JPS6233198A

JPS6233198A - 新規なペプチド誘導体

Info

Publication number: JPS6233198A
Application number: JP61184117A
Authority: JP
Inventors: ミシエル　ビンセン; ジヨルジユ　ルモン; ジヤン　ルパグノル
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1985-08-05
Filing date: 1986-08-05
Publication date: 1987-02-13
Also published as: DK364786D0; DE3674525D1; AU6081286A; US4725581A; CA1276397C; IE58541B1; EP0217688B1; NZ217079A; DK364786A; ZA865826B; ES2000128A6; JPH0229680B2; PT83145B; JPH01230597A; GR862059B; EP0217688A1; ATE56976T1; AU581599B2; PT83145A; JPH0259160B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はラクトンまたはシクロアミド構造を有する新規
なペプチド誘導体、その製造方法およびこれらの化合物
を含有する医薬組成物に関する。

シクロアミド構造を有する成る種の内因性トリペプチド
化合物、特に内分泌系作用（ＴＥＡ）（およびプロラク
チンの分泌刺戟作用）および海馬におけるアセテルーコ
リンの遊離刺戟によって生じる中枢神経系に対する挙動
に対する作用（連動、警戒または記憶刺戟作用〕を有す
るＴＲＨ（ピログルタミルーヒステジループロリンアミ
ドンが知られている。

しかしながら、ＴＲＨは有機体内において２〜５分で代
謝的に急速に不活性になる。

別種のペプチド化合物はフランス国特許第２．１８７，
１５５号、同第２．２８７．９１６号、同第２．２６６
．５１５号および同第２．３４５，４４８号に記載され
ており、これらの化合物ではそのピログルタミル基が別
の複素環状カルボン酸基、特に２−オキソテトラヒドロ
フラン−５−カルボン酸、１．２．５．６−テトラヒド
ロ−２，６−シオキンーピリミジンー４−カルボン酸ま
たは２−オキンービペリジンー６−カルボン酸により置
き換えられている。

そのプロリンアミド基が飽和二環状構造基で負ぎ換えら
れている本発明の化合物は脳組織における環状ＡＭＰの
合成を刺戟し、従ってコリン作用性またはカテコールア
ミン作用性の中枢神経伝達能力を改善すると同時に組織
系または血漿系酵素に対する耐性を示す格別に１犬な性
ｖｉを有する。

本発明はさらに特別に下記一般式■に相当するラクトン
またはシクロアミド構造を有する新規な誘導体、そのエ
ナンチオマーおよびシアステＩ／オマー、およびまたＲ
１が場合によジアルキル基により置換されていてもよい
（イミダゾール−４−イル）メチル基を表わす場合また
はＲ２およびＲ３がＮ−アルキル−１−ピペラジニル基
を表わす場合に、その医薬上で許容されうる酸による付
加塩に関する：〔式中Ａは場合によりその窒素原子の位置に置換基とし
て１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基を有していてもよい２−オキソ−６−ピペリジ
ニル、２−オキンー５−ぎロリジニルまｆｃは２−オキ
ソ−５−テトラヒドロフリル基を表わすか、あるいは２
．６−シオキンー１．２．３．６−テトラヒドロ−４−
ピリミジニル基を辰わし；Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と一緒にな
って、ペルヒドロインドール、ベルヒドロイソインドー
ル、ベルヒドロキノリン、ベルヒドロイソキノリン、シ
クロペンタ（１））ビロールおよび２−アザビシクロ（
２，２〕オクタンよりなる群から選ばれる飽和多環構造
基を表わし；Ｒ１は水素原子、１〜４個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、または場合によ
りその窒素原子の一つの位置に置換基として１〜４個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝頷状アルキル基をあ
るいはベンジルオキシカルボニル、２．４−ジニトロフ
ェニル、フルオレノメトキシカルざニル、トシルまたは
ベンジル基を有していてもよい（イミダゾール−４−イ
ル）メチル基を表わし：Ｒ２およびＲ３は同一マｆＣ，は異なることができ、そ
れぞれ水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基全表わすか、あるいはこれらが結合している窒素
原子と一緒になって１−ぎロリジニル、１−ピペリジニ
ル、４−モルホリニルマタは４−　（Ｃ１〜４アルキル
）−１−ピペラジニル基を表わす〕。

医薬上で許容されうる酸の中では、非制限的例として、
塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸および樟脳酸等をあげることがで
きる。

本発明はまた式Ｉの誘導体の製造方法に関し、この方法
は式■ （式中Ｂはこれが結合している窒素および炭素原子と一
緒になって式Ｉの場合と同じ意味を有する）で表わされ
るアミノ酸化合物のアミン官能基を炭酸第６プチルエス
テルの作用により第６プトキシカルボニル基で保護して
、式■ （式中Ｂは式Ｉの場合と同じ意味を有する）で表わされ
る誘導体を生成させ；ごの生成物に次いでクロルギ酸エ
チルエステルおよび式ＩＶ（式中Ｒ２およびＲ３は式Ｉ
の場合と同じ意味を有する）で表わされるアミン化合物
を０〜−１５°Ｃの温度で順次作用させて、式■ （式中Ｂ％Ｒ２およびＲ３は式ｌの場合と同じ意味を有
する）で表わされるアミド化合物を生成させ；この生成
物から次いで酢酸エチル中の気体状塩酸の作用によりま
たは三フン化酢酸の作用により保護基を除去して式■ （式中Ｂ％Ｒ２およびＲ３は式Ｉの場付と同じ意味を有
する）で表わされる誘導体を生成さセ；この生成＠を式
■ ｔＢｏｃ−ＮＨ−ＣＲ−ＣＯＯＨ〜田Ｒ′１（式中ｚ１は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状アルキル基、〔Ｎ−アルキル（Ｃ１
−４）イミダゾール−４−イルコメチル基まｆｃはその
窒素原子の一つが２．４−ジニトロフェニル、ベンジル
オキシカルボニル、フルオレノメトキシカルボニル、ト
シルま友はベンジル基のような基により一時的に保護す
れている（イミダゾール−４−イル）メチル基を表わす
）で表わされる保傾すれているアミノ酸化合物とカップ
リングさせて式■ （式中的、Ｒ２、Ｒ３およびＢは前記と同じ意味を有す
る）で表わされる誘導体を生成さゼ；次いでこの生成物
から前記したとおりにして保護基を除去して、式■ （式中的、Ｒ２、Ｒ３およびＢは前記と同じ意味を有す
る）で表わされる誘導体を生成させ；この生成物を式ＸＡ　−Ｃ００Ｅ（（ＸＩ（式中Ａは式Ｉの場合と同じ意味金有する）で表わされ
る誘導体と縮合させて、（イ）式　■′ （式中Ａ％　”％　Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を
有し、セして看は水素原子、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝細状アルキル基、または〔Ｎ−アル
キルＣＣ１〜Ｃ４）イミダゾール−４−イルコメチル基
を表わす）で表わされる誘導体を生成させ；この誘導体
を所望により、ｖｌが（Ｎ−アルキル−イミダゾリル）
メチル基Ｗ＝わ丁場合またはＲ２およびＲ３がこれらが
結合している窒素原子と一緒になって、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル鎖により置換されている１−ピペ
ラジニル基全表わす場今に、医薬上で許容されうる酸に
よりその付加塩に直接的に変換し、あるいは先ずそのエ
ナンチオマーまたぐユジアステレオマーに変換し、次い
で所望により、盾、Ｒ２およびＲ３が前記定義と同じ意
味を有する場合に、医薬上で許容されうる酸によりその
付加塩に変換するか、あるいは仲）式Ｉ“ 〔式中ＡＸ　ＢＸ　Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を
有し、そしてντは七〇窒累原子の一つがベンジルオキ
シカルボニル、２．４−ジニトロフェニル、フルオレノ
メトキシカルボニル、トシルｔｉはベンジル基により保
ｉｔＪｇれている（イミダゾール−４−イル）メチル＆
ｋｉわ丁〕で表わされる誘導体を生成させ、この誘導体
から保護基を除去して、式Ｃ式中Ａ、Ｂ、Ｒ２およびＲ
３は前記定義の意味を有する）で表わされる誘導体を生
成させ、次いで所望により、この生成物を医薬上で許容
されつる酸によりその付加塩に変換するか、あるいはそ
の異性体に分離し、必要に応じて、医薬上で許容されう
る酸により塩に変換する；ことを特徴とする方法である。

