JPS60115565A - ラクタム含有化合物 - Google Patents
ラクタム含有化合物Info
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- JPS60115565A JPS60115565A JP59236582A JP23658284A JPS60115565A JP S60115565 A JPS60115565 A JP S60115565A JP 59236582 A JP59236582 A JP 59236582A JP 23658284 A JP23658284 A JP 23658284A JP S60115565 A JPS60115565 A JP S60115565A
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- lower alkyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は下記の一般式(1)で表される新規ラクタム化
合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
上記式中、Rは
t1
C=0
、1
−
2
nは/−4の整数であシ。
R1は水素、低級アルキル+ −(CI(2)r−NF
I2゜−(CH2)r−011、またはハロ置換低級ア
ルキルであり、 R5は水素、低級アルキル、−(CH2)n、−シクロ
アルキル、 −(CM、、)m? 、−(C112)、、−」;]、
またはR3は水素、低級アルキル、 ハロ1FXjNklt&アルキルl −(CH2) m
−シクロアルキル。
I2゜−(CH2)r−011、またはハロ置換低級ア
ルキルであり、 R5は水素、低級アルキル、−(CH2)n、−シクロ
アルキル、 −(CM、、)m? 、−(C112)、、−」;]、
またはR3は水素、低級アルキル、 ハロ1FXjNklt&アルキルl −(CH2) m
−シクロアルキル。
−(CH2)、−8f(、−(CH2)r−8−低級ア
ルキル。
ルキル。
mはO−ダの整数であり、
R14は水素、炭素数l−グの低級アルキル、炭素1t
(/−&の低級アルコキシ、炭素数l−弘の低級アルキ
ルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またけヒドロキシ
であり。
(/−&の低級アルコキシ、炭素数l−弘の低級アルキ
ルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またけヒドロキシ
であり。
pは1〜3の整数であるが、R14が水素、メチル、メ
トキシ、クロロ、またはフルオロであるばあいにはユ以
上であり。
トキシ、クロロ、またはフルオロであるばあいにはユ以
上であり。
rはl−ダの整数であり、
n41ti水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒド
リル、塩形成イオン、または R4゜は水素、低級アルキル、シクロアルキル、または
フェニルであシ。
リル、塩形成イオン、または R4゜は水素、低級アルキル、シクロアルキル、または
フェニルであシ。
R11は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ
アルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであ
る。
アルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであ
る。
種々の文字を定義するのに使用している低級アルキルと
いう用語は、炭素数7以下の、直鎖または分枝鎖のアル
キル基を示している。好ましい低級アルキル基は炭素数
を以下のものであり、メチルおよびエチルが最も好まし
い。同様に、低級アルコキシおよび低級アルキルチオと
いう用語は、酸素または硫黄に結合した上記低級アルキ
ル基を示している。
いう用語は、炭素数7以下の、直鎖または分枝鎖のアル
キル基を示している。好ましい低級アルキル基は炭素数
を以下のものであり、メチルおよびエチルが最も好まし
い。同様に、低級アルコキシおよび低級アルキルチオと
いう用語は、酸素または硫黄に結合した上記低級アルキ
ル基を示している。
シクロアルキルという用語は炭素数3〜7の飽和環を示
すものであり、シクロヘキシルが最も好ましい。
すものであり、シクロヘキシルが最も好ましい。
ハロダンという用語はクロロ、ブロモおよびフルオロを
示している。
示している。
ハロ置換低級アルキルという用語は、上記低級アルキル
基の7個以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロに
よって置換されたもの、たとえばトリフルオロメチル、
ペンタフルオロエチル、2、J、、2−トリクロロエチ
ル、クロロメチル、ブロモメチルなどを示す。好ましい
ものはトリフルオロメチルである。
基の7個以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロに
よって置換されたもの、たとえばトリフルオロメチル、
ペンタフルオロエチル、2、J、、2−トリクロロエチ
ル、クロロメチル、ブロモメチルなどを示す。好ましい
ものはトリフルオロメチルである。
な炭素原子に結合していることを示している。
/?ざコ年コ月コ弘日に公開されたヨーロツノン特許出
願&A、コg9において、/・リスらは、各種の置換エ
デン小うクタム訪導体が一了ンギオテンシン変換酵素阻
害活性を有することを開示している。
願&A、コg9において、/・リスらは、各種の置換エ
デン小うクタム訪導体が一了ンギオテンシン変換酵素阻
害活性を有することを開示している。
19g2年2月29日に公開されたヨーロッパ特許出願
lI6.コq/において、ハリスらは、各種の置換カデ
ロラクタノ・誘導体が、アンギオテンシン変換酵素阻害
活性を有することを開示している。
lI6.コq/において、ハリスらは、各種の置換カデ
ロラクタノ・誘導体が、アンギオテンシン変換酵素阻害
活性を有することを開示している。
19g、2年a月コを日に公開されたヨーロツノ臂特許
出願i 、 、29.2において、ハリスらは、各種の
置換カプリロラクタム誘導体が、アンギオテンシン変換
酵素阻害活性を有することを開示している。
出願i 、 、29.2において、ハリスらは、各種の
置換カプリロラクタム誘導体が、アンギオテンシン変換
酵素阻害活性を有することを開示している。
マイヤーらは、”アンギオテンシン変換酵素阻害剤:ト
リペゾチド類似化合物の修飾”、J、Mad。
リペゾチド類似化合物の修飾”、J、Mad。
Chem、、 /?ざJ、 、2&、 996−7ワデ
において、次式の化合物の合成および活性を開示して
いる。
において、次式の化合物の合成および活性を開示して
いる。
上式中、XはNHであることができ、RはL−ゾロリン
であることができる。
であることができる。
lqga年9月l1日発行の米国特許
II、’170.97.3において、ナタラジャンらは
1次式の血圧降下性化合物を開示している。
1次式の血圧降下性化合物を開示している。
2
上式中、X屯各種のアミノ酸、アミノ酸エステル、イミ
ノ酸またはイミノ酸エステルである。
ノ酸またはイミノ酸エステルである。
lデざダ年6月コー日出願のヨーロッノや特rF出Nf
j l!;’130’1227.6 においてゴートン
らは、次式の血圧降下性化合物を開示している。
j l!;’130’1227.6 においてゴートン
らは、次式の血圧降下性化合物を開示している。
C=0
上式中、xFi各種のアミノ酸、アミノ酸エステル、イ
ミノ酸またはイミノ酸エステルである。
ミノ酸またはイミノ酸エステルである。
1910年II月llI日に公開される英国特許tBH
,2t、yり6コ6Aにおいて、カラニユウスキ−は。
,2t、yり6コ6Aにおいて、カラニユウスキ−は。
次式の血圧降下性ラクタム化合物を開示している。
本発明はその最も広範な見方をすれば、上記式(I)の
ラクタム化合物、該化合物を含む組成物。
ラクタム化合物、該化合物を含む組成物。
および該化合物を血圧降下剤として使用する方法に関す
る。
る。
C=0
の化合物は、式(■):
R5
(式中、 halo はClまたはBYである)で示さ
れるケトンを1式(III) :で示されるラクタムエ
