JPH072853A - 新規二環状窒素含有化合物 - Google Patents
新規二環状窒素含有化合物Info
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- JPH072853A JPH072853A JP6052084A JP5208494A JPH072853A JP H072853 A JPH072853 A JP H072853A JP 6052084 A JP6052084 A JP 6052084A JP 5208494 A JP5208494 A JP 5208494A JP H072853 A JPH072853 A JP H072853A
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規二環状窒素含有化合物、これらの化合物
の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）で表される化合物、およびその
エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、な
らびにその医薬として許容される酸付加塩。 化合物の具体的一例を示すと、（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（４−フルオロ
フェニル）−１−シクロプロピル］カルボニル｝−２−
［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロイ
ンドールになる。
の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）で表される化合物、およびその
エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、な
らびにその医薬として許容される酸付加塩。 化合物の具体的一例を示すと、（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（４−フルオロ
フェニル）−１−シクロプロピル］カルボニル｝−２−
［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロイ
ンドールになる。
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は、新規二環状窒素含有化合物、
これらの化合物の製造方法、およびこれらの化合物を含
有する医薬組成物に関するものである。
これらの化合物の製造方法、およびこれらの化合物を含
有する医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】寿命が長くなつたことによって、人類の
老化は脳老化の問題および老化関連痴呆の問題をますま
す重要性なものとなっている。これは、老人の記憶障害
または神経精神的挙動障害に対抗できる新規治療用化合
物の研究が主要になってきている理由である。記憶機能
に包含される通常の神経伝達物質（アセチルコリン、ノ
ルエピネフリン）に加えて、それらの末梢に対する役割
または内分泌的役割とともに、神経変調性役割を演じる
ことによって記憶増強効果を発揮する神経ペプチド、例
えばバソプレッシン（ＡＶＰ）またはチロトロピン放出
性ホルモン（ＴＲＨ）が存在する（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２
１１，６０１，１９８１）。
老化は脳老化の問題および老化関連痴呆の問題をますま
す重要性なものとなっている。これは、老人の記憶障害
または神経精神的挙動障害に対抗できる新規治療用化合
物の研究が主要になってきている理由である。記憶機能
に包含される通常の神経伝達物質（アセチルコリン、ノ
ルエピネフリン）に加えて、それらの末梢に対する役割
または内分泌的役割とともに、神経変調性役割を演じる
ことによって記憶増強効果を発揮する神経ペプチド、例
えばバソプレッシン（ＡＶＰ）またはチロトロピン放出
性ホルモン（ＴＲＨ）が存在する（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２
１１，６０１，１９８１）。
【０００３】最近に、これらのペプチドの脳レベルが、
老人性痴呆に被患している患者で有意に減少していると
いう研究が発表された（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，３
６，１１３３，１９８６）。さらに最近になって、これ
らのペプチドの異化代謝における鍵の酵素であるプロリ
ル−エンドペプチダーゼの活性が、アルツハイマー病の
患者の脳で格別に増加する（＋１００％）ことが見出だ
された（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，４６，９４，１９９
０）。この発見は、プロリル−エンドペプチダーゼの阻
害薬がある種の神経ペプチド、特にバソプレッシンの記
憶増強効果を増進させることによって記憶障害に対抗す
ることができることを示唆し、証明している。これらの
結果は特に、スコポラミンを用いた実験的健忘症で観察
されている。研究された阻害性化合物に関して、このプ
ロリル−エンドペプチダーゼ阻害効果と学習促進効果と
の間の格別の相関関係が報告されている（ＥＰ３２１，
９５６）。
老人性痴呆に被患している患者で有意に減少していると
いう研究が発表された（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，３
６，１１３３，１９８６）。さらに最近になって、これ
らのペプチドの異化代謝における鍵の酵素であるプロリ
ル−エンドペプチダーゼの活性が、アルツハイマー病の
患者の脳で格別に増加する（＋１００％）ことが見出だ
された（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，４６，９４，１９９
０）。この発見は、プロリル−エンドペプチダーゼの阻
害薬がある種の神経ペプチド、特にバソプレッシンの記
憶増強効果を増進させることによって記憶障害に対抗す
ることができることを示唆し、証明している。これらの
結果は特に、スコポラミンを用いた実験的健忘症で観察
されている。研究された阻害性化合物に関して、このプ
ロリル−エンドペプチダーゼ阻害効果と学習促進効果と
の間の格別の相関関係が報告されている（ＥＰ３２１，
９５６）。
【０００４】従って、プロリル−エンドペプチダーゼ
（またはポスト−プロリル開裂酵素：ＰＰＣＥ）に対し
て阻害活性を有する新規化合物の合成は、特に有益であ
った。
（またはポスト−プロリル開裂酵素：ＰＰＣＥ）に対し
て阻害活性を有する新規化合物の合成は、特に有益であ
った。
【０００５】
【発明の開示】本発明の化合物は新規化合物であること
に加えて、それらのプロリル−エンドペプチダーゼに対
する阻害性の強度および持続性の点で特に有利であり、
記憶機能に含まれる天然の神経ペプチドの分解の防止に
有用であることが証明された。これらの化合物の活性は
インビボおよびインビトロの両方において、従来公知の
化合物、例えば特許ＥＰ３２１，９５６およびＥＰ３４
５，４２８にＰＰＣＥ阻害薬として開示されている化合
物に比較して大きい。これらの化合物の活性はまた、Ｐ
ＰＣＥの活性を阻害することが知られている対照のヌー
トロプス（ｎｏｏｔｒｏｐｅｓ）、例えば特許ＥＰ２８
８，６８５に記載の化合物の活性よりも格別に大きい。
に加えて、それらのプロリル−エンドペプチダーゼに対
する阻害性の強度および持続性の点で特に有利であり、
記憶機能に含まれる天然の神経ペプチドの分解の防止に
有用であることが証明された。これらの化合物の活性は
インビボおよびインビトロの両方において、従来公知の
化合物、例えば特許ＥＰ３２１，９５６およびＥＰ３４
５，４２８にＰＰＣＥ阻害薬として開示されている化合
物に比較して大きい。これらの化合物の活性はまた、Ｐ
ＰＣＥの活性を阻害することが知られている対照のヌー
トロプス（ｎｏｏｔｒｏｐｅｓ）、例えば特許ＥＰ２８
８，６８５に記載の化合物の活性よりも格別に大きい。
【０００６】従って、本発明の化合物は、一方で挙動上
の障害、特に老化および急性および慢性のニューロン変
性性疾患に付随する記憶障害の処置および予防に、そし
て他方で不安およびうつ症に付随する精神的障害の処置
および予防に、有用である。本発明は特に下記の一般式
（Ｉ）で表される化合物、それらのエナンチオマー、ジ
アステレオマーおよびエピマー、ならびに医薬上で許容
される酸によるそれらの付加塩に関するものである：
の障害、特に老化および急性および慢性のニューロン変
性性疾患に付随する記憶障害の処置および予防に、そし
て他方で不安およびうつ症に付随する精神的障害の処置
および予防に、有用である。本発明は特に下記の一般式
（Ｉ）で表される化合物、それらのエナンチオマー、ジ
アステレオマーおよびエピマー、ならびに医薬上で許容
される酸によるそれらの付加塩に関するものである：
【０００７】
【化１３】
【０００８】式中、Ａは、これが結合している炭素原子
および窒素原子と一緒になって、下記式で示されるヘテ