式Ｉの化合＠は式１′、■“およびＩｌｌ／の化合物の
全部を表わす。

式Ｉの化合物は動物に対して有用な薬理学的性質を有す
る：丁なわちこれらの化合物はＡＭＰＣの脳内含有５を
増加させ、およびベンドパルビタールにより誘発される
睡眠を阻害する。ごの睡眠の阻害はコリンの取り込みに
対する作用を特に反映している。

さらにまた、式Ｉの化合物はカテコールアミン作用性神
経伝達経路に対し刺戟作用を有する。これはこれらの化
合物がマウスにおけるヨヒンビンの毒性、無背髄ラット
におけるノルアドレナリンからの血圧上昇ざ−りおよび
マウスにおける探索行動の増大をもたら丁ことにより示
される。

老化によるＡＭｐＱ含有量の減少およびコリン作用性お
よびカテコールアミン作用性神経伝達の減少された効率
はヒトにおいて老化性健忘障害および老人性痴呆症に関
連している。

従って、本発明の化合物は代謝障害を矯正するとともに
、神経伝達を刺戟し、たとえばＡＭｐＣ含有率を回復さ
せることから、これらの化合物は中枢神経系障害（たと
えば、意識障害、言語障害、昏睡、自閉症、運動過剰症
、分裂言語症、うつ病、パーキンノン病等々）の処置に
、および正常または病的老化に関連する障害（たとえば
老人性痴呆症、アルツマイヤー氏病）の処置に治療的に
有用である。

本発明はまた活性成分として式Ｉの化合ｖｌＪまたにそ
の医薬上で許容されうる酸による付加塩の一種の少なく
とも一種をそれ自体だけで、またに−棟または二種以上
の不活性の非毒性賦形剤あるいはベヒクルと組合せて含
有する医薬組成物に関する。

本発明による医薬組成物の中で、非経腸、経口ま７’Ｃ
は直腸投与に適するもの、特に注射用ま九は飲料用製剤
、錠剤、ゼラチン被覆丸剤、カプセル、糖衣錠、サテッ
ト、座薬等々をあげることができる。

薬用ｉは患者の年令および体重、投与経路および障害の
種類によって変わり、１回投与当９１〜２００■の範囲
であることができ、このような投与量は１日２〜５回与
えることができる。

次側は本発明を説明するものであって、本発明をいづれ
の点でも制限するものではない。

原料物質は文献から既知であるか、または類似の方法で
製造できる。

記載されている融点はミクローコフラー技法により測定
する。プロトン核磁気共鳴スペクトルは溶剤としてＤ２
０をおよび内部標準としてＴＭＳを使用して（５Ｑ　Ｍ
Ｈｚで記録した。溶剤がＤ２０でない場合には、その種
類を記載する。

例　　１簡潔にするために、基（２Ｓ−３ａＳ−７ａＳ）−２−
カルボニル−ペルヒドロインドールｉ　（Ｓ）Ｐ）（Ｉ
で示す。

工程Ａ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）ＰＨＩ−ＯＨ、Ｔなわち
（２８，３ａＳ。

７ａ８）−１−第６ブトキシカルざニル）−２−ペルヒ
ドロインドールカルボン酸Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　
’Ｌｅｔｔｅｒｓ　　　２３　　　（１６）　　１　６
７　７〜１６８０頁（１９８２年）に従ってイｂられ友
（Ｓ）ＰＥ（ニーｏＨｏ−０３モルをジオキサン６０ｒ
ＩＬｔと水６０−との混合物に溶解し、浴ｆ夜全Ｏ０Ｃ
に冷却さ？、Ｎ水酸化ナトリウム７０ｍ１’ｆｃ加え、
次いでジオキサン１５０ｒＩＬｔ中のジー第６プテル炭
酸エステル０．０３モルの溶液を１滴づつ加える。

全体を０°Ｃ〜５°Ｃの温度で６Ｄ分間、次いで室温で
２時間撹拌する。溶媒（ｆ−減圧下に蒸発させる。

残留？！Ｉ全クエン酸でＩ）ｌ（４に酸性にした水中に
増り入れ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩
化す）　ＩＪウムの１０％強度水溶液で洗浄し、無水硫
酸カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に１
縮する。残留物をｎ−ペンタン中で結晶化させ、吸引濾
取し、次いで乾燥させる。

ｔＢｏｃ−（Ｓ）ＰＨエニーＨが得られる；融点＝１３
４°；収率：　８２．５％工Ｒスペクトル特性ニジ０Ｈ＝２４ＣＩ［ｌ　〜３２［１０Ｃ’１７Ｌ−１１
／Ｃｏ　（酸）＝　１７５０（１７７１−１νＣ○（−
Ｎ−Ｃ〇−）−１６３０ｃｒＩＬ−１工程Ｂ　：　（Ｓ
）ｔＢｏｃ−（Ｓ）ＰＨエニーＨ２新しく蒸留したクロ
ルギ酸エチルエステル２．１０ｄ　（０，０２２モル）
を塩添加水−浴中で冷却させた（温度＝−１０°Ｇ）テ
トラヒドロフラン２５廓中の（Ｓ）ｔＢｏｃ−（Ｓ）Ｐ
ＨエニーＨ５−４ｇ（０，０２モル）の溶液に加える。