ステルとカップリングすることによシ合成される。
れるケトンを1式(III) :で示されるラクタムエ
ステルとカップリングすることによシ合成される。
好ましくは、式(Ill)のラクタムエステルはそのト
リフルオロ酢酸塩の形であり、R4は低級アルキル、ベ
ンジル、またはベンズヒドリルである。
リフルオロ酢酸塩の形であり、R4は低級アルキル、ベ
ンジル、またはベンズヒドリルである。
R4が低級アルキル、ベンジル、またはベンズヒドリル
である式(1)の化合物を、たとえば。
である式(1)の化合物を、たとえば。
pd/C触媒存在下に水素で処理して水素化するか。
あるいは水性ジオキサン中、水酸化ナトリウムで。
あるいはジクロロメタン中、トリメチルシリルゾロミド
で化学的に処理すると、R4が水素である式(I)の化
合物が得られる。
で化学的に処理すると、R4が水素である式(I)の化
合物が得られる。
C20
t2
物は1式(I):
署
t2
で示される化合物を、通常の還元剤、たとえば水素化ホ
ウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジイ
ンブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリ(t−ブ
トキシ)アルミニウムヒドリドなどで処理することによ
り合成される。
ウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジイ
ンブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリ(t−ブ
トキシ)アルミニウムヒドリドなどで処理することによ
り合成される。
好ましくは、上記還元は式(1)のエステル、すなわち
R4が低級アルキル、ベンジル、またけベンズヒドリル
である化合物について行われる。次いで、得られたエス
テルを、たとえば上記のとおシ水素化して脱保護すると
%R4が水素である対応する化合物が得られる。
R4が低級アルキル、ベンジル、またけベンズヒドリル
である化合物について行われる。次いで、得られたエス
テルを、たとえば上記のとおシ水素化して脱保護すると
%R4が水素である対応する化合物が得られる。
lと、。 0
チル化合物は、上記反応において、該エステル基を有す
る式(il)のラクタムを用いることによシ得られる。
る式(il)のラクタムを用いることによシ得られる。
チル化合物は、Rが水素である式(1)の化合物を1等
モルの式(■): で示される化合物で処理してもイ)られる。式(IV)
においてLは塩素、臭素、トリルスルホニルオキシなど
の脱離基である。
モルの式(■): で示される化合物で処理してもイ)られる。式(IV)
においてLは塩素、臭素、トリルスルホニルオキシなど
の脱離基である。
式(II)で示されるケトン中間体は、式(V):1
5
(式中、Rはぺ/ジルオキシカールぎニルのよ0
うな保護基である)で示されるケトンを、臭化水素およ
び酢酸で処理し、次いで、炭酸水素ナトリウムのような
塩基の存在下1式(Vl) :1 Rg Chalo (Vl) で示される酸I・ライドと反応させることによシ得られ
る。
び酢酸で処理し、次いで、炭酸水素ナトリウムのような
塩基の存在下1式(Vl) :1 Rg Chalo (Vl) で示される酸I・ライドと反応させることによシ得られ
る。
式(III)のラクタムエステルは、上記文献ならびに
ハリスらの出願に記載されている閉環プロセスにより合
成される。
ハリスらの出願に記載されている閉環プロセスにより合
成される。
上記反応において、R,、R,、、R,、およびR5の
いずれか、あるいはすべてが。
いずれか、あるいはすべてが。
−(C1l ) −Nll 、−(c■I、、)、−o
n 。
n 。
2r 2
であるばあいには1反応の際、ヒドロキシル、アミン、
イミダゾリル、メルカプタン、またはグアニジニル基を
保睦しておくことが必要である。適当な保膜基としては
、ベンジルオキシカルビニル、t−ブトキシカル?ニル
、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなどが、またグ
アニジニルのばあいにけニトロが挙げられる。このよう
な保蒔基は、反応終了後、氷嚢化、酸処理、あるいは既
知の方法により脱離される。
イミダゾリル、メルカプタン、またはグアニジニル基を
保睦しておくことが必要である。適当な保膜基としては
、ベンジルオキシカルビニル、t−ブトキシカル?ニル
、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなどが、またグ
アニジニルのばあいにけニトロが挙げられる。このよう
な保蒔基は、反応終了後、氷嚢化、酸処理、あるいは既
知の方法により脱離される。
本発明の好ましい化合物は、式(I)においてP、A
が水素、アルカリ金属イオン、またはR,oO Rloが水素、炭素数7〜ケの直鎖または分枝鎖低級ア
ルキル、またはシクロヘキシルであり、R911が炭素
数l〜ダの直鎖または分枝鎖低級アルキル、シクロヘキ
シル、またはフェニルでアリ、R2,が水素、炭素数/
〜tの直伴または分枝鎖低級アルキル、才たは−(CH
2)、−NH2、特に水素であり、 R5が水素、炭素数ノーダの低級アルキル、ま(式中m
はo、i、またはコであり、R14は水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、C1s Br −、p 、または
ヒドロキシである)であり、R5が特に水素であシ、 (式中mはθl/Sまたは−であり、R14は水素、メ
チル、メトキシ、メチルチオ、Cl、 Br、 F、4
たはヒドロキシである)であり、R2が特にフェニルで
あり、 R3が炭素数l−りの直鎖または分枝鎖低級ア(式中m
はθ、/、またはユであり、RlAは水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、(’、l、Br5F、またはヒド
ロキシであり、rは/〜ダの整数である)であり、R3
が特にペン・ゾルであるような化合物である。
が水素、アルカリ金属イオン、またはR,oO Rloが水素、炭素数7〜ケの直鎖または分枝鎖低級ア
ルキル、またはシクロヘキシルであり、R911が炭素
数l〜ダの直鎖または分枝鎖低級アルキル、シクロヘキ
シル、またはフェニルでアリ、R2,が水素、炭素数/
〜tの直伴または分枝鎖低級アルキル、才たは−(CH
2)、−NH2、特に水素であり、 R5が水素、炭素数ノーダの低級アルキル、ま(式中m
はo、i、またはコであり、R14は水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、C1s Br −、p 、または
ヒドロキシである)であり、R5が特に水素であシ、 (式中mはθl/Sまたは−であり、R14は水素、メ
チル、メトキシ、メチルチオ、Cl、 Br、 F、4
たはヒドロキシである)であり、R2が特にフェニルで
あり、 R3が炭素数l−りの直鎖または分枝鎖低級ア(式中m
はθ、/、またはユであり、RlAは水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、(’、l、Br5F、またはヒド
ロキシであり、rは/〜ダの整数である)であり、R3
が特にペン・ゾルであるような化合物である。
R4が水素である本発明の化合物は、種々の無機塩基お
よび有機塩基と410塩基性塩を形成する。これらの塩
も本発明の範囲に含まれる。このような塩には、アンモ
ニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩
(これらが好ましい)のようなアルカリ金視塩、カルシ
ウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩、有機塩基との堪、たとえばジシクロヘキシルアミン
塩、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、および
アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩がある。その
他の塩も、たとえに生成物を単離したり、精製したりす
る際に有用であるが、無毒性の、生lqj的罠許容され
る塩が好ましい。このような塩は常法によりつくられろ
。
よび有機塩基と410塩基性塩を形成する。これらの塩