ロ環状基のいづれか一種を表し：
および窒素原子と一緒になって、下記式で示されるヘテ
ロ環状基のいづれか一種を表し：
【化１４】
【０００９】Ｂは、これが結合している窒素原子と一緒
になって、下記式で示されるヘテロ環状基の一種を表
し：
になって、下記式で示されるヘテロ環状基の一種を表
し：
【化１５】 （各式中、Ｒ1 またはＲ′1 は、同一または異なり、水
素原子を表すか、あるいは直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキルまたはヒドロキシル基を表し、ある
いはまたＲ1 およびＲ′1 は一緒になって、オキソ基を
形成している）、
素原子を表すか、あるいは直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキルまたはヒドロキシル基を表し、ある
いはまたＲ1 およびＲ′1 は一緒になって、オキソ基を
形成している）、
【００１０】ｎは、１、２、３または４に等しく、Ｒ
は、置換基として、少なくとも１個のハロゲン原子、１
個の直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
基、ヒドロキシル基、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基あるいは直鎖
状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニ
ル基を有するフェニル基、あるいはベンジル基、チエニ
ル基またはピリジル基を表す。
は、置換基として、少なくとも１個のハロゲン原子、１
個の直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
基、ヒドロキシル基、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基あるいは直鎖
状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニ
ル基を有するフェニル基、あるいはベンジル基、チエニ
ル基またはピリジル基を表す。
【００１１】医薬上で許容される酸としては、これらに
制限されないものとして、塩酸、硫酸、酒石酸、マレイ
ン酸、フマール酸、メタンスルホン酸または樟脳酸など
を挙げることができる。
制限されないものとして、塩酸、硫酸、酒石酸、マレイ
ン酸、フマール酸、メタンスルホン酸または樟脳酸など
を挙げることができる。
【００１２】本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物
の製造方法に関するものであり、この方法は、式（Ｉ
Ｉ）：
の製造方法に関するものであり、この方法は、式（Ｉ
Ｉ）：
【化１６】 式中、Ａは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そし
てＲ2 は直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコ
キシ基またはベンジルオキシ基を表す、で示される酸化
合物（この化合物は慣用の分離方法によって、その異性
体が分離されていてもよい）を、ペプチド カプリング
方法、例えばＷ．ＫｏｎｉｇおよびＲ．Ｇｅｉｇｅｒに
より開示されている方法（Ｂｅｒ．，１０３，７８８，
１９７０）によって、式（ＩＩＩ）：
てＲ2 は直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコ
キシ基またはベンジルオキシ基を表す、で示される酸化
合物（この化合物は慣用の分離方法によって、その異性
体が分離されていてもよい）を、ペプチド カプリング
方法、例えばＷ．ＫｏｎｉｇおよびＲ．Ｇｅｉｇｅｒに
より開示されている方法（Ｂｅｒ．，１０３，７８８，
１９７０）によって、式（ＩＩＩ）：
【化１７】 式中、Ｂは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で
示されるアミン化合物（この化合物は慣用の分離方法に
よって、その異性体が分離されていてもよい）と反応さ
せて、式（ＩＶ）：
示されるアミン化合物（この化合物は慣用の分離方法に
よって、その異性体が分離されていてもよい）と反応さ
せて、式（ＩＶ）：
【化１８】 式中、Ａ、ＢおよびＲ1 は、上記と同一の意味を有す
る、で表される化合物を生成させ、
る、で表される化合物を生成させ、
【００１３】この式（ＩＶ）で表される化合物から、慣
用の脱保護基方法によって、保護基を分離して、式
（Ｖ）：
用の脱保護基方法によって、保護基を分離して、式
（Ｖ）：
【化１９】 式中、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有
する、で表されるアミン化合物を生成させ、
する、で表されるアミン化合物を生成させ、
【００１４】この式（Ｖ）で表される化合物を、ペプチ
ド合成に慣用のカプリング剤の存在の下に、式（Ｖ
Ｉ）：
ド合成に慣用のカプリング剤の存在の下に、式（Ｖ
Ｉ）：
【化２０】 式中、Ｒおよびｎは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有
する、で表される酸化合物（この化合物は慣用の分離方
法によって、その異性体が分離されていてもよい）と反
応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させ、
する、で表される酸化合物（この化合物は慣用の分離方
法によって、その異性体が分離されていてもよい）と反
応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させ、
【００１５】必要に応じて、この生成された式（Ｉ）で
表される化合物を、慣用の精製方法によって精製し、所
望により、その異性体を慣用の分離方法により分離し、
そしてまた必要に応じて、医薬上で許容される酸により
その付加塩に変換する、ことからなる方法である。
表される化合物を、慣用の精製方法によって精製し、所
望により、その異性体を慣用の分離方法により分離し、
そしてまた必要に応じて、医薬上で許容される酸により
その付加塩に変換する、ことからなる方法である。
【００１６】式（Ｉ）で表される化合物はまた、下記の
方法によっても得ることができる。この方法は、式（Ｖ
ＩＩ）：
方法によっても得ることができる。この方法は、式（Ｖ
ＩＩ）：
【化２１】 式中、Ａは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で
示される酸化合物（この化合物は慣用の分離方法によっ
て、その異性体が分離されていてもよい）を、式（ＶＩ
ＩＩ）：
示される酸化合物（この化合物は慣用の分離方法によっ
て、その異性体が分離されていてもよい）を、式（ＶＩ
ＩＩ）：
【化２２】 式中、Ｒは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で
示される酸クロライド化合物（この化合物は慣用の分離
方法によって、その異性体が分離されていてもよい）と
反応させて、式（ＩＸ）：
示される酸クロライド化合物（この化合物は慣用の分離
方法によって、その異性体が分離されていてもよい）と
反応させて、式（ＩＸ）：
【化２３】 式中、Ａ、Ｂおよびｎは、式（Ｉ）の場合と同一の意味
を有する、で表される化合物を生成させ、
を有する、で表される化合物を生成させ、
【００１７】この式（ＩＸ）で表される化合物を、ペプ
チド カプリング方法、例えばＷ．Ｋｏｎｉｇおよび
Ｒ．Ｇｅｉｇｅｒにより開示されている方法（Ｂｅ
ｒ．，１０３，７８８，１９７０）によって、式（ＩＩ
Ｉ）：
チド カプリング方法、例えばＷ．Ｋｏｎｉｇおよび
Ｒ．Ｇｅｉｇｅｒにより開示されている方法（Ｂｅ
ｒ．，１０３，７８８，１９７０）によって、式（ＩＩ
Ｉ）：
【化２４】 式中、Ｂは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で
表されるアミン化合物（この化合物は慣用の分離方法に
よって、その異性体が分離されていてもよい）と反応さ
せて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させ、
表されるアミン化合物（この化合物は慣用の分離方法に
よって、その異性体が分離されていてもよい）と反応さ
せて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させ、
【００１８】必要に応じて、この生成された式（Ｉ）で
表される化合物を、慣用の精製方法によって精製し、所
望により、その異性体を慣用の分離方法により分離し、
そしてまた必要に応じて、医薬上で許容される酸により
その付加塩に変換する、ことからなる。
表される化合物を、慣用の精製方法によって精製し、所
望により、その異性体を慣用の分離方法により分離し、
そしてまた必要に応じて、医薬上で許容される酸により
その付加塩に変換する、ことからなる。
【００１９】式（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）で表される
