PT85843B

PT85843B - Processo para a preparacao de uma combinacao de inibidores de enzima-conversor da angiotensina com antagonistas do calcio e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85843B
Application number: PT85843A
Authority: PT
Inventors: Rainer Henning; Volker Teetz; Hansjorg Urbach; Wolfgang Ruger; Reinhard Becker
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-10-02
Filing date: 1987-10-01
Publication date: 1991-02-08
Also published as: ZA877385B; ES2043626T3; US5721244A; DE19975008I2; JP2752043B2; DK516487A; IL84054A; NO175621C; CA1317545C; DE3633496A1; EP0265685A2; JPH10182456A; HUT47030A; JPS6396136A; ATA260087A; ATE78697T1; NO1998022I1; NL980030I1; AU611863B2; GR3006042T3

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, indus trial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt/Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Reinhard Becker, Dr. Rainer Henning, Dr, Wolfgang RU ger, Dr. Volker Teetz e Dr. Hanjs jõrg Urbach, residentes na Alemanha Ocidental), para ¹¹ PROCESSO PARA A PRE1Z.RAÇÃ0 DE UMA COM BINAÇÃO DE INIBIDORES DE ENZIMA; -CONVERSOR DA ANGIOTENSINA COM ANTAGONISTAS DO CÁLCIO E DE COM» POSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CS CONTÊM”

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a uma combinação de inibidores de enzima conversor da angiotensina (inibidor ACE) com antagonistas do cálcio, bem como à sua utilização em composições farmacêuticas, em especial em composições farmacêuticas hipotensoras. Os inibidores ACE são compostos que impedem a transformação da angiotensina I na angiotensina II com acção sobre a tensão arterial. Tais compostos são descritos por exemplo nas seguintes patentes:

US-PS 4 350 633, US-PS 4 344 949, US-PS 4 294 832, US-PS 4 350 704,

EP-A 50 800, EP-A 31 741, EP-A 51 020, EP-À 49 658,

- 1 0,

ΕΡ-Α 49 605, ΕΡ-Α 29 4S8, ΕΡ-Α 46 953, ΕΡ-Α 52 870.

tes alemãs Ρ 32

Ρ 32 11 397.8,

151.6, Ρ 32 46

768.1, Ρ 31 Ρ 32 11 676.4, 503.3, Ρ 32 46

São também objecto das

Ρ 32

690.4,

Ρ 32 27 C55.O,

757.5 paten10 496.

Ρ 32 42

A sua eficácia hipotensora encontra-se bem documentada. 0s antagonistas do cálcio são compostos que influenciam a entrada dos iões de cál cio nas células, em especial nas células do músculo liso. Tais compostos bem como a sua eficácia hipotensora são descritos numa série de publicações e de patentes .

Uma vez que ambos os grupos de compostos interferem em diferentes sistemas de regulação da tensão arterial, no caso de uma utilização combi nada o efeito de um dos parceiros de combinação é poten ciado respectivamente pelo outro parceiro. Isso leva no caso de uma administração combinada a uma redução da dose dos respectivos parceiros da combinação em compara ção com a sua utilização individual. Assim pode ser reduzido ou evitado o aparecimento dos efeitos secundários conhecidos para ambas as classes de compostos. As combinações de enalapril com antagonistas do cálcio do tipo das dihidropiridinas são descritas na EP-A-180785.

Como inibidores ACE podem considerar-se os seguintes compostos da fórmula geral I ou os seus sais fisiológicamente toleráveis:

R³ 00C - CH - N - C - CH - NH - CH- (CH ) - R , í i. zn

L l₅ III, I ₂

R R 0 R·¹ COOR^Z (I )

Na qual η = 1 ou 2, R = átomo de hidrogénio, um radical alifático eventualmente substituído com 1 a 8 átomos de carbono, um radical aliciclico eventualmente substituído com 3 a 9 átomos de carbono, um radical aromático eventualmente substituído com 6 a 12 átomos de carbono, um radical aralifático eventualmente substituído com 7 a 14 átomos de carbono, um radical aliciclico - alifáti co eventualmente substituído com 7 a 14 átomos de carbo 3. 3. 3 no, um radical OR ou SR no qual R representa um radi cal alifático eventualmente substituído com 1 a 4 átomos de carbono, um radical aromático eventualmente subs tituido com 6 a 12 átomos de carbono ou um radical hete ro-aromático eventualmente substituído com 5 a 12 átomos no anel,

R¹ - átomo de hidrogénio um radical alifático eventualmente substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um radical aliciclico eventualmente substituído com 3 a 9 átomos de carbono, um radical aliciclico - alifático eventualmente substituído com 4 a 13 átomos de carbono, um radical aromático eventualmente substituído com 6 a 12 átomos de carbono, um radical aralifático eventualmente substituído com 7 a 16 átomos de carbono, um radical he tero-aromático eventualmente substituído com 5 a 12 áto mos no anel ou a cadeira lateral se necessário protegida de um aminoácido natural,

3

R e R que podem ser iguais ou diferentes e representam 1 átomo de hidrogénio, um radical alifático eventualmente substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um radical aliciclico eventualmente substituído, com 3 a 9 a tomos de carbono, um radical aromático, eventualmente substituído com 6 a 12 átomos de carbono, um radical ara lifático eventualmente substituído com 7 a 16 átomos de carbono e R e R representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados sistema cíclico heterocíclico bi- ou tricíclico com 5 a 15 átomos de carbono.

Como tais sistemas anelares podem considerar-se em especiais os referidos no seguinte grupo:

Tetrahidro - isoquinolina (A); decahidro - isoquinolina (B); octahidroindol (C); octahidro - ciclopenta / b_/ pirrol (D); 2 - azaspiro / 4.5_/- decano (E); 2 - Azas piro /~4.4.__7 nonano (E); espiro / (biciclo / 2.2.1__/ heptano) -2,3' - pirrolidina_/ (G); espiro / (biciclo /^—2.2.2_7 octano) - 2,3' - pirrolidina_7 (J); 2 - aza_ 6 9 “' triciclo/ 4, 3, 0, 1 * _/decano (I); decahidro - ciclo hepta /~bj/pirrol (J); octahidro - isoindol (K); hocta hidro - ciclopenta pirrol (L); 2, 3, 3a, 4, 5,

7a - hexahidro - indol (M); 2 - azabiciclo/~3.I.o7-hexano (N); hexahidro - ciclopenta/ b_/pirrol (0); que podem todos eles ser eventualmente substituídos. Dá-se no entanto preferência aos sistemas não substituídos.

Nos compostos que possuem diver sos átomos quirálicos podem considerar-se todos os diastéreomeros possíveis sob a forma de racematos ou enantiómeros, ou misturas dos diferentes diastéreomeros.

Os ésteres cíclicos dos aminoáci dos acima referidos apresentam as seguintes fórmulas es truturais:

COOR³

COOR

COOR³

Dá-se especial preferência aos inibidores do ACE da fórmula geral I, na qual η = 1 ou 2,

R = Átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 8 áto mos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo de cicloalquilo com 3 a 9 átomos, um grupo arilo com 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser mono, di ou trissubstituido por um gru po alquilo com (C₁ - C^), alcóxi com (C^ - C^), hidróxi, halogénio, nitro, amino, aminometilo, alquil·· -amino, com (C^ - C^) di-alquilamino tendo os radicais alquilo (C^ - C^), ^alcanoil “ amino com (C^ - C^), metilenodióxi, ciano e/ou sulfamoil, um grupo alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo arilóxi com b a 12 átomos de carbono, que pode ser substituído da mesma forma acima descrita para o grupo arilo, um grupo hetero - arilóxi mono ou bicíclico com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos do anel, dos quais 1 a 2 átomos do anel representam átomos de enxôfre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel representam átomos de azoto, que pode ser substituído como acima descrito para o grupo arilo, um grupo amino - alquilo com (C^ - C^), um grupo alcanoil - amino - alquilo tendo os radicais alcanoil e alquilo (C^ - C^), um grupo aroilamino - alquilo tendo o radical aroilo (C

e o radical alquilo (C^ - C^), um grupo alcóxi - carbonilamino - alquilo tendo o radi cal alcóxi e alquilo (C^ - C^), um grupo aril - alcoxicarbonilaraino - alquilo tendo o radical arilo (C_g - C_1?) ^{e os} radicais alcóxi e alquilo «q-cp.

um grupo aril-alquilamino-alquilo tendo o radical arilo ^C6 ^C12 e os radicais alquilo - C^_f um grupo alquilamino - alquilo tendo os radicais alquilo (C.. - C_A), dialquilamino - alquilo tendo os radicais al.