沈澱が生じ、全体を一１０℃で１５分間さらに撹拌し、
次いで儂アンモニア３．８４ｄ（０−０５７モル）全同
一温度で加え、全体をさらに６０分間撹拌し、次いで室
温に戻す。溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物を−４の
クエン酸水溶液中に取ｖ入れ、酸性水性相を酢酸エチル
で抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液ソ、次い
で水で洗浄し、無水硫酸カルシウム上で乾燥させ、濾過
し、次いで減圧下に濃縮する。残留物ｉｎ−ペンタン中
で結晶化させ、吸引濾増し、次いで′乾燥させる。ｔＢ
ｏｃ−（Ｓ）ＰＨエニーＨ２が得られる；融点−１６６
°Ｃ；収率−７５，４％。

元素分析：０％　　　８％　　　Ｎ％計１−−ユ　イ直　；　６２゜６６　　　　　９．０１
　　　１０．４３実測値：６２．８７　　９．０２　１
０．５３工Ｒスペクトル特性ニジＮＨ２アミド−３３００〜３５２０ｃｒｎ−１シＣＯ
カルボネート２よびアミドＩ＝１６８０ｃｍ−１νＣＯ
アミドＩｆ−１５７０ｃｍ−１工程Ｃ：　（ｓ）ｐＨエニーＨ２無水酢酸−ｃチル１５０＋Ｊ中１）　（８）ｔＢｏｃ−
ＰＨＩ−ＭＨｚ３．９（０−０１１１モル）の浴液を塩
化水素ガスで飽和し、室温で１２時間放置し、吸引曲過
し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥させる。

（Ｓ）ＰＨエニーＨ２・ＨＣＩが９８％の収率で得らｔ
Ｌる。

元素分析：０％　　　８％　　　Ｎ％　　　０１％計算値：５２．
８　　８．３７　１３−６８　１７．３１実測値：５３
．１２　８．５０　１３．８９　１７．２０ＩＲスペク
トル特性ニジ　ＭＨｚ　＋　　（ア　ミ　ド　ン　＝２２００　〜
３３００ｃｍ−１１’ＣＯ７ミド（１）　−１６８５ｍ
−１νＣＯアミド（１１）＝１５８０〜１６６０α″″
１工程Ｄ　　：　　ｔＢｏｃ−（Ｓ）（２，４ＤＮ’Ｐ
）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＰＨエニーＨ２Ｗ、ＫＱＮ工Ｇおよび
Ｒ，ＧＫＩＩＲｏｍａペプテ）”　カンプリング法（ｆ
ｉｃｃ　／　ＨＯＢＴ）　［Ｂｅｒ、　１［］　３．７
８８頁（１９７０年）］および溶媒としてジメチルホル
ムアミドを使用して、ｆＪｉ］記工程で得られた（Ｓ）
ＰＥ（ニーＮＨ２０−０１２８モルおよびｔＢｏｃ−（
Ｓ）（２，４ジニトロフエニル）ヒスチジン、すナワち
ｔＢｏｃ−（Ｓ）　（２、４ＤＮＰ　）−Ｈｌｅ　　Ｏ
，０１２８モルからｔＢｏｃ（Ｓ）　（’ｌ　、　４　
ＤＮＰ　）　Ｈｉｓ−（Ｓ）ＰＨエニーＨ２を８５％の
収率で判る。

この生成物はシリカカラム上で浴出液として塩化メチレ
ン／メタノール（９５１５）？用いるクロマトグラフィ
により梢製する。分析値が一致する生成′＠２ｇが得り
れる。

工Ｒスペクトル特性：ＮＨ、ＮＨ２：　３１００〜３３２１１Ｃｒｎ−１Ｋ？
個の吸収帯ＣＯフ′　ミ　ド　Ｉ　、　　ア　ミ　ド　ｐ、　　、
　　Ｃ−Ｎ　　：　　１　５４０　〜１７１３ｃｍ−１
に数イ固の吸収帯工程ＩＵ　：　（Ｓ）　（２，４ＤＮＰ）Ｈｌｅ−（Ｓ
）Ｐ）！■−Ｎ）Ｉ、・ＨＣＩ前工程で得られた生成物
から工程Ｃに記載の塩化水系−酢酸エチルにより保護、
！０１！、を除去する。

ｔＢｏｃ　（Ｓ）　（２，４ＤＮＰ）Ｈ’１Ｂ−（Ｓ）
ＰＨエニーＨ３３，５９（０−００６４７モル）から（
Ｓ）（２，４ＤＮｐ）Ｈｘ日−（８）Ｐ部−ＮＨ２の塩
酸塩６．４ｇが得られる。

工Ｒスペクトル特性：ｙ　ｂＪＨ、ＮＨ２”　：３５８０〜２２００　Ｃｍ−
”νＣｏアミド（１）　：　１６９０ｃｍ−１ν　ＣＯ
アミ　ド　　（ＩＩ）　　：　　１　５　４　０ｃＩｎ
−１シＣＯ三級アミド：１６４０ｃｒｎ−１工程Ｆ　：
　（Ｓ）Ｐ７ｒＯＧｌｕ−（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈ２
Ｏ−（８）ＰＨエニーＨ２工程りに記載されている液相
ペプチドカップリング法（ＤＣＣ／　ＨＯＢＴ　）を用
いて、（Ｅ＋）ピログルタミン酸、丁なわち（Ｓ）Ｐｙ
ｒｏＧｌｕ−ＯＨｏ、ｏ　０５５モルおよび前工程で得
られた（１３）　（２，４ＤＮＰ）Ｈｌｅ−（Ｓ）ＰＨエニー
Ｈ２Ｏ，００５５モルから得られる。慣用の処置の後に
粗生成物をシリカゾル上で溶出液として塩化メチレンと
メタノールとの８５／１５ａ合物ヲ用いてクロマトグラ
フィ処理し、所望の生地物１ｇを６４．２％の収率で採
取する。

ＮＭＲスペクトル特性（ＣＤＣｌ３　）　：０．８〜２
．５　ｐｐｍ　：　１５　Ｈ（ＣＨおよびＣＨ２）２−
５〜５１）Ｉ）ｍ　：　６　Ｈ（ＣｏおよびＣＮに対シ
テ（７）ＣＨ、イミダゾールに対してαのＣＨ２）６．７および７．５〜８．５　ｐｐｍ　：　４　Ｈ交換
可能（Ｎｆ（およびＮＨ２）７．３〜８ｉ　ｐＩ）ｍ　：　２　Ｅ（（ＣＨイミダゾ
ール）１９〜８．７および８−９　ｐｐｍ　：　３　Ｈ
芳香族性工程Ｇ　：　（Ｓ）ＰｙｒｏＧｌｕ−（８）Ｈ
ｉｓ−（Ｓ）ＰＨエニーＨ２Ｒ，Ｆ、Ｎｕｔｔ　、　　
Ｆ、Ｗ、Ｈｏ１ｌｙ他により：Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
。

