JPS6396136A - アンギオテンシン変換酵素阻外剤とカルシウム拮抗剤との配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害
剤）とカルシウム拮抗剤との配合物並びにそれらの薬物
とりわけ降圧剤としての用途に関する。ＡＣＥ阻害剤は
、アンギオテンシンエを昇圧活性のアンギオテンシンＨ
に変換するのを防止する化合物である。このような化合
物は、例えば以下の特許出願明細書または特許明細書に
記載されている。米国特許出願第４．３５０．８３３号
、第４．３４４．９４９号、第４，２９４，８３２号お
よび第４．３５０．７０４号の各明細書、ヨーロッパ特
許Ａの第５０．８００号、第３１．７４１号、第５１．
０２０号、第４９，８５８号、第４９，６０５号、第２
９．４８８号、第４６，９５３号および第０５．８７０
号の各明細書。

また、それらは独国特許出願第３．２２６，７６８．１
号、第３，１５１，６９０．４号、第３．２１０，４９
８．０号、第３．２１１，３９７．８号、第３，２１１
，６７１３．４号、第３．２２７，０５５．０号、第３
．２４２．１５１．６号、第３．２４８，５０３．３号
および第３．２４６，７５７．５号の各明細書に記載の
主題でもある。

それらの降圧作用は十分に詳述されている。

カルシウム拮抗薬は、細胞とりわけ平滑筋細胞中へのカ
ルシウムイオンの流入を左右する化合物である。このよ
うな化合物並びにそれらの降圧活性は、多数の出版物お
よび特許出願明細書中に記録されている。

前記２種の物質は種々の血圧調整系に作用するので、こ
れらを配合して用いた場合には一方の効果が他方によっ
て高められる。併用では単独使用に比べて各配合それぞ
れの投与量が少なくて済む。

即ち、前記２種の物質について知られている副作用の出
現が減少または回避されうる。

ジヒドロピリジン群の構造からの薬カルシウム拮抗薬と
エナラプリルの配合物はヨーロッパ特許Ａ−１．８０７
．８５号明細書に記載されている。

以下の式Ｉ 〔式中、 ｎは、１または２であり、 Ｒは水素、 場合により置換された（０１〜Ｃ３）−脂肪族基、 場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ９）−非環式基、 場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１゜）−芳香族基、 場合により置換された（Ｃ７〜Ｃ１４）−芳香脂肪族基
、 場合により置換された（０７〜Ｃ１４）−非環式脂肪族
基、 基ＯＲａもしくはＳＲａ　（ここでＲａは場合により置
換された（０１〜Ｃ４）−脂肪族基、場合により置換さ
れた（０６〜Ｃ１□）−芳香族基または場合により置換
された、５〜１２個の環原子を有する複素環式芳香族基
である）であり、Ｒ１は水素、 場合により置換された（０１〜Ｃ６）−脂肪族基、 場合により置換された（０３〜Ｃ８）　　−非環式基、 場合により置換された（０４〜Ｃ１３）−非環式脂肪族
基、 場合により置換された（０６〜Ｃ１゜）−芳香族基、 場合により置換された（Ｃ７〜Ｃ１６）−芳香脂肪族基
、 場合により置換された、５〜１２個の環原子を有する複
素環式芳香族基、または 天然に存在するα−アミノ酸の必要により保護された側
鎖であり、 Ｒ２およびＲ３は同一または相異なっていて、各々は 水素、 場合により置換された（０１〜Ｃ６）−脂肪族基、 場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ９）−非環式基、 場合により置換された（０６〜Ｃ１゜）−芳香族基、 場合により置換された（０７〜Ｃ１６）−芳香脂肪族基
であり、 そして Ｒ４およびＲ５はそれらを結合した原子と一緒になって
（０５〜Ｃ１５）の複素環二環式または三環式の環系を
形成する〕 で表される化合物またはそれらの生理学的に許容しうる
塩はＡＣＥ阻害剤として考えることができる。

前記環系として特に考えられうるのは以下の基、テトラ
ヒドロイソキノリン（Ａ）；デカヒドロイソキノリン（
Ｂ）；オクタヒドロインドール（Ｃ）；オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｄ）；２−アザスピロ（４
，５１デカン（Ｅ）；−２−アザスピロ（４，４］ノナ
ン（Ｆ）；スピロ〔（ビシクロ（２，２，１）へブタン
）−２，３’　　−ピロリジン）（Ｇ）；スピロ〔（ビ
シクロ（２，２，２）オクタン）２，３°ピロリジン）
（Ｈ）；２−アザトリジクロー［４，３，０，１６°９
］デカン（Ｉ）；デカヒドロシクロへブタ［ｂ）　　−
ビロール（Ｊ）；オクタヒドロインインドール（Ｋ）；
オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ）ピロール（Ｉ、）　　
；２，３，３ａ＋　４．５．７ａ−ヘキサヒドロインド
ールＣＭ）：２−アザビシクロ［３，１，０１−へキサ
ン（Ｎ）；ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ）ピロール（
０）； であり、これらは全て場合により置換されつる。

しかしながら、非置換系の方が好ましい。

キラル原子数個を有する該化合物において、ラセミ化合
物もしくはエナンチオマーもしくは種々のジアステレオ
マー混合物として可能なジアステレオマー全てが考慮さ
れつる。

