそれらを減少する。こねらの動物に式（
１）の化合物Ｉ　Ｗ　／　ＫＳＩを経口予備投与すると
、アンギオテンシ／の作用が著しく減少し、そしてブラ
デイキニンの作用が増大する。同じ結果はエナラプリル
においては３ｏ＃ｖ／Ｐで達成されるだけである。

次の例は、本発明の方法による心機能不全症の治療への
施用態様を示す。式（１）の化合物についてはこれらの
例に準じて対応する施用態様に変えられうる。

例１　心機能不全症の治療に経口投与するため本発明に
より施用される薬剤の製造法の成分を使用して、それぞれＮ−（１−８−カルヘト
キシ−６−フェニル−プロピル）−８−アラニル−ＩＳ
、３８．５８−２−アザビシクロ［３，３，０：］］オ
クタンー３−カルボンをそれぞれ１０〜含有する錠剤１
０００個を製造する。

［３，３，０１オクタン−６−カルボン酸　１０Ｆコー
ンスターチ　１４０タゼラチン　７．５９微結晶セルロース　２．５２ステアリン酸マグネシウム　２．５２・・Ｎ〜（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−プロ
ピル）−ｓ−アラニル−１Ｅ３＋３ｓ、５Ｂ　−２−ア
ザビシクロ（３，３，０）オクタン−６−カルボン酸お
よびコーンスターチをゼラチン水溶液と共に混合する。

混合物を乾燥し、粉砕して細粒にする。該細粒を微結晶
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合する
。形成さねた細粒を圧縮して１０００個の錠剤を成形す
る。各錠剤はＡ、ＯＫ抑制剤を１０■含有する。

これらの錠剤は心機能不全症の治療に有用である。

例　２例１に準じて、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−８−７ラニルー（２８，３ａＲ，７
ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸塩酸
塩をそれぞれ１０〜含有する錠剤１０００個を製造する
。

例　３Ｎ−（ｊ−８−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−ｓ−アラニル−１８，３８，５Ｅｌ　−２−アザビ
シクロ［３，３，０〕オクタン−３−カルボン酸ヲそれ
ぞｔ’１１０！ＩＭｉ含有するゼラチンカプセルには次
の混合物が充填されている：［３，３，０〕オクタン−ローカルボアＨ１０＋ａｉ＋
ステアリン酸マグネシウム　１ｒｎｑラクトース　２１４〜これらのカプセルは、心機能不全症の治療に有用である
。

例　４心機能不全症治療用注射液の製造例を下記に示す。

［６，Ｓ、Ｏ）オクタン−６−カルボン＠　２５０＋＋
ｖメチル／ξラベン　５１プロピルパラベン　１２塩化ナトリウム　２５Ｆ注射液　５２Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニループロビル）
−Ｓ−アラ：＃　−１８，３Ｅｌ、５ｓ−２−アザビシ
クロ［３，３，０）オクタン−３−カルボン酸、上記防
腐剤および塩化ナトリウムを注射水６ｋに溶解し、溶液
を注射水で５２にする。該溶液を無菌濾過して、予め殺
菌したびん中に無菌的に充填し、該びんを殺菌したゴム
キャップで密封する。

例　５Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）＋　Ｂ−アラ＝　＃　−Ｉｓ、３８，５Ｂ　−２−ア
ザビシクロ［３，３，０）オクタン−３−８−カルボン
酸の代わりに、Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−−、フ
ェニル−プロピル）−８−アラニル−ＩＳ、３Ｂ、５Ｓ
　−２−アザビシクｌ’　［３，３，０］オクタン−６
−カルボンば、Ｎ−（１−８−カルボキシ−６−フェニ
ル−プロピル）−ｓ−７ラニルー２８．３ａＲ，７ａＳ
−オクタヒドロインドール−２−万ルボン酸、Ｎ−（ｊ
−８−カルベトキシ−６−フェニル−プロピル）−８−
アラニル−シス−２＋３＋３ａ１４１５ｊａ　−ヘキサ
ヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−ｓ−エンド−カルボン
酸、Ｎ−（１−８−カルボキン−６−フェニル−プロピ
ル）−８−アラニル−シス−２，３，４ａ、４，５．７
ａ　−ヘキサヒドロ（１ａ’：］］インドールー２−８
−エンドーカルボン酸Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−
フェニル−プロビル）−Ｓ−リシル−１８，３Ｓ。

