DK167904B1 - Farmaceutisk praeparat indeholdende en kombination af angiotensin-converting-enzyme-inhibitorer calciumantagonister samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet - Google Patents
Farmaceutisk praeparat indeholdende en kombination af angiotensin-converting-enzyme-inhibitorer calciumantagonister samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet Download PDFInfo
- Publication number
- DK167904B1 DK167904B1 DK516487A DK516487A DK167904B1 DK 167904 B1 DK167904 B1 DK 167904B1 DK 516487 A DK516487 A DK 516487A DK 516487 A DK516487 A DK 516487A DK 167904 B1 DK167904 B1 DK 167904B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- physiologically acceptable
- aryl
- preparation
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 167904 B1
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat indeholdende en kombination af Angiotensin-Conver-ting-Enzyme-inhibitorer (ACE-inhibitorer) og calciumantagonister, en fremgangsmåde til fremstilling af dette præparat 5 samt et tilsvarende lægemiddelprodukt til anvendelse ved behandling af for højt blodtryk. ACE-inhibitorer er forbindelser, der hindrer omdannelsen af angiotensin I til det som pressorstof virksomme angiotensin II. Sådanne forbindelser er f.eks. beskrevet i de følgende patentansøgninger 10 eller patentskrifter: US patentskrift nr. 4.350.633, US
patentskrift nr. 4.344.949, US patentskrift nr. 4.294.832, US patentskrift nr. 4.350.704, EP-A-50.800, EP-A-31.741, EP-A-51.020, EP-A-4 9.658, EP-A-49.605, EP-A-29.488, EP-A-46.953 og EP-A-52.870.
15 Sådanne forbindelser er desuden genstand for DE offentliggørelsesskrifterne nr. 3.226.768, 3.151.690, 3.210.496, 3.211.397, 3.211.676, 3.227.055, 3.242.151, 3.246.503 og 3.246.757.
Forbindelsernes blodtrykssænkende virkning er godt 20 dokumenteret. Calciumantagonister er sådanne forbindelser, der påvirker tilstrømningen af calciumioner i celler, især glatte muskelceller. Sådanne forbindelser samt deres blodtrykssænkende virkning er beskrevet i et stort antal publikationer, herunder patentpublikationer.
25 Da de to stofgrupper griber ind i forskellige blod tryksreguleringssystemer, opnås der ved en kombineret anvendelse en forøget effekt af den ene kombinationspartner gennem den foreliggende anden partner. Ved en kombineret anvendelse medfører dette en formindskelse af dosismængden af den fore-30 liggende kombinationspartner sammenlignet med anvendelsen af de enkelte stoffer. Herved kan man nedsætte eller undgå forekomsten af de for begge stofklasser kendte bivirkninger.
Kombinationer af enalapril og calciumantagonister fra dihydropyridin-strukturklassen er beskrevet i EP-A-35 180.785, hvor der således er tale om specielle ACE-inhibi torer og dihydropyridinderivater, og hvor anvendelsen af
UIV I O / 3UH· D I
2 den nævnte kombination til behandling af hypertoni, hjerteinsufficiens og andre coronare hjertelidelser er beskrevet. Som ACE-inhibit orer angives der imidlertid udelukkende mono-cycliske forbindelser, især prolin-derivater.
5 I J. Cardiovaskular Pharmacology 7, 88-91 (1985) er der beskrevet en kombination af den monocycliske ACE-inhibitor captopril med calciumantagonisten verapamil.
I Chemical Abstracts 102. nr. 372x (1985) er der henvist til en undersøgelse af ACE-inhibitoren enalapril 10 (monocyclisk forbindelse) og nifedipin (et nitrophenylderi-vat), og det er påvist, at der ved forsøg med rotter kan opnås en forbedret blodtrykterapi ved anvendelse af en kombination af begge præparater.
Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at man ved 15 kombination af en ACE-inhibitor med et bicyclisk ringsystem og en speciel calciumantagonist kan opnå en overraskende fordelagtig synergistisk blodtrykssænkende virkning, jf. de i det følgende angivne resultater af sammenligningsforsøg.