環式アミノ酸のエステルとして考えることができるもの
は以下の構造式で表される。

（以下余白） Ｍ　　　　　　　　　　　Ｎ 特に好ましいのは ＡＣＥ阻害剤を表す式Ｉにおいて、 ｎは１または２であり、 Ｒは水素、 （Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、 （Ｃ２〜ＣＧ）−アルケニル、 （０３〜Ｃ９）−シクロアルキル、 （Ｃ−Ｃ）　　−アリール、にれは（０１〜Ｃ）−アル
キル、（ＣＩ−Ｃ４）　　−アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチル、（０１〜Ｃ
４）−アルキルアミノ、ジー　（ＣＩ−Ｃ４）　　−ア
ルキルアミ八　（０１〜Ｃ４）−アルカノイルアミ八メ
チレンジオキシ、シアノおよび／またはスルファモイル
によってモノ−、ジーもしくはトリー置換されうる）、 （Ｃｔ〜Ｃ４）　　−アルコキシ、 （０６〜Ｃｌ２）−アリールオキシ（これは前記のアリ
ール基の場合の記載のように置換されうる）、 それぞれ５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、そ
のうちの１〜２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子を表
しそして／または１〜４個の環原子は窒素を表す単環式
または二環式のへテロアリールオキシ基（これは前記の
アリール基の場合の記載のように置換されうる）、 アミノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、 （０１〜Ｃ４）　−アルカノイルアミノ−（０１〜Ｃ４
）−アルキル、 （Ｃ−Ｃ）　　−アロイルアミノ−（ＣＩ−Ｃ４）−ア
ルキル、 （ＣＩ−Ｃ４）　　−アルコキシ−カルボニルアミノ−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ−Ｃ）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキロ　
　　　１２ ジカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
−Ｃ）−アリール−（０１〜Ｃ４）　　−アルキルアミ
ノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−アル
キルアミノ〜（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、 ジー（Ｃ−Ｃ）　　−アルキルアミノ−（Ｃｉ〜Ｃ４）
−アルキル、 グアニジノ−（Ｃ１−０４）−アルキル、イミダゾリル
、インドリル、 （Ｃ１−Ｃ４）　　−アルキルチオ、 （Ｃ−Ｃ）　　−アルキルチオ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キル、 （Ｃ−Ｃ）　　−アリールチオ−（０１〜Ｃ４）−７ル
キル（これはアリール部分において前記アリール基の場
合の記載のように置換されつる）、（Ｃ−Ｃ）　　−ア
リール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ（これはアリー
ル部分において前記アリール基の場合の記載のように置
換されうる）、 カルボキシ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、カルボキシ、
カルバモイル、 カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（ｃ　　−
ｃ　　）−アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキル、 （Ｃ−Ｃ）　　−アリールオキシ−（０１〜Ｃ４）−ア
ルキル（これはアリール部分において前記アリール基の
場合の記載のように置換されうる）、または （Ｃ−Ｃ）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ（
これはアリール部分において前記アリール基の場合の記
載のように置換されつる）であり、 Ｒ１は水素、 （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （０２〜Ｃ６）−アルケニル、 （０２〜Ｃ６）−アルキニル、 （Ｃ３〜Ｃ９）−シクロアルキル、 （Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルケニル、 （Ｃ−Ｃ）　　−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル、 （Ｃ−Ｃ）　　−シクロアルケニル−（０１〜Ｃ４）　
　−アルキル、 場合により部分的に水素化された（０６〜Ｃ１□）−ア
リール（これは前記Ｒの場合に記載のように置換されつ
る）、 （０６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキ
ルもしくは（Ｃ７〜０１３）−アロイル−（Ｃもしくは
Ｃ２）−アルキル、（これら■ 両者は前記アリールの場合の記載のように置換されうる
）、それぞれ５〜７個または８〜１０個の環原子を有し
、そのうちの１〜２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子
を表しそして／または１〜４個の環原子は窒素原子を表
す単環式または二環式の、場合により部分的に水素化さ
れたヘテロアリール（これは前述のアリールのように置
換されうる）または天然に存在するα−アミノ酸Ｒ’−
ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨの場合により保護された側鎖
であり、 ＲおよびＲ３が同一または相異なっていて、各々は水素
、 （Ｃ１〜ＣＧ）−アルキル、 （Ｃ２〜Ｃθ）−アルケニル、 ジー（Ｃ−Ｃ）　　−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）
　　−アルキル、 （ｃ　　−ｃ　　）　　−アルカノイルオキシ−（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルオキシ−（０
１〜Ｃ４）−アルキル、 （ｃ　　−ｃ　　）　　−アロイルオキシ−（０１〜Ｃ
４）−アルキル、 （０６〜Ｃｌ２）−アリールオキシカルボニルオキシ−
（０１〜Ｃ４）−アルキル、 （０６〜Ｃｌ２）−アリール、 （０６〜Ｃｌ２）−アリール−（０１〜Ｃ４）−アルキ
ル、 （０３〜Ｃ９）−シクロアルキルまたは（Ｃ−Ｃ）　−
シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、 そして Ｒ４およびＲ５が前述の定義を有するものである。

特に好ましいのは式Ｉにおいて ｎは１または２であり、 Ｒは（ｃ　　−ｃ　　）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−
アルケニル、（０３〜Ｃ９）−シクロアルキル、アミノ
−（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、（０２〜Ｃ３）−アシル
アミノ−（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ７〜Ｃ１３”
アロイルアミノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜
Ｃ４）−アルコキシ−カルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリール（これは（Ｃ
ｔ〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃｉ、　）　　−アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー　（０１〜Ｃ４）−
アルキルアミノおよび／またはメチレンジオキシによっ
てモノ−、ジーまたはトリー置換されうる）または３−
インドリルであり、特には、メチル、エチル、シクロヘ
キシル、第三ブトキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜ｃ４
）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはフェニルにれはフェニル
、（０１〜Ｃ２）　−７ル＋ル、（ＣもしくはＣ２）−
アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、
アミ八　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキルアミ八ニトロおよび／またはメチレ
ンジオキシによって七ノーまたはジー置換されうるかあ
るいはメトキシの場合にはトリ置換されうる）であり、
Ｒは水素または（ＣＩ−０６）−アルキル（これは場合
によりアミ八　（０１〜Ｃ６）−アシルアミノもしくは
ベンゾイルアミノによって置換されうる）、（Ｃ２〜Ｃ
６）−アルケニル、（０３〜Ｃ９）−シクロアルキル、
（Ｃ−Ｃ）−シクロアルケニル、（０３〜Ｃ）−シクロ
アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（０６〜Ｃｌ２
）−アリールもしくは部分的に水素化したアリール（こ
れらは各々（Ｃ−Ｃ）　　−アルキル、（Ｃ１またはＣ
２）−アルコキシまたはハロゲンによって置換されつる
）、（０６〜Ｃｌ２）−アリール−＜ｃ　　−ｃ　　＞
−アルキルもしくは（０７〜Ｃ）−アロイル−（ＣＩ−
Ｃ２）　　−アルキル（これらは両方とも前記のアリー
ル基の場合に定義したように置換されうる）、それぞれ
５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、そのうちの
１〜２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子を表しそして
／または１〜４個の環原子は窒素を表す単環または二環
の複素環式基または天然に存在し、場合により保護され
たα−アミノ酸の側鎖であるが、特に水素、（０１〜Ｃ
３）−アルキル、（Ｃ２またはＣ３）−アルケニル、リ
ジンの場合により保護された側鎖、ベンジル、４−メト
キシベンジル、４−エトキシベンジル、フェネチル、４
−アミノブチルまたはベンゾイルメチルであり、 ＲおよびＲ３は同一または相異なっていて、各々が水素
、（０１〜ＣＧ）−アルキル、（０２〜Ｃ６）−アルケ
ニルまたは（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４
）　　−アルキルであるが、特に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキルもしくはベンジルでありそして ＲおよびＲ５は前述の定義を有する化合物である。

本明細書中「アリール」は好適には場合により置換され
たフェニル、ビフェニリルまたはナフチルとして理解さ
れうる。これは例えばアリールオキシ、アリールチオの
ようなアリール誘導基にも適用される。「アロイル」は
特にベンゾイルとして理解される。脂肪族基は直鎖また
は分枝鎖状であることができる。

それぞれ５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、そ
のうちの１〜２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子を表
しそして／または１〜４個の環原子は窒素を表す単環ま
たは二環式複素環式基は、例えばチェニル、ベンゾ［ｂ
）チェニル、フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、イミダゾリル、イソインドリル、イ
ンドリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、
フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナ
ゾリル、シンノリニル、プテリジニル、オキサシリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、もしくはイソチアゾリル
として理解される。これらの基はまた部分的もしくは完
全に水素化されつる。

天然に存在するα−アミノ酸は、Ｈｏｕｂｅｎ−νｅｙ
ｌ著ｒＭｏｄｃｒｎ　ｄｃｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｃｎ
　ＣｈｃｍｉｅＪ　（Ｍｅｔｈｏｄｓｏｒ　ｏｒｇａｎ
ｉｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第ＸＶ／１巻および第
ＸＶ／２巻に記載されている。