５Ｓ−２−アザビシクロ［３，ｓ、０）オクタン−３−
カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルベトキシ−３−シクロ
ヘキシル−プロビル）−Ｂ−アラニル−ｉｓ、３８．５
８−２−アザビシクｔ’２　［３，３，０）オクタン−
５−カルボン酸あるいはＮ−（１−Ｅｌ−カルボキシ−
６−シクロヘキシル−プロピル）−８−リシＡ／　−１
８，３ｓ、５Ｓ　−２−７ザビシクＩ：ＩＣ３，３，０
〕オクタン−３−カルボン酸を使用して例１に準じて、
心機能不全症の治療に有用な錠剤を製造する。

例　６Ｎ−（１−８−カルベトキシ−６−フェニル−プロピル
）−ｓ−アラニル−１Ｓ、３８．５８−２−アザビシク
ロＣ３，３，０〕オクタン−３−カルボンばの代わりに
、Ｎ−（１−８−カルボキン−３−フェニループロピル
ンーｓ−アラニノＬ／−ＩＳ。

３Ｓ、５Ｓ　−２−アザビシクロ［３，３，０，：］］
オクタンー３−カルボン酸Ｎ−（１−８−カルベトキシ
−３−フェニル−プロピル）−８−アラニル−２Ｓ、３
＆Ｒ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸塩酸塩、Ｎ−（１−８−カルボキシ−６−フェニル−
プロピル）−８−アラニル−２Ｂ、３ａＲ，７ａＳ−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８
−カルベトキシ−６−シクロヘキシル−プロピルツーＳ
−アラニル−シス−２，６，６ａ、４．５，７ａ−へキ
サヒトＯ［１Ｕ：］−］インドールー２−８−エンドー
カルボンｒＲｓＮ−（１−８−カルボキシ−５−フェニ
ル−プロピｙ）−ｓ−アジニル−シス−２ｅ３＋５ａｅ
４＋５＋７ａ−へキサヒドロ〔１Ｈ〕−インドール−２
−Ｓ−エンド−カルボン酸、Ｎ−（１−カルボキシ−３
−フェニル−プロピル）−日−リシル−ＩＥｌ、３ＥＩ
、５Ｂ　−２−アザビシクロ［５，３，［］）］オクタ
ンー３−カルボン嘘ｎ−（１−ｓ−カルベトキシ−６−
シクロヘキシル）−８−７ラニルー１８．３８．５８−
２−アザビシクロ（３，３，Ｏ］オクタン−５−カルボ
ン酸あるいはＮ−（１−８−カルボキシ−３−シクロヘ
キシル−プロピル）−Ｂ−リシ／ｌ／　−ＩＳ、３８．
５８−２−７ザビシクｏ（、、ＡＯ）オクタン−５−カ
ルボン酸を使用して例４に準じて、注射液を特徴する特許出願人　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外２
名第１頁の続き＠発明者　ロルフ・ガイゲル＠発明者　ベルンヴアルト・シェルケンスドイツ連邦共和国デー−６０００フランクアルト・アム
φマイン５０．ハインリツヒーブライヒエルーシュトラ
ーセおドイツ連邦共和国デー−６２３３ケルクハイム／
タウヌス。