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er 20 ejendommeligt ved, at det indeholder a) en Angiotensin-Converting-Enzyme-inhibitor (ACE--inhibitor) med formlen * * * 25 R300C - CH - N - C - CH - NH - CH - (CH ) -R (I) i a . I c II I -i T n 2 n
R4 R3 0 R1 COORZ
hvilken 30 n er 1 eller 2, R betyder C^Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C3-C9-cycloal-kyl, amino-C1-C4-alkyl, C2-C5-acylamino-C1-C4-alkyl, C7-C13--aroylamino-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxycarbonylamino-C1-C4-alkyl, Cg-C^2-aryl-C1-C4-alkoxycarbonylamino-C1-e4-al]^l, 35 Cg-Ci2-aryl, der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med Ci-04-alkyl, C;j_-C4-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, DK 167904 B1 3 amino, Ci-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino og/eller methy-lendioxy, eller 3-indolyl, især methyl, ethyl, cyclohexyl, tert. butoxycarbonylamino-C1-C4-alkyl, benzoyloxycarbonyl-amino-C1-C4-alkyl eller phenyl, der kan være mono- eller 5 disubstitueret med phenyl, C1-C2-alkyl, c^- eller c2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, -alkylamino, di-
Cj_-C^-alkylamino, nitro og/eller methylendioxy, eller tri-substitueret i tilfælde af methoxy, R1 betyder hydrogen eller C^-Cg-alkyl, der eventuelt 10 kan være substitueret med amino, C-^-Cg-acylamino eller ben-zoylamino, C2-C6-alkenyl, C3-C9-cycloalkyl, Cs-Cg-cycloal-kenyl, C3-Cy-cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C6-C12-aryl eller del-hydrogeneret aryl, der hver gang kan være substitueret med C1-C4-alkyl, C]_- eller C2-alkoxy eller halogen, C6-C12-aryl-15 -C-^-04-alkyl eller C7“Ci3_aroyl-C1-C2-alkyl, der begge kan være substitueret i arylgruppen som ovenfor defineret, en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, eller 20 en sidekæde af en naturligt forekommende, eventuelt beskyttet α-aminosyre, men især hydrogen, Cj-Cj-alkyl, C2- eller c3--alkenyl, den eventuelt beskyttede sidekæde af lysin, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, phenethyl, 4-amino-butyl eller benzoylmethyl.
25 R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen,
Ci-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl eller C6-C12-aryl-C1-C4-alkyl, men især hydrogen, (^-04-alkyl eller benzyl, og R^ og R5 sammen med de atomer, som bærer dem, danner et ringsystem valgt blandt tetrahydroisoquinolin, decahydro-30 isoquinolin, octahydroindol, octahydrocyclopenta[b]pyrrol, 2-azaspiro[4,5]decan, 2-azaspiro[4,4]nonan, spiro[(bicyclo-[2,2 , l]heptan) -2,3 '-pyrrolidin], spiro[ (bicyclo[2,2,2]oc-tan)-2,3'-pyrrolidin], 2-azatricyclo[4,3,0,i6'9]decan, de-cahydrocyclohepta[b]pyrrol, octahydroisoindol, octahydro-35 cyclopenta [c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol, 2-aza-bicyclo[3,l,0]-hexan og hexahydrocyclopentafb]pyrrol, som 4 υκ ib/au# κ ι alle eventuelt kan være substitueret, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, og b) en calciumantagonist med formlen 5 (II) R6OOC'>-|/^Y'r7 10 »3c H *3 i hvilken R6 betyder methyl, ethyl eller isopropyl, og R7 betyder methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller 1,2,4-oxadia-zol-3-yl, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
15 Ved de forbindelser, som indeholder flere chirale atomer, kommer alle mulige diastereomere som racemater eller enantiomere eller blandinger af forskellige diastereomere på tale.
De cycliske aminosyreestere, der kommer på tale, har 20 de følgende strukturformler: DK 167904 B1 5 COOR3 COOR3__ kA/w-· (Vi
Λ 5 \<n>COOR
9i .
10 £ E p NN/ C00R
C00k3 "V- (V>C00R3
' I
15 £ Η I
Ct^y 8~· 20 - ' K ^ \^-COOK3 ^(^'-COOR3 ^^J’^fcOOR3
i I
25 M n 2
Ved aryl skal der her og i det følgende fortrinsvis forstås eventuelt substitueret phenyl, biphenylyl eller naphthyl. Tilsvarende gælder for de af aryl af ledede grupper 30 som aryloxy og arylthio. Ved aroyl skal der især forstås benzoyl. De aliphatiske grupper kan være ligekædede eller forgrenede.
Ved en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er 35 svovl- eller oxygenatomer og/eller hvoraf 1-4 ringatomer er nitrogen, skal eksempelvis forstås thienyl, benzo[b]thienyl,
LiIV lo/au^f D I
6 furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolyl, cinnolinyl, pteri-5 dinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl eller isothiazolyl. Disse grupper kan også være delvis eller fuldstændig hydrogeneret .
Naturligt forekommende α-aminosyrer er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bd.
10 XV/1 og XV/2.
Såfremt R1 betyder en sidekæde af en beskyttet, naturligt forekommende α-aminosyre, såsom beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp, foretrækkes der som beskyttelsesgrupper de 15 inden for peptidkemien gængse grupper (jf. Houben-Weyl, bind XV/1 og XV/2). Såfremt R1 betyder den beskyttede lysin--sidekæde, foretrækkes de kendte amino-beskyttelsesgrupper, især Z, Boc eller C^g-alkanoyl. Som O-beskyttelsesgrupper for tyrosin foretrækkes der C^-g-alkyl, især methyl eller 20 ethyl.
