JPS6391326A - 高血圧治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 知られているように、アンギオテンシン変換酵素阻害剤
（ＡＣｇ−阻害剤）例えばカプトプリル（Ｃａｐｔｏｐ
ｒｉｌ）またはエナラプリル（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ）を
用いて本態性高血圧患者の高い血圧を降下させることが
できる（ｒＴｈｅｒａｐｉｅｗｏｃｈｅＪ　２９（１９
７９）７７４６およびｒＬａｎｃｅｔＪ　２（１９８１
）５４３〜５４６）。しかしながら成るチの数の本態性
高血圧の患者はかかる薬物に応答しない（ｒＤｒｕｇ　
Ｄｅｖｅｌ、Ｅｖａｌ、Ｊ　４（１９８０１８２〜９１
）。

エナラプリルまたはカプトゾリルの降圧作用がチアジド
型利尿剤または類似化合物の有効量を添加する（ことに
より大いに増大されることは知られている（Ｂｒｕｎｎ
ｅｒ氏他、ｒｃｌｉｎ、Ｅｘｐ。

ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪ　２（１９８０）６３９〜
＋５５７およびＭＣＧｒｅｇＯｒ氏他、ｒＢｒ、Ｍｅｄ
、Ｊ、Ｊ　２８４（１９８２）６９３〜６９６）。この
効果の基礎として、利尿剤が塩および量の喪失を介して
レニンーアンギオテンシン系を刺激すると一般に見なさ
れている（Ｐ、Ｊ、Ｓ、Ｃｈｉｎ氏他、「Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　３７（１９８５
）１０５）。

本発明は （式中、 Ａｉｄシクロはンタンー１．２−ジイル、シクロヘキサ
ン−１，２−ジイル、または０−フェニレンであり、 Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、そし
て ｎは０または１でめる） を有するアンギオテンシ／変換酵素阻害剤またはその生
理学的に受容されうる塩、および（リ　式■ 甘 （式中、 Ｒ１は塩素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水
素、シクロはンチルメチル、ベンジル、ベンジルチオメ
チル、イソブチル、クロロメチル、ジクロロメチルまた
は２８２＠２−　ト！Ｊフルオロエチルチオメチルであ
り、セしてＲ５は水素またはメチルである） 含有するチアジドまたはその生理学的に受容されうる塩
を含有する医薬組成物に関する。

Ａが０−フェニレンを表わす場合、ｎは好ましくは１で
あり、それ以外の場合はｎは０が好ましい。

弐■、■または■ ＯＣＥ（５Ｃ００Ｒ （式中それぞれＲは水素、メチル、エチルまたはベンジ
ル、好ましくはエチルを意味する）を有するＡＣＥ阻害
剤を含有する組成物が好ましい。

式■を有するＡＣＥ阻害剤は、その断片を適当彦溶媒中
場合により塩基および／または結合剤の存在下に相互に
反応させ、場合により中間に生成した不飽和化合物、例
えばシック塩基を還元しそしてカルボキシル基を保護す
るために一時的に導入された保訛基を除去しそして得ら
れる化合物を場合によりその生理学的に受容されうる塩
に変換することにより請負されうる。

前記した方法で式■を有する化合物′と式■を有する化
合物と反応させることができる。

（■）（■） これら化合物の反応は例えば、知られたペプチド結合法
と同様にして、結合剤例えばカルボジイミド（例えばジ
シクロへキシルカルボジイミド）、ジフェニルホスホリ
ルアジド、アルカン燐酸無水物、ジアルキルホスフィン
酸無水物またはＮ、Ｎ−スクシンイミジルカルボネート
の存在下にＣＨｇＣＮ中で実施されうる。式■の化合物
中におけるアミノ基はジ亜燐酸テトラエチルを用いて活
性化されうる。式■の化合物は活性エステル（例えば１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて）にか、混合
無水物（例えばクロロ［２エステルを用いて）にか、ア
ジドにかまたはカルボジイミド誘導体に変換されかくし
て活性化されうる（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ、Ｌ’ｕｂｋｅ氏
のｒ’ｒｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓＪ第１巻、Ｎｅｖｒ　Ｙ
ｏｒｋ　１９＜５５．７６〜１５６頁参照）。

同様に式Ｗの化合物も式■の化合物と反応して式Ｉの化
合物を形成しうる。

（■′）（■） （上式中Ｙ１がアミノでＹｌが離脱基であるか、または
Ｙｌが離脱基でＹｌがアミンを表わす）。適当な離脱基
の例ｔＳげれば、０１％Ｂｒ　、　Ｉ　、アルキルスル
ホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシである。