アムΦフリーダーガルデン１

Claims

【特許請求の範囲】１）　式（１）のアンギオテンシン変換酵素抑制剤を施
用することからなる、哺乳動物の心機能不全症の治療法
。ただし、ｎは１または２、Ｒは水素、炭素数１〜８の脂肪族基（これらは、適宜に
置換されていてもよい）、炭素数６〜９の脂環式基（こ
れらの基は、適宜に置換されていてもよい）、炭素数６
〜１２の芳香族基（これらの基は適宜に置換されていて
もよい）、炭素数７〜１４の芳香脂肪族基（これらの基
は、適宜に置換されていてもよ（これらの基は、適宜に
置換されていてもよいハまたは式ＯＲａもしくはＳＲａ
の基（式中、ＨＦＬは炭素数１〜４の脂肪族基、炭素数
６〜１２の芳香族基あるいは５〜１２員環の複素環式芳
香族基であって、これらの基は適宜に置換されていても
よい）、Ｒ１は水素、炭素数１〜６の脂肪族基（これらの基は、
適宜に置換されていてもよい）、炭素数６〜９の脂環式
基（これらの基は適宜に置換されていてもよい）、炭素
数４〜１６の脂環式−脂肪族基（これらの基は、適宜に
置換されていてもよい）、炭素数６〜１２の芳香族基（
これらの基は、適宜に置換されていてもよい）、炭素数
７〜１６の芳香脂肪族基（これらの基は適宜に置換され
ていてもよい）、５〜１２員環の複素環式芳香族基また
は天然α−アミノ酸（これは、必要により側鎖が保護さ
れていてもよい）を表わし、Ｒ２およびＲ３は同一また
は異なり、水素、炭素数１〜６の脂肪族基（これらの基
は、適宜に置換されていてもよい）、炭素数３〜９の脂
環式基（これらの基は、適宜に置換されていてもよい）
、炭素数６〜１２の芳香族基（これらの基は、適宜に置
換されていてもよい）または炭素数７〜１６の芳香脂肪
族基（これらの基は、適宜に置換されていてもよい）で
あり、そしてＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と
一緒になって、炭素数５〜１２の単環、２環もしくは５
環の複素環式基を構成する基である。２）Ｒ４およびＲ５がそれらの結合する原子と一緒にな
ってテトラヒトロインキノリン、デカヒドロイソキノリ
ン、オクタヒドロインドール、オクタヒドロシクロはン
タ〔ｂ〕ピロール、２−アザスピロ〔４，５〕デカン、
２−アザスピロ［４、’４　）ノナン、スピロ〔（ビシ
クロ［２，２，０へブタン）　−２，５−ピロリジン、
スピロ〔（ビシクロ［２，２，２）オクタン〕−２，３
−ピロリジン、２−アザトリシクロ［４＋３＋ｏ、　１
６，９：Ｉ　デカン、デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕ヒ
ロール、オクタヒドロイソインド１−ル、オクタヒドロ
シクロはンタ〔ｃ〕ピロール、２，３．３ａ、４，５，
７ａ−へキサヒドロインドールおよび２−アザビシクロ
（：３．１．０）ヘキサンからなる群の基（これらの基
は適宜に置換されていてもよい）を構成する式（１）の
化合物を用いろ特許請求の範囲第１項記載の方法。３）　ｎが１または２、Ｒが水素、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜６の
アルケラル基、炭素数３〜９のシクロアルキル基、炭素
数６〜１２のアリール基（このアリール基は、０１〜４
のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル
、）１０ゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチル、０１〜
４のアルキルアミノ基、ジ−アルキルアミノ基（アルキ
ル基の炭素数は１〜４）、アルカノイルアミノ基（アル
カノイル基の炭素数は１〜４、メチレンジオキ７基、カ
ルボキシル基１シアノおよび／またはスルファミル基で
モノ−、ジーまたはトリー置換されていてもよい）、炭
素数１〜４のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリール
オキシ基（これらの基は、上記アリール基について述べ
たのと同様の置換基をとりうろ）、１〜２個の環原子が
Ｓもしくは０および／または１〜４個の環原子がＮであ