化合物の異性体の分離は、“Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏ
ｌｕｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ”（Ｖｏｌ．２，Ｐａｒｔ Ｉ／Ｏｐｔｉｃａ
ｌ ＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃ
ｅｎｔｅｒ，Ｍａｎｈａｔｔａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｒ
ｉｖｅｒｄａｌｅ，Ｎ．Ｙ．，１０４７１，ＵＳＡ）に
記載の技術に従い行うことができる。式（ＶＩ）または
（ＶＩＩＩ）において、ｎ＝１である化合物は、Ｊ．Ｖ
ａｌｌｇａｒｄａ等により開示されている方法（Ｔｅ
ｔ．Ｌｅｔｔ．３２（４０），５６２５−５６２８，１
９９１）に従う立体選択的合成法によって、純粋なエナ
ンチオマーの形態で得られる。式（ＶＩ）または（ＶＩ
ＩＩ）で表される化合物の好適配置は、（Ｒ，Ｒ）であ
る。
化合物の異性体の分離は、“Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏ
ｌｕｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ”（Ｖｏｌ．２，Ｐａｒｔ Ｉ／Ｏｐｔｉｃａ
ｌ ＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃ
ｅｎｔｅｒ，Ｍａｎｈａｔｔａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｒ
ｉｖｅｒｄａｌｅ，Ｎ．Ｙ．，１０４７１，ＵＳＡ）に
記載の技術に従い行うことができる。式（ＶＩ）または
（ＶＩＩＩ）において、ｎ＝１である化合物は、Ｊ．Ｖ
ａｌｌｇａｒｄａ等により開示されている方法（Ｔｅ
ｔ．Ｌｅｔｔ．３２（４０），５６２５−５６２８，１
９９１）に従う立体選択的合成法によって、純粋なエナ
ンチオマーの形態で得られる。式（ＶＩ）または（ＶＩ
ＩＩ）で表される化合物の好適配置は、（Ｒ，Ｒ）であ
る。
【００２０】本発明の化合物は、非常に有利な薬理学的
性質を有する。これらの化合物は、プロリル−エンドペ
プチダーゼの活性を強力に阻害する。この効果は、これ
らの化合物を記憶および認識障害、ならびに老化および
急性および慢性の中枢神経の変性疾患、例えばアルツハ
イマー病、ピック脳回萎縮、コルサコフ症候群、脳血管
発作、脊髄外傷または筋萎縮性側索硬化症の処置に有用
なものとする。これらの化合物はまた、不安症およびう
つ症に付随する精神障害の処置にも有用である。
性質を有する。これらの化合物は、プロリル−エンドペ
プチダーゼの活性を強力に阻害する。この効果は、これ
らの化合物を記憶および認識障害、ならびに老化および
急性および慢性の中枢神経の変性疾患、例えばアルツハ
イマー病、ピック脳回萎縮、コルサコフ症候群、脳血管
発作、脊髄外傷または筋萎縮性側索硬化症の処置に有用
なものとする。これらの化合物はまた、不安症およびう
つ症に付随する精神障害の処置にも有用である。
【００２１】本発明のもう一つの主題は医薬組成物にあ
り、この医薬組成物は、活性成分として少なくとも１種
の一般式（Ｉ）で表される化合物、あるいは医薬上で許
容される酸によるその付加塩の１種を、単独でまたは１
種または２種以上の不活性で、無毒性の賦形剤またはベ
ヒクルと組み合わせて含有する。本発明に係わる医薬組
成物としては特に、経口、非経口または鼻投与に適する
もの、例えば単純または糖衣錠剤、舌下錠剤、薬包剤、
包装剤、ゼラチンカプセル、グローセット、トローチ、
座薬、クリーム、軟膏および皮膚用ゲルなどを挙げるこ
とができる。
り、この医薬組成物は、活性成分として少なくとも１種
の一般式（Ｉ）で表される化合物、あるいは医薬上で許
容される酸によるその付加塩の１種を、単独でまたは１
種または２種以上の不活性で、無毒性の賦形剤またはベ
ヒクルと組み合わせて含有する。本発明に係わる医薬組
成物としては特に、経口、非経口または鼻投与に適する
もの、例えば単純または糖衣錠剤、舌下錠剤、薬包剤、
包装剤、ゼラチンカプセル、グローセット、トローチ、
座薬、クリーム、軟膏および皮膚用ゲルなどを挙げるこ
とができる。
【００２２】投与量は、患者の年齢および体重、病気の
種類および重篤度ならびに投与経路によって変わる。投
与経路は、経口、鼻、直腸および非経口であることがで
きる。単位用量は一般に、２４時間の間に１回−３回の
投与処置で、０．５−１００ｍｇの間で変わる。
種類および重篤度ならびに投与経路によって変わる。投
与経路は、経口、鼻、直腸および非経口であることがで
きる。単位用量は一般に、２４時間の間に１回−３回の
投与処置で、０．５−１００ｍｇの間で変わる。
【００２３】
【実施例】以下の例は、本発明を説明するものであっ
て、いずれの点でも本発明を制限するものではない。製
造例Ａ−Ｆは本発明の化合物を導くものではないが、式
（Ｉ）で表される本発明の誘導体の製造に有用な出発物
質を導くものである。製造例Ａ−Ｅの化合物は、Ｊ．Ｖ
ａｌｌｇａｒｄａ等により開示された方法（Ｔｅｔ．Ｌ
ｅｔｔ．，３２（４０），５６２５−５６２８，１９９
１）に従い合成した。
て、いずれの点でも本発明を制限するものではない。製
造例Ａ−Ｆは本発明の化合物を導くものではないが、式
（Ｉ）で表される本発明の誘導体の製造に有用な出発物
質を導くものである。製造例Ａ−Ｅの化合物は、Ｊ．Ｖ
ａｌｌｇａｒｄａ等により開示された方法（Ｔｅｔ．Ｌ
ｅｔｔ．，３２（４０），５６２５−５６２８，１９９
１）に従い合成した。
【００２４】製造例Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フ
ルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸 旋光度：［α］D 21＝−２９２．５°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ）
ルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸 旋光度：［α］D 21＝−２９２．５°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ）
【００２５】製造例Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−チ
エニル）シクロプロパンカルボン酸 製造例Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）シクロプロパンカルボン酸 製造例Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチルフェニ
ル）シクロプロパンカルボン酸 製造例Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メトキシフエニ
ル）シクロプロパンカルボン酸
エニル）シクロプロパンカルボン酸 製造例Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）シクロプロパンカルボン酸 製造例Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチルフェニ
ル）シクロプロパンカルボン酸 製造例Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メトキシフエニ
ル）シクロプロパンカルボン酸
【００２６】製造例Ｆ：シス−２−ベンジルシクロプロ
パンカルボン酸およびトランス−２−ベンジルシクロプ
ロパンカルボン酸 エチル２−ベンジルシクロプロパンカルボキシレート
を、シリカカラムにおいて、トルエン／シクロヘキサン
（９０／１０）混合物を溶出剤として使用するクロマト
グラフィにより分離することによって、２−ベンジルシ
クロプロパンカルボン酸のシス異性体およびトランス異
性体を製造した。この分離の後に、エタノール性溶媒中
で水酸化ナトリウムによりけん化を行う。
パンカルボン酸およびトランス−２−ベンジルシクロプ
ロパンカルボン酸 エチル２−ベンジルシクロプロパンカルボキシレート
を、シリカカラムにおいて、トルエン／シクロヘキサン
（９０／１０）混合物を溶出剤として使用するクロマト
グラフィにより分離することによって、２−ベンジルシ
クロプロパンカルボン酸のシス異性体およびトランス異
性体を製造した。この分離の後に、エタノール性溶媒中
で水酸化ナトリウムによりけん化を行う。
【００２７】例１ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−
［（２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロプロピ
ル］カルボニル｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カ