Særligt foretrukket er forbindelserne 2-[N-(l-S-eth-oxycarbonyl-3 -phenylpropyl) -S-alanyl ] - (IS, 3S, 5S) -2-azabicyc-lo[3.3.0]octan-3-carboxylsyre (ramipril), l-[N-(l-S-ethoxy-. carbony 1-3-phenylpropyl) -S-alanyl] (2S, 3aR,7aS) octahydro[lH]-25 indol-2-carboxylsyre (trandolapril) samt 2-[N-(l-S-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl] -1.2.3.4-tetrahydroiso-quinolin-3-S-carboxylsyre (quinapril).
ACE-inhibitorerne med formlen (I) kan fremstilles ved, at fragmenter deraf omsættes indbyrdes i et egnet opløs-30 .ningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en base og/eller et koblingshjælpemiddel, og eventuelt intermediært dannede, umættede forbindelser, såsom Schiff'ske baser, reduceres, temporært indførte beskyttelsesgrupper til beskyttelse af reaktive grupper fraspaltes, forbindelser med formlen (I) 35 med fri(e) carboxylgruppe(r) eventuelt forestres, og de frem- komne forbindelser eventuelt overføres i deres fysiologisk DK 167904 B1 7 acceptable salte.
På den nævnte måde kan der f.eks. omsættes forbindelser med formlen 5 R300C-CH-N-H (V) i« A* med forbindelser med formlen 10 HOOC-CH-NH-CH-(CH2)n-R (VI) R1 COOR2
Omsætningen af disse forbindelser kan f.eks. ske analogt med de kendte peptidkoblingsfremgangsmåder i et 15 organisk opløsningsmiddel, såsom DMF, CH2CI2 eller DMA i nærværelse af koblingshjælpemidler, såsom carbodiimider (f.eks. dicyclohexylcarbodiimid), diphenylphosphoarylazid, alkan-phosphorsyreanhydrider, dialkylphosphinsyreanhydrider eller Ν,Ν-succinimidylcarbonater i et opløsningsmiddel, såsom 20 CH3CN. Aminogrupper i forbindelser med formlen (V) kan aktiveres med tetraethyldiphosphit. Forbindelserne med formlen (VI) kan overføres i aktive estere (f.eks. med 1-hydroxyben-zotriazol), blandede anhydrider (f.eks. med chlormyresyre-estere), azider eller carbodiimid-derivater og dermed ak-25 tiveres (jf. Schroder, Liibke, The Peptides, bind 1, New York 1965, side 76-136). Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur mellem -20'C og reaktionsblandingens kogepunkt .
Ligeledes kan forbindelser med formlen 30 R3OOC - CH - N - C - CH - Y1 (VII) R4 R5 i R1 35 omsættes med forbindelser med formlen δ υκ b i Υ2 - CH - (CH2)n - R (VIII) COOR2 5 under dannelse af forbindelser med formlen (I) , i hvilke formler Y1 betyder amino, og Y2 betyder en afgangsgruppe, eller Y1 betyder en afgangsgruppe, og Y2 betyder amino. Egnede afgangsgrupper er f.eks. Cl, Br, I, alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy.
10 Alkyleringer af denne art gennemføres hensigtsmæssigt i vand eller et organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere aliphatisk alkohol, (såsom ethanol), benzylalkohol, aceto-nitril, nitromethan eller glycolether, ved en temperatur mellem -20°C og reaktionsblandingens kogepunkt i nærværelse 15 af en base, såsom et alkalimetalhydroxid eller en organisk amin.
Desuden kan forbindelser med formlen R300C -CH-N-C-C =01 (IX)
20 I
R4 R5 0 R1 kondenseres med forbindelser med formlen 25 Q2 =C - (CH2)n - R (X) COOR2 30 hvor enten Q1 betyder amino + hydrogen, og Q2 betyder oxo, eller Q1 betyder oxo, og Q2 betyder amino + hydrogen.
Kondensationen gennemføres hensigtsmæssigt i vand .eller et organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere aliphatisk alkohol, ved en temperatur mellem -20°c og reaktions-35 blandingens kogepunkt i nærværelse af et reduktionsmiddel, såsom NaBH3CN, hvorved der direkte fås forbindelser med DK 167904 B1 9 formlen (I). De som mellemprodukter fremkommende Schiff'ske baser eller enaminer kan imidlertid også reduceres, eventuelt efter forudgående isolering, under dannelse af forbindelser med formlen (II), f.eks. ved hydrogenering i nærværelse af 5 en overgangsmetal-katalysator.