Ｒ１が保護された天然α−アミノ酸例えば保護されたＳ
ｅｒ、　　Ｔｈｒ、　　Ａｓｐ、　　Ａｓｎ、　　Ｇｌ
ｕ、　　Ｇｌｎ。

Ａｒｇ、　　Ｌｙｓ、　　Ｈｙｌ、　　Ｃｙｓ、　　Ｏ
ｒｎ、　　Ｃｉｔ、　　Ｈｙｒ。

Ｔ　ｒｐ、　ＨＩｓまたはＨｙｐの側鎖を表す場合には
ペプチド化学における保護基として慣用の基が好ましい
（上記文猷参照）。Ｒ１が保護されたリジン側鎖である
場合には知られたアミノ保護基特にＺ、Ｂｏｃまたは（
ＣＩ−０６）−アルカノイルが好ましい。チロシンのた
めの〇−保護基としては（０１〜Ｃ６）−アルキルとり
わけメチルまたはエチルが好適である。

特に好ましい化合物は２−　　［Ｎ−（１−Ｓ−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル
）　　−（ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ）−２−アザビシクロ−（
３，３，０］］オクタンー３−カルボン酸ラミプリル）
、１−　　（Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−３−アラニル）　　−（２Ｓ、３
ａＲ，７ａＳ）−オクタヒト０　（ＩＨ：ｌインドール
−２−カルボン酸（トランドラプリル）並びに２−　　
（Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−３−アラニル）−１，２゜３．４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−５−カルボン酸（キナプリル）
である。

式Ｉで表されるＡＣＥ阻害剤は、適当な溶媒中、場合に
より塩基および／またはカップリング剤の存在下、該阻
害剤の断片をもう一つ別の断片と反応させることにより
、場合により得られた中間体の不飽和化合物例えばシッ
フ塩基を還元し、反応基保護のために一時的に導入され
た保護基を除去し、場合により式ｌの化合物を１個また
はそれ以上の遊離カルボキシル基でエステル化しそして
場合により得られた化合物をそれらの生理学的に許容し
うる塩に変換することにより製造されうる。

上記の方法で、例えば弐■の化合物を式■Ｒ３００Ｃ−
ＣＭ−Ｎ−Ｈ（Ｖ） ４　Ｒ５ ＨＯＯＣ−ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）　ｎ−ＲＲＩ
　　　　Ｃ００Ｒ２ （Ｖｌ） の化合物と反応させることができる。これら化合物の反
応は、例えば既知のペプチド結合方法と類似の方法で有
機溶媒例えばＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｆ！２、ＤＭＡ中におい
て結合剤例えばカルボジイミド（例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド）、ジフェニルホヌホアリールアジド
、・アルカンホスホン酸無水物、ジアルキルホスフィン
酸無水物またはＣＨ３ＣＮのような溶媒中のＮ、Ｎ−ス
クシンイミジルカルボネートの存在下で実施されう、る
。

式Ｖの化合物中のアミノ基はテトラエチルジホスファイ
トで活性化されうる。式■の化合物は活性エステル（例
えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで）、混合無水
物（例えばクロロホルメートで）、アジドまたはカルボ
ジイミド誘導体に変換され得、活性化されつる。（Ｓｃ
ｈｒｏｄｅｒ氏等著ｒＴｈｅ　ＰｅｐｔｆｄｅｓＪ第１
巻、　ＮｅｗＹｏｒｋ　１０００年第７６〜１３６頁参
照）。この反応は一２０℃と反応混合物の沸点との間で
行うのが好ましい。

同様に式■の化合物を式■の化合物と反応させると式Ｉ
の化合物を生成させることができる。

Ｒ０ＯＣ−ＣＨ−Ｎ−Ｃ−ＣＨ−Ｙｌ （■） Ｙ　　−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ ０ＯＲ２ （■） ■ （式中、Ｙ　がアミノでＹ２が離脱基を表すかあるいは
Ｙ　が離脱基でＹ２がアミノを表すかの■ いずれかである）。適当な離脱基は例えばＣｐ。

Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホニルオキシまたはアリールス
ルホニルオキシである。

上記型のアルキル化は水中または有機溶媒例えば低級脂
肪族アルコール（例えばエタノール）、ベンジルアルコ
ール、アセトニトリル、ニトロメタンまたはグリコール
エーテル中、例えばアルカリ金属水酸化物または有機ア
ミンのような塩基の存在下、−２０°Ｃと反応混合物の
沸点との間の温度で実施するのが適している。

さらに、式■の化合物は式Ｘの化合物で縮合させること
かできる。

Ｒ０ＯＣ−ＣＨ−Ｎ−Ｃ−Ｃ−Ｑｌ　（ＩＸ）Ｑ”　−
Ｃ−（ＣＨ２）　ｎ−Ｒ（Ｘ）０ＯＲ２ ■ 〔式中、Ｑ　アミノ＋水素、Ｑ２がオキソを表すかある
いはＱｌがオキソでＱ２かアミノ＋水素を表すかのいず
れである〕 上記の縮合は、水中または有機溶媒例えば低級脂肪族ア
ルコール中において、還元剤例えばＮ　ａ　Ｂ　Ｈｓ　
ＣＨの存在下−２０℃と反応混合物の沸点との間の温度
で適当に行われて式Ｉの化合物が直接前られる。しかし
ながら、それを単離した後に副生成物として得られるシ
ッフ塩基またはエナミン類もまた、例えば遷移金属触媒
の存在下での水素化によって式Ｉの化合物を生成しうる
。

最後にまた、式ＩＸ　（Ｑ’　−Ｈ＋ＮＨ）の化合物と
以下の式ＸＩの化合物との反応または以下の式Ｘ■の化
合物と式ＸＩ Ｒ０ＯＣ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＯＲ（ＸＩ）ＯＣＨ−ＣＯＯ
Ｒ２（ＸＩ） Ｒ−Ｃｏ−ＣＨ３（Ｘ［Ｉ） の化合物との反応を適切には有機溶媒例えば低級アルコ
ール中、塩基例えばナトリウムアルコキシドの存在下で
一１０℃と反応混合物の沸点との間の温度において行う
と式Ｉ　　（ｎ＝２）の化合物が得られ、生成する中間
体のシッフ塩基は前述のように還元されそしてカルボニ
ル基は還元によりメチレンに変換される（例えば錯水素
化物で）。

前記の式■〜Ｘ■において、Ｒ−Ｒ”およびｎは前記式
Ｉにおける定義を有する。反応に関与しない反応基を保
護するために一時的に導入された保護基はそれ自体知ら
れた方法によって反応終了後に除去される（Ｓｃｈｒ６
ｄｅｒ氏等著、前記引用文献第１〜７５頁および１ｉ２
４６〜２７０頁；　Ｇｒｅｅｎｅ氏著ｒＰｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓｊ　、　ＮｅｗＹｏｒｋ１９８１を参照）
。