２４．６９２〜６９８頁（１９Ｂ１年〕に記載された保
護基の除去方法を使用する。前工程で得られたトリペプ
チド化合物１ｇ（０，００１７モル）を無水ジメナルホ
ルムアミド１０ｒ！Ｌｔに溶解し、窒素雰囲気下に２−
メルカプトエタノール１１（０−［］　１４モル）とと
もに１４時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、黄色残
留＠全シリカのカラムで溶出液としてアセトンと水との
混’ｆ　物（９０／１０）を用いてクロマトグラフィ処
理した後に、標題の生成物が得られる。得られｆｃ精製
生成物を水に取り入れ、ミクロフィルター上で濾過し、
次いで凍結乾燥させる。（Ｓ）ＰｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）ＰＨエニーＨ２３２５Ｉｎ９（収率：　
４６−５％）が得られる。

０％　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ％計算値：５７．６７　　６．７７　２［３，１７実測値
：５７．４６　　６．４６　２０−０２薄層クロマトグ
ラフィはアセトン／水（８０／２０）系で単一のスポッ
トの生ｒｙ、？！ｌを示す：これはボーリイ（ＰＡＵＩ
ＪＹ　）試薬により展開させることができる。

例　　２（Ｓ）Ｂｌｃ−（Ｓ））（ｉｓ−（Ｓ）ＰＨエニーＨ２
例１の工程Ｆにおける（Ｓ　）ＰｙｒｏＧｌｕ−ＯＨの
代りに（Ｓ）γ−プルロールアセトンカルボン酸（すな
わち２−オキソテトラヒドロフラン−５−カルボン酸）
、−５−’ｌ　ｈ　チ（Ｓ）ＢＩＣ−ＯＨ［Ｃの化合物
は０゜ＬｅｒＶｉｎｋ＆および’Ｌ、Ｈｕｔ）による（
：ｏｌｌ、　Ｃｚｅｃｈ。

Ｃｈｅｍ、　Ｃ０ｍｍ、、６６．２９２７頁（１９６８
年）に従い製造される〕を用いて、同一方法に使い順次
下記の化合物が得られる：工程Ｆ　：　（Ｓ）Ｂｌ’ｌｌ’−（Ｓ）（２，４ＤＮ
Ｐ）Ｈｌｅ−（ＩＥ）ＰＨエニーＨ２（収率：６５％）工程Ｇ　：　（Ｓ）Ｂｌｃ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＰＨ
エニーＨ２（収率：２９％）、生成物は凍結乾燥させる
。

ｖ　ＮＨ，ＮＨ２、０Ｈ（Ｈ２Ｏ）−２５００〜３６０
０（１７Ｘ−”Ｖ　Ｃｏラクトン：１７８０ｃＩｎ−１
νＣＯアミド（１）および（ＩＩ）　：　１６３０〜１
６８０および１５３００ｍ−” ０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値：５７．５４　　６．５１　１６．７７実測値：
５７．６３　　６．２７　１６−７９例　６（Ｓ））（ＯｍＯｐ７ｒＯＧｌｕ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ
）ＰＨエニＮＨ２例１の工程Ｆにおける（Ｓ）Ｐｙｒｏ
（）ｌｕ−ＯＨ＋７）代りニホモビログルタミン酸（２
−オキノビペリジン−６−カルボ７Ｕ）−ｆなわち（Ｓ
）ＨｏｍｏｐｙｒｏＧｌｕ−ＯＨ〔この化合物はＪ−Ｐ
、Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ　、　　Ｓ、Ｍ、Ｂｉｒｎｂａ
ｕｍによるＪ−Ａ、Ｃ，８，７５，１９９４貞（１９５
３年）に従い製造される〕を使用して、同一方法で順次
下記の化合物が得られる：工程Ｆ　：　（Ｓ）ＨｏｍＯ’［）ｙｒＯＧｌｕ−（Ｓ
）（２，４ＤＮＰ’）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＰＨエニＮＨ２（
定量的収率ン工程　Ｇ　：　　（Ｓ）［−（ｏｍｏｐｙｒｏＧｌｕ−
（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＰＨエニＮＨ２（収率：　１４．
４％）；生成？！ｌは凍結乾燥させる。

スペクトル特性：工Ｒ：１７ＮＨ，１２、ｏｎ（ｎ２ｏ）　　：　　３Ｄ［ｌＯ
〜　３６［］０ａｉｕ”νＣＯ（ラクトン、−級アミド
、アミド（Ｉ）ン：広い吸収帯１６２０〜１６８０（？
、−”νＣＯ（アミド（１１）　）　：　１５５Ｑｃｍ
−１１ＩＪＭＲ＝１〜２−６　ｐｐｍ　：　１７日（広イシグナル）（Ｃ
Ｈ２およびＣＨ）３　ｐＰｍ　：　２　Ｅ（（イミダゾールに対してαの
ＣＨ２）３．９〜５　ｐｐｍ　：　４　Ｈ（Ｃｏおよび
ＣＮＫ対レテし）ＣＨ）７〜Ｌ７　ｐｐｍ　：　２　Ｈ（イミダゾール）例　　
４オロテルー（Ｓ　）Ｈｉｓ−（Ｓ　）ＰＨエニＮＨ２例
１の工程Ｆにおける（Ｓ）ＰｙｒｏＧｌｕ−ＯＨの代り
にオロチン酸（市販製品）を使用して、同一方法により
下記の化合＠　”！ｉ＝　１＠次得る：工程Ｆニオロチ
ルー（Ｓ）（２，ＡＤＮＰ片（ｉｓ−（Ｓ）ＰＨエニＮ
Ｈ２（収率：　９６．２％）工程Ｇニオロチルー（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐ）（ニーＮ
Ｈ２（収率：１６％）；生成物は凍結乾燥させる。

スペクトル特性より：に’　ＮＨ２、ＮＨ：　２４００〜５６００　ｃｒｒＬ
−１νＣｏ　、アミド（■）、アミド（…）ウラシル：
１５５０〜１７３０ｃｒＩＬ−１ＮＭＲ：１〜２．３　ｐｐｍ　：　１１　Ｈ（ＣＨ２およびＣＨ
）３．１１）’Ｐｍ　：　２　Ｈ（イミダゾールに対し
てαのＣＨ２）４〜５　ｐｐｍ　：　３　Ｈ（Ｃｏおよ
びＣＮに対してαのＣＨ）６．１　ｐｐｍ　：　１Ｈ（オｏ　チルｔ７）　ＣＨ）
７．２〜８．２　ｐｐｍ　：　２　Ｈ（イミダゾール）
例　　５基（Ｓ）３−カルボニル−２−アゾビシクロ〔２゜２．
２〕オクタンは以後（Ｓ）　ＡＢＯで示す。