も本発明の範囲に含まれる。このような塩には、アンモ
ニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩
(これらが好ましい)のようなアルカリ金視塩、カルシ
ウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩、有機塩基との堪、たとえばジシクロヘキシルアミン
塩、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、および
アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩がある。その
他の塩も、たとえに生成物を単離したり、精製したりす
る際に有用であるが、無毒性の、生lqj的罠許容され
る塩が好ましい。このような塩は常法によりつくられろ
。
記号(骨)は、式(T)の化合物に存在することがある
種々の不斉中心を示すのに用いられている。したがって
本発明の化合物は、ノアステレ第1−の形で、あるいは
その混合物の形で存在することがありうる。上記デはセ
スでは、出発原料としてラセミ体、鏡像異性体、または
ジアステレオマーを使用することができる。ジアステレ
オマー生成物が得られるばあい、これらは通常のクロマ
トグラフィ法や分別結晶法により分際することができる
。
種々の不斉中心を示すのに用いられている。したがって
本発明の化合物は、ノアステレ第1−の形で、あるいは
その混合物の形で存在することがありうる。上記デはセ
スでは、出発原料としてラセミ体、鏡像異性体、または
ジアステレオマーを使用することができる。ジアステレ
オマー生成物が得られるばあい、これらは通常のクロマ
トグラフィ法や分別結晶法により分際することができる
。
式(I)の化合物、およびその生理的に許容される塩は
血圧降下剤である。これらの化合物はデカペデチドアン
ギオテンシン■からアンギオテンシン■への変換を阻害
するので、アンギオテンシンが関与している高血圧を降
下させ、あるいは軽減するのに有用である。アンギオテ
ンシノーダン、血(世中のプソイドグロブリンに酵素レ
ニンな作用させるとアンギオテンシン■が生成する。ア
ンギオテンシンIはア/ギオテンシン変換fit素(A
CIil:)によりアンギオテンシンIIに変1偽さ才
する。アンギオテンシン11は、ヒトのような各種の哺
乳動物の様々な形の高血圧の原因物質として係りをもっ
ている活性昇圧物質である。本発明の化合物は、アンギ
オテンシン変換酵素を阻害し、昇圧物質であるアンギオ
テンシン1.1の生成を防止あるいは少なくすることに
よって、アンギオデンシン→(レニン)→アンギオテン
シン■→アンギオテンシン1[のシーケンスを妨害する
。したがって本発明の化合物の7種(または2押以上)
を含む組成物を投与することによって、アンギオテンシ
ン依存性高抑圧症の哺乳動物(たとえばヒト)の高血圧
を軽減することができる血圧を降下させるKは、7日当
り、体重/にり当り、約θ、/〜lθOmgを7日7回
、または好ましくはコ〜り回に分けて投与するのが適当
である。本発明の化合物は経口的に投与するのが好まし
いが、皮下、筋肉内、静脈内、腹llq内などの非経口
投与でもよい。
血圧降下剤である。これらの化合物はデカペデチドアン
ギオテンシン■からアンギオテンシン■への変換を阻害
するので、アンギオテンシンが関与している高血圧を降
下させ、あるいは軽減するのに有用である。アンギオテ
ンシノーダン、血(世中のプソイドグロブリンに酵素レ
ニンな作用させるとアンギオテンシン■が生成する。ア
ンギオテンシンIはア/ギオテンシン変換fit素(A
CIil:)によりアンギオテンシンIIに変1偽さ才
する。アンギオテンシン11は、ヒトのような各種の哺
乳動物の様々な形の高血圧の原因物質として係りをもっ
ている活性昇圧物質である。本発明の化合物は、アンギ
オテンシン変換酵素を阻害し、昇圧物質であるアンギオ
テンシン1.1の生成を防止あるいは少なくすることに
よって、アンギオデンシン→(レニン)→アンギオテン
シン■→アンギオテンシン1[のシーケンスを妨害する
。したがって本発明の化合物の7種(または2押以上)
を含む組成物を投与することによって、アンギオテンシ
ン依存性高抑圧症の哺乳動物(たとえばヒト)の高血圧
を軽減することができる血圧を降下させるKは、7日当
り、体重/にり当り、約θ、/〜lθOmgを7日7回
、または好ましくはコ〜り回に分けて投与するのが適当
である。本発明の化合物は経口的に投与するのが好まし
いが、皮下、筋肉内、静脈内、腹llq内などの非経口
投与でもよい。
本発明の化合物は高血圧治療用利尿剤と組み合せて処方
してもよい。本発明の化合物と利尿剤とを含む組み合せ
た組成物は、その必要がある哺乳動物に、7日当り、全
体で、本発明の化合物的3θ〜t、、oomg、好まし
くは約3θ〜33θ■、利尿剛的/S〜30θ■、好ま
しくは約/S〜−〇θmgの投与倚を含む有効量で投与
される。本発明の化合物と組み合せて使用される利尿剤
の例としては、サイアザイド利尿剤、たとえばクロロサ
イアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、ブルームサイ
アザイド(flumethiazide )、ヒトoフ
ルームサイアザイド、ペンドロフルームサイアザイド(
bendroflumethiazide )、メチク
ロサイアディ+p、トリクロームサイアザイド (trichlomet旧azide )、ポリサイア
ラ9イドまたは、ペンズザイアザイド、ならびにエタク
リン酸、チクリナフエン(ticrynafen )、
クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン(rnuso
limine )、ブメタニド(bumetanide
)、トリアムテレン(triamterene )、
アミロリド(FLmlloride )、スぎロノラク
トンおよびこれらの塩がある。
してもよい。本発明の化合物と利尿剤とを含む組み合せ
た組成物は、その必要がある哺乳動物に、7日当り、全
体で、本発明の化合物的3θ〜t、、oomg、好まし
くは約3θ〜33θ■、利尿剛的/S〜30θ■、好ま
しくは約/S〜−〇θmgの投与倚を含む有効量で投与
される。本発明の化合物と組み合せて使用される利尿剤
の例としては、サイアザイド利尿剤、たとえばクロロサ
イアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、ブルームサイ
アザイド(flumethiazide )、ヒトoフ
ルームサイアザイド、ペンドロフルームサイアザイド(
bendroflumethiazide )、メチク
ロサイアディ+p、トリクロームサイアザイド (trichlomet旧azide )、ポリサイア
ラ9イドまたは、ペンズザイアザイド、ならびにエタク
リン酸、チクリナフエン(ticrynafen )、
クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン(rnuso
limine )、ブメタニド(bumetanide
)、トリアムテレン(triamterene )、
アミロリド(FLmlloride )、スぎロノラク
トンおよびこれらの塩がある。
式(1)の化合物は、軽口投与用の錠剤、カプセル、エ
リキシルのような組成物、あるいは非経口投与用の無菌
の溶液7Pたは懸濁液の形で製剤し、血圧降下用に使用
することができる。式(1)の化合物的70θ〜Sθθ
mgを、生理的に許容されるビヒクル、キャリヤ、賦形
剤、ノぐイングー、保存料、安定剤、香料などとともに
配合し、許可された製薬基準に適合した単位投与形態と
する。このような組成物すなわち処方中の活性物質の計
は、゛ 上記範囲の適切な投与月が得られるような量で
ある。
リキシルのような組成物、あるいは非経口投与用の無菌
の溶液7Pたは懸濁液の形で製剤し、血圧降下用に使用
することができる。式(1)の化合物的70θ〜Sθθ
mgを、生理的に許容されるビヒクル、キャリヤ、賦形
剤、ノぐイングー、保存料、安定剤、香料などとともに
配合し、許可された製薬基準に適合した単位投与形態と
する。このような組成物すなわち処方中の活性物質の計
は、゛ 上記範囲の適切な投与月が得られるような量で
ある。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