カルシウム拮抗薬として考えることができるのは、以下
の式■、 （以下余白） 〔式中、Ｒ６はメチル、エチルまたはイソプロピルであ
りモしてＲ７はメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルまたは１，２．４−オキサジアゾール−３−イルであ
る〕で表される化合物並びにそれらの生理学的に許容し
つる塩または弐■ 〔式中 Ｒ（１）　、Ｒ（１）　’　およびＲ（１）’は同一で
あるかまたは相異なっており、各々は独立して水素、（
Ｃ−Ｃ）　　−アルキル、（０１〜Ｃ３）−アルコキシ
、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミドもしく
はアミノであり、 Ｒ（２）は水素、直鎖または分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ１ｏ
）−アルキル、直鎖または分枝鎖状の（０３〜Ｃ１ｏ）
−アルケニル、場合により（Ｃ−Ｃ）　　−アルキル、
（０１〜Ｃ３）−アルコキシ、ハロゲン、（０１〜Ｃ２
）−アルキレンジオキシもしくはニトロから選択される
１個、２個または３個の置換基によって置換されうるフ
ェニル、フェニル環が（０１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ３）−アルコキシ、ハロゲン、（０１〜Ｃ２）−
アルキレンジオキシもしくはニトロから選択される１個
、２個または３個の置換基によって置換されうるフェニ
ル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（０４〜Ｃ３）−シク
ロアルキル−（Ｃ、−Ｃ４）　−アルキルまたは（０４
〜Ｃ３）−シクロアルキルであり、 Ｒ（３）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ１
ｏ）−アルキル、直鎖状または分枝鎖状の（０３〜Ｃ１
ｏ）−アルケニル、フェニル基が（０１〜Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ１−Ｃ３’）−アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ
Ｉ−０２）−アルキレンジオキシもしくはニトロから選
択される１個、２個または３個の置換基によって置換さ
れうるフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−フルキル、（Ｃ４〜
Ｃ３）−シクロアルキルまたは（Ｃ〜Ｃ）−シクロアル
キル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、 Ｒ（４）およびＲ（４）’　は同一であるかまたは相異
なっていて、各々は独立して水素、（０１〜Ｃ）−アル
キル、（Ｃ，−Ｃ３）　−アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ヒドロキシ、アセトアミドもしくはアミノであり、 Ｒ（５）は水素または（Ｃ１−０３）−アルキルであり
、 Ｒ（６）は以下の基 Ｒ（１２） （式中 Ｒ（７）およびＲ（８）は同一であるかまたは相異なっ
ていて独立して水素、（０１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、（
０４〜Ｃ３）−シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ３）−シク
ロアルキル−（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、フェニル基が
（０１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ４）−アルコキ
シ、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキレンジオキシ、ハロゲンも
しくはヒドロキシから選択される１個、２個または３個
の基によって置換されうるフェニル−（ＣＩ−Ｃ６）　
−アルキルまたはピリジルー　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ルであり、 Ｒ（９）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ１
ｏ）−アルキル、フェニル基が（０１〜Ｃ）−アルキル
、（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシ、（０１〜Ｃ２）−アル
キレンジオキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから選択
される１個、２個または３個の基によって置換されうる
フェニル基、フェニル基が（０１〜Ｃ４）−アルキル、
（Ｃ，−Ｃ４）　　−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）　　
−アルキレンジオキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシか
ら選択される１個、２個または３個の基によって置換さ
れうるフェニル−（Ｃ１−０４）−アルキル、ピリジル
、ピリミジニル、（Ｃ，−Ｃ５’）−アルカノイル、各
フェニル基が（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルコキシ、（０１〜Ｃ２）−アルキレンジオキシ
、ハロゲンもしくはヒドロキシから選択される１個、２
個または３個の基によって置換されうるフ二二ルー　（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、またはベンゾイルであり
、 Ｒ（１０）は水素、（０１〜Ｃ１ｏ）−アルキルである
かあるいは（ｃ　　−ｃ　　）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ
）−アルコキシ、（Ｃ，〜Ｃ２）−アルキレンジオキシ
、ハロゲンもしくはヒドロキシから選択される１個、２
個または３個の基によって置換されつるフェニル、また
はフェニル基が（Ｃ−Ｃ）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ）−
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ，、）　　−アルキレンジオキ
シ、ハロゲンもしくはヒドロキシから選択される１個、
２個または３個の基によって置換されうるフェニル−（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、 Ｒ（１１）は水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
コキシであるかまたはＲ（１２）と−緒になって結合を
示しそしてＲ（１２）は水素であるかまたはＲ（１１）
と−緒になって結合を示す）から選択される部分構造で
あり、ｍは１，２．３または４であり、 ｎ′は０または１であり、 ｐは０．　１．２．　３または４でありそしてＸは酸素
または２個の水素原子である〕で表される化合物並びに
それらの生理学的に許容しつる塩または弐■ （以下余白） 〔式中 Ｒ１１は（Ｃ−Ｃ’）−シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６
）−アルケニル、直鎖状または分枝鎖状または （式中 Ｒ，ＲおよびＲ１６は同一または相異なっていて、独立
して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（０３〜Ｃ３）
−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
コキシ、　（Ｃｔ〜Ｃ４）　　−アルキルチオ、Ｆ、　
　Ｃ，９，Ｂｒ、　　Ｉ。

ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、カル
ボキシル、（０１〜ＣＢ）−アルコキシカルボニル、（
０１〜Ｃ６）−アシル、カルバモイル、Ｎ、Ｎ−モノ−
もしくはジー（ＣＩ−Ｃ６）　　−アルキル−カルバモ
イル、スルホ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシスルホニル
、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ〜　
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルファモイル、（０１〜Ｃ
６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ルスルホニル、非置換アミノであるかあるいは１（固も
しくは２個の、同一もしくは相異なる（Ｃ１〜Ｃ６）　
　−アルキル、（０１〜ＣＧ）−アシルまたはアリール
好ましくはフェニル基で置換されたアミノであり、 Ｂ、Ｃ，ＤおよびＥは同一であるかまたは相異なってい
て、独立してメチンまたは窒素であり、 Ｂ’　、Ｃ’　、Ｄ’　およびＥ′は同一であるかまた
ハＩｌｌ異なっていて、独立してメチレン、カルボニル
、非置換イミノであるかあるいは窒素において（Ｃ，〜
Ｃ６）−アルキル、（０１〜Ｃ６）−アシルもしくはア
リール好ましくはフェニルで置換されたイミノである）
であり、ＲおよびＲ１３は同一であるかまたは相異なっ
ていて、独立してフェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）
　−アルキルであり、その際各フェニル環は非置換であ
るかまたは（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ−Ｃ４）
−アルコキシ、Ｆ。

ＣＩ、Ｂｒ、Ｉｓ　シアノ、ニトロもしくはトリフルオ
ロメチルから選択される１個、２個または３個の置換翼
で置換され、 Ａはアミン （以下余白） Ｒ１８ または （式中 Ｒ１７は水素、（０１〜Ｃ６）−アルキル、アリール好
ましくはフェニルであり、 Ｒｌｇは水素、（０１〜Ｃ６）−アルキル、ホルミル、
（Ｃ１〜ＣＢ）−アシル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃｅ
　）　　−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
モノもしくはＮ、Ｎ−ジー（０１〜ＣＢ）−アルキルカ
ルバモイルであり、 ０は３．４．　５．６または７であり、ｐ′は２または
３である）であり、 ｍ′は２，３または４であり、 ｎ′は１．　２．　３または４である〕で表される化合
物並びにそれらの生理学的に許容しつる塩である。