例１の工程りにおける（Ｓ）ＰＨエニＮＨ２の代りに（
ｓ）ＡＢｏ−ＮＨ２［：この化合物はヨーロッパ特許第
５１０２０号に記載の（８）ＡＢＯ−ＯＨから工程Ａ％
ＢＳＣにおけるようにして製造される〕を使用して、同
一方法で下記の化合物が得られる：工程Ｄ　：　ｔＢＯｃ（２，４ＤＮＦ）Ｈｉｓ−（８）
ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：８４％）工程”　：　（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ａ
ＢＯ−ＮＨ２・ＨＣＩ　（収率：８０％）工程Ｆ　：　（８）ＰｙｒｏＧｌｕ−（８）（２，４Ｄ
ＮＰ）Ｈｉｓ−（＋９）ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：６９％
）工程Ｇ　：　（Ｓ）Ｐｙｒｏ（）１ｕ−（８）Ｈｉｓ−
（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：２４％）生成＠は化学量論的量の０．Ｉ　Ｎ塩酸の存在下に凍結
乾燥させることによりその塩酸塩に変換する。

元素分析（Ｈ２Ｏ２，９％について補正）：０％　　Ｎ
％　　　Ｎ％　　　０１％計算値：５１．９９　６．２０　１９．１４　８．０７
１−４四１ｉｔｌｌ　イ直　：５１−９１　　　６．５
０　　　１８．６０　　　８．０５スペクトル特性：工　ＲニジＮＨ，ＮＨ２，ＮＨ”、　　○Ｈ（Ｈ２Ｏ）　：　２
３００〜６６０口の−１ νＣＯアミド（Ｔ）およびラクタム：１５３０〜１５７
０Ｌ７７１−１ νＣｏアミド（１１）　：　１５３　Ｑｃｍ−１ＮＭＲ
：１．５〜２．６ｐｐｍ　：　１１Ｈ（ＣＨ２，ＣＨ）３
．２　ｐｐｎｎ　：　２　Ｈ（イミダゾールに対してα
のＣＨ２）４〜５．５　ｐｐｍ　：　４　Ｈ（ｃｏおよ
びＣ’Ｎに対シテα）ＣＨ）７．４オよび８．７　ｐｐｍ　：　２　Ｈ（イミダゾー
ル）例　６オロナルー（Ｓ）Ｈ２Ｏ−（８）ＡＢＯ−Ｎ８２例５の
工程Ｆにおける（Ｓ）ビロダルタミン酸の代りにオロチ
ン酸を使用して、同一方法で順次、下記の化合物が得ら
れる：工程Ｆ：オロテル（Ｓ）（２，４ＤＮｐ）８１日−（Ｓ
）ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：４６％）工程Ｇ：オロテル（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２
（収率：５７％）この生成′？２１は化学量論的量の０．Ｉ　Ｎ　ＨＣｌ
を用いて凍結乾燥することによ！ｌｌその塩酸塩に変換
する。

ＮＭＲスペクトル特性：１．４〜２．４　ｐｐｍ　：　９　Ｈ（ＣＨおよびＣＨ
２）５−５　ｐｐｍ　：　２　Ｅ（（イミダゾールに対
してαのＣＨ２）３−８〜５．５１）１１）ｍ　：　４
　Ｈ（ＧｏおよびＣＮ　Ｋ対シーｃａのＣＨ）６．２　Ｐｐｍ　：　Ｉ　Ｈ（オロテル）７．４〜８．
７　ｐｐｍ　：　２　Ｈ（イミダソール）薄層クロマト
グラフィはボーリイ試薬で展開できる単一のスポットの
生成＠を示す〔アセトン／水（９０／１［ｉ）］。

例　　７（Ｓ）ＨｏｍｏｐｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）Ｈｌｅ−（Ｓ）
ＡＢＯ−Ｎ８２例５の工程Ｆにおける印）ピログルタミ
ン酸の代りに、（Ｓ）ホモピログルタミン酸金使用して
、同一方法で順次、下記の化合物が得られる：工程　Ｆ
　　：　　　（Ｓ）ＨＯｍＯＷｒＯＧｌｕ−（Ｓ）（２
＃４ＤＮＰ）８１８−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：１
５％）工程Ｃ）　：　（Ｓ）ＨＯｍＯｐ７ｒＯＧｌｕ−（Ｓ）
Ｈ２Ｏ−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：５６％）；生成
物に凍結乾燥させる。

Ｃ％　　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値：５７．６８　　６．７７　２０．７７実測値：
５７．７４　　６−５２　１９．６５スペクトル特性：工ＲニジＮＨ，０Ｈ（Ｈ２Ｏ）　：　２６００〜３７　Ｑ　Ｑ
ｃｍ−１νＣｏ　（ラクタム−アミドｔ、ｎ、−ｉアミ
ド、三級アミド）：１６００〜１７０［Ｊ　ｃｙπ−１
ＮＭＲ＝１．３〜２．５　ｐｐｍ　：　１５　Ｈ（ＣＨ２ＣＨ）
３．０　ｐｐｍ　：　２　Ｈ（イミダゾールに対するＣ
Ｈ２）３．８〜５．３　ｐＩｌｍ　：　４　ｆ（（Ｃｏ
　オよひｃＮＫ対Ｔる）７−１〜７．７　ｐｐｍ　：　
２　Ｈ（イミダゾール）例　　８（Ｓ）Ｐ７ｒＯＧ１ｕ−（Ｓ）ＮＶａ−（Ｓ）Ｐｌ（ニ
ーＮＨ２例１の工程りにおけるｔＢＯｃ（８）　（２，
４ＤＮＰ）８１日の代りにｔＢｏｃ　（Ｅｌ　）ノルバ
リン、丁なわちｔＢｏｃ　（Ｓ　）ＮＶａ　を使用して
、同一方法で順次、下記の化合物が得られる；工程Ｄ　：　ｔＢｏｃ（８）ｌｆｆａ−（Ｓ）ＰＨエニ
ＮＨ２（収率：　８９．７％）工程’Ｆ、　：　（８）ＮＶａ−（Ｓ）ＰＨエニＮＨ２
（定量的収率）工程Ｆ　：　（Ｓ）（Ｚ）ＰｙｒｏＧｌ
ｕ−（Ｓ）ＮＶａ−（Ｓ）ＦＢＩ−ＮＨ２（収率：５４
％）工程Ｇ　：　（Ｓ）ＰｙｒｏＧ］−ｕ−（Ｓ）ＮＶａ−
（Ｓ）ＰＨエニＮＨ２（Ｓ　）ＰｙｒｏＧｌｕ基は炭素
上パラジウムの存在下にエタノール中で接触水素添加す
ることにより脱保護塞化する。触媒を諸表し、済媒を減
圧下に照光させた後に、得られｆｃ無色樹脂状物を蒸留
水中に取り入れ、濾過し、次いで凍結乾燥させ、成型の
生成物全定量的収率で得る。