JL TX quilo (C₁ - C₄), um grupo guanidino - alquilo tendo o radical alquilo (c_x - c₄), um grupo imidazolino, indolilo, alquiltiol, com (C^ - C_z )_talquiltio - alquil tendo os radicais alquilo (C^ - C‘₄), um grupo ariltio - alquilo tendo o grupo arilo (Cg - C^, ) e o radical alquilo (C - C ₄), que pode ser substitui·· do no radical arilo conforme acima descrito para os gru pos arilo, um grupo aril - alquiltio tendo o radical arilo (Cg - C. e o radical alquilo (C^ - C₄), que pode ser substituido no radical arilo como acima descrito para o grupo arilo, um grupo carboxi - alquilo com (C^ - C₄), carboxi moilo, carbamoil-alquilo com (C_n - C ), alcoxi JL 4

- alquilo tendo os radicais alcoxi e alquilo (C^

carbonã

um grupo arilóxi - alquilo tendo o grupo arilo (Cg- C^₂) e o grupo alquilo (C^ - C₄), que pode ser substituido nc radical arilo como acima descrito para o grupo arilo ou um grupo aril - alcoxi com (Ci“ C₄) no radical alcóxi, <^C6 -

no que pode ser radical arilo e substituido no radical arilo conforme acima descrito para o grupo arilc; R¹ representa hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 áto mos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de car bono, um grupo alcínilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 9 átomos de carbono e um grupo cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carbono, um grupo ciclo

- 7 alquil - alquilo tendo o radical cicloalquilo (C^- C_g) e o radical alquilo (C^- C^), um grupo cicloalcenil - alquilo tendo o radical cicloal cenilo (C₅- C_g) e o radical alquilo (C-p C^)# um grupo arilo com 6 a 12 átomos de carbono eventualmen te hidrogenado em parte e que pode ser substituido como acima descrito para o substituinte R# arilo um grupo aril - alquilo com (C^ - C^₂) ^{no raâical}e ( Cj~ C ₄) no radical alquilo ou um grupo aroil quilo com (C?- C₁₂) no radical aroilo e ou C₂dical alquilo# que podem ambos ser substituídos confor- al no ra me acima descrito para o grupo arilo# um grupo hetero - arilo mono ou bicíclico, eventualmente hidrogenado em parte# com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos no anel dos quais 1 a 2 átomos do anel representam átomos de en xôfre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel represen tam átomos de azoto# que pode ser substituido conforme acima descrito para o grupo arilo# ou a cadeira lateral eventualmente protegida de um o( -ami·· noácido natural R¹- CH (NH^ - CCOH#

3

R e R podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio# um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono# um grupo alcenil com 2 a 6 átomos de carbono# um grupo dialquilamino - alquilo tendo os radicais (C_x- c₄), um grupo alcanoilóxi - alquilo tendo o radical alcanoil (C^- Cg) e o radical alquilo (C^- )# um grupo alcoxi ·- carboniloxi - alquilo tendo o radical alcoxi (C 2” C g e o radical alquilo (C^.- C^) # um grupo aroiloxi - alquilo tendo o radical aroilo (C^- C·^) e o radical alquilo

(C_x- C₄), um grupo ariloxi - carboniloxi - alquilo tendo o radical arilo (Cg- C-p) e o radical alquilo (C₁- C₄), um grupo arilo com 6 a 12 átomos de carbono, um grupo a ril - alquilo tendo o radical arilo cal alquilo (C^- C^),

e o radium grupo cicloalquilo com (C^- Cg) ou um grupo cicloalquil - alquilo tendo o radical cicloalquilo ( C^— Cg ) e o radical alquilo ( C^- C^ ) e

5

R e R tem as definições acima indicadas.

Dá-se especial preferência aos compostos da fórmula I na qual η = 1 ou 2,

R representa alquilo com (C^- C g), alcenilo com (C'₂~ Cg) cicloalquilo com (C 3- C g), amino-alquilo com (C^- C^), acilamino - alquilo tendo o radical acilo (c^ - Cg) e o radical alquilo (C^- C^), aroilamino - alquilo tendo radical aroilo (C_? - C₁₃), e o radical alquilo (C C ₄), alcóxi - carbonilamino - alquilo tendo os radicais alcóxi e alquilo (C^ - C₄), aril - alcoxicarbonilamino - alquilo tendo o radical arilo (Cg - C^₂) e os radicais alcoxi e alquilo (C^- C^), arilo com (Cg - C ) <l^ue P°úe ser mono, di ou tri-substituido por grupos alquilo com (C^ - C ₄), alcóxi com (C^- C^), hidróxi, halogénio, nitro amino, alquilamino com (C^- C^) dialquilamino com (C^- C^) e/ou metilenodióxi, ou 3 - indolilo, em especial metilo, etilo, ciclohexilo, tert. - butoilcarbonilami no - alquilo com (C C^), benzoil-oxicarbonilamino - alquilo com (C^ - C₄ ) ou fenilo que podem ser mono ou bi-substituido por grupos fenilo, alquilo com (C^- C₂), alcóxi com (C^ ou C ₂), hidróxi, átomos de flúor, cloro, bromo, grupos amino, alquilamino com (C C ₂), dialqui;.

amino com (c^- C₂), nitro e/ou metilenodióxi, podendo ser tri-substituido no caso do metoxi.

R 1 representa 1 átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com (C^- C g), que pode eventualmente ser substituído por amino, acilamino com (C^-

- Cg) ou benzoilamino, um grupo alcenilo com (C₂~ Cg), cicloalquilo com (Cg-Cg) cicloalcenilo com (C g- Cg), cicloalquil - alquilo com (Cg- C₇) no grupo cicloalquilo e (C^- c^) no radical alquilo, arilo com ( Cg- C^) ^{ou a}rilo parcialmente hidrogenado que podem respectivamente ser substituidos por al quilo com (C C^), alcoxi com C^ ou C₂ ou halogénio, um grupo aril - alquilo tendo o radical arilo (C θ- C ^₂e o radical alquilo a C₄ ou um grupo aroil-alquilo tendo o radical aroilo (C^- C^g) e o radical alquilo (C

- C ₂), podendo ambos ser substituidos como acima defini do para o radical arilo, o radical heterocíclico mono ou bicíclico com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos no anel, dos quais 1 a 2 átomos do anel representam átomos de enxôfre ou de oxigénio e/ou 1 a 2 átomos do anel representam átomos de azoto, ou uma cadeia lateral de 1 - aminoácido natural eventualmente protegida, mas em especial 1 átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com (C^- Cg), alcenilo com C₂ou Cg, a cadeia lateral eventualmente protegida da lisina, um grupo benzilo, 4 - metoxibenzilo 4 - etoxibenzilo, fenetilo 4 - amino - butilo ou benzoilmetilo.

3

R e R , podem ser iguais ou di ferentes, e representam 1 átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com (C^ - Cg), um grupo alcenil com (C₂~ Cg) ou aril - alquilo tendo o radical arilo (C,- C_nn) e o radib 12 cal alquilo (C^ - C ^), mas em especial 1 átomo de hidro génio, um grupo alquilo com (C^- C^) ou um grupo benzilo e

Por grupos arilo compreende-se aqui bem como mais abaixo de preferência grupos fenilo, bifenililo ou naftilo eventualmente substituídos. 0 mesmo se aplica aos radicais derivados de arilo tais como arilóxi, e ariltio.

Por grupo aroilo compreende-se em especial o grupo benzoilo. Os radicais alifáticos podem ser de cadeia linear ou ramificada.