Endelig fører også omsætningen af forbindelser med formlen (IX) (Q1 = H + NH2) med forbindelser med formlen R2OOC-CH=CH-COR (XI) 10 eller omsætning med forbindelser med formlen OCH-COOR2 (XII) 15 og forbindelser med formlen R-CO-CH3 (XIII) hensigtsmæssigt i nærværelse af en base, såsom natriumalko-20 holat, i et organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, ved en temperatur mellem -10“C og reaktionsblandingens kogepunkt, til forbindelser med formlen (II) (n = 2), hvorved intermediært fremkommende Schiff'ske baser som beskrevet ovenfor reduceres, og en carbonylgruppe reduktivt overføres 25 i methylen (f.eks. med et komplekst hydrid).
I de ovenfor anførte formler (V) til (XIII) er R--R5 og n defineret som under formlen (I). Beskyttelsesgrupper, der er indført temporært til beskyttelse af reaktive grupper, som ikke deltager i reaktionen, fraspaltes efter 30 endt reaktion på i og for sig kendt måde (jf. Schroder, Liibke, jf. ovenfor, side 1-75 og side 246-270, Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", New York 1981).
På tale som calciumantagonister kommer som allerede nævnt forbindelserne med formlen 35
UIV ID/»UH- D I
10 L !l (id 5 R6OOC R7
H C N
H J
10 i hvilken R6 betyder methyl, ethyl eller isopropyl, og R7 betyder methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller 1,2,4-oxadia-zol-3-yl, samt deres fysiologisk acceptable salte.
Særligt foretrukket er 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6--dimethyl-3-methoxycarbonyl-5-ethoxycarbonyl-l, 4-dihydropy-15 ridin (felodipin, formel (II)), 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6--dimethyl-3- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -5-isopropoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin (formel (II))samt fysiologisk acceptable salte deraf med syrer.
Af særlig interesse er de følgende kombinationer: 20 ramipril + felodipin eller ramipril + 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-3-(1,2,4-oxo-diazol-5-yl)-5-isopropoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin eller trandolapril + felodipin eller trandolapril + 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-3-(1,2,4-25 -oxadiazol-3-yl) -5-isopropoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin eller quinapril + felodipin eller quinapril + 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-3-(1,2,4- oxodiazol-5-yl)-5-isopropoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin 30 eller i hvert tilfælde de fysiologisk acceptable salte af de nævnte enkeltkomponenter, for så vidt disse danner salte.
Opfindelsen angår også ganske alment lægemiddelprodukter, som indeholder 35 a) en ACE-inhibitor med formlen (I) ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf og DK 167904 B1 11 b) en calciumantagonist med formlen (II) ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf som kombinationspræparat til samtidig, adskilt eller tidsmæssig trinvis anvendelse ved behandling af for højt blod-5 tryk.
De farmaceutiske præparater kan f.eks. fremstilles ved, at de enkelte komponenter blandes intensivt som pulvere, eller ved, at de enkelte komponenter opløses i et egnet opløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, hvorpå opløsnings-10 midlet fjernes.
Forholdet mellem de aktive stoffer i de her omhandlede kombinationer og præparater udgør fortrinsvis 1-15 vægtdele ACE-inhibitor til 15-1 vægtdele calciumantagonist. De her omhandlede kombinationer og præparater indeholder i alt 15 fortrinsvis 0,5-99,5 vægtprocent, især 4-96 vægtprocent af disse aktive stoffer.
Som anført ovenfor, kan de her omhandlede præparater og kombinationer anvendes i lægemidler, især til behandling af forhøjet blodtryk, hjerteinsufficiens og coronar hjerte-20 sygdom.
De følgende resultater af sammenligningsforsøg viser de her omhandlede præparaters overraskende synergistiske virkning i forhold til de kendte præparater.
Forbindelserne ramipril (RA), enalapril (EN) og felo-25 dipin (FE) afprøves som enkeltbestanddele og i kombination på spontant hypertensive, voksne rotter (SHR-rotter) med hensyn til deres blodtrykssænkende egenskaber. Herved får grupper på hver gang ca. 12-15 rotter 1-10 mg RA pr. kg, 1-3 mg FE pr. kg eller kombinationer af begge præparater.
30 Til sammenligning får en anden gruppe på 3 rotter 3 mg FE pr. kg + 1 mg EN-maleinat pr. kg. En kontrolgruppe undersøges ligeledes med hensyn til blodtrykket, plasma-CE-aktiviteten og legemsvægten.