る５〜７員環あるいは８〜１０員環の単環または２環式
の複素アリールオキシ基（これらの基は、上記アリール
基について述べたのと同様の基で置換されつる）、アミ
ノ−アルキル基（アルキル基の炭素数は１〜４）、アル
カノイルアミノ−アルキル基（アルカノイル基およびア
ルキル基の炭素数は１〜４）、アロイルアミノ−アルキ
ル基（アリール基およびアルキル基の炭素数はそれぞれ
７〜１３および１〜４）、アルコキシ−カルボニルアミ
ノ−アルキル基（アルコキシ基およびアルキル基の炭素
数は１〜４）、アリール−アルコキシカルボニルアミノ
−アルキル基（アリール基の炭素数は６〜１２、アルコ
キシ基およびアルキル基の炭素数は１〜４）、アリール
−アルキルアミノ−アルキル基（アリール基の炭素数は
６〜１２、両方のアルキル基の炭素数は１〜４）、アル
キルアミノ−アルキル基（両方のアルキル基の炭素数は
１〜４）、ジ−アルキルアミノ−アルキル基（これらの
アルキル基の炭素数は１〜４）、グアニジノ−アルキル
基（アルキル基の炭素数は１〜４）、イミダゾリル基、
インドリル基、アルキルチオ基（アルキル基の炭素数は
１〜４）、アルキルチオ−アルキル基（両方のアルキル
基の炭素数は１〜４）、アリールチオ−アルキル基（ア
リール基およびアルキル基の炭素数はそれぞれ６〜１２
および１〜４で、該アリール基は上記アリ−・ル基につ
いて述べたのと同様の基で置換されうる）、アリール−
アルキルチオ基（アリール基およびアルキル基の炭素数
はそれぞれ６〜１２および１〜４で、該アリール基は上
記アリール基について述べたのと同様の基で置換されう
る）、カルボキシ−アルキル基（アルキル基の炭素数は
１〜４）、カルボキシル基、カルバミル基、カルバミル
−アルキル基（アルキル基の炭素数は１〜４）、アルコ
キシ−カルボニル−アルキル基（アルコキシ基およびア
ルキル基の炭素数は１〜４）、アリールオキ７−アルキ
ル基（アリール基およびアルキル基の炭素数はそれぞれ
６〜１２および１〜４で該アリール基は上記アリール基
について述べたのと同様の基で置換されうる）またはア
リール−アルコキシ基（アリール基およびアルコキシ基
の炭素数はそれぞれ６〜１２および１〜４で、該アリー
ル基は上記アリール基について述べたのと同様の基で置
換されうる）、Ｒ１が水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６
のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数
３〜９のシクロアルキル基、炭素数５〜９のシクロアル
クニル基、シフ資アルキルーアルキル（シクロアルキル
基およびアルキル基の炭素数はそれぞれ３〜９および１
〜４）、シクロアルケニル−アルキル基（シクロアルク
ニル基およびアルキル基の炭素数はそれぞれ５〜９およ
び１〜４）、炭素数６〜１２のアリール基（これらの基
は適宜部分的に水素化されていてもよく、またＲについ
て述べたのと同様の基で置換されうる）、アリール−ア
ルキル基（アリール基およびアルキル基の炭素数はそれ
ぞれ６〜１２および１〜４で、上記アリール基と同様に
置換されうる）、アロイル−アルキル基（アロイル基お
よびアルキル基の炭素数はそれぞれ７〜１６および１〜
２で、上記アリール基と同様に置換基されうる）、１〜
２個の環原子がＳもしくは０および／または１〜４個の
環原子がＮであり５〜７個あるいは８〜１０個の環原子
を有する単環、２環または３環の複素アリール基（これ
らは適宜部分的に水素化されていてもよ（、また上記ア
リール基と同様に置換されうる）、または式Ｒ１−０Ｈ
（ＮＨ２）ＯＯＯＨの天然α−アミノ酸の側鎖（これら
の側鎖は、必要により保瞳されていてもよい）を表わし
、Ｒ２およびＲ３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数２〜６のアルケニル基、ジ−アルキルアミノ−ア
ルキル基（これらのアルキル基の炭素数は１〜４）、ア
ルカノイルオキシ−アルキル基（アルカノイル基および
アルキル基の炭素数はそれぞれ１〜５および１〜４）、
アルコキシ−カルボニルオキシ−アルキル基（アルコキ