元素分析（水４．６％について補正）：０％　　　Ｎ％
　　　　Ｎ％計算価：６０．２９　　７．９８　　１４−８０実測値
：６０．ＤＩ　　　７．６７　　１４．７６スペクトル
特性：工ＲニジＮＨ，Ｈ２Ｏ：　３７００〜３１００ｃｍ−１Ｖ　Ｃ
ｏアミド（１）　：　１６８０〜１６３Ｑｃ！ｎ−”ジ
アミド（Ｉｔ）　：　１５５０ｃｍ−１νＣＯアミド（
…）：１５５０ｃｍ” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：０．９　ｐｐｍ　：　３　Ｈ（ＣＨ３）１〜２．５ｐｐ
ｍ　：　１６Ｈ（ＣＨ２，ＣＨ）２　Ｈ（ＮＣ〇−ＣＨ
２）４、Ｉ　Ｐｐｍ　：　Ｉ　Ｈ（Ｃｏ−Ｈに対してαのＣ
Ｈ２）４．５１）１）ｍ　：　３　Ｈ（ＣＯ，ＣＮに対
してαのＣＨ）５−４　Ｐｌ）ｍ　：　１Ｈ父換可能７　ｐｐｍ　：　３　Ｈ交換可能〔α）Ｄ＝７３−２°　（水２．７％について補正した
数値、同時的に滴定）例　　９（Ｓ）ＰｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）　（１−メチルＨ１ｓ）
−（Ｓ）ＰＨエニＮＨ２例１の工程りにおけるｔＢｏｃ
　（２、４ＤＮＰ）　Ｈｌ−８の代９にｔＢｏｃ　（１
−メチルＨ１ｓ）を使用して、同一方法で順次、下記の
化合物が得られる：工程Ｄ　：　　（Ｓ）ｔＢｏｃ（１
−メチルＨ１ｓ）−（Ｓ）ＰｇニーＮＨ２（収率：８６
％）工程＋１８　：　（Ｓ）（１−メチル［１ｓ）−（Ｓ）
ＰＨエニＮＨ２（定量的収率）工程Ｆ　：　　（Ｓ）ＰｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）（１−メ
チルＨ１ｓ）−（Ｓ）ＰＥニーＮＨ２（収率：６０％）工Ｒスペクトル特性ニジＮＨ：　３６００〜６１０口α−１ νＣｏ　（ラクタム）：１６８５Ｃ７ａ−１ジアミドＩ
：１６３０ロー１ジアミドＩＩ　：　１５４５ｃＴＬ−１例１０（Ｓ）ＰｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）（３−メチルＨ１ｓ）−
（８）ＰＨエニＮＨ２前記例でｔＢｏｃ　（ｌ−メチル
Ｈ１８）の代りにｔＢｏｃ　（３−メチル）（ｉｓ　）
全便用して、同一方法でＩｌｉ次下記の化合物が得られ
る：工程Ｄ　：　（Ｓ）ｔＢｏＣ（３−メチルＨ１ｓ　）−
（Ｓ　）ＰＨエニＮＨ２（収率：８０％）工程Ｂ　：　（Ｓ）　（３−メチル）ｌｉｓ）−（８）
ＰＨエニＮＨ２（定量的収率）工程Ｆ　　：　　（Ｓ）ＰｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）（３−
メチルＨ１ｓ）−（＋３）ＰＨエニＮＨ２（収率：６０
％）元素分析（水６．２％について補正）０％　　　Ｎ％　　　　Ｎ％計算値：５８．５８　　７．０８　　１９．５２実測値
：５８．８２　　６．９３　　１８．４９ｖ　ＮＨ，０
Ｈ（Ｈ２Ｏ）　：　３７００〜６００　Ｑｃｍ−１νＣ
Ｏ（ラクタム）：１６９０ｃＩｒＬ−１ジアミド（１）
：１６４０ニー１ジアミド（…）：１５５Ｑｃｉ−１例１１（Ｓ）ＰｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（日）ＰＨエニ
ＭｅＰｉｐ例１の工程Ｂにおけるアンモニアの代り・に
、化学ｆｆ１ｉ＝的廿の４−メチルピペラジン、丁なわ
ちＭａＰｉｐ−Ｈｆ使用して、同一方法で順次下記の化
合物が得られる：工程Ｂ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）ＰＨエニＭｅＰｉｐ　（
収率：４８％）工程Ｃ：　（８）ＰＨエニＭｅＰｉｐ　
（収率：９０％）工程Ｄ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）（２，
４ＤＮＰ）［１ｓ−（Ｓ）ＰＨエニＭｅｐ１ｐ（収率：
８４％）工程ＴＩ；　：　（Ｓ）（２，４ＤＮｐ）Ｈｉｓ−（ｓ
）ｐａｘ−Ｍｅｐｉｐ　（定量的収率）工程Ｆ　：　（８）ＰｙｒｏＧｌｕ−（８）（２，４Ｄ
ＮＰ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＰＨエニＭ８Ｐｉｐ　（収率：３
２％〕 ■程Ｇ　：　（Ｓ）ＰｙｒｏＧＩＬｕ−（Ｓ）Ｈｉｓ−
（Ｓ）ＰＨエニ’ＭｅＰｉｐ　（収率：４７％）０％　　　Ｎ％　　　　Ｎ％計算値：６０−１０　　７．４６　　１９．６２実測値
：５ＥＬ２３　　６．９６　　１９．２４スペクトル特
性：工Ｒニジ０Ｈ（Ｈ２Ｏ）　：　３７００　ｃ＊−１νＮ）］　
　：　　３５００〜２４００ｃｆｎ−”νＣＯ（ラクタ
ム）：１７００Ｃｍ−１１／ＣＯ（アミド）　　：１６
８０〜１６００ｃ１＋１−ＩＮ’ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１〜５ｐｐｍ　：３２Ｈ（ＣＨ，ＣＨ２，ＣＨ３）　：
広いシグナル６．８５ｐｐｍ：　　ＩＨ（シングレット：イミタテー
ル：炭素鎖に対してαのＣＨ）７．５２ｐｐｍ：　　ＩＨ（シングレット、イミダソー
ル１２個の窒素原子に対してαのＣＨ）７．５〜８．２　ｐｐｍ　：　３　Ｈ（ＮＨ，交換可能
）例１２（Ｓ）ＰｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）ＰＨエニ
Ｍｏｒ例１の工程Ｂにおけるアンモニアの代りに、計’
Ｓｔのモルホリン（ＭＯｒ−Ｈ）　？！−便相し、およ
び例１の工程りにおけるｔＢｏｃ（Ｓ）（２、４ＤＮＰ
　）　Ｈｉｓの代りに、ｔＢｏＣ（ｓ）　ｏイシン、す
なわちｔＢｏｃ（ｓ）Ｌｅｕを使用して、同一方法で１
１１次下記の化合物が得られる：工程Ｂ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）ＰＨエニーＯｒ（収率：
８１％）工程Ｃ：　（Ｓ）ＰＨエニーｏｒ　（定ｌ−的