Der fås følgende resultater: DK 167904 B1 12
Forsøg Dosis MPB CE n Legems- (mg/kg) (mmHg) (nmol/ml*min) vægt (g) CON 1 - 181±5 75±3 12 338±4 5 CON 2 - 159±7 102±5 12 291+4 RA1 1 151±6 28±5§ 12 289±3 10 RA10 10 113±4§ 9+2§ 12 319±3 FE1 1 161±5 135±4§ 11 271±3 FE3 3 150±5 142±3§ 13 283±3 15 RA1FE1 1+1 159±7 53±5§ 10 307±5 RA1FE3 1+3 137±4§ 38±4§ 13 329±6 20 EN1FE3 1+3 160±6 54±8§ 10 331±5 CONI, CON2: Kontrolforsøg; RA = ramipril; EN = enalapril-ma-leinat; FE = felodipin; 1,3,10: 1,3 og 10 mg/kg én gang dagligt oralt i 3 uger; 25 MPB: gennemsnitligt arterielt blodtryk; CE: plasma-converting enzyme-aktivitet; §: p < 0,05 i sammenligning med kontrolforsøg.
Det ses, at ramipril indgivet alene nedsætter blodtrykket alt efter doseringens størrelse.
30 Felodipin som enkeltbestanddel fører ved lav dosering til en ringe, ved høj dosering til en tydelig antihypertensiv virkning, men CE-aktiviteten nedsættes ikke.
Ved samtidig dosering af ramipril og felodipin (1 mg + 3 mg) opnås en synergistisk blodtryksænkning.
35 Ved samtidig dosering af enalapril og felodipin (1 rag + 3 mg) optræder en sådan synergistisk blodtryksænkning derimod ikke.
De her omhandlede præparater og kombinationer kan indgives oralt eller parenteralt i et tilsvarende farmaceu-40 tisk præparat. Til en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de hertil gængse tilsætningsstoffer, såsom bærestoffer, stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler og bringes ved gængse metoder på egnede indgivelses- DK 167904 B1 13 former, såsom tabletter, dragées, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller olieholdige suspensioner eller vandige, alkoholiske eller olieholdige opløsninger. Som indifferent bærer kan der f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumcar-5 bonat, kaliumphosphat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Herved kan fremstillingen ske både som tørgranulat og fugtigt granulat. På tale som olieagtige bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegetabilske og animalske olier, såsom solsikkeolie eller levertran.
10 Til subkutan eller intravenøs applikation bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk acceptable salte, om ønsket med de hertil gængse stoffer som opløsningsformidlere, emulgatorer eller andre hjælpestoffer, i opløsning, suspension eller emulsion. På tale som opløsningsmidler 15 til de aktive kombinationer og de tilsvarende fysiologisk •acceptable salte kommer f.eks. vand, fysiologiske kogsaltopløsninger eller alkoholer, såsom ethanol, propandiol eller glycerol, desuden sukkeropløsninger som glucose- eller man-nitolopløsninger eller også en blanding af de forskellige 20 ovenfor anførte opløsningsmidler.
På tale som salte af forbindelserne med formlen (I) til (IV) kommer, afhængigt af disse forbindelsers sure eller basiske natur, alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte eller salte med fysiologisk acceptable aminer eller salte med 25 uorganiske eller organiske syrer, såsom HCl, HBr, H2S04, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre og citronsyre.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
30 Eksempel 1
Fremstilling af et oralt kombinationspræparat ud fra ramipril og felodipin.
Der fremstilles 1000 tabletter, som indeholder 2 mg ramipril og 6 mg felodipin, som følger: 35 ramipril 2 g felodipin 6 g DK 167904 B1 14 majsstivelse 140 g gelatine 7,5 g mikrokrystallinsk cellulose 2,5 g magnesiumstearat 2,5 g 5
Begge de aktive stoffer blandes i en vandig gelatineopløsning. Blandingen tørres og formales til et granulat. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes med granulatet. Det således fremstillede granulat presses til 10 1000 tabletter, hvorved hver tablet indeholder 2 mg ramipril og 6 mg felodipin.
Eksempel 2 15 Fremstilling af et oralt kombinationspræparat ud fra tran-dolapril og felodipin.
Der fremstilles 1000 tabletter, som indeholder 3 mg trandolapril og 5 mg felodipin, som følger: trandolapril 3 g 20 felodipin 5 g majsstivelse 130 g gelatine 8,0 g mikrokrystallinsk cellulose .2,0 g magnesiumstearat 2,0 g 25
Begge de aktive stoffer blandes med en vandig gelatineopløsning. Blandingen tørres og formales til et granulat. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes med granulatet. Det således fremstillede granulat presses til 30 1000 tabletter, hvorved hver tablet indeholder 3 mg tran dolapril og 5 mg felodipin.
Eksempel 3
Fremstilling af et oralt kombinationspræparat ud fra quina-35 pril og felodipin.
Der fremstilles 1000 tabletter, som indeholder 2,5 g DK 167904 B1 15 quinapril og 6 mg felodipin, som følger: quinapril 2,5 g felodipin 5 g majsstivelse 150 g 5 gelatine 7,5 g mikrokrystallinsk cellulose 2,5 g magnesiumstearat 2,5 g
Begge de aktive stoffer blandes med en vandig gela-10 tineopløsning. Blandingen tørres og formales til et granulat. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes med granulatet. Det således fremstillede granulat presses til 1000 tabletter, hvorved hver tablet indeholder 2,5 mg quinapril og 5 mg felodipin.