Por um radical heterocíclico, mç nocíclico ou bicíclico com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos do anel dos quais 1 a 2 átomos do anel representam átomos de enxôfre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos do anel representam átomos de azoto compreende-se por exemplo o grupo tienilo, benzo/ b/ tienilo, furilo, piranilo, benzofurilo, pirrolilo, imadazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, inôazolilo, isoindolilo, indolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, naftaridinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, quinolinilo, pteridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo ou isotiazolilo. Estes radicais podem também ser total ou parcialmente hidrogenados.

Os alfa - aminoácidos naturais são descritos por exemplo em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XV/1 e XV/2.

No caso de representar uma ca lateral de um alfa - aminoácide natural protegido , por exemplo Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His, ou Hyp, dá-se preferên usualmente utiliza deia como

Hyl, cia para grupos de protecção aos grupos dos na química dos peptídeos (ver: Houben-Weyl, volume

XV/1 e XV/2). No caso de R^ representar a cadeia lateral protegida da lisina dá-se preferência aos grupos de

protecção amino conhecidos, mas em especial a Z, Boc, ou alcanoilo com (c, - C_r). Como grupos de protecção o

de 0 para a tirosina podem considerar-se de preferência grupos alquilo com (C^- Cg), em especial metilo ou etilo.

Dá-se especial preferência aos; compostos ácido 2 -/ N - (1-3 -etoxicarbonil - 3 -

- fenilpropil) - S - alanil__/- (IS, 3S, 5S) - 2 - aza- biciclo/^-^.3.0__/octano - 3 - carboxílico (Ramiprila), áeido 1 - - (1-S - etoxicarbonil - 3 - fenilpopil) - S - alanil_7 (2S, 3aR, 7aS) - octahidro/l Hj/indol - 2 - carboxílico (Trandolaprilo) bem como ácido 2 -

- /N-(l - S - etoxicarbonil - 3 - fenilpropil) - S -ale.

nil 7-/“l. 2. 3. 4._/-tetrahidro - isoquinolina - 3 -

- S - carboxílico ( Quinaprilo).

Os inibidores do ACE da fórmula geral I podem ser preparados fazendo reagir os seus fragmentos num solvente adequado eventualmente na presença de uma base e/ou de um agente auxiliar de ligação, e se reduzirem os compostos insaturados eventualmente formados intermediáriamente, tais como bases de Schiff, se eliminar os grupos de protecção temporáriamente introduzi dos para protecção dos grupos reactivos, se esterificarem eventualmente compostos de fórmula I com grupo (S) carboxílico (S) livre (S) e se transformarem os compostos assim obtidos eventualmente nos seus sais fisiológicamente toleráveis.

Por este processo pode-se fazer reagir por exemplo compostos da fórmula geral V com compostos de fórmula geral VI.

r³ooc-ch-n-h hooc-ch-nh-ch- (ch₉ )— R l₄ l₅ '1I 2

R* R° RCOOR (V)(VI)

Λ transformação destes compostos pode fazer-se por exemplo em analogia com os conhecidos processos de ligação de peptídeos, num solvente orgânico tal como DMF, ^c^2' DMA, na presença de agentes auxiliares de ligação tais como carbodiimidas (por exem pio dicicloexil - carbodiimida), difenil - fosfoarilazi da, anidridos de ácidos alcanofosfóricos, anidridos de ácidos di-alquil - fosfínicos ou N,N - succinimidil-car bonatos num solvente tal ccmo CH^ CN.

Os grupos amino dos compostos da fórmula V podem ser activados com tetraetil - difosfite. Os compostos da fórmula VI podem ser transforma dos em ésteres activos (por exemplo com 1 - hidroxi - benzotriazol), anidridos mistos (por exemplo com éste res do ácido cloro - fórmico), azidas ou derivados de carbodiimidas, sendo desta forma activados (ver Schrõder, Ltibke, The Peptides, Vol. I, New York 1965, páginas 76 - 136).

A reacção faz-se de preferência entre - 20°C e o ponto de ebulição da mistura da reacção.

Da mesma forma podem também fazer-se reagir compostos da fórmula VII com compostos da fórmula VIII de modo a formar compostos da fórmula I,

r³ooc- ch	- N -	c	- CH- Y¹
l⁴	k⁵	II 0	l¹ R

(VII)

(VIII)

2 na qual ou y representa amino e y representa um grupo de eliminação, ou y¹ representa um grupo de eliminação e y representa um grupo amino. Grupos de eliminação adequados são por exemplo cloro, bromo, iodo, alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi.

As reacçôes de alquilação des. te tipo são realizadas de preferência em água ou com um solvente orgânico como por exemplo um álcool alifático de cadeia curta (como o etanol), álcool benzílico, aceto nitrilo, nitrometano ou glicoléter, a uma temperatura en tre - 20°C e o ponto de ebulição da mistura de reacção, na presença de uma base como por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou uma amina orgânica.

Para além disso, os compostos

da fórmula IX podem ser condensados com compostos da fór
mula x.
R³OOC - CH - N - C - C = Q¹ Q² = Í4 >1	ç - (CH₂)_n - R ' 2
R R 0 R	COOR
(IX)	(X)
nas quais ou Q¹ representa um grupo	amino e hidrogénio

12 e Q representa oxo ou Q representa oxo e Q representa um grupo amino e átomo de hidrogénio.

A condensação faz-se de prefe rência em água ou num solvente orgânico, como por exemplo um álcool alifático de cadeia curta, a uma temperatura entre - 20°C e o ponto de ebulição da mistura de reacção na presença de um agente redutor como por exemplo NaBH^CN, obtendo-se assim, directamente os compostos da fórmula I. Podem também reduzir-se as bases de Schiff ou as enaminae obtidas como produtos intermédios, por exemplo através de hidrogenação na presença de um catalizador de metal de transição, eventualmente após isolamento prévio desses

compostos# de modo a formar

Por fim os compostos da fórmula II (n = 2) podem também ser obtidos através da transformação de compostos da fórmula IX NH₂) com com postos da fórmula XI ou sua transformação com compostos das fórmulas XII e XIII# de preferência na presença de uma base tal como um alcoólato de sódio# num solvente orgânico tal como um álcool de cadeia curta# a uma temperatura entre - 10°C e o ponto de ebulição da mistura de reacção#

R²OOC-CH=CH-COR (XI)

OCH - COOR² (XII)

R - CO - CH₃ (XIII) podendo as bases de Schiff obtidas intermediáriamente ser reduzidas conforme acima descrito e um grupo carboni lo ser transformado por via redutiva (por exemplo com um hidreto complexo) num grupo metileno.

Nas fórmulas V - XIII acima refe ^_ ridas os radicais R a R e n têm as definições indicadas para a fórmula I. Os grupos de protecção introduzidos temperáriamente para protecção de grupos reactivos que não participem na reacção# serão eliminados pelos proces sos em si já conhecidos depois de terminada a reacção (ver Schrõder# LÍIbke# loc cit.# páginas 1 a 75 e 246 a 270: Greene# Protective Groups in Organic Synthesis, Nova York 1981).

Como antagonistas do cálcio podem considerar-se os compostos da fórmula II

g na qual R representa o grupo metilo, etilo ou isopropà^ 7 lo e R representa o grupo metoxi - carbonilo, etoxi - carbonilo ou 1, 2, 4 - oxadiazol - 3 - ilo, bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis ou os compostos da fórmula III

na qual R(l), R(l)' e R(l) podem ser iguais ou diferentes e são independentes uns dos outros, e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com (C^- C^), ^umgrupo alcóxi com (C^- ^um átomo de halogénio, um grupo nitro, hidroxi, acetamido ou amino,

R(2) representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com (C₁ _ _c ) que pode ser de cadeia linear ou ramifica- 16 -

da, um grupo alcenilo com (C₃ - C-^θ) que pode ser de ca deía linear ou ramificada, um grupo fenilo que pode eventualmente ser substituido por 1, 2 ou 3 substituintes do grupo alquilo com (C^ - C^), alcóxi com (C^- Οθ), halogénio, alquilenodióxi com (C^ “ ^c ₂) ou nitro, um grupo fenil - alquilo com (C^ - C^), podendo o anel fenilo ser substituído com 1,2 ou 3 substituintes do grupo alquilo com (C^- C^), alcóxi com (C^- <3θ), halogénio alquilenodióxi com (C^ - C₂) ou nitro, um grupo cicloal quil - alquilo tendo o radical cicloalquilo (C^ - Οθ) e o radical alquilo (C^- C^) ou um grupo cicloalquilo com (C₄- C₈).