収率ン■程Ｄ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）Ｐ
Ｈエニーｏｒ（収率：８０７０ン工程Ｋ　：　（Ｓ）Ｉ、ｅｕ−（Ｓ）ＰＨエニーｏｒ（
定量的収率）工程Ｆ　：　（Ｓ）Ｐｙｒｏ（ｎｕ−（Ｓ
）Ｌｅｕ−（Ｓ）ＰＨエニー、４０ｒ　（収率：３５％
）０％　　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％計抽−値：６２．３１　　８．２８　　１２ｉ１実測値
：６１．９５　　７．８０　　１１．９５工Ｒニジ（Ｃ＝Ｏ）（ラクタム）：１７００ｃｍ−”ν（Ｃ−
０）（７ミＫ）：　１６５０〜１６２０ｃ’ｙ＋ｉ　”
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　　：０−９　ｐｐｍ　：　６　Ｈ；ダブルレット（２ＣＨ３
）１〜３　ｐｐｍ　：　１８　Ｈ；広イシグ＋ル（ＣＨ
，ＣＨ２）！１〜４−２　ｐｐｍ　：　９　Ｈ：広イシ
グナル（ＣＨ，ＣＨ２）（ｐＨ工からモルホリン１Ｈ；
窒素原子に対してα）４．０〜５．５　ｐｐｍ　：　３　Ｈ；広イシグナル（
ＣＨ）（Ｃ−０に対してα）７．４〜８．０ｐｐｍ　：　２　Ｈ；広いシグナル（Ｎ
Ｈ交換可能）例１６（Ｅ３）ＰｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）ＮＶａ−（Ｓ）ＰＨエ
ニー（Ｃ２Ｈ５）２例１の工程Ｂにおけるアンモニアの
代りに、計算量のジエチルアミンを使用し、および例１
の工程ＢにおけるｔＢｏｃ−（Ｓ）（２，４ＤＮＰ　）
　Ｈｉｓの代りにｔＢｏｃ　（Ｓ　）ノルバリン、丁な
わちｔＢＯｃ（Ｓ）ＮＶａ　ｆ使用して、同一方法で順
次、下記の化合物が得られる：工程Ｂ　：　ｔＢｏｃ−（ｓ）ｐＨエニー（Ｃ２Ｈ５）
２　（収率：９６％）工程Ｃ：　（Ｓ）ｐ）ＩニーＮ（
Ｃ２Ｈ５）２　（定量的収率）工程Ｄ　：　ｔＢｏｃ−
（Ｓ）ＮＶａ−（８）ＰＨエニー（Ｃ２Ｈ５）２　（収
率：６２％）工程Ｔ！、　：　（Ｓ）ＮＶａ−（，８）ＰＨエニー（
Ｃ２Ｈ５）２（定量的収率）工程Ｇ　：　（Ｓ）Ｐｙｒ
ｏ（）ｌｕ−（Ｓ）Ｎ’Ｖａ−（Ｓ）Ｐ）（ニーＮ（Ｃ
２Ｈ５）２（収＄＝４２ゾＣ）０％　　　　　Ｎ％　　　　　　Ｎ％計算値：６３．５６　　　Ｂ、８１　　１２．８９実測
値：６３．７５　　８．６３　　１２．７８スペクトル
特性：工ＲニジＮＨおよび０Ｈ（Ｈ２Ｏ）　：　３７００〜２３０［
ＩＣＴＬ−”νＣ＝０（ラクタムおよびアミド）：１７
０口〜１６０Ｏｃｒｒｌ−１シＣ−０（アミドｎ　）　：　１５４０ｃｍ−１０−９
Ｐｐｍ　＋、　３　Ｈ（ＣＨ３、ＮＶａｌ　）Ｌ２　ｐ
Ｐｍ　：　６　Ｈ（２Ｃｆ（３＋　　２　ＣＨ３−ＣＨ
３）１．６　ｐｐｌｎ　：　１６　Ｈ（ＣＨ２）２．３
　ｐｐｍ　：　３　Ｈ（ｃｏに対してαの”Ｈ２、頷索
１宗子に対してβのピロリドンＣＨ，ＰＨ工）３．４　
Ｉ）１）ｍ　：　４　Ｈ（２ＣＨ２，２ＣＨ２−ＣＨ３
）４．１　ｐｐｍ　：　Ｉ　Ｈ（窒素原子に対してαの
ＣＨ、ＰＨエン４．７　ｐｐｍ　：　３　Ｈ（ｃｏに対
してαのＣＨ）７．４　ｐｐｍ　：　２　Ｈ（ＮＨ交換
可能）例１４（ｓ）ｐｙｒｏＧｌｕ−（ｓ）Ｌｅｕ−（８）ＰＨＩＱ
、−Ｎ８２例１の工程Ａにおける（８）ＰＨエニ〇Ｈの
代りに（Ｓ）ベルヒトロインキノリン−３−カルざン酸
、すなわち（Ｓ）ＰＨＩＱ、−ＯＨ’５および例１の工
程りにおけるｔＢｏＣ（２、４ＤＮＰ　）　Ｈｉｓの代
りにｔＢＯｃ−Ｌｅｕ　ｆ使用し℃、順次下記の化合顎
が得られる；工程Ａ：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）Ｐ）（工Ｑ−
ＯＨ（収率：８１％）工程Ｂ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）Ｐ
ＨＩＱ、−ＮＨ２（収率ニア６％）工程Ｃ：　（８）Ｐ
ＨＩＱ、−ＮＨ２（定量的収率）工程Ｄ　：ｔＢｏｃ−
（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）ＰＨＩＱ、−ＮＨ２（収率：８２
％）工程Ｆ！　：　（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）ＰＨＩＱ、−ＮＨ
２（定量的収率）工１１　　Ｆ　　：　　（Ｓ）Ｐｙｒ
ｏＧｌｕ−（日）Ｌ１３ｕ−（Ｓ）ＰＨＩＱ、−ＮＨ２
（収率：４４％）ｙ　（ＮＨ）　：３６００〜３１００ｃｍ−１ν（Ｃ−
０）（ラクタム）：１７００ｃＩＩＬ−１νＣｏ　（ア
ミドＩ）：１６５０〜１６２０ｃｍ″″ｌνＣｏ（アミ
ドＩＩ）：１５５０ｃｍ−１例１５（１３）ＢＬＣ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＡＢＯ−Ｎ８２
例５の工程Ｆにおけるピログルタミン酸の代りに（Ｓ）
γ−ブチロラクトンカルボンＦｆ使用して、同一方法で
順次下記の化合物が得られる：工程Ｆ　：　（Ｓ）ＢＬ
Ｃ−（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＡＢＯ−Ｎ
Ｈ２（収率；７０％）工程Ｇ　：　（Ｓ）ＢＬＣ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＡＢ
Ｏ−ＮＨ２（収率：４１％）ＮＭＲスペクトル特性（Ｄ２０　）　：１．４〜２．８
　ｐｐｍ　：　１３　Ｈ（広イシクナル）（ＣＥＩ　　
ＣＨ２）３−Ｏｐｐｍ　：　２　Ｈ（ダプルレント）（イミダゾ
ールに対してαのＣＨ２）３．７〜５．３　ｐｐｍ　：　４　Ｈ（広いシグナル）
　（ＣｏおよびＯＮに対してαのＣＨ）７〜７ｔ８　ｐｐｍ　：　２　Ｈ（イミダゾール）例１
６被験化合物はＯＦ、　／　工ＦＦＡ　−Ｃｒ８ｄＯｉの
マウスに１　［１ｍ９　／　ｌｃｇの投与量で腹腔内投
与する。

