HU199302B - Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity - Google Patents

Description

A találmány tágya eljárás vérnyomáscsökkentő hatású szinergetikus gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekben hatóanyagként angiotenzint konvertáló enzim működését gátló és kalciumantagonisla hatású vegyületek kombinációját alkalmazzuk.

Az angiotenzint konvertáló enzim működését gátló vegyületek (a továbbiakban ACE—gátlók) meggátolják az angiotenzin I preszszor-hatású angiotenzin ΙΙ-vé alakulását. Ilyen vegyületeket írnak le például a következő szabadalmi leírásokban: 4 350 633, 4 344 949, 4 294 832, 4 350 704 számú egyesült államokbeli és 50 800, 31 741, 51 020, 49 658, 49 605, 29 488, 46 953, 52 870 Bzámú európai szabadalmi leírások, továbbá a 3 226 768.1, 3 151 690.4, 3 210 496.0,

211 397.8, 3 211 676.4, 3 227 055.0,

242 151.6, 3 246 503.3, 3 246 757.5 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások.

A fenti leírások ismertetik a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását.

A kalciumantagonisla vegyületek befolyásolják a kalcium-ionoknak o sejtekbe, különösen a simaizom-sejtekbe való behatolását. Ezen vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása is számos irodalmi hivatkozásban, illetve szabadalmi leírásban ismertetve van.

Mivel a fenti típusú anyagok különböző vérnyomásszabályozó rendszerbe avatkoznak, be, kombinált alkalmazásuk révén lehetővé válik a hatás növelése az önmagukban való felhasználáshoz képest. Ez azt jelenti, hogy a kombinált hatóanyagot tartalmazó készítményeket kisebb dózisban lehet alkalmazni, és ily módon a mindkét típusú hatóanyag esetén fellépő mellékhatások csökkenthetők.

Az enalapril (1. II. képletű vegyület) difiid ropirinek csoportjába tartozó kalciumantagonistával való kombinációja ismert a 180 785 számú európai szabadalmi leírásból.

A találmány szerinti eljárásnál ACE-gátlóként (I) képletnek megfelelő 2-[N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanill-(lS, 3S, 5S)-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsavat (Remipril) és kalciumantagonista hatású vegyületként (III) képletnek megfelelő 4-(2,3-diklór-fenil)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-5-etoxi-karbonil-l,4-dihidropiridint (Felodipin) alkalmazunk kombináltan.

Az (I) képletű ACE-gátló vegyűletet úgy állítjuk eló, hogy megfelelő fragmenseit alkalmas oldószerben, adott esetben bázis és/ /vagy kapcsolási segédanyag jelenlétében egymással reagáltatjuk, adott esetben a kapott telítetlen köztiterméket, így például Schiff-bázist redukáljuk, az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasitjuk, a szabad karboxilcsoportokat adott esetben észterezzük és a kapott (I) képletü vegyűletet adott esetben fiziológiásán elfogadható sókká alakítjuk.

A találmány szerinti kombinációban az egyes vegyületek fiziológiásán elfogadható sóik formájában is alkalmazhatók.

A találmány ezerinti eljárással a gyögy5 szerkészitményekel. úgy állítjuk elő, hogy vagy az egyes komponenseket porformában intenzív kezeléssel összekeverjük, vagy az egyes komponenseket alkalmas oldószerben, így például rövidszénláncú alkoholban, old10 juk, majd az oldószert eltávolítjuk.

A hatóanyagok egymáshoz viszonyított aránya (1-15) tömegrész (I) képletű vegyület (15-1) tömegrész (III) képletü vegyüiethez viszonyítva. A gyógyszerkészítmények az ilyen arányú hatóanyagkeverékei 0,5-99,5 tömegX, előnyösen 4-96 tömegX mennyiségben tartalmazzák.

Mint azt már a fentiekben említettük a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket magas vérnyomás, szívelégtelenségek és koronáris megbetegedések kezelésére alkalmazhatjuk.