R(3) representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com (C^ - C^_o) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcenilo com (c₃ - C_lo) de cadeia linear ou ramificada, um grupo fenil - alquilo com (c^ - C^) podendo o radica:, fenilo ser substituido com 1,2 ou 3 substituintes do gru po alquilo com (C^ - ), alcóxi com (C^ - ), halogénio, alquilenodióxi com (C^- C₂) ou nitro, um grupo cicloalquilo com (C^ - Οθ) ou um grupo cicloalquil - alquilo tendo o radical cicloalquilo (C^- Οθ) e o radical alquilo (C^- C₄ ),

R(4) e R(4)’ são iguais ou diferentes e independentes uns dos outros e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com (C^- C^), um grupo alcóxi com (C^ - C₃), um átomo de halogénio, um grupo nitro, hidróxi, acetamido ou amino,

R(5) representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo com (Cj- C₃),

R(6) representa uma estrutura parcial de entre o seguin te grupo

- 17 R(7)

R(8) \—/

R(10)

R(ll) \_/

R(12) nas quais

R(7) e R(8) podem ser iguais ou diferentes e representam independentemente uns dos outros um átomo de hiâroge nio, um grupo alquilo com (C^ - C^), um grupo cicloalquilo com (C^- Cg), um grupo cicloalquil - alquilo tendo o radical cicloalcuilo (C.- C_o) e o radical alquilo 4 o (C₁ - C₄)_z um grupo fenil - alquilo com (Cj- Cg) podendo o radical fenilo ser substituído por 1,2 ou 3 radicais do grupo alquilo com (C-^ - C^), alcoxi com (C^- C^), alquilenodioxi com (C^- C₂), halogénio ou hidroxi, ou um grupo piridil - alquilo com (C^- C^)_t

R(9) representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquile com (C, - C,_r) de cadeia linear ou ramificada, um grupe fenilo podendo o radical fenilo ser substituído com 1,2 ou 3 radicais do grupo alquilo com (C^- C_z), alcoxi com (C^- C,), alquilenodióxi com (C^- C₂), halogénio ou hidroxi, um grupo fenil - alquilo com (C^- C₄) podendo o radical fenilo ser substituído por 1,2. ou 3 radicais do grupo alquilo com (C C ₄), alcóxi com (C^- C₄), alqui lenodioxi com (0_η- C_o), halogénio ou hidroxi, um grupo piridilo, pirimidinilo, alcanoilo com (C. - C_e), fenil1 □

- alcanoilo com (C^- C₄), benzoilo, podendo o radical fe nilo ser substituído respectivamente com 1,2 ou 3 radicais do grupo alquilo com (C^ - C₄), alcóxi com (C^ -

- C₄), alquilenodióxi com (0_χ- c₂)_z halogénio ou hidró-

R(10) representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com (C^ _ Cjq), um grupo fenilo podendo o radical fe18 nilo ser substituido por 1,2 ou 3 radicais do grupo alqt lo com (C^- C₄), alcóxi com (C^ - ^cp' alquilenodioxi com (C- — C?), halogénio ou hidróxi, um grupo fenil - alquilo cora (C^- C^), podendo o radical fenilo ser substituido com 1,2 ou 3 radicais do grupo alquilo com (C^~ alcóxi com (C^- C^), alcjuilenodióxi (C^- ^C2)' halogénio ou hidroxi,

R(ll) representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi, alcóxi com (C^- C^), ou representa um conjunto com R (12) uma ligação, e

R(12) representa um átomo de hidrogénio ou representa eir conjunto com R(ll) uma ligação;

e na fórmula I m representa 1, 2, 3 ou 4 n' representa 0 ou 1 p representa o, 1, 2, 3 ou 4 e

X representa um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio, ou os seus sais fisiológicamente toleráveis, ou compostos da fórmula IV

R¹¹ - 0 - ^À ^ÍCH2

R

(IV) na qual representa um grupo cicloalquilo com (Cg- Cg um grupo alcenilo com (C_o- C ), de cadeia linear ou rami

6 ficada, um grupo cicloalcenilo com (Cg- Cg),

i

I

nas quais

R¹⁴, R¹⁵ tam independentemente uns dos outros um átomo nio, um grupo alquilo com (C^ - ^um 9^ruP° cicloalquilo com (C_n- C_o), um grupo hidróxi, um grupo alcóxi coli □ o (C^ - C^)t um grupo alquiltiol com (C^- , um átomo de flúor, de cloro, bromo, iodo, um grupo nitro, ciano, tri fluormetilo, formilo, carboxilo, alcóxicarbonilo com (C^· - C , ), acilo com (C. - CJ, carbamoilo, N,N--mono ou di o i o — alquilcarbanoilo tendo os radicais alquilo (C_- C _), sul

6 fo, alcóxisulfonilo com (C^- Cg) sulfanoilo, N-mono ou N,N dialquilsulfamoilo com (C^- Cg), alquilsulfinilo com (C^ - Cg), alquilsulfonilo com (C^- Cg), amino não substituido ou substituido com um ou dois radicais iguaijs ou diferentes do grupo alquilo com (C^ — Cj (C^~ Cg) ou arilo, de podem ser iguais ou diferentes e represen de hidrogé _Ί acilo com ± o preferência grupos fenilo,

B_f C, D e E podem ser independentemente uns tomo de azoto, iguais ou diferentes e representam dos outros um grupo metino ou um á

B’, C', D' e E* podem ser iguais ou diferentes e representam independentemente uns dos outros um grupo metileno, carbonilo, imino não substituido ou substituido no átomo de azoto por um grupo alquilo com (C.- C^), acilo com

6 (C^- Cg) ou arilo, de preferência fenilo,

R e R podem ser iguais ou diferentes e representam independentemente ums dos outros um grupo fenilo, fenil—

alquilo com (C^- C^) podendo o anel fenilo ser respecti vamente não substítuido ou apresentar 1,2 ou 3 substitu intes do grupo alquilo com (C^- C₄), alcoxi com (C^- C^. , S, Cl, Br, J, ciano, nitro, ou trifluormetilo,

A representa uma amina

nas quais

R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com (Cj“ Cg) um grupo arilo de preferência fenilo,

R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com (C^ - Cg), um grupo formilo, um grupo acilo com (C,— C^), carboxilo, alcóxicarbonilo com (C,- C,-), carbe 16 lomoilo, N__mono ou Ν,Ν-âialquilcarbarmoilo com (C - Cg), o representa 3, 4, 5, 6 ou 7, p· representa 2 ou 3, m' representa 2, 3 ou 4, n representa 1, 2, 3 ou 4, bem como os seus sais fisiológicamente toleráveis.

Dá -se preferência aos compostos da fórmula iii que têm as definições acima indicadas, e nas quais R (2) representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo ou fenilo,

R(3) representa um grupo metilo, etilo, propilo, isoprc pilo, butilo, sec.__ butilo, isobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo,

R(4) representa um átomo de hidrogénio, um grupo métoxi, metilo ou um átomo de cloro,

R(6) representa uma estrutura parcial do seguinte gru po

R(7) /

-N \

R(8)

N N__ R(9)

R(7) representa um grupo metilo,

R(8) tem as definições acima indicadas,

R(9) representa um grupo fenil - alquilo com (C^- C^), podendo o radical fenilo ser substituído com 1,2 ou 3 ra dicais do grupo alcóxi com (c^~ C₂)_t alquilenodioxi com (Cl“ C₂) ou hidroxi, m representa 3, p representa 0 ou 1, bem como os seus sais fisiológicamente toleráveis, bem como os compostos da fórmula IV, na qual

R·^ representa um grupo ciclohexilo, fenilo que pode se: não substituído ou substituído com um grupo metilo, tert. __butilo, métoxi, fluor, nitro, ciano ou trifluormetilo, um grupo naftilo, quinolinilo, ou isoquinolinilo,

13

R e R podem ser iguais ou diferentes e representam independentemente um do outro um grupo fenilo que pode ser não substituído ou substituído por um átomo de fluor ou por trifluormetilo,

A representa uma amina

ΓΓ\ «—Ν— < J <^’ρ·

Q na qual R representa um átomo de hidrogénio, o representa 5, p’ representa 2, m' representa 2, n representa 3, bem como os seus sais fisiológicamente toleráveis.