上記のうちでより好ましいのは式■においてＲ（２）は
水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしく
はフェニルであり、 Ｒ（３）はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、第ニブチル、イソブチル、シクロペンチルもし
くはシクロヘキシルであり、Ｒ（４）は水素、メトキシ
、メチルもしくはクロロであり、 Ｒ（６）は以下の基 からの部分構造であり、 Ｒ（７）はメチルであり、 Ｒ（８）は前述の定義を有し、 Ｒ（９）はフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）　　−アルキルで
あり、その際該フェニル基は（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレンジオキシもしくはヒド
ロキシから選択される１個、２個または３個の基によっ
て置換され得、ｍは３であり、 ｐは０または１である化合物およびそれらの生理学的に
許容しうる塩並びに式■においてＲ１１がシクロヘキシ
ル、非置換フェニルであるかまたはメチル、第三ブチル
、メトキシ、フルオロ、ニトロ、シアノもしくはトリフ
ルオロメチルによって置換されたフェニル、ナフチル、
キノリニルまたはイソキノリニルであり、ＲおよびＲ１
３が同一または相異なり独立して非置換フェニルである
かまたはフルオロもしくはトリフルオロメチルによって
置換されたフェニルであり、そして Ａはアミン （以下余白） 〔ここでＲｌｇは水素であり、０は５であり、ｐ′は２
である〕であり、 ｍ′は２でありそして ｎ′は３である化合物およびそれらの生理学的に許容し
うる塩である。

特に好ましいのは以下の化合物 ４−　（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチ
ル−３−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル
−１，４−ジヒドロピリジン（フエロジピン、弐ｎ　）
’　；４　’（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−
ジメチル−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−５−イソプロポキシカルボニル−１，４−ジヒ
ドロピリジン（式■）；Ｒ（＋）−３，４−ジヒドロ−
２−イソプロピル−４−メチル−２−（２−（４−（４
−［２−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−エチ
ル〕　−ピペラジニル〕　−ブトキシ〕　〜フェニル〕
　−２１１−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（式■
）：１−［２−（４−トリフルオロメチル）−フェノキ
シ〕　−エチル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフェ
ニル）−ブチル〕　−ピペラジン（式並びにそれらの生
理学的に許容しうる、酸との塩である。

極めて特に重要なのは以下の配合物である。

ラミプリル＋フエロジピンまたはラミプリル＋４−　（
２，３−ジクロロフェニル）−２，６−シメチルー３−
　（１，２，４−オキソジアゾール−５−イル）−５−
イソプロポキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
またはラミプリル＋Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−２
−イソプロピル−４−メチル−２−（２−〔４先２−　
（３，４，５−）リメトキシフェニル）−エチル〕　−
ピペラジニル〕　−ブトキシ〕　−フェニルクー２１１
−１，４−ベンゾチアジン−３−オンまたはラミプリル
＋１−　　［２−（４−トリフルオロメチル）−フェノ
キシ〕　−エチル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフ
ェニル）−ブチル〕　−ピペラジンまたはトランドラプ
リル＋フエロジビンまたはトランドラプリル＋４−　（
２，３−ジクロロフェニル）−２，８−ジメチル−３−
（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−イ
ソプロポキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジンま
たはトランドラプリル＋Ｒ・（＋）−３，４−ジヒドロ
−２−イソプロピル−４−メチル−２−Ｃ２−（４−（
４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エ
チル〕　−ピペラジニル〕　−ブトキシツーフェニル）
−２１１１，４−ベンゾチアジン−３−オンまたはトラ
ンドラプリル＋１　　（２−（４−トリフルオロメチル
）−フェノキシ〕　−エチル−４−〔４−ビス−（４−
フルオロフェニル）−ブチル〕　−ピペラジンまたはキ
ナプリル＋フエロジビンまたはキナプリル＋４−　（２
，３−ジクロロフェニル）　−２，０−ジメチル−３−
（１，２，４−オキソジアゾール−５−イル）−５−イ
ソプロポキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジンま
たはキナプリル＋Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−２−
イソプロピル−４−メチル−２−（２−［４−Ｃ４−Ｃ
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチル〕
　−ピペラジニル〕　−ブトキシ〕　−フェニル）　　
−２１１−１，４−ベンゾチアジン−３−オンまたはキ
ナプリル＋１−（２−（４−トリフルオロメチル）−フ
ェノキシ〕　−エチル−４−〔４−ビス＝　（４−フル
オロフェニル）−ブチル〕　−ピペラジンまたは器蕃ミ
塩を形成する場合における上記単一成分の生理学的に許
容しうる塩。

本発明はまた非常に一般的には、高血圧の治療における
同時、別個または周期使用に調整した配合製剤として ａ）式Ｉを有するＡＣＥ阻害剤またはその生理学的に許
容しうる塩、および ｂ〉　カルシウム拮抗剤またはその生理学的に許容しう
る塩 を含有する製剤にも関する。

医薬組成物は例えば粉末としての各単一成分をよく混合
することによりまたは適当な溶媒例えば低級アルコール
中において各単一成分を溶解し次いで溶媒を除去するこ
とにより調製されうる。

本発明による配合物かつ組成物中における活性成分の割
合は、ＡＣＥ阻害阻害剤１垂５シウム拮抗薬１５〜１重
二部が好適である。本発明による配合物かつ組成物は、
全体でこれら活性成分を好ましくは０．５〜９９．５重
量％特に４〜９６重二％含有する。

前述のように、本発明による配合物かつ組成物は、特に
高血圧、冠動脈不全および冠動脈性心臓病の治療用薬物
において使用されうる。

本発明による配合物かつ組成物は、相当する医薬組成物
として経口または非経口的に投与されうる。経口用の場
合には、活性化合物をその目的に応じた慣用の添加剤例
えば担体、安定剤もしくは不活性希釈剤とともに混合し
次いで慣用方法により適当な投惇剤形例えば錠剤、糖衣
錠、円筒形カプセル剤、水性、アルコール性もしくは油
性の各懸濁液または溶液に変換する。不活性担体として
は例えばアラビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にトウモ
ロコシデンプンを用いることができる。この場合該組成
物は乾燥または湿った顆粒としての両方で生成しうる。

植物性および動物性油例えばヒマワリ油もしくは肝油は
油性の担体もしくは溶媒として考えることができる。

皮下または静脈内投与の場合には、活性物質もしくはそ
れらの生理学的に許容しうる塩を場合により例えば溶解
剤、乳化剤もしくはその他の補助剤のような通常用いる
物質と一緒にして溶液、懸濁液もしくは乳液にする。活
性配合物および対応する生理学的に許容しつる塩のため
の溶媒としては例えば水、生理学的塩溶液またはアルコ
ール例えばエタノール、プロパンジオールもしくはグリ
セロール、さらに糖溶液例えばグルコースもしくはマン
ニトール溶液または上記種々の溶媒の混合物をも挙げる
ことができる。

前記式１〜■の各化合物の塩としては、これら化合物の
酸性または塩基性によるが、アルカリ金属塩もしくはア
ルカリ土類金属塩または生理学的に許容しうるアミンと
の塩または無機酸もしくは有機酸例えばＨＣΩ、ＨＢｒ
５Ｈ２ＳＯ４、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびク
エン酸との塩を挙げることができる。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれ
らに限定されるものではない。

実施例　１ ラミプリルおよびフェロジビンからの経口配合製剤の調
製 ラミプリル２ｍｇおよびフェロジピン６ｍｇを含有する
錠剤１０００個は以下のようにして調製される。

ラ　　　　ミ　　　　プ　　　リ　　　ル　　　　　　
　　２　　ｇフ　　エ　　ロ　　ジ　　ピ　　ン　　　
　　　　　６　　ｇトウモロコシデンプン　　　１４０
ｇ ゼ　　　ラ　　　チ　　　ン　　　　　　　　　　　　
　　　　７．５ｇ微結晶性セルロース　　　２．５ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　２．５ｇ２Ｆ！ｆの
活性成分をゼラチン水溶液と混合する。