Claims (5)
1. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder a) en Angiotensin-Converting-Enzyme-inhibitor (ACE-inhibitor) 5 med formlen * * * r3ooc - ch-h-c-ch-hh-ch - (ch ) -R (I) i* is 0 i1 toOR2 2n i hvilken n er 1 eller 2, R betyder C^-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, C3-Cg-cycloal-15 kyl, amino-C1-C4-alkyl, C2“C5-acylamino-C1-C4-alkyl, C7-C13--aroylamino-Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxycarbonylamino-Ci-C4-alkyl, C6”Ci2-aryl-Ci-C4-alkoxycarb°nylamino-Ci-C4-alkylf c6"ci2“aryl, cler kan være mono-, di- eller trisubstitueret med -alkyl, C±~C/i-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, 20 amino, C]_-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino og/eller methy-lendioxy, eller 3-indolyl, især methyl, ethyl, cyclohexyl, tert.butoxycarbonylamino-C1-C4-alkyl, benzoyloxycarbonyl-amino-c1-C4-alkyl eller phenyl, der kan være mono- eller disubstitueret med phenyl, C^-C2-alkyl, C^- eller C2-alkoxy, 25 hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, C]_-C4-alkylamino, di-0^-04-alkylamino, nitro og/eller methylendioxy, eller trisubstitueret i tilfælde af methoxy, R1 betyder hydrogen eller C^-Cg-alkyl, der eventuelt kan være substitueret med amino, C^^-Cg-acylamino eller ben-30 zoylamino, C2-Cg-alkenyl, C3-C9-cycloalkyl, Cs-Cg-cycloal-kenyl, ^-Cy-cycloalkyl-^-^-alkyl, Cg-C12-aryl eller delhydrogener et aryl, der hver gang kan være substitueret med Ci-C4-alkyl, C^- eller C3-alkoxy eller halogen, Cg-C^-aryl--Ci-C4-alkyl eller C7-C13-aroyl-C1-C2-alkyl, der begge kan 35 være substitueret i arylgruppen som ovenfor defineret, en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller DK 167904 B1 17 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekæde af en naturligt forekommende, eventuelt beskyttet α-aminosyre, men især hydrogen, C1-C3-alkyl, C2- eller C3-5 -alkenyl, den eventuelt beskyttede sidekæde af lysin, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, phenethyl, 4-amino-butyl eller benzoylmethyl R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl eller Cg-C12-aryl-C1-C4-alkyl, 10 men især hydrogen, -alkyl eller benzyl, og R4 og R5 sammen med de atomer, som bærer dem, danner et ringsystem valgt blandt tetrahydroisoquinolin, decahydro-isoquinolin, octahydroindol, octahydrocyclopenta[b]pyrrol, 2-azaspiro[4,5]decan, 2-azaspiro[4,4]nonan, spiro[(bicyclo-15 [2,2,1] heptan)-2,3*-pyrrolidin], spiro[(bicyclo[2,2,2]oc- tan)-2,3'-pyrrolidin], 2-azatricyclo[4,3,0,l6^]decan, de-cahydrocyclohepta[b]pyrrol, octahydroisoindol, octahydro-cyclopenta [c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol, 2-aza-bicyclo[3,1,0]-hexan og hexahydrocyclopenta[b]pyrrol, som 20 alle eventuelt kan være substitueret, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, og b) en calciumantagonist med formlen 25
6 X τΡ (II) H3C H “3 30 i hvilken R6 betyder methyl, ethyl eller isopropyl, og R7 betyder methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller 1,2,4-oxadia-zol-3-yl, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, 35 at det indeholder 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-3-meth-oxycarbonyl-5-ethoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin eller et 18 fysiologisk acceptabelt salt deraf.