Dá-se especial preferência aos seguintes compostos:

- (2,3 - diclorofenil) - 2,6 - dimetil - 3 - metoxicar bonil - 5 - etoxicarbonil - 1,4 - dihidro - piridina (Fe lodipina, fórmula II);

- (2,3 - diclorofenil) - 2,6 - dimetil - 3 - (1,2,4 -

- oxadiazol - 3 - ilo) - 5 - isopropoxilcarbonil - 1,4 -

- dihidropiridina (fórmula II);

R (+) - 3,4 - dihidro - 2-isopropil - 4-metilo - 2/ 2 - / 4 -/4 - / 2 - (3,4,5 - trimetoxifenilo) - etil/piperazinil/butoxi/fenil/—2H— 1,4 - benzotiazina - 3 - ona (fórmula III);

Ι—,/^-? -/^-4 - bis mula IV), (4 (4

- trifluormetilo)

- fluor - fenil) fenoxi /- etil - 4butil_/-piperazina (f é r bem como os seus sais fisiológicamente toleráveis com áci dos.

Têm um interesse muito especial as seguintes combinações:

ramiprilo + felodipina ou

ramiprilo + 4 - (2,3 - diclorofenil) — 2,6 — dimetil-

- 3 - (1,2,4-oxodiazol - 5- ilo) - 5 - isopropoxicar bonil - 1,4 - dihidropiridina ou ramiprilo + R—( + ) - 3,4 dihidro - 2 - isopropil -

- 4 - metil - 2 - /^_2 -/~2 - (3,4,5 - trimetoxi fenil) - etil/piperazinil/butoxi/fenil/-2H - 1,4 - benzo tiazina - 3 - ona ou ramiprilo + 1 /~2-(4 - trifluormetil) - fenoxi/etil - 4 -£Ã - bis (4 - fluorfenil) - butil/-piperazina ou trandolaprilo + felodipina ou trandolaprilo + 4 (2,3 - diclorofenil) - 2,6 - di metil - 3 - (1,2,4 - oxadiazol - 3 - ilo - 5 - isopropo xicarbonil - 1,4 - dihidropiridina ou trandolaprilo + R _ (+)-3,4- dihidro - 2 - isopropilo - 4 - metil - 2-/~2 - / 4 ~ Z ⁴ “ Z ² -(3,4,5 -

- trimetoxifenil)-etil_/piperazinil_/butoxi_/fenil__/'- 2H

- 1,4 - benzotiazina - 3 - ona ou trandolaprilo + 1 - / 2 -(4 - trifluormetil) - feno xi_J7etil - - bis (4 - fluorfenil) - butil_/- pipera zina ou quinaprilo + felodipina ou quinaprilo + 4 -(2,3 - diclorofenil) -2,6 - dimetil - 3-(1,2,4 -oxadiazol - 5 - ilo) - 5 - isopropoxicarbonil - 1,4 - dihidropiridina ou quinaprilo + R - (+) - 3,4 - dihidro— 2 - isopropil - 4 - metil - 2/-2-/4-/4-/2- (3,4,5 - trimetoxif enil) - etil/piperazinil./butoxi/fenil_i/-2H - 1,4 -

- benzotiazina - 3 - ona ou

- fenóxi_7etil piperazina, quinaprilo + 1 - /”2 -(4 - trifluormetil)

- 4 4 - bis (4 - fluorfenil) - butil_/bem como respectivamente os sais fisiológicamente tolerá veis das componentes individuais citadas, desde que estas formem sais.

A presente invenção refere-se também na generalidade às composições que contenham:

a) um inibidor da ACS da fórmula geral I ou os seus sais fisiológicamente toleráveis e

b) um antagonista do cálcio ou um dos seus sais fisiológicamente toleráveis, sob a forma de preparação combinada para administração simultânea, separada ou escalonada no tempo para tratamento da hipertensão arterial.

As composições farmacêuticas podem por exemplo ser preparadas misturando intensivamen te as componentes individuais sob a forma de pó ou disso! vendo as componentes individuais num solvente adequado, como por exemplo um álcool de cadeia curta, eliminando em seguida o solvente.

A proporção dos compostos actl vos nas preparações e combinações a que se refere a presente invenção é de preferência 1 a 15 partes em peso de inibidores do ACE para 15 a 1 partes em peso de antagonis ta do cálcio. As combinações e preparações a que se re fere a presente invenção contêm no total de preferência 0,5 a 99,5% (em peso), em especial 4 a 96% (em peso), des tes compostos activos.

Tal como já referimos acima, as composições e combinações a que se refere a presente invenção podem ser utilizadas sob a forma de composições

farmacêuticas# em especial para tratamento da hipertensão arterial, da insuficiência cardíaca e da doença coro nária.

As combinações e composições a que se refere a presente invenção podem ser administrados por via oral ou parenteral, em formulações galénicas adequadas. Para uma formulação galénica de adminis tração oral os compostos activos serão misturados com os adjuvantes usuais# tais como excipientes estabilizadores ou solventes inertes e transformados pelos métodos usuais na forma de administração adequada# como comprimidos# drageias# cápsulas duras# suspensões oleosas# alcóolicas ou aquosas ou soluções oleosas# alcoólicas ou aquosas. Como excipientes inertes podem utilizar-se por exemplo goma arábica# carbonato de magnésio# fosfato de potássio# lactose, glicose ou amido# em especial amido de milho. A preparação das composições farmacêuticas pode fazer-se tanto sob a forma de granulado seco como de granulado hú mido. Como excipientes ou solventes oleosos podem considerar-se por exemplo óleos animais e vegetais# por exemplo óleo de girassol ou óleo de fígado.

Para administração sub-cutânea ou intra-venosa os compostos activos ou os seus sais fisiológicamente toleráveis são introduzidos em soluções, suspensões ou emulsões# se desejado com os compostos usuais para este fim tais como agentes de dissolução# agentes tensio-activos ou outros adjuvantes. Como solvei tes para as combinações activas e os seus sais fisiológi camente toleráveis poetem considerar-se por exemplo: água, soro fisiológico ou alcóois# por exemplo etanol, propano -diol ou glicerina# e para além disso também soluções de açúcares tais como soluções de glicose ou de manitol ou também uma mistura dos diferentes solventes citados.

Como sais dos compostos das fórmulas I a IV podem considerar-se# consoante a natureza

- 26 ácida ou básica desses compostos, sais de metais alcali nos ou de terras alcalinas ou sais com aminas fisiológicamente toleráveis ou sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos como por exemplo HC1, HBr, ácido malcínico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido cítrico.

Os seguintes exemplos destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção, sem no entanto a limitarem a esses exemplos:

Exemplo 1;

Processo de composição para preparação combinada para administração oral de ramiprilo efelodipina

1000 comprimidos, que contêm mg de ramiprilo e 6 mg de felodipina, são preparados da seguinte forma:

Ramiprilo	2 g
Felodipina	6 g
Amido de milho	140 g
Gelatina	7,5 g
Celulose microcristalina	2,5 g
Estearato de magnésio	2,5 g

Os dois compostos activos são misturados com uma solução aquosa de gelatina. A mistu ra é seca e transformada num granulado. Misturar a celulose microcristalina e o estearato de magnésio com gra nulado. Com o granulado assim obtido comprimir 1000 comprimidos, contendo cada comprimido 2 mg de ramiprilo e 6 mg de felodipina.