温度はπ:である。AG−、ltθw−xgは、架橋号
?リスチレンーソビニルベンゼンスルホンrRFQイオ
ン交換樹脂を示している。HP −,20は、多孔質架
橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹1指な示
している。
?リスチレンーソビニルベンゼンスルホンrRFQイオ
ン交換樹脂を示している。HP −,20は、多孔質架
橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹1指な示
している。
実施例/
(S)−、?−((、?−(ベンゾイルアミノ)−一−
オキソークーフェニルブチル〕−アミノ〕−へギサヒド
ローコーオキソ−/ I(−アゼピン−1−酢酸 (a)N2−[(/、/−ツメチルエトキシ)カルボニ
ル’]−N’−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L −’Jシン、メチルエステルN2−((/、/−
・ツメチルエトキシ)カルボニル〕−N6−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−L−リシン(,2& P
、 、4.!t、7 mM )をジメチルホルムアミド
(/、2!;ml)に溶解し、次に炭酸水嵩ナトリウム
(//、O3F 、 /、3へ’ImM)、さらにヨウ
化メチル(−〇、S堺e 、 、? 、? OmF、4
)を加える。
オキソークーフェニルブチル〕−アミノ〕−へギサヒド
ローコーオキソ−/ I(−アゼピン−1−酢酸 (a)N2−[(/、/−ツメチルエトキシ)カルボニ
ル’]−N’−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L −’Jシン、メチルエステルN2−((/、/−
・ツメチルエトキシ)カルボニル〕−N6−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−L−リシン(,2& P
、 、4.!t、7 mM )をジメチルホルムアミド
(/、2!;ml)に溶解し、次に炭酸水嵩ナトリウム
(//、O3F 、 /、3へ’ImM)、さらにヨウ
化メチル(−〇、S堺e 、 、? 、? OmF、4
)を加える。
反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩棲拌する。
これを水(りθθmIり中に注ぎ、酢酸エチル(3X、
2θθmA )で抽出する。酢酸エチル抽出物を合せ、
飽和炭酸水素ナトリウム液(3回)、水(3回)で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、、2左、θ1の
N −[:(/、/−ジメチルエトキシ)カルビニル)
−N −((フェニルメトキシ)−力ルゲニル〕−L−
リシン、メチルエステルヲ油状物として得る。
2θθmA )で抽出する。酢酸エチル抽出物を合せ、
飽和炭酸水素ナトリウム液(3回)、水(3回)で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、、2左、θ1の
N −[:(/、/−ジメチルエトキシ)カルビニル)
−N −((フェニルメトキシ)−力ルゲニル〕−L−
リシン、メチルエステルヲ油状物として得る。
(b) (S) −、? −(((t 、 /−ツメチ
ルエトキシ)カルデニル〕アミン〕−−−オキソ−へキ
サヒドロ−/H−アゼピン N2−((/、/−ジメチルエトキシ)−カルビニル)
−N −((フェニルメトキシ)カルゲニル1−L−リ
シン、メチルエステル(2J、Og。
ルエトキシ)カルデニル〕アミン〕−−−オキソ−へキ
サヒドロ−/H−アゼピン N2−((/、/−ジメチルエトキシ)−カルビニル)
−N −((フェニルメトキシ)カルゲニル1−L−リ
シン、メチルエステル(2J、Og。
63.3 mM )と70%pd/c(x、s−g)の
混合物を、エタノール(93%、23θml )中、常
圧で一晩水素化する。触媒をP別し、j1液を蒸発させ
る。得られる油状物をキシレン(/、tOm/)に溶解
し、2’1時間還流する。キシレンを酢酸エチルで希釈
し、5チ硫峻水素カリウム(,2X/、410m/)、
飽和炭酸水素ナトリウム(,2X / 30 me )
、水(uX150m/)で洗浄し、Na 2 SOA
で乾燥し、濃縮して、7.りqの(s)−3−[((
/、/−ツメチルエトキシ)カルボニル〕アミノ〕−コ
ーオキソーへキサヒドロ−/ 1■−アゼピンを固形物
として得る。
混合物を、エタノール(93%、23θml )中、常
圧で一晩水素化する。触媒をP別し、j1液を蒸発させ
る。得られる油状物をキシレン(/、tOm/)に溶解
し、2’1時間還流する。キシレンを酢酸エチルで希釈
し、5チ硫峻水素カリウム(,2X/、410m/)、
飽和炭酸水素ナトリウム(,2X / 30 me )
、水(uX150m/)で洗浄し、Na 2 SOA
で乾燥し、濃縮して、7.りqの(s)−3−[((
/、/−ツメチルエトキシ)カルボニル〕アミノ〕−コ
ーオキソーへキサヒドロ−/ 1■−アゼピンを固形物
として得る。
(C) (S) −3−(((/ 、 /−ツメチルエ
トキシ)カル?ニル〕アミノ〕−λ−オキシーへキサヒ
ドロ−/ H−7ゼビン一/%酢酸、フェニルメチルエ
ステル (S) −3−C[(/ 、 /−ジメチルエトキシ)
−カルy+?ニル〕アミン〕−コーオキシーへキサヒド
ロ−/H−アゼピン(7,! p 、 、?、2.+
mM )とカリウムt−ブトキシド(Il、72 P
、 ’A11.7 mM ) の混合物をテトラヒドロ
フラン(蒸留したもの、古0−)中、溶液が透明になる
まで、室温で75分間攪拌する。ベンジルブロモアセテ
ートcg、7!;me 、 !; 5 mM ) を7
0分間かけて滴下ロートから添加する。り時間後、反応
混合物を酢酸エチル(3θOme )で希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム、10%硫酸水素カリウムおよび水で
つづけて洗浄し、Na25Oa で乾燥し、濃縮して、
油状物(/1g)を得る。フラッシュクロマトグラフィ
(110θ1、メルツクシリカrル、/、t%酢酸エチ
ル/塩化メチレン)に付し、g、21の精製(S) −
、? −(〔(i、i−ジメチルエトキシ)カルデニル
〕アミン〕−λ−オキソ−へキサヒドロ−/ H−アゼ
ピン−/−酢酸、フェニルメチルエステルを白黄色油状
物として得る。
トキシ)カル?ニル〕アミノ〕−λ−オキシーへキサヒ
ドロ−/ H−7ゼビン一/%酢酸、フェニルメチルエ
ステル (S) −3−C[(/ 、 /−ジメチルエトキシ)
−カルy+?ニル〕アミン〕−コーオキシーへキサヒド
ロ−/H−アゼピン(7,! p 、 、?、2.+
mM )とカリウムt−ブトキシド(Il、72 P
、 ’A11.7 mM ) の混合物をテトラヒドロ
フラン(蒸留したもの、古0−)中、溶液が透明になる
まで、室温で75分間攪拌する。ベンジルブロモアセテ
ートcg、7!;me 、 !; 5 mM ) を7
0分間かけて滴下ロートから添加する。り時間後、反応
混合物を酢酸エチル(3θOme )で希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム、10%硫酸水素カリウムおよび水で
つづけて洗浄し、Na25Oa で乾燥し、濃縮して、
油状物(/1g)を得る。フラッシュクロマトグラフィ
(110θ1、メルツクシリカrル、/、t%酢酸エチ
ル/塩化メチレン)に付し、g、21の精製(S) −
、? −(〔(i、i−ジメチルエトキシ)カルデニル
〕アミン〕−λ−オキソ−へキサヒドロ−/ H−アゼ
ピン−/−酢酸、フェニルメチルエステルを白黄色油状
物として得る。
(+3) (S) −3−アミノーコーオキソーへキサ
ヒドロー/ )l−アゼピン−/−酢酸、フェニルメチ
ルエステル、トリフルオロ酢酸塩 (S)−3(((/、/−ジメチルエトキシ)カルgニ
ル〕アミノ〕−コーオキソーへキサヒドロ−/H−アセ
ヒンー/−酢酸、フェニルメチルエステル(3,θ/P
、gmM)を、アニソール(0,3m/ )を含むトリ
フルオロ酢酸(J Oml! )に加える。
ヒドロー/ )l−アゼピン−/−酢酸、フェニルメチ