シ基およびアルキル基の炭素数はそれぞれ１〜６および
１〜４）、アロイルオキシ−アルキル基（アロイルオキ
シ基およびアルキル基の炭素数はそれぞれ７〜１３およ
び１〜４）、アリールオキシカルボニルオキシ−アルキ
ル基（アリール基およびアルキル基の炭素数はそれぞれ
６〜１２および１〜４）、炭素数６〜１２のアリール基
、アリール−アルキル基（アリール基およびアルキル基
の炭素数はそれぞれ６〜１２および１〜４）、炭素数６
〜９の７クロアルキル基、またはシクロアルキル−アル
キル基（シクロアルキル基およびアルキル基の炭素数は
それぞれ６〜９および１〜４）で　Ｒ２とＲ３は同一で
も異なってもよく、そしてＲ４およびＲ５が前述の基を意味する式（１）の
化合物を特徴する特許請求の範囲第１項または２項記載
の方法。４）　［ｓ、ｓ、ｓ、ｓ、ｓ〕”　Ｎ　−（１−カルブ
エトキシ−３−フェニル−プロピル）−アラニル−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸を特徴する特許請
求の範囲第１〜５項のいずれか１に記載の方法。５））Ｊ−［１−（Ｓン−カルブエトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−（Ｓ）−アラニル］　−２８，３ａＲ
。７ａ８−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を特
徴する特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１に記載の
方法＠６）　［ｓ、ｓ、ｓ、ｓ、ｓ：］　−Ｎ　−〔（’−カ
ルブエトキシー３−フェニル−プロピル〕−アラニル〕
−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ヲ施用する
、特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１に記載の方法
。７）　［５ｒｓｔＳ）　−Ｎ　−［（１−カルブエトキ
シ−３−フェニル−プロピル）−アラニル−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン１１２ヲｍ用する、特許
請求の範囲第１〜３項のいずれか１に記載の方法。８）　（ｓ、ｓ、ｓ、ｓ、ｓン−Ｎ−（１−カルブエト
キシ−３−フェニル−プロピル）　−７テニル−２−ア
ザビシクロ（３，３，０）オクタン−６−カルボン酸を
特徴する特許請求の範囲第１〜′５項のいずれか１に記
載の方法。９）ＩＪ−（１−８−カルブエトキシ−６−フェニル−
プロピル）−８−７：ＩＩ；ニル−シス−エンド−２−
７ザビシクロ［３，ＬＯ）ヘキサン−３−ｓ−カルボン
酸を特徴する特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１に
ｈ己載の方法。１０）１Ｎ＋−（１−８−カルブエトキシ−３−フェニ
ル−フロビル）−８−７／Ｆニル−シス−エンド−２，
３，３ａ、４，５．７ａ　−ヘキサヒドロインドール−
２−８−カルボン酸を特徴する特許請求の範囲第１〜３
項のいずれか１に記載の方法。１１）エチルエステルに代えて対応するジカルボン酸を
特徴する特許請求の範囲第４〜１゜項のいずれか１に記
載の方法。１２）アンギオテンシン変換Ｖ＃累抑制剤が経口的また
は非経口的に投与される、特許請求の範囲第１項記載の
方法。１６）アンギオテンシン変換＃素抑制剤が適当な施用形
態の薬学的に適切な賦形剤または助剤と共に施用される
、特許請求の範囲第１項記載の方法。１４）特許請求の範囲第１〜１１１項のいずれか１に記
載された式（１）の化合物またはそれらの生理上受容し
うる塩からなる、心機能不全症の治療に施用するための
化合物。１５）特許請求の範囲第１〜１１項のいずれか１に記載
された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの生理学的に受
容しうる塩を含有する。心機能不全症の治療に施用する
だめの薬剤。１６）％許請求の範囲第１〜１１項のいずれか１に記載
された式（Ｉ）の化合物または特許請求の