F.....

V

Exemplo 2:

Processo para preparação de uma composição combinada de trandolaprilo e felodipina para administração oral

1000 comprimidos, que contêm 3 mg de trandolaprilo e 5 mg de felodipina, são preparados da seguinte forma:

Trandolaprilo	3 g
Felodipina	5 g
Amido de milho	130 g
Gelatina	8,0
Celulose microcristalina	2,0
Estearato de magnésio	2,0

Os dois compostos activos são mi turados com uma solução aquosa de gelatina. A mistura é seca e com ela prepara-se um granulado. Misturar a celulose microcristalina e o estearato de magnésio com o granulado. Com o granulado assim obtido comprimir 1000 comprimidos, contendo cada comprimido 3 mg de trandolaprilo e 5 mg de felodipina.

Exemplo 3;

Processo para preparação de uma composição combinada para administração oral de quinapri lo e felodipina

1000 comprimidos, que contêm 2,5 mg de quinaprilo e 6 mg de felodipina são preparados da seguinte forma;

Quinaprilo	2,5 g
Felodipina	5	g
Amido de milho	150	g
Gelatina	7,5	g
Celulose microcristalina	2,5	g
Estearato de magnésio	2,5	g

Os dois compostos activos são mis turados com uma solução aquosa de gelatina. A mistura é seca e com ela prepara-se um granulado. líisturar a celulose microcristalina e o estearato de magnésio com o granulado. Com o granulado assim obtido comprimir 1CCO comprimidos, contendo cada comprimido 2,5 mg de quinapri lo e 5 mg de felodipina.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- Processo para preparação de uma composição farmacêutica compreendendo

a) uma quantidade eficaz de um inibidor de enzima conversor da angiotensina (inibidor de ACE) da fórmula geral I

* X R³OOC - ÇH - N - C - CH - NH '4 ¹ 5 II ¹1 R R 0 R

*

- CH - (CH_O) -R (I)

I 2 ²

COOR na qual

N = 1 ou 2,

R = átomo de hidrogénio, um radical alifático com 1-8 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-9 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono even tualmente substituído, um radical aralifático com 7-14 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aliciclo-alifático com 7-14 átomos de ca.: bono, eventualmente substituído,

3. 3.

um radical OR ou SR no qual

R⁴ representa um radical alifático com 1-4 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente su bstituido ou um radical hetero-aromático com 5-12 átomos no anel, eventualmente substituído,

R^· representa um átomo de hidrogénio, um radical alifático com 1-6 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-9 átomos de carbono, e- 30 - ventualmente substituído, um radical aliciclo-alifático com 3-14 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventu almente substituído um radical aralifático com 7-16 átomos de carbono, even tualmente substituído, um radical hetero-aromático com 5-12 átomos no anel, eventualmente substituído, ou a ramificação eventualmente protegida de umO( -amino ácido natural,
2 3

R e R podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um radical alifático com 1-6 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-9 átomos de carbono, eventu almente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventu almente substituído, um radical aralifático com 7-16 átomos de carbono, even tualmente substituído, e

4 5

R e R formam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados um sistema bicíclico ou tricíclico heterocíclico com 5 a 15 átomos, ou dos seus sais fisiológicamente toleráveis, e

b) um antagonista do cálcio ou um dos seus sais fisioló gicamente toleráveis, caracterizado por

a) se incorporar um inibidor de ACE ou um dos seus sais fisiológicamente toleráveis e

b) um antagonista do cálcio ou um dos seus sais fisiológicamente toleráveis em conjunto com um excipiente fisiologicamente tolerável, eventualmente com outros adjuvantes ou aditivos, numa for mulação galénica adequada, sendo a proporção de inibidor de ACE de 1-15 partes em peso para 15-1 partes em peso de antagonista de cálcio.

- 2â - processo de acordo com a reivir. dicação 1, caracterizado por no inibidor ae ACE da fórmula geral I

4 5 ,

R e R formarem em conjunto com os átomos aos quais estão ligados um sistema cíclico do grupo tetrahidro-isoquinolina, âecahidro-isoquinolina, octahidro -indol, octahicro-ciclopenta/ b_/pirrol, 2-azaspiro/^—4,57decano, 2-azaspiro/ '4,4__/nonano, spiro/~(biciclo/^—2,2, l/he ptano)-2,3 *-pirrolidina 7/ soiro/ (biciclo/~~2,2,2__/octano) -2,3’ -pirrolid ina_ 7, 2 27 c~j C X iciclo/ 4,3,0,16,9__7<3ecano, de cahidro-ciclohept a/”b JZpirrol, o c t ah i d r o - i s o i n d o 1, o c t ah idro-ciclopenta/“c /pirrol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-indol, 2-azabiciclo/ 3,1,0__7-hex.ano e hexahicro-ciclopenta./ &_/pirrol, podendo todos ser eventualmente substituídos.

- 3 â -

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por no inibidor de ACE da fórmula geral I η = 1 ou 2,

R representar um átomo de hidrogénio;

um grupo alquile com 1-8 átomos de carbono;

um grupo alcenilo com 2-6 átomos de carbono;

um grupo ciclo-alquilo com 3-9 átomos de carbono;

um grupo arilo com 6-12 átomos de carbono que pode ser substituido, bisubstituido ou trisubstituido por um grupo alquilo com C^-C^, um átomo c.e halogéneo, um alcoxi com C^-C^, hidroxi, grupo nitro, amino, aminometi lo, alquil-amino com C^-C^, dialquil-amino cora C-j-C^ nos radicais alquilo, alcanoil-amino com C^-C^, metileno dioxi, ciano e/ou sulfamoilo; alcóxi com 1-4 átomos de carbono;

ariloxi com 6-12 átomos de carbono que pode ser substitu.L do do mesmo modo que descrito acima para o grupo arilo; hetero-ariloxi monocíclico ou bicíclico com 5-7 ou 8-10 átomos no anel, dos quais 1 a 2 átomos do anel representam átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel representam átomos de azoto, que pode ser substituido como acima descrito para o grupo arilo;

um grupo amino-alquilo com C^-C^ no radical alquilo;

um grupo alcanoilamino-alquilo com C^-C^ no radical alca noilo e no radical alquilo;

um grupo aroilamino-alquilo com C^-C^ no radical alquilo e Cy-C^g no radical aroilo;

um grupo alcoxi-carbonilamino-alquilo com nos radi cais alcóxi e alquilo;

um grupo aril-alcoxicarbonilamino-alquilo com C^-C^g no radical arilo e C^-C^ nos radicais alcóxi e alquilo; um grupo aril-alquilamino-alquilo com Cg-C^₂ ^no radical arilo e C^-C^ nos grupos alquilo;

um grupo alquilamino-alquilo com C^-C^ nos radicais alquí lo;

um grupo guanidino-alquilo com C^-C^ no radical alquilo; um grupo imidazolil; indolil;

um grupo alquiltio com C^-C^ no radical alquilo;

um grupo alquiltio-alquilo com C^-C^ nos radicais alquile; um grupo ariltio-alquilo com C^-C^g ^{no ra}úical arilo e C^-C^ no radical alquilo e que pode ser substituido no radical arilo como acima descrito para o grupo arilo;

um grupo aril-alquiltio com ^cg~^cj_2 ^{no ra<}^4cal arilo e C^-C^ no radical alquilo e que pode ser substituido no radi cal arilo como acima descrito para o grupo arilo;

um grupo carboxi-alquilo com C^-C^ no grupo alquilo;

um grupo carboxi; carbamoilo; carbamoil-alquilo com C^-C^ no radical alquilo;

um grupo alcoxicarbonil-alquilo com C^-C^ nos radicais alquilo;

ariloxi-alquilo com ^{no ra}-úical arilo e radical alquilo e que pode ser substituído no um grupo