3. Præparat ifølge krav 1, k e n-d e t e g n e t ved, at det indeholder ramipril + felodipin eller 5 ramipril + 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-3-(1,2,4-oxo-diazol-5-yl)-5-isopropoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin eller trandolapril + felodipin eller trandolapril + 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-3-(1,2,4--oxadiazol-3-yl) -5-isopropoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin 10 eller quinapril + felodipin eller quinapril + 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-3-(1,2,4--oxodiazol-5-yl) -5-isopropoxycarbonyl-l, 4-dihydropyridin eller 15 hver gang de fysiologisk acceptable salte af de nævnte enkelte komponenter, for så vidt disse danner salte.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man bringer a) en ACE-inhibitor eller et fysiologisk acceptabelt salt 20 deraf og b) en calciumantagonist eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf sammen med en fysiologisk acceptabel bærer og eventuelt yderligere hjælpe- eller tilsætningsstoffer på en egnet indgivelsesform. 25
5. Lægemiddelprodukt, kendetegnet ved, at det indeholder a) en ACE-inhibitor med formlen (I) ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf og b) en calciumantagonist med formlen (II) ifølge krav 1 30 eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf som kombinationspræparat til samtidig, delt eller tidsmæssig trinvis anvendelse ved behandling af for højt blodtryk.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863633496 DE3633496A1 (de) | 1986-10-02 | 1986-10-02 | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3633496 | 1986-10-02 | ||
| AT260087 | 1987-10-08 | ||
| AT0260087A AT402894B (de) | 1986-10-02 | 1987-10-08 | Kombination von angiotensin-converting-enzyme- hemmern mit calciumantagonisten sowie ein erzeugnis, das diese enthält, zur anwendung bei der behandlung des bluthochdrucks |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK516487D0 DK516487D0 (da) | 1987-10-01 |
| DK516487A DK516487A (da) | 1988-04-03 |
| DK167904B1 true DK167904B1 (da) | 1994-01-03 |
Family
ID=36747182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK516487A DK167904B1 (da) | 1986-10-02 | 1987-10-01 | Farmaceutisk praeparat indeholdende en kombination af angiotensin-converting-enzyme-inhibitorer calciumantagonister samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5098910A (da) |
| EP (1) | EP0265685B1 (da) |
| JP (2) | JP2752043B2 (da) |
| KR (1) | KR970005838B1 (da) |
| AR (1) | AR243083A1 (da) |
| AT (2) | ATE78697T1 (da) |
| AU (1) | AU611863B2 (da) |
| CA (1) | CA1317545C (da) |
| DD (1) | DD272035A5 (da) |
| DE (3) | DE3633496A1 (da) |
| DK (1) | DK167904B1 (da) |
| EG (1) | EG18081A (da) |
| ES (1) | ES2043626T3 (da) |
| FI (1) | FI874281A (da) |
| GR (1) | GR3006042T3 (da) |
| HU (1) | HU199302B (da) |
| IE (1) | IE59975B1 (da) |
| IL (1) | IL84054A (da) |
| LU (1) | LU90345I2 (da) |
| MA (1) | MA21072A1 (da) |
| MX (1) | MX8639A (da) |
| NL (1) | NL980030I2 (da) |
| NO (2) | NO175621C (da) |
| NZ (1) | NZ221989A (da) |
| PT (1) | PT85843B (da) |
| ZA (1) | ZA877385B (da) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| HU199681B (en) * | 1986-11-03 | 1990-03-28 | Sandoz Ag | Process for producing new pharmaceutical composition against hypertension and atonic cardiac decomposition |
| FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
| USH734H (en) * | 1988-03-07 | 1990-02-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ACE inhibitor |
| JPH01275529A (ja) * | 1988-03-21 | 1989-11-06 | E R Squibb & Sons Inc | 晩発性運動障害の抑制治療剤 |
| DE3818245A1 (de) * | 1988-05-28 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| EP0391462A1 (en) * | 1989-04-05 | 1990-10-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Synergistic compositions containing ketanserin |
| TW197945B (da) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| DE4109134A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril |
| US6162802A (en) * | 1992-03-10 | 2000-12-19 | Papa; Joseph | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor |
| DE4314962A1 (de) * | 1993-05-06 | 1994-11-10 | Bayer Ag | Substituierte Piperazine |
| JP3057471B2 (ja) | 1993-06-07 | 2000-06-26 | 武田薬品工業株式会社 | アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤 |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| US5658832A (en) * | 1994-10-17 | 1997-08-19 | Regents Of The University Of California | Method of forming a spacer for field emission flat panel displays |
| JPH11500140A (ja) | 1995-03-16 | 1999-01-06 | ファイザー・インコーポレーテッド | アムロジピン、アムロジピン塩、もしくはフェロジピンとａｃｅ阻害薬とを含有する組成物 |
| FR2733911B1 (fr) * | 1995-05-09 | 1998-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires |
| EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| PL353199A1 (en) * | 1999-08-30 | 2003-11-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| US20040005359A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Cheng Xiu Xiu | Controlled release oral dosage form |
| US20050101640A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-05-12 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| US20040147566A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-07-29 | Amedeo Leonardi | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| US20050032784A1 (en) * | 2003-04-01 | 2005-02-10 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Combination drug therapy for treating hypertension |
| KR100546710B1 (ko) | 2003-07-02 | 2006-01-26 | 엘지.필립스 엘시디 주식회사 | 액정표시장치의 아날로그 버퍼회로 |
| ZA200704767B (en) * | 2004-11-05 | 2008-08-27 | King Pharmaceuticals Res & Dev | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| US20110123612A1 (en) * | 2008-04-10 | 2011-05-26 | Sung Wuk Kim | Pharmaceutical preparation containing non-dihydropyridine calcium channel blocker and angiotensin-2 receptor blocker |