ルボニル］パーヒドロインドール 工程Ａ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル−２−［（ピロリジン−１−イ
ル）］カルボニル］パーヒドロインドール ピロリジンおよび（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニルパーヒドロインドール−
２−カルボン酸から、Ｗ．ＫｏｎｉｎｇおよびＲ．Ｇｅ
ｉｇｅｒにより開示されたペプチド カップリング方法
（Ｂｅｒ．，１０３，７８８，１９７０）および溶媒と
してジメチルホルムアミドを使用して、所望の生成物を
製造し、この生成物を酢酸エチルからの結晶化により精
製する。 融点：１４９℃
［（２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロプロピ
ル］カルボニル｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カ
ルボニル］パーヒドロインドール 工程Ａ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル−２−［（ピロリジン−１−イ
ル）］カルボニル］パーヒドロインドール ピロリジンおよび（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニルパーヒドロインドール−
２−カルボン酸から、Ｗ．ＫｏｎｉｎｇおよびＲ．Ｇｅ
ｉｇｅｒにより開示されたペプチド カップリング方法
（Ｂｅｒ．，１０３，７８８，１９７０）および溶媒と
してジメチルホルムアミドを使用して、所望の生成物を
製造し、この生成物を酢酸エチルからの結晶化により精
製する。 融点：１４９℃
【００２８】工程Ｂ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−
［（ピロリジン−１−イル）］カルボニル］パーヒドロ
インドール 工程Ａに記載の化合物３０ミリモルを酢酸エチル１００
ｍｌに溶解する。温度を２０℃に維持しながら、この溶
液に塩酸流を通し、撹拌を室温で１８時間維持する。溶
媒を蒸発させ、この残留物を水１００ｍｌに取り入れ
る。不溶性物質を濾別し、この濾液に重炭酸ナトリウム
を添加して塩基性にした後に、蒸発乾燥させる。この残
留物を最終的に、エタノール１００ｍｌ、ジクロロメタ
ン１００ｍｌ、次いでエチルエーテル１００ｍｌ中に順
次取り入れる。塩を濾別し、蒸発させた後に、所望の生
成物が得られる。 融点：８３℃
［（ピロリジン−１−イル）］カルボニル］パーヒドロ
インドール 工程Ａに記載の化合物３０ミリモルを酢酸エチル１００
ｍｌに溶解する。温度を２０℃に維持しながら、この溶
液に塩酸流を通し、撹拌を室温で１８時間維持する。溶
媒を蒸発させ、この残留物を水１００ｍｌに取り入れ
る。不溶性物質を濾別し、この濾液に重炭酸ナトリウム
を添加して塩基性にした後に、蒸発乾燥させる。この残
留物を最終的に、エタノール１００ｍｌ、ジクロロメタ
ン１００ｍｌ、次いでエチルエーテル１００ｍｌ中に順
次取り入れる。塩を濾別し、蒸発させた後に、所望の生
成物が得られる。 融点：８３℃
【００２９】工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−
｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（４−フルオロフェニル）
−１−シクロプロピル］カルボニル｝−２−［（ピロリ
ジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロインドール 工程Ａに記載の方法と同一の方法に従い、工程Ｂに記載
の化合物および製造例Ａに記載の酸化合物を使用して、
所望の生成物を得る。この生成物は、溶出剤としてジク
ロロメタン／メタノール（９７／３）混合物を使用し、
シリカカラムにおけるクロマトグラフィにより精製す
る。 融点：１５４℃ 旋光度：［α］D 22＝−１２７．５°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７１．８５ ７．６０ ７．２９ 実測値： ７１．５８ ７．８２ ７．４７
｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（４−フルオロフェニル）
−１−シクロプロピル］カルボニル｝−２−［（ピロリ
ジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロインドール 工程Ａに記載の方法と同一の方法に従い、工程Ｂに記載
の化合物および製造例Ａに記載の酸化合物を使用して、
所望の生成物を得る。この生成物は、溶出剤としてジク
ロロメタン／メタノール（９７／３）混合物を使用し、
シリカカラムにおけるクロマトグラフィにより精製す
る。 融点：１５４℃ 旋光度：［α］D 22＝−１２７．５°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７１．８５ ７．６０ ７．２９ 実測値： ７１．５８ ７．８２ ７．４７
【００３０】例１に記載の方法に従い、相当する出発物
質を使用して、例２−８の化合物を合成した。 例２ （３Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（４−フル
オロフェニル）−１−シクロプロピル］カルボニル｝−
３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン 融点：１９５℃ 旋光度：［α］D 22＝−１３２．５°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ） 例３ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−
［（２−（２−チエニル）−１−シクロプロピル］カル
ボニル｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニ
ル］パーヒドロインドール 融点：１５７℃ 旋光度：［α］D 23＝−１２５．３°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ６７．７１ ７．５８ ７．５２ ８．６１ 実測値： ６７．２６ ７．６１ ７．７２ ８．４７
質を使用して、例２−８の化合物を合成した。 例２ （３Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（４−フル
オロフェニル）−１−シクロプロピル］カルボニル｝−
３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン 融点：１９５℃ 旋光度：［α］D 22＝−１３２．５°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ） 例３ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−
［（２−（２−チエニル）−１−シクロプロピル］カル
ボニル｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニ
ル］パーヒドロインドール 融点：１５７℃ 旋光度：［α］D 23＝−１２５．３°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ６７．７１ ７．５８ ７．５２ ８．６１ 実測値： ６７．２６ ７．６１ ７．７２ ８．４７
【００３１】例４ （３Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（２−チエ
ニル）−１−シクロプロピル］カルボニル｝−３−
［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン 融点：１５８℃ 旋光度：［α］D 22＝−１３０．５°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ６７．０１ ７．３１ ７．８１ ８．９４ 実測値： ６６．３４ ７．３９ ７．８５ ８．７０
ニル）−１−シクロプロピル］カルボニル｝−３−
［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン 融点：１５８℃ 旋光度：［α］D 22＝−１３０．５°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ６７．０１ ７．３１ ７．８１ ８．９４ 実測値： ６６．３４ ７．３９ ７．８５ ８．７０
【００３２】例５ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−
［（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−シ
クロプロピル］カルボニル｝−２−［（ピロリジン−１
−イル）カルボニル］パーヒドロインドール 融点：２０８℃ 旋光度：［α］D 22＝−１３０．６°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６６．３４ ６．７３ ６．４５ 実測値： ６６．３７ ６．８５ ６．８３