混合物を乾燥し、次いで粉砕して顆粒にする。微結晶性
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混
合する。こうして得た顆粒を圧縮して、各錠剤がラミプ
リル２ｍｇおよびフェロジピン６ｍｇを含有している１
０００個の錠剤にする。

実施例　２ トランドラプリルおよびフェロジビンからの経口配合製
剤の調製 トランドラプリル３ｍｇおよびフエロジピン５ｎｇを含
をする錠剤１０００個は以下のようにして調製される。

トランドラプリル　　　３ｇ フ　　ェ　　ロ　　ジ　　ピ　　ン　　　　　　　　５
　　ｇトウモロコシデンプン　　　１３０　　ｇゼ　　
ラ　　　チ　　　ン　　　　　　　　　　　　　　　８
．０ｇ微結晶性セルロース　　　２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　２．０ｇ２種の活
性成分をゼラチン水溶液と混合する。

混合物を乾燥し、次いで粉砕して顆粒にする。微結晶性
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混
合する。こうして得た顆粒を圧縮して、各錠剤がトラン
ドラプリル３ｍｇおよびフエロジビン５ｍｇを含をして
いる１０００個の錠剤にする。

実施例　３ キナプリルおよびフエロジピンからの経口配合製剤の調
製 キナプリル２．５ｍｇおよびフエロジピン６＋ｎｇを含
有する錠剤１０００個は以下のようにして調製される。

キナプリル　　　　２．５ｇ フ　　ェ　　ロ　　ジ　　ビ　　ン　　　　　　　　５
　　ｇトウモロコシデンプン　　　１５０ｇ ゼ　　　ラ　　　チ　　　ン　　　　　　　　　　　　
　　　　７．５ｇ微結晶性セルロース　　　２．５ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　２．５ｇ２種の活
性成分をゼラチン水溶液と混合する。