| MX2012009689A (es) | 2010-02-24 | 2012-09-12 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulaciones farmaceuticas solidas de ramipril y besilato de amlodipino y su preparacion. |
| RU2543637C2 (ru) * | 2012-12-06 | 2015-03-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здавоохранения Российской Федерации | Пролонгированная фармацевтическая композиция гипотензивного действия и способ ее изготовления |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AT358908B (de) * | 1979-02-20 | 1980-10-10 | Heinzle August | Stickmaschine |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| DE3032709A1 (de) * | 1980-08-30 | 1982-04-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| ATE20469T1 (de) * | 1980-10-23 | 1986-07-15 | Schering Corp | Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| SU1327787A3 (ru) * | 1981-11-05 | 1987-07-30 | Хехст Аг (Фирма) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| US4634716A (en) * | 1982-09-30 | 1987-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4584294A (en) * | 1984-11-07 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents |
| IL77843A (en) * | 1985-02-11 | 1989-07-31 | Syntex Inc | Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5256687A (en) * | 1985-09-09 | 1993-10-26 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure |
| US4761420A (en) * | 1986-06-13 | 1988-08-02 | Laboratoires Syntex S.A. | Antihypertensive dihydropyridine derivatives |
| DE3629060A1 (de) * | 1986-08-27 | 1988-03-03 | Bayer Ag | Kombination von positiv inotrop wirkenden dihydropyridinen mit ace-hemmern, sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| US4882894A (en) * | 1986-10-14 | 1989-11-28 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Agent for imparting antistatic characteristics to a thermoplastic polymer and a thermoplastic polymer composition containing the agent |
| FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
-
1986
- 1986-10-02 DE DE19863633496 patent/DE3633496A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-09-29 AT AT87114164T patent/ATE78697T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-29 DE DE8787114164T patent/DE3780753D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-29 ES ES87114164T patent/ES2043626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-29 DE DE1999175008 patent/DE19975008I2/de active Active
- 1987-09-29 EP EP87114164A patent/EP0265685B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-30 DD DD87307427A patent/DD272035A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-30 FI FI874281A patent/FI874281A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-09-30 EG EG558/87A patent/EG18081A/xx active
- 1987-09-30 NZ NZ221989A patent/NZ221989A/en unknown
- 1987-10-01 HU HU874431A patent/HU199302B/hu unknown
- 1987-10-01 AU AU79280/87A patent/AU611863B2/en not_active Expired
- 1987-10-01 CA CA000548356A patent/CA1317545C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-01 IL IL84054A patent/IL84054A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-10-01 MA MA21313A patent/MA21072A1/fr unknown
- 1987-10-01 MX MX863987A patent/MX8639A/es unknown
- 1987-10-01 DK DK516487A patent/DK167904B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-01 NO NO874141A patent/NO175621C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-10-01 ZA ZA877385A patent/ZA877385B/xx unknown
- 1987-10-01 JP JP62249099A patent/JP2752043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-01 AR AR87308898A patent/AR243083A1/es active
- 1987-10-01 IE IE263687A patent/IE59975B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-01 PT PT85843A patent/PT85843B/pt unknown
- 1987-10-02 KR KR1019870011035A patent/KR970005838B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 AT AT0260087A patent/AT402894B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-30 US US07/358,427 patent/US5098910A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-22 GR GR920402129T patent/GR3006042T3/el unknown
-
1994
- 1994-04-11 US US08/225,762 patent/US5500434A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-07 US US08/483,961 patent/US5721244A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-14 JP JP9313850A patent/JP3003995B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-23 NO NO1998022C patent/NO1998022I1/no unknown
- 1998-10-26 NL NL980030C patent/NL980030I2/nl unknown
-
1999
- 1999-02-03 LU LU90345C patent/LU90345I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167904B1 (da) | Farmaceutisk praeparat indeholdende en kombination af angiotensin-converting-enzyme-inhibitorer calciumantagonister samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet | |
| US5256687A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure | |
| KR930008094B1 (ko) | 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법 | |
| US5366994A (en) | Use of a combination of angiotensin-converting enzyme inhibitor and calcium antagonist for the treatment of proteinuria | |
| CS277644B6 (en) | Pharmaceutical preparation for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia | |
| JPH0219326A (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害剤とカリウムチャンネルモジユレーターとの組み合わせ物 | |
| JPH021444A (ja) | 向精神作用を有するアミノ酸アミド | |
| AU597270B2 (en) | A pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure | |
| AU679497B2 (en) | Combinations of retroviral inhibitors | |
| JPS6391326A (ja) | 高血圧治療用医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1998 00022, 19980910, EXPIRES: 20120919 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: PRODUCT NAME: FELODIPIN, RAMIPRIL Spc suppl protection certif: CA 1998 00022 Filing date: 19980910 |
|
| PUP | Patent expired |