この種のアルキル化は適当には水または有機溶媒中塩基
の存在下に実施することができる。

さらに、式■の化合物は式Ｘの化合物と縮合させること
ができる。

（式中Ｑ１がアミノ＋水素で６ｔ）そしてＱ２がオキソ
であるか、またはＱｌがオキソでありそしてＱ２がアミ
ノ＋水素である。縮合は適当には水または有機溶媒例え
ば低級アルコール中で、ＮａＢＨ５ＣＭのような還元剤
の存在下に実施され、その場合式Ｉの化合物が直接得ら
れる。しかしまた、中間体として生成するシック塩基ま
たはエナミンを場合により予め単離したのち、例えば遷
移金属触媒の存在下に水素添加することにより還元して
式■の化合物を形成させることもできる。

終りに、式■（Ｑ１＝Ｈ＋　ＮＨ２）の化合物と式Ｘの
化合物との反応、または弐刈およびＸ■の化合物との反
応によっても式Ｉの化合物が得られ、（ＸＩ） （Ｘｌｌ）　　　　　　　　　　　（ＸＩＩ［）その場
合中間に生成するシシフ塩基は還元されそしてカルボニ
ル基は還元的にメチレンに変換される。

前記した反応は大抵−２０℃から反応混合物の沸点まで
の温度で実施される。

前記した弐■〜ＸＩＩＩにおいてＡ％Ｒおよびｎは式Ｉ
に定義されたとおりである。Ｗは（０１〜Ｃａ）ジアル
キルまたはベンジルのような加水分解的または水素添加
分解的に除去されうる基を表わし、これらは反応終了後
に酸または塩基で処理することによるかまたは水素添加
することにより除去される。

好ましいチアジドはヒドロクロロチアジド吠■、Ｒ１＝
塩素、Ｒ２＝Ｒ５＝水素）、トリクロロメチアジド（ｔ
ｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）　（式ＩＩ、
Ｒ１＝塩素　Ｒ２＝ジクロロメチル、Ｒ３＝水素）、ブ
チシト（ｂｕｔｉｚｉｄｅ）　Ｃ式１１、Ｒ１＝塩素、
Ｒ２＝イソブチル、Ｒ３；水素）およびペンドロフルメ
チアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）
　（弐Ｉｔ、Ｒ１＝）リフルオロメチル、Ｒ２＝ベンジ
ル、Ｒ５＝水素）、特にヒドロクロロチアジドである。

特に好ましいのは弐■〔式中Ｒはエチル（うきゾリル（
Ｒａｍｉｐｒｉｌ））または水素（うζプリレー　）　
（Ｒａｍｉｐｒｉｌａｔｅ））を意味する〕を有するＡ
ＣＥ阻害剤およびヒドロクロロチアジドを含有する組成
物である。

ＡＣＥ阻害剤とチアジド利尿剤の組み合せは強力でかつ
持続性の血圧降下作用を有しており、それゆえ種々の原
因による高血圧の治療に使用されうる。その場合両方の
成分が付加的に作用するのではなく、むしろ相乗効果が
観察されるという事実が特に重要である。

本発明による組成物は前記した理由から高血圧の治療に
は個々の成分より優れている。何故なら個々の成分をよ
り少量において投与することができ、従って場合によシ
存在する毒性の問題を低下させることができる。

本発明はまた、 （ａ）　　アンギオテンシン変換醪素阻害剤またはその
塩、および （ｂ）　　チアジド利尿剤またはその塩、金生理学的に
受容されうる担体および場合により他の助剤または添加
剤と一緒に適当な投与形態となすことからなる、かかる
組成物の製法にも関す−る。

本発明はさらに、全く一般的に、 （ａ）　　アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその
生理学的に受容されうる塩および （ｂ）　　チアジド利尿剤またはその生理学的に受容さ
れうる塩、 を含有してお）、高血圧の治療に同時にか、別別にはま
たは時間的に調節して使用するための組み合せ製剤とし
ての生成物にも関する。

本発明による組成物または生成物中におけるＡＣＩ阻害
剤およびチアジド利尿剤の量は、ＡＣＥ阻害剤および／
またはチアジド利尿剤が単独ではまだ完全な活性を示さ
ないであろうような量が常に選択されるのが好ましい。

従ってチアジド利尿剤量は、ＥＤｓｏ値より低い量です
でに充分でちる。成分としてのＡＣＥ阻害剤は、血漿Ａ
（Ｊ阻害にとってむしろ最小充分量である量にてすでに
用いられうる（測定についてはＭｅｔＺｇｅｒ氏他のｒ
Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、／ｌ）ｒｕｇ、Ｒｓａ
、Ｊ　３４（ＩＩ）−４０２ｅ１４０３参照）。従って
これらはＡＣＥ阻害剤として使用する場合に急性の血圧
降下活性にとって単独で必要とされるそれより低い量を
用いることができる。