混合物を乾燥し、次いで粉砕して顆粒にする。微結晶性
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混
合する。こうして得た顆粒を圧縮して、各錠剤がキナプ
リル２．５ａ＋ｇおよびフエロジピン５ｍｇを含有して
いる１０００個の錠剤にする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記のａ）およびｂ）を含有する医薬組成物。 ａ）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 ｎは、１または２であり、 Ｒは水素、 場合により置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−脂肪族基、 場合により置換された（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−非環式基、 場合により置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−芳香族
   基、 場合により置換された（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４）−芳香脂
   肪族基、 場合により置換された（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４）−非環式
   脂肪族基、 基ＯＲ＾ａもしくはＳＲ＾ａ｛ここでＲ＾ａは場合によ
   り置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−脂肪族基、場合によ
   り置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−芳香族基または
   場合により置換された、５〜１２個の環原子を有する複
   素環式芳香族基である｝であり、 Ｒ＾１は水素、 場合により置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−脂肪族基、 場合により置換された（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−非環式基、 場合により置換された（Ｃ＿４−Ｃ＿１＿３）−非環式
   脂肪族基、 場合により置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−芳香族
   基、 場合により置換された（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿６）−芳香脂
   肪族基、 場合により置換された、５〜１２個の環原子を有する複
   素環式芳香族基、または 天然に存在するα−アミノ酸の必要により 保護された側鎖であり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異なっていて、各々
   は 水素、 場合により置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−脂肪族基、 場合により置換された（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−非環式基、 場合により置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−芳香族
   基、 場合により置換された（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿６）−芳香脂
   肪族基であり、 そして Ｒ＾４およびＲ＾５はそれらを結合した原子と一緒にな
   って（Ｃ＿５〜Ｃ＿１＿５）の複素環二環式または三環
   式の環系を形成する〕 で表されるアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻
   害剤）またはその生理学的に許容しうる塩、および ｂ）カルシウム拮抗剤またはその生理学的に許容しうる
   塩。 ２）ＡＣＥ阻害剤を表す式 I において、Ｒ＾４および
   Ｒ＾５はそれらを結合した原子と一緒になって以下の系
   列 テトラヒドロイソキノリン；デカヒドロイ ソキノリン；オクタヒドロインドール；オクタヒドロシ
   クロペンタ〔ｂ〕ピロール；２−アザスピロ〔４，５〕
   デカン；２−アザスピロ〔４，４〕ノナン；スピロ〔（
   ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン）−２，３′−ピロリ
   ジン〕；スピロ〔（ビシクロ）−〔２，２，２］オクタ
   ン−２，３′−ピロリジン〕；２−アザトリシクロ−（
   ４，３，０，１＾６＾，＾９〕デカン：デカヒドロシク
   ロヘプタ〔ｂ〕ピ ロール；オクタヒドロイソインドール；オクタヒドロシ
   クロペンタ〔ｃ〕ピロール；２，３，３ａ，４，５，７
   ａ−ヘキサヒドロインドール；２−アザビシクロ〔３，
   １，０〕−ヘキサン；ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕
   ピロール； から選択されそしてそれらは全て場合により置換されう
   る環系を形成する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３）ＡＣＥ阻害剤を表す式 I において、 ｎは１または２であり、 Ｒは水素、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 （Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、 （Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、｛これは（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキ
   シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、 アミノ、アミノメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   アミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ、メチレンジオ
   キシ、シアノおよび／ またはスルファモイルによってモノ−、 ジ−もしくはトリ−置換されうる｝、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシ（これは前記
   のアリール基の場合の記載のように置換さ れうる）、 それぞれ５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、そ
   のうちの１〜２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子を表
   しそして／または１〜４個の環原子は窒素を表す単環式
   または二環式のヘテロアリールオキシ基（これは前記の
   アリール基の場合の記載のように置換されうる）、 アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ−カルボニルアミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、 ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、 グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、イミダゾ
   リル、インドリル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル（これはアリール部分において前 記アリール基の場合の記載のように置換 されうる）、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ（これはアリール部分に
   おいて前記アリール基の場合 の記載のように置換されうる）、 カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、カルボキ
   シ、カルバモイル、 カルバモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルコキシ−カルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル（これはアリール部分において前記
   アリール基の場合の記載のよう に置換されうる）、または （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルコキシ（これはアリール部分において前 記アリール基の場合の記載のように置換さ れうる）であり、 Ｒ＿１は水素、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、 （Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、 （Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルキニル、 （Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、 （Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルケニル、 （Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、 （Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルケニル−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、 場合により部分的に水素化された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリール（これは前記Ｒの場合に記載のように置換
   されうる）、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルもしくは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイ
   ル−（Ｃ＿１もしくはＣ＿２）−アルキル、（これら両
   者は前記アリールの場合の記載 のように置換されうる）、それぞれ５〜７ 個または８〜１０個の環原子を有し、そのうちの１〜２
   個の環原子は硫黄もしくは酸素 原子を表しそして／または１〜４個の環原 子は窒素原子を表す単環式または二環式の、場合により
   部分的に水素化されたヘテロア リール（これは前述のアリールのように置 換されうる）または 天然に存在するα−アミノ酸Ｒ＾１−ＣＨ （ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの場合により保護された側鎖で
   あり、 Ｒ＾２およびＲ＾３が同一または相異なっていて、各々
   は水素、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、 （Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、 ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシ−カルボニルオキシ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルオキシ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシカルボニルオ
   キシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、 （Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキルまたは（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿９）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルであり、 そして Ｒ＾４およびＲ＾５が特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の定義を有する、特許請求の範囲第１項または第
   ２項記載の組成物。 ４）ＡＣＥ阻害剤を表す式 I において、 ｎは１または２であり、 Ｒは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   ）−アルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル
   、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿２〜
   Ｃ＿５）−アシルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシ−カルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール｛
   これは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ ゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   アミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよ
   び／またはメチレンジオキ シによってモノ−、ジ−またはトリ−置換 されうる｝または３−インドリルであり、 特には、メチル、エチル、シクロヘキシル、第三ブトキ
   シカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルまたはフェニル｛これはフェニル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ＿１もしくはＣ＿２）−
   アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルア
   ミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ニト
   ロおよび／またはメチレ ンジオキシによってモノ−またはジ−置換 されうるかあるいはメトキシの場合にはト リ置換されうる｝であり、 Ｒ＾１は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル（こ
   れは場合によりアミノ、（Ｃ＿１〜 Ｃ＿６）−アシルアミノもしくはベンゾイルアミノによ
   って置換されうる｝、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル
   、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ
   ＿９）−シクロアルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シク
   ロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿２）−アリールもしくは部分的に水素化した
   ア リール（これらは各々（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルコキシまたはハロゲンに
   よって置換されうる｝、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルもしくは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイ
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル｛これらは両方とも
   前記のアリール基の場合に定義し たように置換されうる｝、それぞれ５〜７ 個または８〜１０個の環原子を有し、そのうちの１〜２
   個の環原子は硫黄もしくは酸素 原子を表しそして／または１〜４個の環原 子は窒素を表す単環または二環の複素環式 基または天然に存在し、場合により保護さ れたα−アミノ酸の側鎖であるが、特に水 素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、（Ｃ＿２またはＣ
   ＿３）−アルケニル、リジンの場合により保護された側
   鎖、ベンジル、４−メト キシベンジル、４−エトキシベンジル、 フェネチル、４−アミノブチルまたはベン ゾイルメチルであり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異なっていて、各々
   が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿６）−アルケニルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−ア
   リール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであるが、特に
   は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルもしくはベンジ
   ルでありそして Ｒ＾４およびＲ＾５は特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の定義を有する、特許請求の範 囲第１〜３項のいずれかに記載の組成物。 ５）２−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５
   Ｓ）−２−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−
   カルボン酸またはその生理学的に許容しうる塩を含有す
   る、特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の組成
   物。 ６）１−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−（２Ｒ，３ａＲ，７
   ａＳ）−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カルボ
   ン酸またはその生理学的に許容しうる塩を含有する、特
   許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の組成物。 ７）２−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン−３−Ｓ−カルボン酸またはそ
   の生理学的に許容しうる塩を含有する、特許請求の範囲
   第１〜４項のいずれかに記載の組成物。 ８）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中 Ｒ＾６はメチル、エチルまたはイソプロピルでありそし
   て Ｒ＾７はメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまた
   は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである〕で
   表されるカルシウム拮抗剤またはその生理学的に許容し
   うる塩を含有する、特許請求の範囲第１〜７項のいずれ
   かに記載の組成物。 ９）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中 Ｒ（１）、Ｒ（１）′およびＲ（１）″は同一であるか
   または相異なっており、各々は独立して水素、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキ
   シ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミドもし
   くはアミノであり、 Ｒ（２）は水素、直鎖または分枝鎖状の（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   １＿０）−アルキル、直鎖または分枝鎖状の（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿１＿０）−アルケニル、場合により（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキシ、ハ
   ロゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレンジオキシもし
   くはニトロから選択 される１個、２個または３個の置換基によって置換され
   うるフェニル、フェニル環が （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−
   アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレ
   ンジオキシもしくはニトロから選択される１個、２個ま
   たは３個の置換基によって置換されうるフェニル−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿８）−シク
   ロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは（Ｃ
   ＿４〜Ｃ＿８）−シクロアルキルであり、 Ｒ（３）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０）−アルキル、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿１＿０）−アルケニル、フェニル基が（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキ
   シ、ハロゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレンジオキ
   シもしくはニトロから選択される１個、２個または３個
   の置換基によって置換されうるフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿８）−シクロアルキ
   ルまたは（Ｃ＿４〜Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルであり、 Ｒ（４）およびＲ（４）′は同一であるかまたは相異な
   っていて、各々は独立して水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキシ、ハロゲン
   、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミドもしくはアミノで
   あり、 Ｒ（５）は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルで
   あり、 Ｒ（６）は以下の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中 Ｒ（７）およびＲ（８）は同一であるかまたは相異なっ
   ていて独立して水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキ
   ル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿４〜
   Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、フェニル基が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−
   アルキレンジオキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから
   選択される１個、２個または３個の基によって置換され
   うるフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたはピ
   リジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであり、 Ｒ（９）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０）−アルキル、フェニル基が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレンジオキシ、ハロゲンもしく
   はヒドロキシから選択される１個、２個または３個の基
   によって置換されうるフェニル基、フェニル基が（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキレンジオキシ、ハロ
   ゲンもしくはヒドロキシから選択される１ 個、２個または３個の基によって置換され うるフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ピリジ
   ル、ピリミジニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルカノイル
   、各フェニル基が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−ア
   ルキレンジオキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから選
   択される１個、２個または３個の基によって置換されう
   る フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル、または
   ベンゾイルであり、 Ｒ（１０）は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル
   であるかあるいは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−ア
   ルキレンジオキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから選
   択される１個、２個または３個の基によって置換されう
   るフェニル、またはフェニル基が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿２）−アルキレンジオキシ、ハロゲンもしくはヒ
   ドロ キシから選択される１個、２個または３個の基によって
   置換されうるフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   であり、 Ｒ（１１）は水素、ヒドロキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルコキシであるかまたはＲ（１２）と一緒になって結
   合を示しそしてＲ（１２）は水素であるかまたはＲ（１
   １）と一緒になって結合を示す｝から選択される部分構
   造であり、ｍは１、２、３または４であり、 ｎ′は０または１であり、 ｐは０、１、２、３または４でありそして ｘは酸素または２個の水素原子である〕で表されるカル
   シウム拮抗剤またはその生理学的に許容しうる塩を含有
   する、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の組
   成物。 １０）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中 Ｒ＾１＾１は（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（
   Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、直鎖状または分岐鎖状
   （Ｃ＿５〜Ｃ＿８）−シクロアルケニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中 Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾５およびＲ＾１＾６は同一または
   相異なっていて、独立して水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、ヒド
   ロキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ
   、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、カルボキシ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アシル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−モノ
   −もしくはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル−カルバ
   モイル、スルホ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシスル
   ホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしく はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルファ
   モイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフィニル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニル、非置換アミ
   ノであるかあるいは１個もしくは２個の、同一もしくは
   相異なる（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）−アシルまたはアリール好ましくはフェニル基で
   置換されたアミノであり、 Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは同一であるかまたは相異なってい
   て、独立してメチンまたは窒素であり、 Ｂ′、Ｃ′、Ｄ′およびＥ′は同一であるかまたは相異
   なっていて、独立してメチレン、カルボニル、非置換イ
   ミノであるかあるいは窒素において（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシルもしくはアリ
   ール好ましくはフェニルで置換されたイミノである｝で
   あり、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は同一であるかまた
   は相異なっていて、独立してフェニル、フェニル−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであり、その際各フェニル環
   は非置換であるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｉ、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチルから選
   択される１個、２個または３個の置換基で置換され、 Ａはアミン ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中 Ｒ＾１＾７は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、ア
   リール好ましくはフェニルであり、 Ｒ＾１＾８は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、ホ
   ルミル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシル、カルボキシル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルキルカルバモイルであり、 ｏは３，４，５，６または７であり、 ｐ′は２または３である｝であり、 ｍ′は２、３または４であり、 ｎ″は１、２、３または４である〕で表されるカルシウ
   ム拮抗剤またはその生理学的に許容しうる塩を含有する
   、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の組成物
   。 １１）式IIIにおいて Ｒ（２）は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
   ピルもしくはフェニルであり、 Ｒ（３）はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
   ブチル、第二ブチル、イソブチル、シクロペンチルもし
   くはシクロヘキシルであり、Ｒ（４）は水素、メトキシ
   、メチルもしくはクロロであり、 Ｒ（６）は以下の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ からの部分構造であり、 Ｒ（７）はメチルであり、 Ｒ（８）は前述の定義を有し、 Ｒ（９）はフェニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルで
   あり、その際該フェニル基は（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アル
   コキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキレンジオキシもし
   くはヒドロキシから選択される１個、２個または３個の
   基によって置換され得、ｍは３であり、 ｐは０または１であり、 そして残りの基およびｎ′が特許請求の範囲第９項に記
   載の定義を有する式IIIのカルシウム拮抗剤またはその
   生理学的に許容しうる塩を含有する、特許請求の範囲第
   １〜７項または第９項のいずれかに記載の組成物。 １２）式IVにおいて Ｒ＾１＾１がシクロヘキシル、非置換フェニルであるか
   またはメチル、第三ブチル、メトキシ、フルオロ、ニト
   ロ、シアノもしくはトリフルオロメチルによって置換さ
   れたフェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリ
   ニルであり、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３が同一または
   相異なり独立して非置換フェニルであるかまたはフルオ
   ロもしくはトリフルオロメチルによって置換された フェニルであり、そして Ａはアミン ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 〔ここでＲ＾１＾８は水素であり、Ｏは５であり、ｐ′
   は２である〕であり、 ｍ′は２でありそして ｎ″は３であり、 そして残りの基が特許請求の範囲第１０項記載の定義を
   有する式IVのカルシウム拮抗薬またはその生理学的に許
   容しうる塩を含有する、特許請求の範囲第１〜７項また
   は第１０項のいずれかに記載の組成物。 １３）４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジ
   メチル−３−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボ
   ニル−１，４−ジヒドロピリジンまたはその生理学的に
   許容しうる塩を含有する、特許請求の範囲第１〜８項の
   いずれかに記載の組成物。 １４）４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジ
   メチル−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル）−５−イソプロポキシカルボニル−１，４−ジヒド
   ロピリジンまたはその生理学的に許容しうる塩を含有す
   る、特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の組成
   物。 １５）Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−２−イソプロピ
   ル−４−メチル−２−〔２−〔４−〔４−〔２−（２，
   ４，５−トリメトキシフェニル）−エチル〕ピペラジニ
   ル〕−２−ブトキシ〕−フェニル〕−２Ｈ−１，４−ベ
   ンゾチアジン−３−オンまたはその生理学的に許容しう
   る塩を含有する、特許請求の範囲第１〜７項、９項また
   は１１項のいずれかに記載の組成物。 １６）１−〔２−（４−トリフルオロメチル）−フェノ
   キシ〕エチル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフェニ
   ル）−ブチル〕ピペラジンまたはその生理学的に許容し
   うる塩を含有する、特許請求の範囲第１〜７項、１０項
   または１２項のいずれかに記載の組成物。 １７）ラミプリル＋フェロジピンまたはラミプリル＋４
   −（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−
   ３−（１，２，４−オキソジアゾール−５−イル）−５
   −イソプロポキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジ
   ンまたはラミプリル＋Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−
   ２−イソプロピル−４−メチル−２−〔２−〔４−〔４
   −〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチ
   ル〕−ピペラジニル〕−ブトキシ〕−フェニル〕−２Ｈ
   −１，４−ベンゾチアジン−３−オンまたはラミプリル
   ＋１−〔２−（４−トリフルオロメチル）−フェノキシ
   〕−エチル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフェニル
   ）−ブチル〕−ピペラジンまたはトランドラプリル＋フ
   ェロジピンまたはトランドラプリル＋４−（２，３−ジ
   クロロフェニル）−２，６−ジメチル−３−（１，２，
   ４−オキサジアゾール−３−イル）−５−イソプロポキ
   シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジンまたはトラン
   ドラプリル＋Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−２−イソ
   プロピル−４−メチル−２−〔２−〔４−〔４−〔２−
   （３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチル〕−ピ
   ペラジニル〕−ブトキシ〕−フェニル〕−２Ｈ−１，４
   −ベンゾチアジン−３−オンまたはトランドラプリル＋
   １−〔２−（４−トリフルオロメチル）−フェノキシ〕
   −エチル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフェニル）
   −ブチル〕−ピペラジンまたはキナプリル＋フェロジピ
   ンまたはキナプリル＋４−（２，３−ジクロロフェニル
   ）−２，６−ジメチル−３−（１，２，４−オキソジア
   ゾール−５−イル）−５−イソプロポキシカルボニル−
   １，４−ジヒドロピリジンまたはキナプリル＋Ｒ−（＋
   ）−３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−メチル
   −２−〔２−〔４−〔４−〔２−（３，４，５−トリメ
   トキシフェニル）−エチル〕−ピペラジニル〕−ブトキ
   シ〕−フェニル〕−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
   −オンまたはキナプリル＋１−〔２−（４−トリフルオ
   ロメチル）−フェノキシ〕−エチル−４−〔４−ビス−
   （４−フルオロフェニル）−ブチル〕−ピペラジンまた
   は塩を形成する場合における前記単一成分の生理学的に
   許容しうる塩を含有する、特許請求の範囲第１〜４項の
   いずれかに記載の組成物。 １８）ａ）ＡＣＥ阻害剤またはその生理学的に許容しう
   る塩および ｂ）カルシウム拮抗剤またはその生理学的に許容しうる
   塩 を生理学的に許容しうる担体および場合によりさらに別
   の補助剤もしくは添加剤と一緒に適当な投与形態におい
   て配合させる、特許請求の範囲第１〜１７項のいずれか
   に記載の組成物の製造方法。 １９）高血圧、冠動脈不全および／または冠動脈性心臓
   病の治療医薬としての、特許請求の範囲第１〜１７項の
   いずれかに記載の組成物の使用。 ２０）高血圧の治療における同時、別個または周期使用
   に調整した配合製剤として ａ）特許請求の範囲第１項記載の式 I を有するＡＣＥ
   阻害剤またはその生理学的に許容しうる塩および ｂ）カルシウム拮抗剤またはその生理学的に許容しうる
   塩 を含有する組成物。 ２１）各成分が特許請求の範囲第１〜１７項のうちの１
   項もしくはそれ以上に定義したものである特許請求の範
   囲第２０項記載の組成物。