A fenti készítményeket előállíthatjuk orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában. Orális készítmények esetében a hatóanyagot az ezen készítményekhez szokásosan alkalmazott adalékanyagokkal, igy például hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért oldószerekkel keverjük el, és a kapott keveréket adagolásra alkalmas formára alakítjuk, így például tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldat-készitménnyé alakítjuk. Inért hordozóanyag35 ként például gumi arábikumot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, előnyösen kukoricakeményitöt alkalmazunk. A készítményeket száraz vagy nedves granulátum formájában is előállíthatjuk. Olajos hordozóanyagként például nóvérfyi vagy állati eredetű olajokat, így például napraforgóolajat alkalmazhatunk.

Szubkután vagy intravénás adagoláshoz az aktiv hatóanyagokat vagy azok fiziológiá45 gan elfogadható sóit kívánt, esetben az ilyen készítményekhez szokásos anyagokkal, igy például oldásközvetitőanyagokkal, emulgeátorokkal, vagy további egyéb segédanyagokkal visszük oldatba, szuszpenzióba vagy emulzió50 ba. Oldószerként például a következő anyagokat használhatjuk: viz, fiziológiás konyhasóoldat, vagy alkoholok, igy például etanol, propándion vagy glicerin, valamint cukor oldatok, így például glükóz- vagy mannit-oidat vagy fenti anyagok keveréke.

Az (I) és (III) képletü vegyületek sói, azok savas vagy bázikus karakterétől függően, lehetnek alkálifém- vagy földalkáli fémsók fiziológiásán elfogadható aminokkal, vagy szervetlen vagy szerves savakkal, igy például sósavval, hidrogón-bromiddai, kénsavval, maleinsavval, bórkósavval, citromsavval képzett sók.

A következő példákkal a találmány sze65 rinti eljárást közelebbről illusztráljuk.

HU 199302 Β

l. példa

Orális adagolásra alkalmas tabletta készítményt állítunk elő Ramipril-ből és Felodipin-ből a kővetkező összetétel szerint:

Rainipril 2 g

Felodipin 6 g

Kukoricakeményitó 140 g

Zselatin 7.5 g

Mikrokristályos cellulóz 2.5 g

Magnézium-sztearát 2.5 g

A két hatóanyagot vizes zselatin oldattal keverjük el, szárítjuk és granuláljuk, majd a 15 kapott granulátumot a mikrokristályos cellulózzal és a magnézium-sztearáttal elkeverjük és fenli mennyiségből 1000 db tablettát sajtolunk. A tabletták mindegyike 2 mg Ramipril-t és 6 mg Felodipin-t tartalmaz.

2. példa

Biológiai példa

Kifejlett, spontán magas vérnyomású, 290-330 g tömegű patkányokat (SHR, Molleganrd, Shensved, Dánia) 4-5 fős csoportokban tartottunk, az élelemhez (AltrominR 1324 30 standard táp) való hozzáférést nem gátoltuk és az ivóvizet is csak mérés idején vontuk meg.

A vizsgálatok előtt 12-15 állatot 3 héten át gyomorszondán át etettünk. A vizsgálandó 35 vegyületeket 3 tömegX-os metil-cellulóz (tylóz) oldatban szuszpendáltuk, és naponta egyszer 1 ml/kg mennyiségben adagoltuk. Kontrollként különböző korú és tömegű állatot alkalmaztunk, amelyeknek csak hordozóanyagot adagoltunk. (CON1, CON2). A Ramip5 rilt önmagában 1 ing/kg mennyiségben (RA1, Γ1Λ10) a Felodipint önmagában 1 mg és 3 mg/kg (FEl, FE3) mennyiségben adagoltunk. Λ találmány szerinti kombinációban 1 mg és 3 mg/kg Felodipint 1 mg/kg Rsmip10 rillel kombináltan (RA1FE1, RAIFE3), és öszszehusonlitáskénl 3 mg/kg Felodipint 1 mg/ /kg Enalapril-maleáttal (ENIPE3) kombináltan adagoltuk.

A vérnyomás közvetlen méréséhez az állatok felszálló aortájába a jobb nyaki verőéren keresztül 3 hetes kezelés után pentobarbitonos altatás alatt intramedic PE-50 csövet vezettünk be és a nyaknál rögzítettük. Két nappal a sebészeti beavatkozás után 20 az állatokat külön-külön helyeztük el. A műtétek során néhány állat elpusztult, igy a vizsgálatokat 10-13 állaton végeztük.