ルエステル、トリフルオロ酢酸塩 (S)−3(((/、/−ジメチルエトキシ)カルgニ
ル〕アミノ〕−コーオキソーへキサヒドロ−/H−アセ
ヒンー/−酢酸、フェニルメチルエステル(3,θ/P
、gmM)を、アニソール(0,3m/ )を含むトリ
フルオロ酢酸(J Oml! )に加える。
室温で1時間攪拌後、減圧濃縮し、銭渣をトルエンで2
回追い出す。油状残渣をエーテルで5回、粉末化すると
無色油状物が得られる。高真空乾燥するとλ、、21I
gの(S)、−3−アミノーコーオキソーへキサヒドロ
−/H−アゼピン−/−酢酸、フェニルメチルエステル
、トリフルオロ酢酸塩が乾燥泡状物として得られる。
回追い出す。油状残渣をエーテルで5回、粉末化すると
無色油状物が得られる。高真空乾燥するとλ、、21I
gの(S)、−3−アミノーコーオキソーへキサヒドロ
−/H−アゼピン−/−酢酸、フェニルメチルエステル
、トリフルオロ酢酸塩が乾燥泡状物として得られる。
(e) (S)−、?−アミノー/−クロロークーフェ
ニルーコープタノン、臭化水素 (S) −(、?−クロローコーオキソー/−(フェニ
ルメチル)フロビルツーカルバミド酸、フェニルメチル
エステル(j/、+SL)を、酢酸(,2,t、2m)
と臭化水素酢酸溶液(3,Q−3N 、 、3’1gy
d)の混合物に溶解し、室温で/、S一時間保持する。
ニルーコープタノン、臭化水素 (S) −(、?−クロローコーオキソー/−(フェニ
ルメチル)フロビルツーカルバミド酸、フェニルメチル
エステル(j/、+SL)を、酢酸(,2,t、2m)
と臭化水素酢酸溶液(3,Q−3N 、 、3’1gy
d)の混合物に溶解し、室温で/、S一時間保持する。
次に反応混合物を減圧濃縮し、エーテルで沈でんさせる
と36.61の(S) −、?−アミノーl−クロロー
弘−フェニルーコーブタノン、臭化水mCm、p。
と36.61の(S) −、?−アミノーl−クロロー
弘−フェニルーコーブタノン、臭化水mCm、p。
(/7q’)/77− /7q01 が得られる。
(r) (S)−N−[:、?−クロローλ−オキソー
/−(フェニルメチル)プロピル〕−ベンズアミド(S
) −3−アミノ−/−クロロークーフェニル−コープ
タノン、臭化水素(,34,,3g、/30..3/θ
分nl攪拌して懸濁させる。混合物を水浴中に入れ、塩
化ベンゾイル/i、2φIを加え、次いで炭酸水素ナト
リウム/θ、q57を加える。s分後水浴から取り出し
、反応混合物を室温で/・S時間保持する。次に反応混
合物な減圧濃縮し、残液を//の水性メタノール(10
%水)中に入れる。沈でんを集め、1過し、メタノール
で洗浄すると、2に、3 litの(S) −N −C
3−クロロ−、ツーオキソ−/−(7,:r:、ニルメ
チル)プロピル〕−ペンスアが得られる。
/−(フェニルメチル)プロピル〕−ベンズアミド(S
) −3−アミノ−/−クロロークーフェニル−コープ
タノン、臭化水素(,34,,3g、/30..3/θ
分nl攪拌して懸濁させる。混合物を水浴中に入れ、塩
化ベンゾイル/i、2φIを加え、次いで炭酸水素ナト
リウム/θ、q57を加える。s分後水浴から取り出し
、反応混合物を室温で/・S時間保持する。次に反応混
合物な減圧濃縮し、残液を//の水性メタノール(10
%水)中に入れる。沈でんを集め、1過し、メタノール
で洗浄すると、2に、3 litの(S) −N −C
3−クロロ−、ツーオキソ−/−(7,:r:、ニルメ
チル)プロピル〕−ペンスアが得られる。
(g) (S) −3−((3−(ぺ/シイルアミノ)
−コーオキソーチーフェニルブチル〕−アミノ〕−へキ
サヒドローコーオギソ−71(−アゼピン−l−酢酸 (S) −、?−アミノーコーオキソーへキサヒドロ−
/H−7ゼfンー/−酢1’ffl、フェニルメチルエ
ステル、トリフルオロ酢酸塩c /、79 (1,tl
、AmM)、(S) −N −(’ 、?−クロローニ
ーオキソー7=(フェニルメチル)−ゾロビル〕ベンズ
アミド(/、、3g f/ 、 LA mPA ) 、
過剰rl(D炭酸水素ナトリウム、ヨウ化ナトリウム(
0,6にli’ 、 L/=mM)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(θ4t!il’。
−コーオキソーチーフェニルブチル〕−アミノ〕−へキ
サヒドローコーオギソ−71(−アゼピン−l−酢酸 (S) −、?−アミノーコーオキソーへキサヒドロ−
/H−7ゼfンー/−酢1’ffl、フェニルメチルエ
ステル、トリフルオロ酢酸塩c /、79 (1,tl
、AmM)、(S) −N −(’ 、?−クロローニ
ーオキソー7=(フェニルメチル)−ゾロビル〕ベンズ
アミド(/、、3g f/ 、 LA mPA ) 、
過剰rl(D炭酸水素ナトリウム、ヨウ化ナトリウム(
0,6にli’ 、 L/=mM)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(θ4t!il’。
0.79 ml 、 ’I−A mM) 、ツメチルホ
ルムアミド(/、2m/)の反応混合物を窒素雰囲気下
、室温で一晩4が拌する。反応混合物を濃縮し、残液を
水/6′1rpエチルに分配する。層分離し、水層な酢
酸エチルでもう一回抽出する。有磯層を合わせ、飽和炭
酸水素ナトリウム、10%硫酸水素カリウム、水で洗浄
し、Na7SO4で乾燥し、濃縮し、油状残渣(/、’
+ g)を得る。フラッシュクロマトグラフィ(/!;
09シリカゲル、コ左チ酢酸エチル/塩化メチレン)に
付し、(s)−、y−([3−(ベンゾイルアミノ)−
2−オキシー弘−フェニルブチル〕アミノ〕−へキサヒ
トロース−オキソ−/ II−アゼピン−/−fill
、フェニルメチルエステルな、極めてよく似た2種の生
成物として得る。生成物A(0,53!P、黄色油状物
)TLC(シリカゲル、3%メタノール/酢酸エチル)
Rf=0.56゜生成物B (0,019,黄色油状物
)’rLC(シリカゲル、3%メタノール/酢酸エチル
) Rf =/)、!+。
ルムアミド(/、2m/)の反応混合物を窒素雰囲気下
、室温で一晩4が拌する。反応混合物を濃縮し、残液を
水/6′1rpエチルに分配する。層分離し、水層な酢
酸エチルでもう一回抽出する。有磯層を合わせ、飽和炭
酸水素ナトリウム、10%硫酸水素カリウム、水で洗浄
し、Na7SO4で乾燥し、濃縮し、油状残渣(/、’
+ g)を得る。フラッシュクロマトグラフィ(/!;
09シリカゲル、コ左チ酢酸エチル/塩化メチレン)に
付し、(s)−、y−([3−(ベンゾイルアミノ)−
2−オキシー弘−フェニルブチル〕アミノ〕−へキサヒ
トロース−オキソ−/ II−アゼピン−/−fill
、フェニルメチルエステルな、極めてよく似た2種の生
成物として得る。生成物A(0,53!P、黄色油状物
)TLC(シリカゲル、3%メタノール/酢酸エチル)
Rf=0.56゜生成物B (0,019,黄色油状物
)’rLC(シリカゲル、3%メタノール/酢酸エチル
) Rf =/)、!+。
両生酸物を別々に、70%P(17Cを含む酸性(/N
塩酸)エタノール(qSチ)中、−晩水素化する。M礫
を除去し、P液を濃縮し、残液をエーテルで粉末化する
。白黄色油状の生成物が得られ、これは高真空乾燥で乾
燥する。これらは同じRf 値?有する。生成物を合わ
せ(θ、、2.? ¥ )HP −,20カラム(メタ
ノール/水)で1青plすると一〇■の(S) −、?
−((,7−(ベンゾイルアミノ)−コーオキソーt
−フェニルブチル〕アミン〕−へギサヒドローコーオキ
ソー/ J(−アゼピン−/−酢酸が白色固形物として
得られる。tn、p、 gg−9/’;TLC(シリカ
ケ9ル、ローブタノール/酢酸/水、If//// )
Rf=0.37計算値(C25H2,N5(15・C
I、Offとじて)C6ダ、37. H6,t7 、N
g、A9実測値 CI、’1.g!; 、H&、2A
、N lr、、2.2実Mu IVII a2− 、
? 7 Co1.Iに示すラクタムエステルとCo’1.lrに
示すケトンを用いたほかは実がa例/の操作を行い、C
o1.11Tに示すエステル生成物を得る。
塩酸)エタノール(qSチ)中、−晩水素化する。M礫
を除去し、P液を濃縮し、残液をエーテルで粉末化する
。白黄色油状の生成物が得られ、これは高真空乾燥で乾
燥する。これらは同じRf 値?有する。生成物を合わ
せ(θ、、2.? ¥ )HP −,20カラム(メタ
ノール/水)で1青plすると一〇■の(S) −、?