哺乳動物、好ましくは人間において使用する場合に、例
えば前記式Ｉを有するＡＣＥ阻害剤の量は１日当り０．
０５〜５ａｙ／Ｉｃｙの範囲内にあり、そして前記式［
−有するチアジド利尿剤のそれは１日当９２．５〜５０
　ｊｙ／ｋｇの範囲内にある。

本発明による組成物および生成物は非経口または経口投
与されうる。経口投与形が好ましい。

本発明の薬理学的に使用されうる組み合せ物およびそれ
らの塩は、有効量の活性化合物を担体物質と一緒に含有
し、経口および非経口投与に適する医薬製剤の製造に使
用されうる。活性化合物を希釈剤例えばラクトース、デ
キストロース、ｆｆｉ糖、マンニトール、ソルビトール
、セルロースおよび／またはグリシン、および潤滑剤例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、あるいはステアリ
ン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのよう
なその塩、および／またはポリエチレングリコールと一
緒に含有する錠剤またはゼラチンカプセルが好ましい。

錠剤はまた結合剤例えばけい酸アルミニウムマグネシウ
ム、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／また
はポリビニルピロリドン、および必要な場合には着色剤
、風味剤、および甘味料をも含有する。注射用溶液は滅
菌できそして助剤例えば防腐剤、安定剤、湿潤および／
または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩および／″
！たけ緩衝物質を含有しうる等張水性溶液または懸濁液
が好ましい。所望の場合は他の薬理学的に価値ある物質
を含有しうる本発明による医薬製剤は例えば慣用の混合
法、顆粒形成法およびコーティング法を用いて製造され
、そして０．１％〜約７５チ、好ましくは約１％〜約５
０チの活性化合物を含有する。

以下の実施例によｐ本発明の詳細な説明するが、本発明
はそれらに限定されるものではない。

実施例　１ ラミプリル（＝Ａ）およびヒドロクロロチアジド（＝Ｂ
）から経口用組み合せ製剤の調製Ａ１１９およびＢ　２
５　ｊ１９を含有する錠剤１０００錠を以下の助剤を用
いて製造する。

Ａ　　　　　　　　　　　　　　　１ｆＢ２５？ とうもろこし殿粉　　　　　　１４０ｔゼラチン　　　
　　　　　　　　　７．５を微品質セルロース　　　　
　　　　２．５？ステアリン酸マグネシウム　　　　２
．５ｆＡおよびＢをゼラチン水溶液と混合する。この混
合物を乾燥し、粉砕して顆粒となす。微品質セルロース
およびステアリン酸マグネシウムならびにとうもろこし
殿粉をこの顆粒と混合する。生成する顆粒を圧縮して錠
剤１０００錠となすと各錠剤はＡ１ηおよびＢ　２５　
ｎ９を含有する。

実施例　２ ラシプリレート（＝０１式［［ＣＲ＝水素））およびト
リクロロメチアジド（＝Ｄ）からの非経口用の組み合せ
製剤の製造 高血圧治療用の注射溶液の調製を以下に記載する。

Ｃα２５？ Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　５ｆメチルパラベン
　　　　　５ｔ プロピルパラベン　　　　　１を 塩化ナトリウム　　　　　２５を 注射用の水　　　　　　　５１ Ｃ，Ｄ、防腐剤および塩化ナトリウムを注射用の水に溶
解させそして注射用の水を用いて５！となす。この溶液
を滅菌済遇しそして予め滅菌されたビンに無菌的に充填
し、これを滅菌したゴムキャップで密封する。各ビンは
溶液５−ずつを含有する。

実施例　６ ラミプリル（＝Ａ）およびブチシト（＝Ｅ）からの経口
組み合せ製剤の製造 Ａ′５ｍｇおよび’ｙ、４ｓｙｔ−含有する錠剤１００
０錠を以下の助剤を用いて製造する。

Ａ　　　　　　　　　　　　　　３ｆ Ｅ　　　　　　　　　　　　　　４ｆ とうもろこし殿粉　　　　　１４０ｆ ゼラチン　　　　　　　　　　７．５　ｆ微品質セルロ
ース　　　　　　２．５ｆステアリン酸マグネシウム　
　　　２．５ｆＡおよびＥをゼラチン水溶液と混合する
。この混合物を乾燥し、粉砕して顆粒と表す。微品質セ
ルロースおよびステアリン酸マグネシウムならびにとう
もろこし殿粉をこの顆粒と混合する。生成する顆粒を圧
縮して錠剤１０００錠となすと各錠剤はＡ　３　ＩＲ９
およびＥ　４８９を含有する。