A mérésekhez az állatokat metabolikus ketrecekbe helyeztük és az artériába vezető 25 csövet Statham P23Db nyomás-átalakítóra kötöttük. A csöveken 1 ml/óra mennyiségben infúziós sóoldatot vezettünk át. A szívverést és a pulzus-nyomást folyamatosan mértük két egymást követó napon 1 órán át 24 órával az utolsó adag beadagolása után. A vérmintákat a plazma CE-aktivitás meghatározás érdekében radioenzimatikusan vizsgáltuk ³H-HIP-GLY-GLY szubsztrátum alkalmazásával. A vérmintákat a pentobarbitonos altatást követő napon vettük.

A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Minta	dózis (mg/kg)	MBP (miniig)	CE (nmól/nd’min)	n	testtömeg (gl
CON 1	-	18115	75±3	12	338±4
CON 2	-	15917	102+5	12	291+4
RA1	1	15U6	28 ±5 §	12	289+3
RA10	10	113±4 §	9+2 §	12	319+3
FEl	1	16115	135+4 §	11	272+3
FE3	3	15015	142+3§	13	283+3
RE1FEI	1+1	15917	53+5 §	10	30715
RA1FE3	1+3	13714 §	3814 §	13	32916
EN1FE3	1+3	16016	54+8§	10	33115

-3Ili; 19931)2 Β

R

Jelölések:

C0N1, 2: kontroll: RA: Ramipril; EN: Enalapril inakat; FE: Felodipin; 1, 3, 10: 1, 3 és mg/kg orálisan, naponta 1x3 héten át adagolva; MBP: artériás vérnyomás átlagértéke; CE: plazma konvertáló enzim-aktivitás; § :pí0,05 a kontrolihoz viszonyítva.

A vérnyomás a kísérleti állatok korával és testtömegével nö. A hordozóanyaggal való kezelés n kontroli-esetekben a vérnyomást nem befolyásolja. A Ramipril önmagában adagolva a dózistól függően csökkentette a vérnyomást. Az 1 mg/kg-os alacsony Ramipril dózis - az adagolási idők között részlegesen javítva a plazma CE-aktivitását - kismértékben csökkentette a vérnyomást, mig a 10 mg/kg Ramipril dózis közel 24 órán át teljesen visszaszorítva a plazma CE-aktivitást, a vérnyomás értékét a normál szintre csökkentette. A Felodipin 1 mg/kg dózisban gyakorlatilag hatástalan, 3 mg/kg dózisban kismértékben csökkenti a vérnyomást. A Felodipin egyik dózisban sem csökkentette a plazma CE-aktivitást. Az 1 rag/kg Ratnipril+ +1 mg/kg Felodipin kombináció szinergetikus hatást nem mutatott, az 1 mg/kg Ramipril·*· +3 mg/kg Felodipin kombináció azonban az önmagukban alkalmazott dózisokhoz képest tovább csökkentette a vérnyomást. Az 1 mg/kg Enalapril+3 mg/kg Felodipin összehasonlító kombináció észrevehető mértékben nein befolyásolja a vérnyomást.

A találmány szerinti Ramipril+Felodipin kombináció egyedülálló szinergetikus hatását bizonyítja, hogy a plazma CE-aktivitást csökkentő hatása az EN1FE3 kombinációéval azonos, amely utóbbi viszont szinergetikus vérnyomáscsökkentő hatást nem mutat.

Claims (1)

1. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású szinergetikus gyógyszerkészítmény előállttá— 5 sáru, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) képletű 2-[N-l l-S-etoxi-karbonil-3-fenilpropil)-S-alanilJ-( IS, 3S, 5S)-2-azabiciklo(3.3.0)oklán-3-karbonsavnt vagy fiziológiásán elfogadható sóját és(III) képletű 4-(2,3-dik lót—fenil )-2,6-di metil-3-metoxi-karbon il-5-etoxi-karbonil-l,4-dihidro-piridinl vagy fiziológiásán elfogadható sóját (1-15):(15-1) arányban kombinálva gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.