−((,7−(ベンゾイルアミノ)−コーオキソーt
−フェニルブチル〕アミン〕−へギサヒドローコーオキ
ソー/ J(−アゼピン−/−酢酸が白色固形物として
得られる。tn、p、 gg−9/’;TLC(シリカ
ケ9ル、ローブタノール/酢酸/水、If//// )
Rf=0.37計算値(C25H2,N5(15・C
I、Offとじて)C6ダ、37. H6,t7 、N
g、A9実測値 CI、’1.g!; 、H&、2A
、N lr、、2.2実Mu IVII a2− 、
? 7 Co1.Iに示すラクタムエステルとCo’1.lrに
示すケトンを用いたほかは実がa例/の操作を行い、C
o1.11Tに示すエステル生成物を得る。
001、 1
Cn 1.、lI
n2− C−N)I−CB −C−CH2−CI3
Cal−m
C=0
実施例 ・ R,It。
+27 −H−Il
、? 、? −11−H
l ’ 9 −j(−Il
S コ −CH,−11
II 、? −CH,−Il
9 グ −C1f、 −ell。
/θ / −H−C2115
+t4 xt3 R2
実施例 n R4R5
/7 4t−11−H
/g / −H−II
/? 2−CH5−H
R4R3R2
−CH2<◇ −CH2−00(◇
−co2(◇ −(C112)4(→ K◇−C112
−(C> −C,H。
−(C> −C,H。
K◇
−C112つ −CY■2に◇ K◇
−CH□X◇ −C1]2舎ce <◇−c+■2(◇
−C112−(◇ −CH2但実施例 nR1R5R
4 21ダ −H−1(−C 2,2/ −H−H−C 2!; +−CH5−kI ( 6R2 実施例 n RI R5R4 2g 、? −H−fl −C112℃29 l/−−
H=l −crt2X→3J、 3 −H−II −C
H2(→Rs R,。
−C112−(◇ −CH2但実施例 nR1R5R
4 21ダ −H−1(−C 2,2/ −H−H−C 2!; +−CH5−kI ( 6R2 実施例 n RI R5R4 2g 、? −H−fl −C112℃29 l/−−
H=l −crt2X→3J、 3 −H−II −C
H2(→Rs R,。
−CH2−8−CI+2ツーcI■、、ツーCH,,−
8−(CH3)、、 (◇実施例ノー3−のエステル生
成物を実施例/(1)の操作にしたがって水素化すると
対応する酸生成物、すなわちR4が水素の化合物が得ら
れる。
8−(CH3)、、 (◇実施例ノー3−のエステル生
成物を実施例/(1)の操作にしたがって水素化すると
対応する酸生成物、すなわちR4が水素の化合物が得ら
れる。
実権例、33−37に示すR4エステル基は脱離しない
であろう。
であろう。
実施例6と2に示すR4保護基と、実施例、23゜コダ
、、24.コア0.2g9.2qおよび、?/に示すR
5保護基はカップリング反応の完了とともに脱離するで
あろう。
、、24.コア0.2g9.2qおよび、?/に示すR
5保護基はカップリング反応の完了とともに脱離するで
あろう。
実施例3g
(S)−,7−[(、?−(ベンゾイルアミノ)−,2
−ヒドロキシ−t−フェニルブチルツーアミノ〕−へキ
サヒドローノーオキソ〜/ H−アゼピン−ノー酢酸 (a) (S) −,7−C(,7−(ベンゾイルアミ
ノ)−コーヒドロキシーグーフェニルブチル〕アミン〕
−へキサヒドローノーオキソー/ H−アゼピン−t−
5L酸、フェニルメチルニス?A/(S) −、? −
((3−(ベンゾイルアミノ)−一−オキシーグーフェ
ニルブチル〕アミン〕−ヘキサヒドロ一一−オギソー/
H−アゼピン−/−酢酸、フェニルメチルエステル(
,2,!r mM )の、テトラヒドロフラン(−23
ml )と水(2,!; me )の溶液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム(10,0mM )を70分間かけて、
分割して加える。添加終了後、反応混合物をダ時間攪拌
し、濃塩酸でゅっ?(quench)する。混合物を酢
酸エチル<somp)テ希釈シ、水(2回)、飽和炭酸
水素ナトリウム(,2回)、および飽和塩化ナトリウム
(2回)で洗浄し2 Na25Oa で乾燥し、減圧濃
縮すると、(S) −、? −((、? −(ベンゾイ
ルアミノ)−一−ヒドロキシー亭−フェニルブチル〕ア
ミン〕−へキサヒドローノーオキソー/ 11−アゼピ
ン−/−酢酸、フェニルメチルエステルが得られる。
−ヒドロキシ−t−フェニルブチルツーアミノ〕−へキ
サヒドローノーオキソ〜/ H−アゼピン−ノー酢酸 (a) (S) −,7−C(,7−(ベンゾイルアミ
ノ)−コーヒドロキシーグーフェニルブチル〕アミン〕
−へキサヒドローノーオキソー/ H−アゼピン−t−
5L酸、フェニルメチルニス?A/(S) −、? −
((3−(ベンゾイルアミノ)−一−オキシーグーフェ
ニルブチル〕アミン〕−ヘキサヒドロ一一−オギソー/
H−アゼピン−/−酢酸、フェニルメチルエステル(
,2,!r mM )の、テトラヒドロフラン(−23
ml )と水(2,!; me )の溶液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム(10,0mM )を70分間かけて、
分割して加える。添加終了後、反応混合物をダ時間攪拌
し、濃塩酸でゅっ?(quench)する。混合物を酢
酸エチル<somp)テ希釈シ、水(2回)、飽和炭酸
水素ナトリウム(,2回)、および飽和塩化ナトリウム
(2回)で洗浄し2 Na25Oa で乾燥し、減圧濃
縮すると、(S) −、? −((、? −(ベンゾイ
ルアミノ)−一−ヒドロキシー亭−フェニルブチル〕ア
ミン〕−へキサヒドローノーオキソー/ 11−アゼピ
ン−/−酢酸、フェニルメチルエステルが得られる。
(b) (S) −3−((、? −(ベンゾイルアミ
ノ)−コーヒドロキシーダーフェニルブヂル〕−アミノ
〕−へキサヒドロ−λ−オキソー/H−アゼピンーl−
酢酸 工程(a)のフェニルメチルエステル生成物(,2,0
mM )を、10%pd/c触媒(0,,2’fJ )
を含む?S%エタノール(&0−)に溶解し、常圧で一
晩水素化する。触媒をF別し、?&%エタノールで洗浄
し、ip液を減圧濃縮すると油状の残清か得られる。こ
れを7.りN塩酸/酢酸(10ml)でS分間処理する
。反応混合物を減圧濃縮すると固形物残漬が得られる。
ノ)−コーヒドロキシーダーフェニルブヂル〕−アミノ
〕−へキサヒドロ−λ−オキソー/H−アゼピンーl−
酢酸 工程(a)のフェニルメチルエステル生成物(,2,0
mM )を、10%pd/c触媒(0,,2’fJ )
を含む?S%エタノール(&0−)に溶解し、常圧で一
晩水素化する。触媒をF別し、?&%エタノールで洗浄
し、ip液を減圧濃縮すると油状の残清か得られる。こ
れを7.りN塩酸/酢酸(10ml)でS分間処理する
。反応混合物を減圧濃縮すると固形物残漬が得られる。
この粗生成物をHP−一θカラム(S%メタノール/θ
、0/N塩酸→9θチメタノール/θ、0IN塩酸)で
精製すると、(S) −、? −[[、?−(ベンゾイ
ルアミノ)−Ω−ヒドロキシーダーフェニルブチル〕ア
ミン〕−へキサヒドロ=コーオキシ=/ )I−アゼピ
ン−/−酢酸が得られる。
、0/N塩酸→9θチメタノール/θ、0IN塩酸)で
精製すると、(S) −、? −[[、?−(ベンゾイ
ルアミノ)−Ω−ヒドロキシーダーフェニルブチル〕ア
ミン〕−へキサヒドロ=コーオキシ=/ )I−アゼピ
ン−/−酢酸が得られる。
同様に、Co1.Illに示す実Mξ例、2−370ケ
トエステルを水素化ホウ素ナトリウムで処7111する
と対応するアルコールエステル生成物が得られる。実施
伊Iコー3.2のはあいには、次に水素化するとアルコ
ール酢酸生成物が得られる。
トエステルを水素化ホウ素ナトリウムで処7111する
と対応するアルコールエステル生成物が得られる。実施
伊Iコー3.2のはあいには、次に水素化するとアルコ
ール酢酸生成物が得られる。
実施例39
(s ) −、? −((3−(ベンゾイルアミノ)−
コーオキソーq−フェニルブチル〕アミノ〕−へキサヒ
ドローコーオキソー/H−アゼピン−/−酢酸、ナトリ
ウム塩 (S) −、? −([: 3− (ベンゾイルアミノ
)−2−オキソ−t−フェニルブチル〕アミン〕−へキ
サヒドローコーオキソー/H−アゼピン−/−酢酸(/
mM)を水(!; Oml )に溶解する。炭酸水素ナ
トリウム水溶液(0,I N 、コ0−)を加え、この
水溶液を凍結乾燥する。次にこれを水(10−)に溶解
し、セファデツクスクロマトグラフイケ°ルG−70の
カラム(3cmX6θcrrL)にかけ、水で溶出する
。r5r望の生成物を含む両分を集め、凍結乾燥すると
(S) −、? −C(、? −(ベンゾイルアミノ)
−スーオキソー弘−フェニルブチル〕アミノ〕−へキサ
ヒドローノーオキソー/ II−アゼピン−/−酢酸、
ナトリウム塩が得られる。
コーオキソーq−フェニルブチル〕アミノ〕−へキサヒ
ドローコーオキソー/H−アゼピン−/−酢酸、ナトリ
ウム塩 (S) −、? −([: 3− (ベンゾイルアミノ
)−2−オキソ−t−フェニルブチル〕アミン〕−へキ
サヒドローコーオキソー/H−アゼピン−/−酢酸(/
mM)を水(!; Oml )に溶解する。炭酸水素ナ
トリウム水溶液(0,I N 、コ0−)を加え、この
水溶液を凍結乾燥する。次にこれを水(10−)に溶解
し、セファデツクスクロマトグラフイケ°ルG−70の
カラム(3cmX6θcrrL)にかけ、水で溶出する
。r5r望の生成物を含む両分を集め、凍結乾燥すると
(S) −、? −C(、? −(ベンゾイルアミノ)
−スーオキソー弘−フェニルブチル〕アミノ〕−へキサ