実施例　４ ラミゾリル（＝Ａ）およびペンドロフルメチアジド（＝
Ｆ）からの経口組み合せ製剤の製造それぞれＡ　２　ａ
ｆｔおよびＦ３ｍｇｔ−含有する錠剤１０００錠が下記
助剤を用いて製造される。

Ａ　　　　　　　　　　　　　　２１ Ｆ　　　　　　　　　　　　　　５？ とうもろこし殿粉　　　　　１４０２ ゼラチン　　　　　　　　　　７．５　ｆ微晶質セルロ
ース　　　　　　２．５２ステアリン酸マグネシウム　
　　　２．５２ＡおよびＦｉゼラチン水溶液と混合する
。この混合物を乾燥し、粉砕して顆粒となす。微品質セ
ルロースおよびステアリン酸マクネシウムならびにとう
もろこし殿粉をこの顆粒と混合する。生成する顆粒を圧
縮して錠剤１０００錠となすと各錠剤はＡ　２　ｍｇお
よびＦ５ｓｇｆ含有する。

実施例　５ うξプリル（＝Ａ）およびヒドロクロロチアジド（＝Ｂ
）からの経口用組み合せ製剤の製造経口投与に適するカ
プセルは下記成分を含有しておりそして、活性化合物お
よび助剤を混合してゼラチンカプセル中に充填すること
により、知られた方法で製造されうる。

Ａ　　　　　　　　　　　　　　　１１９Ｂ　　　　　
　　　　　　　　　２５Ｑラクトース　　　　　　　　
１１００ｊＩとうもろこし殿粉　　　　　５５Ｒ９ タルク　　　　　　　　　　　　３Ｑ コロイド状シリカ　　　　　　　３ｊ１ｇステアリン酸
マグネシウム　　　　２巧特許出願人　　ヘキスト・ア
クチェンゲゼルシャフト外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ａはシクロペンタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン
   −１，２−ジイル、またはｏ−フェニレンであり、 Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、そし
   て ｎは０または１である） を有するアンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生
   理学的に受容されうる塩、および（ｂ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＾１は塩素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ＾２
   は水素、シクロペンチルメチル、ベンジル、ベンジルチ
   オメチル、イソブチル、クロロ メチル、ジクロロメチルまたは２，２，２−トリフルオ
   ロエチルチオメチルであり、そし て Ｒ＾３は水素またはメチルである） を有するチアジドまたはその生理学的に受容されうる塩
   、 の有効量および生理学的に受容されうる担体を含有する
   医薬組成物。 ２）Ｒ＾１が塩素でありそしてＲ＾２およびＲ＾３が水
   素である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３）アンギオテンシン変換酵素阻害剤が式III▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジルである
   ）で表わされることからなる特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ４）アンギオテンシン変換酵素阻害剤が式III（式中Ｒ
   はエチルを意味する）で表わされることからなる特許請
   求の範囲第１項記載の組成物。 ５）アンギオテンシン変換酵素阻害剤が式IV▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジル、好ま
   しくはエチルを意味する）で表わされることからなる特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６）アンギオテンシン変換酵素阻害剤が式Ｖ▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジル、好ま
   しくはエチルを意味する）で表わされることからなる特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７）特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項記載の組
   成物を製造するにあたり、 （ａ）式 I を有するアンギオテンシン変換酵素阻害剤
   またはその塩、および （ｂ）式IIを有するチアジドまたはその塩、を生理学的
   に受容されうる担体および場合により他の助剤または添
   加剤と一緒に適当な投与形態となすことからなる方法。 ８）高血圧治療における薬剤として使用するための特許
   請求の範囲第１〜６項のいずれか１項記載の組成物。 ９）（ａ）式 I を有するアンギオテンシン変換酵素阻
   害剤またはその生理学的に受容されうる 塩、および （ｂ）式IIを有するチアジドまたはその生理学的に受容
   されうる塩、 の有効量を含有しており、高血圧の治療において同時に
   か、別々にはまたは時間的に調節して使用するための組
   み合せ製剤としての生成物。 １０）それらの構成分が特許請求の範囲第２〜６項のい
   ずれか１項に定義されたとおりであることからなる特許
   請求の範囲第９項記載の生成物。 １１）式IIを有するチアジドと組み合せた式 I を有す
   るアンギオテンシン変換酵素阻害剤の高血圧の治療への
   使用。