［（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−シ
クロプロピル］カルボニル｝−２−［（ピロリジン−１
−イル）カルボニル］パーヒドロインドール 融点：２０８℃ 旋光度：［α］D 22＝−１３０．６°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６６．３４ ６．７３ ６．４５ 実測値： ６６．３７ ６．８５ ６．８３
【００３３】例６ （３Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−シクロプロピル］カル
ボニル｝−３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニ
ル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン 融点：１５４℃ 旋光度：［α］D 22＝−１２９．５°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ）
フルオロメチルフェニル）−１−シクロプロピル］カル
ボニル｝−３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニ
ル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン 融点：１５４℃ 旋光度：［α］D 22＝−１２９．５°（ｃ＝１％，ＣＨ
2 Ｃｌ2 ）
【００３４】例７ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−
［（２−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロピ
ル］カルボニル｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カ
ルボニル］パーヒドロインドール 融点：１４２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７５．７５ ８．４８ ７．３６ 実測値： ７４．４２ ８．６２ ７．３６
［（２−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロピ
ル］カルボニル｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カ
ルボニル］パーヒドロインドール 融点：１４２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７５．７５ ８．４８ ７．３６ 実測値： ７４．４２ ８．６２ ７．３６
【００３５】例８ （３Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（４−メト
キシフェニル）−１−シクロプロピル］カルボニル｝−
３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン 融点：２１２℃
キシフェニル）−１−シクロプロピル］カルボニル｝−
３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン 融点：２１２℃
【００３６】例９ （３Ｓ）−２−［トランス−（２−ベンジル−１−シク
ロプロピル）カルボニル］−３−［（ピロリジン−１−
イル）カルボニル］−２−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン、α異性体 および 例１０ （３Ｓ）−２−［トランス−（２−ベンジル−１−シク
ロプロピル）カルボニル］−３−［（ピロリジン−１−
イル）カルボニル］−２−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン、β異性体 溶出剤として、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／５
０）混合物を使用するシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィにより、α異性体とβ異性体とを分離する。
ロプロピル）カルボニル］−３−［（ピロリジン−１−
イル）カルボニル］−２−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン、α異性体 および 例１０ （３Ｓ）−２−［トランス−（２−ベンジル−１−シク
ロプロピル）カルボニル］−３−［（ピロリジン−１−
イル）カルボニル］−２−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン、β異性体 溶出剤として、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／５
０）混合物を使用するシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィにより、α異性体とβ異性体とを分離する。
【００３７】例９ 旋光度：［α］D 22＝＋２７．９°（ｃ＝１％，ＣＨ2
Ｃｌ2 ） 例１０ 旋光度：［α］D 22＝−２８．２°（ｃ＝１％，ＣＨ2
Ｃｌ2 ）
Ｃｌ2 ） 例１０ 旋光度：［α］D 22＝−２８．２°（ｃ＝１％，ＣＨ2
Ｃｌ2 ）
【００３８】例１１ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［シス−（２−ベンジ
ル−１−シクロプロピル］カルボニル｝−２−［（ピロ
リジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロインドール
α異性体 および 例１２ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［シス−（２−ベンジ
ル−１−シクロプロピル］カルボニル｝−２−［（ピロ
リジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロインドール
β異性体 溶出剤として、ジクロロメタン／酢酸エチル（９５／
５）混合物を使用するシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィにより、α異性体とβ異性体とを分離する。
ル−１−シクロプロピル］カルボニル｝−２−［（ピロ
リジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロインドール
α異性体 および 例１２ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［シス−（２−ベンジ
ル−１−シクロプロピル］カルボニル｝−２−［（ピロ
リジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロインドール
β異性体 溶出剤として、ジクロロメタン／酢酸エチル（９５／
５）混合物を使用するシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィにより、α異性体とβ異性体とを分離する。
【００３９】例１１ 融点：１４５℃ 旋光度：［α］D 22＝−４７．３°（ｃ＝１％，ＣＨ2
Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７５．７５ ８．４８ ７．３６ 実測値： ７５．９５ ８．２４ ６．９８ 例１２ 油状物 旋光度：［α］D 22＝−２１．６°（ｃ＝１％，ＣＨ2
Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７５．７５ ８．４８ ７．３６ 実測値： ７５．１４ ８．１８ ７．２０
Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７５．７５ ８．４８ ７．３６ 実測値： ７５．９５ ８．２４ ６．９８ 例１２ 油状物 旋光度：［α］D 22＝−２１．６°（ｃ＝１％，ＣＨ2
Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７５．７５ ８．４８ ７．３６ 実測値： ７５．１４ ８．１８ ７．２０
【００４０】例１３ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［トランス−（２−ベ
ンジル−１−シクロプロピル）カルボニル］−２−
［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロイ
ンドール α異性体 および 例１４ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［トランス−（２−ベ
ンジル−１−シクロプロピル）カルボニル］−２−
［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロイ
ンドール β異性体 溶出剤として、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／５
０）混合物を使用するシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィにより、α異性体とβ異性体とを分離する。
ンジル−１−シクロプロピル）カルボニル］−２−
［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロイ
ンドール α異性体 および 例１４ （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［トランス−（２−ベ
ンジル−１−シクロプロピル）カルボニル］−２−
［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］パーヒドロイ
ンドール β異性体 溶出剤として、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／５
０）混合物を使用するシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィにより、α異性体とβ異性体とを分離する。
【００４１】例１３ 油状物 旋光度：［α］D 22＝＋３７．５°（ｃ＝１％，ＣＨ2
Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７５．７５ ８．４８ ７．３６ 実測値： ７５．３７ ８．９４ ６．９３ 例１４ 油状物 旋光度：［α］D 22＝−１４．２°（ｃ＝１％，ＣＨ2
Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７５．７５ ８．４８ ７．３６ 実測値： ７５．２８ ８．４６ ７．３４
Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７５．７５ ８．４８ ７．３６ 実測値： ７５．３７ ８．９４ ６．９３ 例１４ 油状物 旋光度：［α］D 22＝−１４．２°（ｃ＝１％，ＣＨ2
Ｃｌ2 ） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７５．７５ ８．４８ ７．３６ 実測値： ７５．２８ ８．４６ ７．３４
【００４２】
本発明の誘導体の薬理試験 例１５ 抗プロリル−エンドペプチダーゼ活性の評価 ＹｏｓｈｉｍｏｔｏおよびＴｓｕｒｕの方法（Ａｇｒ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４２，２４１７，１９７８）を
使用した。プロリル−エンドペプチダーゼは、フラボバ
クテリウム メニンゴセプティカム（Ｆｌａｖｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ）から単
離した。この酵素の基質は、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−
ニトロアニリンである。０．１Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐ
Ｈ７；０．９９ｍｌ）、２Ｍの基質（０．２５ｍｌ）お
よび被験阻害性化合物の溶液（０．０１ｍｌ）の混合物
を、３７℃で５分間インキュベートする。次いで、プロ
リル−エンドペプチダーゼ溶液（０．５Ｕ／ｍｌ）０．
１ｍｌを添加し、この混合物を３７℃で１０分間放置し
た。１Ｍ酢酸塩緩衝液／ＴｒｉｔｏｎＸ−１００溶液
（ｐＨ４）２ｍｌの添加により、酵素反応を停止させ
る。室温で放置した後に、その吸光を４１０ｎｍで測定
する。
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４２，２４１７，１９７８）を
使用した。プロリル−エンドペプチダーゼは、フラボバ
クテリウム メニンゴセプティカム（Ｆｌａｖｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ）から単
離した。この酵素の基質は、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−
ニトロアニリンである。０．１Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐ
Ｈ７；０．９９ｍｌ）、２Ｍの基質（０．２５ｍｌ）お
よび被験阻害性化合物の溶液（０．０１ｍｌ）の混合物
を、３７℃で５分間インキュベートする。次いで、プロ
リル−エンドペプチダーゼ溶液（０．５Ｕ／ｍｌ）０．
１ｍｌを添加し、この混合物を３７℃で１０分間放置し
た。１Ｍ酢酸塩緩衝液／ＴｒｉｔｏｎＸ−１００溶液
（ｐＨ４）２ｍｌの添加により、酵素反応を停止させ
る。室温で放置した後に、その吸光を４１０ｎｍで測定
する。
【００４３】対照値の測定は、被験化合物の溶液の代わ
りに、同量のリン酸塩緩衝液を使用して行う。この対照
値から酵素阻害パーセントを計算する。プロリル−エン
ドペプチダーゼを５０％阻害する濃度（ＩＣ50）を各被
験化合物について決定する。プロリル−エンドペプチダ
ーゼに対して高い阻害活性を有することが公知であり、
この目的に初めて開示された、下記の２種の比較化合物
と本発明の化合物とを比較した：（Ｓ）−１−［Ｎ−４
−クロロベンジルスクシナモイル）ピロリジン−２−カ
ルボアルデヒド（ＥＰ３４５，４２８）（以下でＯＮＯ
と記す）およびＮ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−
チアプロリルピロリジンイミド（例３：ＥＰ３２１，９
５６）（以下でＺｅｒｉａと記す）。下記のＩＣ50値を
示す表から明らかなように、本発明の誘導体は、比較化
合物よりも格別に大きい、プロリル−エンドペプチダー
ゼに対する阻害活性を示した：
りに、同量のリン酸塩緩衝液を使用して行う。この対照
値から酵素阻害パーセントを計算する。プロリル−エン
ドペプチダーゼを５０％阻害する濃度（ＩＣ50）を各被
験化合物について決定する。プロリル−エンドペプチダ
ーゼに対して高い阻害活性を有することが公知であり、
この目的に初めて開示された、下記の２種の比較化合物
と本発明の化合物とを比較した：（Ｓ）−１−［Ｎ−４
−クロロベンジルスクシナモイル）ピロリジン−２−カ
ルボアルデヒド（ＥＰ３４５，４２８）（以下でＯＮＯ
と記す）およびＮ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−
チアプロリルピロリジンイミド（例３：ＥＰ３２１，９
５６）（以下でＺｅｒｉａと記す）。下記のＩＣ50値を
示す表から明らかなように、本発明の誘導体は、比較化
合物よりも格別に大きい、プロリル−エンドペプチダー
ゼに対する阻害活性を示した：
【００４４】Ｚｅｒｉａ ５．４１０-7Ｍ ＯＮＯ ５．７１０-7Ｍ 例 １ １．４１０-8Ｍ 例 ２ ４１０-8Ｍ 例 ３ １．４１０-8Ｍ 例 ６ ３．０１０-9Ｍ
【００４５】例１６ プロリル−エンドペプチダーゼの阻害 プロリル−エンドペプチダーゼ阻害性の評価を、ラット
大脳皮質において、プロリル−エンドペプチダーゼによ
り天然で開裂されるペプチドに密接に関連する基質、チ
ロトロピン放出性ホルモン（ＴＲＨ）に係わり、インビ
トロおよびインビボで行った。大脳皮質組織を５ｍｌ／
ｇの割合で、リン酸塩緩衝液（２．５ｍＭ ＮａＨ2 Ｐ
Ｏ4 、２ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ−２Ｋ）
中で粉砕することによって、組織抽出液を調製した。遠
心処理後に、その上澄液２００Ｌを３７℃で１５分間イ
ンキュベートし、最終容積を２．１ｍｌにし、ここに基
質（ＴＲＨ−ｐ−ニトロアニリン）２５０ｍｌを添加
し、２０分間さらにインキュベートし、次いで直ちに４
１０ｎｍで吸光値を測定する。被験化合物は、１回目の
インキュベーションの前に大脳皮質抽出液に添加するか
（インビトロＩＣ50の測定）、またはこの組織抽出液を
調製する前の３０分の時点でＩＰ経路により投与した。
この試験条件の下に、本発明の化合物は、インビトロお
よびインビボの両方でラット大脳皮質においてプロリル
−エンドペプチダーゼを強力に阻害する。この活性はま
た、比較化合物の活性よりも格別に大きい。
大脳皮質において、プロリル−エンドペプチダーゼによ
り天然で開裂されるペプチドに密接に関連する基質、チ
ロトロピン放出性ホルモン（ＴＲＨ）に係わり、インビ
トロおよびインビボで行った。大脳皮質組織を５ｍｌ／
ｇの割合で、リン酸塩緩衝液（２．５ｍＭ ＮａＨ2 Ｐ
Ｏ4 、２ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ−２Ｋ）
中で粉砕することによって、組織抽出液を調製した。遠
心処理後に、その上澄液２００Ｌを３７℃で１５分間イ
ンキュベートし、最終容積を２．１ｍｌにし、ここに基
質（ＴＲＨ−ｐ−ニトロアニリン）２５０ｍｌを添加
し、２０分間さらにインキュベートし、次いで直ちに４
１０ｎｍで吸光値を測定する。被験化合物は、１回目の
インキュベーションの前に大脳皮質抽出液に添加するか