ヒドローノーオキソー/ II−アゼピン−/−酢酸、
ナトリウム塩が得られる。
実施例り0
(S) −3−((、? −(ベンゾイルアミノ)−2
−オキソ−グーフェニルブチル〕アミン〕−ヘキサヒド
ローノーオキソー/ 11−アゼピン−/−酢酸、ナト
リウム塩とコーンスターチをゼラチン水溶液と混合する
ことにより、十分な1!のバルクがら次の成分をそれぞ
れ含む錠剤7000個をつくる。
−オキソ−グーフェニルブチル〕アミン〕−ヘキサヒド
ローノーオキソー/ 11−アゼピン−/−酢酸、ナト
リウム塩とコーンスターチをゼラチン水溶液と混合する
ことにより、十分な1!のバルクがら次の成分をそれぞ
れ含む錠剤7000個をつくる。
(S)−3−[(3−(ベンゾイル
アミン)−λ−オギンークーフェニ
ルブチル〕アミノ〕−へキザヒドロ
ーJ−オキシ−/)i−アゼピン−/
−酢酸、ナトリウム塩 /θOmg
コノースターチ 30mg
ゼラチン 7゜!; mq
アヒセル(微結晶セルロース) 2kmgステアリン酸
マグネシウム 2.3mg混合物を乾燥し、粉砕して微
粉とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウム
を顆粒と混合する。次にこの混合物を錠剤成形機で圧縮
して、活性成分lθOmgをそれぞれ含む7000個の
錠剤をつくる。
マグネシウム 2.3mg混合物を乾燥し、粉砕して微
粉とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウム
を顆粒と混合する。次にこの混合物を錠剤成形機で圧縮
して、活性成分lθOmgをそれぞれ含む7000個の
錠剤をつくる。
同様にして、実姉例/−,3gの生成物lθQ m9な
含む錠剤をつくることができる。
含む錠剤をつくることができる。
同様に、活性成分30m9を含む錠剤をつくることがで
きる。
きる。
実施例りl
それぞれ30m9の(S)−3−[: [: 3− (
ベンゾイルアミノ)−一一ヒドロキシークーフェニルブ
チル〕アミン〕−へキサヒドローノーオキソー/ If
−アゼピン−7−酢酸、ナトリウム塩を含むツーピース
ナlゼラチンカプセルに、次の組成の混合物を充填する
。
ベンゾイルアミノ)−一一ヒドロキシークーフェニルブ
チル〕アミン〕−へキサヒドローノーオキソー/ If
−アゼピン−7−酢酸、ナトリウム塩を含むツーピース
ナlゼラチンカプセルに、次の組成の混合物を充填する
。
(S)−3−(〔3−(ベンゾイルア
ミノ)−ノーヒドロキシー弘−フェニ
ルブチル〕アミノ〕−へキサヒドロ−
」−オキソ−/H−アゼピン−/−酢
酸、ナトリウム塩 sorng
ステアリン酸マグネシウム 7 mg
フラクトース /93叩
コ30m9
同様にして、実施例/−39の生成物Sθ■を含むカプ
セルをつくることができる。
セルをつくることができる。
実施例11.2
以下の組成の注射剤をつくる。
(S)−3−((3−(ベンゾイルア
ミノ)−ノーオキソーグーフェニルブ
チル〕アミノ〕−ヘキサヒドロ−λ−
オキソー/H−アゼピンー/−酢酸、
ナトリウム塩 Sθθ1
メチルパラベン s1
デロピルノや2ペン /f/
塩化ナトリウム 31
注射剤用の水 se
活性物質、保存料、塩化ナトリウムを、注射剤用の水3
1に溶解し、次いで水を加えて31にする。この溶液を
滅菌フィルターでr過し、予備殺菌したバイアルに無菌
的に充填し、ノ々イアルを、予備殺菌したゴム栓で栓を
する。各バイアルには、注射用溶液/−当り、活性成分
/θ0■を含む溶液kwtが入っている。
1に溶解し、次いで水を加えて31にする。この溶液を
滅菌フィルターでr過し、予備殺菌したバイアルに無菌
的に充填し、ノ々イアルを、予備殺菌したゴム栓で栓を
する。各バイアルには、注射用溶液/−当り、活性成分
/θ0■を含む溶液kwtが入っている。
同様にして、実施fl+ / −3gの生成物について
、溶液/ mg当り、活性成分/θθmりを含む注射剤
をつくることができる。
、溶液/ mg当り、活性成分/θθmりを含む注射剤
をつくることができる。
実姉例り3
それぞれ次の成分な含む7000個の錠剤を十分なバル
ク量からつくる。
ク量からつくる。
(S)−、?−((,7−(ベンゾイルアミノ)−2−
オキソーダーフェニルブ チル〕アミン〕−へキサヒドロ一一− オキシー/H−アゼピンー/−酢酸、 ナトリウム塩 100m’) アビセル 700mg ヒドロクロロサイアザイド /1.3mgラクトース
113m9 コーンスターチ /7゜5■ ステアリン酸 7mt) somg (S) −3−((、? −(ベンゾイルアミノ)−ノ
ーオキソーグーフェニルプチル〕アミン〕−ヘキサヒド
ローノーオキソー/H−アゼピン−l−酢酸、ナトリウ
ム塩、アビセルおよびステアリン酸の一部をスラッジ化
する。このスラッジを粉砕し、4/λスクリーンをとお
したのち、ヒドロクロロサイアザイド、ラクトース、コ
ーンスターチ、およびステアリン酸の残部と混合する。
オキソーダーフェニルブ チル〕アミン〕−へキサヒドロ一一− オキシー/H−アゼピンー/−酢酸、 ナトリウム塩 100m’) アビセル 700mg ヒドロクロロサイアザイド /1.3mgラクトース
113m9 コーンスターチ /7゜5■ ステアリン酸 7mt) somg (S) −3−((、? −(ベンゾイルアミノ)−ノ
ーオキソーグーフェニルプチル〕アミン〕−ヘキサヒド
ローノーオキソー/H−アゼピン−l−酢酸、ナトリウ
ム塩、アビセルおよびステアリン酸の一部をスラッジ化
する。このスラッジを粉砕し、4/λスクリーンをとお
したのち、ヒドロクロロサイアザイド、ラクトース、コ
ーンスターチ、およびステアリン酸の残部と混合する。
混合物を錠剤成形機で圧縮して3Sθmりのカプセル型
錠剤とする。この錠剤には、半分に分割できるように刻
み目がつけである。
錠剤とする。この錠剤には、半分に分割できるように刻
み目がつけである。
同様にして、実施例/−3gの生成物100mq?自む
錠剤をつくることができる。
錠剤をつくることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1) 下記の一般式で表される化合物またはその医薬
的に許容される塩。 上記式中、Rは 1 R,−CI −C−ClI2− または1N)1 −0 2 R−CI −C1l −(41,、−であり。 NH C二〇 2 nは/〜ヶの整数であシ、 R1は水素、低級アルキル、 −(ClI2)r−NH
,、。 −(CH2) r−Of(、またはハロー灯換低級アル
キルであり。 R5は水素、低級アルキル、−(CI(2’m−シクロ
アルキル、 −(Cf(、、)m −(E’ll 、 −(cxI2
)m−一」[;JM 、 ・またはR3は水素、低級ア
ルキル、 ハロlFt換低級アルキル、 −(C1l、、)m−シ
クロアルキル。 υnI 1 −(cu2)r−sii 、−(cy12)、−8−低
級アルキル。 mはθ〜ダの整数であり、 ■(,4は水素、炭素数l−弘の低級アルキル。 炭素fi / −uの低級アルコキシ、炭素i/−ダの
低級アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、または
ヒドロキシであり。 pは1〜3の整数であるが、”14が水素、メチル、メ
トキシ、クロロ、またはフルオロであるばあいには一以
上であり。 rはl−ダの整数であり、 R4ハ水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル
、塩形成イオン、または R1゜ハ水素、低級丁ルキル、シクロアルキル。 またはフェニルであシ。 R11は水素、低級アルキル、低級アルコキシ。 シクロアルギル、)王ニル、ペンツル、まタハフエネチ
ルである。 (21xt、が水素、炭素数l−りの直鎖または分枝鎖
低級アルキル、または−(CII2)4−NII2であ
り、R5が水素、炭素数l−7のIK頌または分枝鎖低
級アルキル、または R3が炭素数l−ダの直鎖または分枝鎖低級マ*−Ja
n、 lnu Xh+u mがθ、/または−であり。 R14が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、C1g
Br、 F rまたはヒドロキシであシ。 rが/〜ダの整数であシ。 R4が水素、アルカリ金属イオン、またはlL、。 O It、。が水素、炭素截l−グの直鎖または分枝鎖低級
7′ルキル、またはシクロヘキシルであシ。 ”11が炭素数/−1の直鎖または分枝鎖低級アルキル
、シクロヘキシルまたはフェニルである特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 131 Itが ■ R2 特許請求の範囲第1]Jj’jたは第2項記載の化合物
。 (4)Rが OH 2 特許請求の範囲第1項または第2項記載の化合物。 (5)nがダである特r+−請求の範囲第1項、第2項
。 第3項または第弘項記載の化合物。 (6)iが3である特許請求の範[11第1項、第a項
。 第3項または第9項記載の化合物。 (7)nがコである特許請求の範囲第1項、第2項。 第3項または第9項記載の化合物。 (8)nがlである特許請求の範囲第1項、第2項。 第3項または第9項記載の化合物。 (9) R4が水素である特許請求の範囲第1項〜第g
項のいずれかに記載の化合物。 G(II R5が水素である特許請求の範囲第1項〜第
9項のいずれかに記載の化合物。 (Ill R4が水素である特許請求の範囲第1項〜第
10項のいずれかに記載の化合物。 θ21R2がフェニルである特許請求の範囲第1項〜m