Ct-C. no

1 4 radical arilo como acima descrito para o grupo arilo;

um grupo aril-alcoxi com Cg-C^₂ ^no radical arilo e C^-C^ no radical alcóxi e que pode ser substituído no radical rilo como acima descrito para o grupo arilo;

representar um átomo de hidrogénio;

um grupo alquilo com 1-6 átomos de carbono;

um grupo alcenilo com 2-6 átomos de carbono;

um grupo alcinilo com 2-6 átomos de carbono;

um grupo ciclo-alquilo com 3-9 átomos de carbono;

um grupo ciclo-alcenilo com 5-9 átomos de carbono;

um grupo cicloalquil-alquilo com C^-Cg no radical cicloalquilo e C-pC^ no radical alquilo;

um grupo cicloalcenilo-alquilo com C^-Cg no radical ci cloalcenilo e C^-C^ no radical alquilo;

um grupo arilo com 6-12 átomos de carbono, eventualmen te hidrogenado em parte e que pode ser substituído como acima descrito para R;

um grupo aril-alquilo com ^cg*^cj_2 ^{no ra<}^i^cal ^arilo e C^-C^ no radical alquilo ou um grupo aroil-alquilo com C7-C13 no radical aroilo e C.^ ou C₂ no radical alquilo podendo ambos ser substituídos como o grupo arilo acima descrito;

um grupo hetero-arilo monocíclico ou bicíclico com 5-7 ou 8-10 átomos do anel, eventualmente hidrogenado em parte, representando 1 a 2 átomos do anel átomos de en xofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel átomos de azoto, que pode ser substituido como acima descrito para o grupo arilo;

ou a ramificação eventualmente protegida de um -aminoácido natural R^CHÍNH,, )-C00H;

2 3^

R e R serem iguais ou diferentes e representarem um áto mo de hidrogénio,

- 35 um grupo alquilo com 1-6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2—6 átomos de carbono, um grupo bialquilamino-alquilo com C^-C^ nos radicais alquilo, um grupo alcanoiloxi-alquilo com C^-C^ no radical alcanoilo e no radical alquilo, um grupo alcoxi-carboniloxi-alquilo com no ra dical alcoxi e no radical alquilo, um grupo aroiloxi-alquilo com ^C7”^C^3 ^no radical aroiloxi e C^-C^ no radical alquilo, um grupo aroiloxicarboniloxi-alquilo com grupo arilo e C^-C^ no radical alquilo, um grupo arilo com 6-12 átomos de carbono, no um grupo aril-alquilo com Cg-C^₂ ^no radical arilo e ^C1~^C4 ^{nO ra<}^^lcal alquilo, um grupo ciclo-alquilo com Cg-Cg ou um grupo cicloalquil-alquilo com C^-Cg no radical cicloalquilo e C^-C^ ⁿ° radical alquilo _e terem as definições indicadas na reivindicação

1 ou 2.

_4a_

Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por no inibídor de ACE da fórmula geral I η = 1 ou 2, R representar um gruoo alquilo com C.-C^, alcenilo

1 6 com C₂-Cg, ciclo-alquilo com Cg-Cg, amino-alquilo com C^-C^ no radical alquilo, acilamino-alquilo con ^C2^_C5 ^{no ra}8ical acilamino e no radical alquu lo, aroilamino-alquilo com ^C7^_C^3 ^no radical aroilo e C^-C₄ no radical alquilo, alcoxicarbonilamino-alquilo com C^-C^ nos radicais alcoxi e alquilo, arií_Lalcoxicarbonilamino-alquilo com Cg-C^_o no radical arilo e C^-C₄ nos radicais alcoxi e alquilo, arilo com ^c6~^ci2 ^que ?^{o<le ser} substituído por um grupo alquilo com C^-C^, alcoxi com hidroxi# um áto mo de halogéneo# um grupo nitro# amino# alquilamino com C₁“C₄# dialquil-amino com C^-C^ nos radicais al quilo# E/OU metilenodioxi podendo a substituição se:r simples# dupla ou tripla# ou 3-indolil, em especial um grupo metilo# etilo# ciclohexilo# tert-butoicarbonil-amino-alquilo tendo o radical alquilo C^-C^# benzoiloxicarbonilamino-alquilo tendo o radical alquilo C^-C^ ou fenilo# que pode ser monosubstituido ou disubstituido por um grupo fenilo# alquilo com ^C1^C2' ^{alcoxi com c}i ^{ou C}2* hidroxi# um átomo de flú or# cloro, bromo# um grupo amino# alquilamino com C^-C^# dialquilamino com C^-C^ nos radicais alquilo, nitro e/ou metilenodioxi# ou trisubstituido no caso do grupo metoxi;

representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alqu;. lo com que pode ser eventualmente substituido por um grupo amino# acilamino com ^cj_^-cg ou benzooil amino# alcenilo com C2-Cg# cicloalquilo com C^-Cg# ciclo-alcenilo com C^-Cg, cicloalquil-alquilo com C^-C^ no radical cicloalquilo e C^-C^ no radical al_ quilo# arilo com Cg-C^2 ou arilo parcialmente hidro genado que podem ser respectivamente substituídos por um grupo alquilo com ^cj_~0^# alcoxi com ou C2, ou por um átomo de haiogénio# aril-alquilo com Cg-C₁₂ no radical arilo e C^-C^ no radical alquilo ou aroil-alquilo com C„-C,_o no radical aroilo e C.-C_n/ ±5 1 Z no radical alquilo que podem ambos ser substituídos no radical arilo conforme as definições anteriores# um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5-7 ou 8-10 átomos no anel# dos quais 1 a 2 áto mos do anel representam átomos de enxofre ou de oxi génio e/ou 1 a 4 átomos do anel representam átomos de azoto# ou uma ramificação de um o(-aminoácido natural eventualmente protegida# mas em especial um átomo de hidrogénio# um grupo alquilo com CX-C^# alcenilo com C_{2 O?J} q _{a ram}£fmeação eventualmente pre, tegida da lisina, o grupo benzilo, 4-metoxi-benzilo, 4-etoxi-benzilo, fenetilo, 4-amino-butilo ou benzoil-meti lo;

2 3

R e R podem ser iguais ou diferentes e representarem um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C^-Cg, alce nilo com C₂~Cg ou aril-alquilo tendo o radical arilo Cg-C₁₂ e o radical alquilo mas em especial um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C^-C^ ou benzilo; e

4 5 ~

R e R terem as definições indicadas nas reivindicações

1 ou 2.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar ácido 2-^”N-(l-S-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil_/— (IS, 3S, 5S)-2-azabiciclo^/ 3.3,0__/octano-3-carboxílic.o ou um dos seus sais fisiológicamente toleráveis.

- 6s -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar ácido 1-^ N-(l-S-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil)-S-ala.nil_/-(2S, 3aR, 7aS)-octahidro_í/ lE__/indol-2-carboxílico ou um dos seus sais fisiológicamente toleráveis.

- 7s Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar ácido 2-^ N-(l-S-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil__7··

-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-S-carboxílico, ou um dos seus sais fisiológicamente toleráveis.

F'

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado oor se utilizar um antagonista do cálcio da fórmula geral II

T T

Cl

Cl (II) na qual r6 representa um grupo

R representa um orupo metilo, etilo ou isopropilo c metoxicarbonil, etoxicarbonil ou l,2,4-oxadiazol-3-ilo, ou um dos seus sais fisiológicamente toleráveis.