（インビトロＩＣ50の測定）、またはこの組織抽出液を
調製する前の３０分の時点でＩＰ経路により投与した。
この試験条件の下に、本発明の化合物は、インビトロお
よびインビボの両方でラット大脳皮質においてプロリル
−エンドペプチダーゼを強力に阻害する。この活性はま
た、比較化合物の活性よりも格別に大きい。
【００４６】
【表１】
【００４７】例１７ 作用の持続性 ラット大脳皮質におけるプロリル−エンドペプチダーゼ
のインビボ阻害に係わる、本発明の化合物の作用の持続
性を、例１６に記載の方法と同一の方法により評価し
た。被験化合物は、組織抽出液を調製する前の種々の時
点でＩＰ経路により投与した。最大効果（３０分の時点
で測定）の５０％に相当する阻害効果が得られる時間を
計算した（ｔ1/2 ）。本発明の化合物を、その阻害効果
測定前の３０分または６０分の時点でＩＰまたは経口投
与することによって、本発明の化合物の経口生体利用性
をまた評価した。この経口投与後に測定した阻害効果
（％）をＩＰ投与後に測定した阻害効果（％）により割
り算することによって、経口生体利用性（ＯＢＩ）が決
定される。本発明の最も活性な化合物は、それらの効果
を比較化合物よりもさらに長い時間にわたり発揮し、か
つまたさらに大きい経口生体利用性を有することが見出
だされた。これらの作用性は、これらの化合物が主要な
治療上の利点を有することを示している。
のインビボ阻害に係わる、本発明の化合物の作用の持続
性を、例１６に記載の方法と同一の方法により評価し
た。被験化合物は、組織抽出液を調製する前の種々の時
点でＩＰ経路により投与した。最大効果（３０分の時点
で測定）の５０％に相当する阻害効果が得られる時間を
計算した（ｔ1/2 ）。本発明の化合物を、その阻害効果
測定前の３０分または６０分の時点でＩＰまたは経口投
与することによって、本発明の化合物の経口生体利用性
をまた評価した。この経口投与後に測定した阻害効果
（％）をＩＰ投与後に測定した阻害効果（％）により割
り算することによって、経口生体利用性（ＯＢＩ）が決
定される。本発明の最も活性な化合物は、それらの効果
を比較化合物よりもさらに長い時間にわたり発揮し、か
つまたさらに大きい経口生体利用性を有することが見出
だされた。これらの作用性は、これらの化合物が主要な
治療上の利点を有することを示している。
【００４８】
【表２】 投与量（ｍｇ／ｋｇ） ｔ1/2 ＯＢＩ Ｚｅｒｉａ ３０ １時間 ０．３０ ＯＮＯ ３０ １時間 ＜０．３０ 例 １ １ ７時間 ０．９０ 例 ２ １ ７時間 ０．７８ 例 ６ １ ３時間 ０．４３
【００４９】医薬組成物 例１８ 錠剤：各錠が１０ｍｇ用量を有する錠剤１０００個製造
用組成 例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
用組成 例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＢ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＡＫ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 403/06 413/06 417/06 (72)発明者 ジョルジュ ルモン フランス国ヴェルサイユ，アヴニュ デ エタツ − ユニ ９ (72)発明者 ジャン ルパニョール フランス国ショドン，リュ ドゥ レグリ ス ４ (72)発明者 ヴェロニク エデ フランス国パリ，リュ ドゥ ラ ヴェガ 40
Claims (14)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物、そのエ
ナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、なら
びに医薬上で許容される酸によるその付加塩： 【化１】 式中、Ａは、これが結合している炭素原子および窒素原
子と一緒になって、下記式で示されるヘテロ環状基のい
づれか一種を表し： 【化２】 Ｂは、これが結合している窒素原子と一緒になって、下
記式で示されるヘテロ環状基のいづれか一種を表し： 【化３】 （各式中、Ｒ1 またはＲ′1 は、同一または異なり、水
素原子を表すか、あるいは直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキルまたはヒドロキシル基を表し、ある
いはまたＲ1 およびＲ′1 は一緒になって、オキソ基を
形成している）、 ｎは、１、２、３または４に等しく、 Ｒは、置換基として、少なくとも１個のハロゲン原子、
または１個の直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル基、ヒドロキシル基、直鎖状または分枝鎖状の
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、
ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基あるい
は直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカ
ルボニル基を有するフェニル基、あるいはベンジル基、
チエニル基またはピリジル基を表す。 - 【請求項２】 請求項１に記載の式（Ｉ）において、Ａ
は、これが結合している炭素原子および窒素原子と一緒
になって、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環
を表す化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー
およびエピマー、ならびに医薬上で許容される酸による
その付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の式（Ｉ）において、Ａ
は、これが結合している炭素原子および窒素原子と一緒
になって、パーヒドロインドール環を表す化合物、その
エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、な
らびに医薬上で許容される酸によるその付加塩である、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 請求項１に記載の式（Ｉ）において、Ｂ
は、これが結合している窒素原子と一緒になって、ピロ
リジン環を表す化合物、そのエナンチオマー、ジアステ
レオマーおよびエピマー、ならびに医薬上で許容される
酸によるその付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の式（Ｉ）において、Ｒ
は、置換基として、少なくとも１個のハロゲン原子ある
いは直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
基、ヒドロキシル基、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基あるいは直鎖
状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニ
ル基を有するフェニル基を表す化合物、そのエナンチオ
マー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに医薬
上で許容される酸によるその付加塩である、請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）において、Ｒ
は、ベンジル基を表す化合物、そのエナンチオマー、ジ
アステレオマーおよびエピマー、ならびに医薬上で許容
される酸によるその付加塩である、請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項７】 請求項１に記載の式（Ｉ）において、Ｒ
は、チエニル基を表す化合物、そのエナンチオマー、ジ
アステレオマーおよびエピマー、ならびに医薬上で許容
される酸によるその付加塩である、請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項８】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表され、
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−
［（２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロプロピ
ル］カルボニル｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カ
ルボニル］パーヒドロインドールである、請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表され、
（３Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（４−フル
オロフェニル）−１−シクロプロピル］カルボニル｝−
３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表され、