lI項のいずれかに記載の化合物。 (131R,がベンジルである特許請求の範囲第1項〜
第1λ項のいずれかに記載の化合物。 0滲 (S)−,7−[(、?−(ベンゾイルアミノ)
−コーオキシー弘−フェニルブテル〕−丁ミノ〕−へキ
サヒドローツーオキシー/H−アゼピン−/−酢酸であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (151特許請求の範囲第1項〜i/4項のいずれかに
記載の血圧降下性化合物の有効量と医薬的に許容される
キャリヤを含む、lll1乳動物の高血圧治療用医薬組
成物。 (+61 特許請求の範囲第1.5−項記載の組成物の
有効量を投与することを特徴とする哨乳動物宿主の高血
圧を治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/549,931 US4474778A (en) | 1983-11-09 | 1983-11-09 | Lactam containing compounds, their pharmaceutical compositions and method of use |
US549931 | 1983-11-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60115565A true JPS60115565A (ja) | 1985-06-22 |
Family
ID=24194975
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59236582A Pending JPS60115565A (ja) | 1983-11-09 | 1984-11-09 | ラクタム含有化合物 |
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Country | Link |
---|---|
US (1) | US4474778A (ja) |
EP (1) | EP0142335A3 (ja) |
JP (1) | JPS60115565A (ja) |
AU (1) | AU3522084A (ja) |
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US4604402A (en) * | 1984-03-30 | 1986-08-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted ureido amino and imino acids |
US4666901A (en) * | 1984-05-17 | 1987-05-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted lactams useful as angiotensin converting enzyme inhibitors |
JPS61134375A (ja) * | 1984-12-05 | 1986-06-21 | Toray Ind Inc | L−またはD−α−t−プトキシカルボニルアミノ−ε−カプロラクタム |
JPH0637473B2 (ja) * | 1985-10-11 | 1994-05-18 | 三共株式会社 | ラクタム化合物 |
US4705846A (en) * | 1986-03-27 | 1987-11-10 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting peptides having a gamma lactam pseudo dipeptide insert |
US5110813A (en) * | 1987-09-15 | 1992-05-05 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
US5145864A (en) * | 1987-09-15 | 1992-09-08 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
GB9207145D0 (en) * | 1991-04-18 | 1992-05-13 | Ici Plc | Heterocyclic amides |
US5521179A (en) * | 1991-04-18 | 1996-05-28 | Zeneca Limited | Heterocyclic amides |
US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
GB9702377D0 (en) * | 1996-02-23 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Peptide derivatives |
CN1130372C (zh) * | 1996-06-07 | 2003-12-10 | 曾尼卡有限公司 | 肽衍生物 |
GB9621836D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | Zeneca Ltd | Peptide compounds |
GB9624562D0 (en) | 1996-11-27 | 1997-01-15 | Zeneca Ltd | Peptide derivatives |
US20030096864A1 (en) * | 2000-06-30 | 2003-05-22 | Fang Lawrence Y. | Compounds to treat alzheimer's disease |
ATE314343T1 (de) * | 2000-06-30 | 2006-01-15 | Elan Pharm Inc | Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit |
PE20020276A1 (es) * | 2000-06-30 | 2002-04-06 | Elan Pharm Inc | COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER |
EP3878813A1 (en) * | 2013-10-31 | 2021-09-15 | Johnson Matthey Public Limited Company | Aei zeolite synthesis |
Family Cites Families (5)
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---|---|---|---|---|
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GR74635B (ja) * | 1980-08-18 | 1984-06-29 | Merck & Co Inc | |
PT73522B (en) * | 1980-08-18 | 1983-07-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing substituted caprylolactam derivatives as antihypertensives |
EP0049505A3 (en) * | 1980-10-06 | 1982-08-04 | Merck & Co. Inc. | Substituted caprolactam derivatives, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same, and intermediates |
US4409146A (en) * | 1980-10-06 | 1983-10-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives |
-
1983
- 1983-11-09 US US06/549,931 patent/US4474778A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-11-08 EP EP84307723A patent/EP0142335A3/en not_active Withdrawn
- 1984-11-08 AU AU35220/84A patent/AU3522084A/en not_active Abandoned
- 1984-11-08 ZA ZA848743A patent/ZA848743B/xx unknown
- 1984-11-09 JP JP59236582A patent/JPS60115565A/ja active Pending
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Publication number | Publication date |
---|---|
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US4474778A (en) | 1984-10-02 |
EP0142335A3 (en) | 1987-05-13 |
ZA848743B (en) | 1985-07-31 |
AU3522084A (en) | 1985-05-16 |
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