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 7, caracterizado por se utilizar um antagonista do cálcio da fórmula geral Iii

D ( O >

na qual

R(l), R(l)' e R(l) podem ser iguais ou diferentes e são independentes uns dos outros e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com alcóxi com C^-Cg, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, hidroxi, acetamido ou amino;

R(2) representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado com alcenilo de cadeia line ar ou ramificada com ^C3~^cjc* fenilo que pode eventualmen te ter um, dois ou três substituintes dos grupos alquilo alcóxi com C^-Cg, halogéneo, alquilenodióxi ou nitro, fenil-alquilo com C^-C^ podendo o ter um, dois ou três substituintes do grupo ^Cl^-C4' ^{alco:xi com C}1”^C3* alquileC^-C₂ ou nitro, cicloalquil-alquilo tendo o cicloalquilo C^-Cg e o radical alquilo C^-C^, ci cloalquilo com C^-Cg, com C^-C^, com C^-C₂, anel fenilo alquilo nodioxi com com radical

R(3) representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C--C_1r,, linear ou ramificado, alcenilo com C„-C_n^ li 1 JLU 3 1G near ou ramificado, fenil-alquilo com C^-C^, podendo o radical fenilo ter um, dois ou três substituintes cio gru po alquilo com C^-C^, alcóxi com C^-Cg, halogéneo, alqui·· lenodioxi com C,-C„ ou nitro, cicloalquilo com C.-Cn e 12 4 8 cicloalquilo-alquilo com C,-C_o no radical cicloalquilo e

4 o ^C1^C4 ^{no ra}^^aca^ alquilo;

R(4) e R(4)' podem ser iguais ou diferentes e representam independentemente um do outro um átcmo de hidrogénio, um grupo alquilo col C^-C^, alcóxi com C-pCg, halogéneo, nitro, hidroxi, acetamido ou amino;

R(5) representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C^-Cg,·

R(6) repre>senta uma estrutura parcial do seguinte grupo

R(7) /

-N \

R(8)

-N N-R(9)

R(12) nas quais

R(7) e R(8) podem ser iguais ou diferentes e representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, uri grupo alquilo com C^-Ο^θ, ciclo-alquilo com C^-C^, ciclo alquil-alquilo tendo o radical cicloalquilo C^-Οθ e o re, dical alquilo C^-C^, fenil-alquilo com C^-C^, podendo o radical fenilo ter um, dois ou três substituintes do grt, po alquilo com C^-C^, alcoxi com C^-C^, alquilenodioxi com C^-C₂, halogéneo ou hidroxi, e piridil-alquilo com ^C1^C4^;

R(9) representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C^-C-^θ linear ou ramificado, fenilo podendo ter um, dois ou três substituintes do grupo alquilo com C^-C^, alcoxi com C^-C^, alquilenodioxi com C^-C₂, halogéneo ou hidroxi fenil-alquilo com C^-C^, podendo o radical fenilo ter um, dois ou três substituintes do grupo alquilo com C^-C^ alcoxi com C^-C^, alquilenodioxi com C₁-C₂, ha logéneo ou hidroxi, piridilo, pirimidinilo, alcanoilo com fenil-alcanoilo com C^-C^, benzoilo, podendo o radical fenilo ter um, dois ou três substituintes do grupo alquilo com C^-C^, alcoxi com alquilenodioxi com C^-Cj, halogéneo ou hidroxi;

R(10) representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C^-C^_Q, fenilo podendo ter um, dois ou três substituintes do grupo alquilo com alcoxi com C^-C^, alquilenodioxi com C.-C_c, halogéneo ou hidroxi, fenil-al

X z quilo com C.-C. podendo o radical fenilo ter um, dois ou

1 4 três substituintes do grupo alquilo com alcoxi con

- 4C -

C₁~C₄, alquilenodioxi com C^-C^f halogéneo ou hidroxi;

R(ll) representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, alcoxi com C^-C^ ou em conjunto com R(12) represente, uma ligação; e

R(12) representa um átomo de hidrogénio ou em conjunto com R(ll) representa uma ligação;

representando ainda na fórmula geral I m = 1, 2, 3 ou 4;

n’ = 0 ou 1;

p = 0, 1, 2, 3 ou 4; e

X um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio; ou um dos seus sais fisiológicamente toleráveis.

- 10§ Processo de acordo com uma das reivindicações antagonista do

1 a 7, caracterizado por se utilizar um cálcio da fórmula IV

R¹²

- Λ - (CH₉) i, - CH

X_r13

IV na qual rH representa um grupo cicloalquilo com C^-Cg, alcenilo com C_o-C_c linear ou ramificado, cicloalcenilo com C_c-C„,

2 6 5 8 nas quais

R·¹·⁴, R¹^ e podem ser iguais ou diferentes e represen

- 41 tam independentemente uns cos outros um átomo de hidrogé nio, um grupo alquilo com C^-Cg, cicloalquilo com Cg-C_g, hidroxi, alcoxi com C₁~C₄, alquiltio com C^-C^, F, cl, Br, J, um grupo nitro, ciano, trifluor-metil, formil, ca boxil, alcoxi-carbonil com C^-Cg, acilo com C^-Cg, carba moilo, Ν,Ν-mono-alquilcarbaihoilo com C^-Cg ou dialquil-carbamoilo com C^-Cg no radical alquilo, sulfo, alcoxi-sulfonilo com C.-C,, sulfamoilo, N-monoalquilsulfamoilo 1 o com 0,-0^ ou Ν,Ν-dialcuil-sulfamoilo com C,-C,- nos radi1 6 16 cais alquilo, alquil-sulfinilo com C^-Cg, alquil-sulfoni lo com C,-C_r, amino não substituído ou substituído com um ou dois grupos iguais ou diferentes co grupo alquilo com C^-Cg, acilo com C^-Cg ou arilo, de preferência grupos fenilo;

B, C, D, e Ξ, são iguais ou diferentes e representam independentemente uns dos outros um grupo metino ou um áto mo de azoto;

B', C', D', e X* são iguais ou diferentes e representam independentemente uns dos outros um grupo metileno, carbonilo, imino não substituído ou substituído no átomo de azoto por um grupo alquilo com acilo com C^-Cg ou arilo, de preferência fenilo:

12 13

R e R podem ser iguais ou diferentes e represe.ntam independentemente um do outro um grupo fenilo, fenil-alquilo com C^-C^., podendo o anel fenilo não ser substitui do ou ter um, dois ou três substituintes do grupo alquilo com C^-C^, alcoxi com C^-C^, F, Cl, Br, J, ciano, nitro ou trifluor-metilo:

A representa uma amina nas quais

1 ·7

R representa um átomo co hidrogénio, um grupo alquilo com C^-Cg, arilo de preferência fenilo;

R reprer-enta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C_n-C_r, formilo, acilo com C--C,., carboxilo, alco lo ã. . <

xi-carbonilo com C^-C^, carbaraoilo, N-monoalquil-car bamoilo com Ο,-Cg ou Ν,Ν-dialquil-carbamoilo com nos radicais alcuilo;

1 6

0 representa 3, 4, 5, 6 ou 7; p' representa 2 ou w- / m* representa n Λ 3 ou 4; n representa 1/ / 3 ou 4. _ p a - ã_ -1_ Processo de acordo com uraa das rej vind icações 1 a 7 ou 9, caracterizado por se utilizar um antagonista do Cd leio da fórmula geral lll,

na qual

R(2) representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo;

R(3) representa um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ciclope-ntilo, ciclohexilo;

R(4) representa um átomo de hidrogénio, um grupo metoxi, metilo ou um átomo de cloro;

R(6) representa uma estrutura parcial co seguinte grupo

R(7) representa um grupo metilo;

R(8) tem as definições anteriores;

R(9) representa um grupo fenil-alquilo com C^-C^, podendo o radical fenilo ter um, dois ou três substituin tes do grupo alcoxi com alquilenodióxi com

C^-C₂ ou hidroxi;

m representa 3;

p representa 0 ou 1;

tendo os restantes radicais e n' as mesmas definições que na reivindicação 9, ou um dos seus sais fisiológicamente toleráveis.

- 12.3 Processo de acordo com uma das rei. vindicações 1 a 7 ou 10, caracterizado por se utilizar um antagonista do cálcio da fórmula geral IV, na qual

R representa um grupo ciclohexilo, fenilo não substitui do ou substituído por metilo, tert-butilo, metoxi, flúor, nitro, ciano ou trifluor-metilo, naftilo, quinolinilo ou isocuinolinilo;

12 13

R e R podem ser iguais ou diferentes e representam independentemente um do outro um grupo fenilo não substituído ou substituído por flúor ou triflúor-metilo;

A representa uma amina

nas quais R¹⁸ representa O representa P' representa m' representa n representa e os restantes

um átomo

5;

2;

2;
3;