（３Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−［（２−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−シクロプロピル］カル
ボニル｝−３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニ
ル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンであ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１１】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される
化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）： 【化４】 式中、Ａは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そし
てＲ2 は直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコ
キシ基またはベンジルオキシ基を表す、で示される酸化
合物（この化合物は慣用の分離方法によって、その異性
体が分離されていてもよい）を、ペプチド カプリング
方法によって、式（ＩＩＩ）： 【化５】 式中、Ｂは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で
示されるアミン化合物（この化合物は慣用の分離方法に
よって、その異性体が分離されていてもよい）と反応さ
せて、式（ＩＶ）： 【化６】 式中、Ａ、ＢおよびＲ1 は、上記と同一の意味を有す
る、で表される化合物を生成させ、 この式（ＩＶ）で表される化合物から、慣用の脱保護基
方法によって、保護基を分離して、式（Ｖ）： 【化７】 式中、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有
する、で表されるアミン化合物を生成させ、 この式（Ｖ）で表される化合物を、ペプチド合成に慣用
のカプリング剤の存在の下に、式（ＶＩ）： 【化８】 式中、Ｒおよびｎは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有
する、で表される酸化合物（この化合物は慣用の分離方
法によって、その異性体が分離されていてもよい）と反
応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させ、 必要に応じて、この生成された式（Ｉ）で表される化合
物を、慣用の精製方法によって精製し、所望により、そ
の異性体を慣用の分離方法により分離し、そしてまた必
要に応じて、医薬上で許容される酸によりその付加塩に
変換する、ことからなる製造方法。 - 【請求項１２】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表させる
化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩ）： 【化９】 式中、Ａは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で
示される酸化合物（この化合物は慣用の分離方法によっ
て、その異性体が分離されていてもよい）を、式（ＶＩ
ＩＩ）： 【化１０】 式中、Ｒは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で
示される酸クロライド化合物（この化合物は慣用の分離
方法によって、その異性体が分離されていてもよい）と
反応させて、式（ＩＸ）： 【化１１】 式中、Ａ、Ｂおよびｎは、式（Ｉ）の場合と同一の意味
を有する、で表される化合物を生成させ、 この式（ＩＸ）で表される化合物を、ペプチド カプリ
ング方法によって、式（ＩＩＩ）： 【化１２】 式中、Ｂは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で
表されるアミン化合物（この化合物は慣用の分離方法に
よって、その異性体が分離されていてもよい）と反応さ
せて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させ、 必要に応じて、この生成された式（Ｉ）で表される化合
物を、慣用の精製方法によって精製し、所望により、そ
の異性体を慣用の分離方法により分離し、そしてまた必
要に応じて、医薬上で許容される酸によりその付加塩に
変換する、ことからなる製造方法。 - 【請求項１３】 活性成分として、請求項１−１０のい
づれか一項に記載の化合物の少なくとも１種を、単独
で、あるいは１種または２種以上の、不活性で無毒性の
医薬上で許容される賦形剤またはベヒクルと組み合わせ
て含有する医薬組成物。 - 【請求項１４】 記憶および認識障害、ならびにうつ
症、不安症、老化および急性および慢性の中枢神経変性
疾患、例えばアルツハイマー病、ピック脳回萎縮、コル
サコフ症候群、脳血管発作、脊髄外傷または筋萎縮性側
索硬化症の処置用のプロリル−エンドペプチダーゼ阻害
薬として有用である、請求項１−１０のいづれか一項に
記載の活性成分の少なくとも１種を含有する、請求項１
３に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9303363A FR2703050B1 (fr) | 1993-03-24 | 1993-03-24 | Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9303363 | 1993-03-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072853A true JPH072853A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=9445279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6052084A Pending JPH072853A (ja) | 1993-03-24 | 1994-03-23 | 新規二環状窒素含有化合物 |
Country Status (11)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0618193B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072853A (ja) |
| AT (1) | ATE172452T1 (ja) |
| AU (1) | AU671347B2 (ja) |
| CA (1) | CA2119662C (ja) |
| DE (1) | DE69414019T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2126075T3 (ja) |
| FR (1) | FR2703050B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ260159A (ja) |
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| DE19616509A1 (de) * | 1996-04-25 | 1998-01-15 | Asta Medica Ag | Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Immunsuppressiva |
| FR2748026B1 (fr) * | 1996-04-26 | 1998-06-05 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6828460B2 (en) | 1999-03-22 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Resorcinol derivatives |
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| ZA200603165B (en) | 2003-11-03 | 2007-07-25 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
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| JPH01250370A (ja) * | 1987-12-23 | 1989-10-05 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途 |
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-
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