注射後の５分に、動’ｍ’を冷凍により犠牲にし、脳組
織中に存在するＡＭＰＣをアメルシャム（Ａｍｓｒ−ｓ
ｈａｍ　）の方＠（特異結合性タンパク質）に従い放射
免疫法により測定する。

対照として使用したＴＲＨがＡＭＰＣの脳内含有量を４
６％増加させるのに対し、本発明による化合物は２倍の
増加（たとえば例１および２の化合物についてそれぞれ
＋９５％および＋１０２％）’！ｌｌ−生じさせる。

例１７ベンドパルビタールにより誘発された睡眠の開ベンドパ
ルビタールを４０１＃／ｌ（９の投与量で腹腔内に注射
投与することにより睡眠の開始を誘発させる。ベンドパ
ルビタールの注射前に１０ｍ９／に９の投与量で腹腔内
投与した本発明による化合物は睡眠の開始を遅延させ（
例２の化合物の場合には＋１１０％）、従って７セテル
ーコリンの取り込みの阻害が証明される。同一条件下に
、ＴＲＨは不活性である。

例１８ヨヒンビンの毒性の増強作用３５Ｉｎ９／Ｉ（Ｉｉ’の投与量でマウスに腹腔内投与
し友ヨヒンビンは処置ＭＪ物の１０〜６０％を致死させ
る。ヨヒンビンの注射前の１５分に１０ｍ９／／Ｃ９の
投与量で腹腔内投与し九本発明による化合物は致死重金
増加させた（例５および７の化合物の場合に、８０％）
。

同一条件下にＴＲＨは類似の活性を示す。

例１９自発的運動の増大一群６匹に分けたマウスを自動記録計上におぎ、本発明
による化合物全６０ダ／に９の投与量で自発的探索行動
を示して１時間後に腹腔内投与する。

次の１時間の間の自発的運動を非処置マウスのものと比
較する。本発明による化合物は自発的運動全増大させる
。例５の化合物は処置後の１０分で早くも活性であり、
この効果は６０分後も同一である。

製剤例例２０１　イ固当　９　　（８）ＰｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）Ｈｉ
ｓ−（Ｓ）ＰＨエニＮＨ２２５ｍ９全含有する錠剤：

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ａは場合によりその窒素原子の位置に置換基とし
て１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アル
キル基を有していてもよい２−オキソ−６−ピペリジニ
ル、２−オキソ−５−ピロリジニルまたは２−オキソ−
５−テトラヒドロフリルを表わすか、あるいは２，６−
ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリミ
ジニル基を表わし；Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と一緒にな
つて、ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインドー
ル、ペルヒドロキノリン、ペルヒドロイソキノリン、シ
クロペンタ〔ｂ〕ピロールおよび２−アザビシクロ〔２
，２，２〕オクタンよりなる群から選ばれる飽和多環状
構造基を表わし；Ｒ＿１は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル、または場合によりその窒素原
子の一つの位置に置換基として１〜４個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状アルキル基をあるいはベンジ
ルオキシカルボニル、２，４−ジニトロフェニル、フル
オレノメトキシカルボニル、トシルまたはベンジル基を
有していてもよい（イミダゾール−４−イル）メチル基
を表わし；Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なることができ、そ
れぞれ水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わすか、あるいはこれらが結合している窒素
原子と一緒になつて１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、４−モルホリニルまたは４−（Ｃ＿１＿〜＿４アル
キル）−１−ピペラジニル基を形成している〕で示される化合物、そのエナンチオマーおよびジアステ
レオマー並びにＲ＿１が場合によりアルキル基により置
換されていてもよい（イミダゾール−４−イル）メチル
基を表わす場合、またはＲ＿２およびＲ＿３がＮ−アル
キル−１−ピペラジニル基を表わす場合に、その医薬的
に許容されうる酸との付加塩。
（２）一般式 I においてＢはこれが結合している窒素
および炭素原子と一緒になつてペルヒドロインドール、
ペルヒドロイソキノリンまたは２−アザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン構造基を表わす化合物、そのエナンチ
オマーおよびジアステレオマーおよびまたＲ＿１が場合
により置換されていてもよい（イミダゾール−４−イル
）メチル基を表わす場合またはＲ＿２およびＲ＿３がＮ
−アルキル−１−ピペラジニル基を表わす場合にその医
薬的に許容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
（３）一般式 I においてＢはこれが結合している窒素
および炭素原子と一緒になつてペルヒドロインドール構
造基を表わす化合物、そのエナンチオマーおよびジアス
テレオマーおよびまたＲ＿１が場合により置換されてい
てもよい（イミダゾール−４−イル）メチル基を表わす
場合またはＲ＿２およびＲ＿３がＮ−アルキル−１−ピ
ペラジニル基を表わす場合にその医薬的に許容されうる
酸との付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。
（４）一般式 I においてＢはこれが結合している窒素
および炭素原子と一緒になつて２−アザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン構造基を表わす化合物、そのエナンチ
オマーおよびジアステレオマーおよびまたＲ＿１が場合
により置換されていてもよい（イミダゾール−４−イル
）メチル基を表わす場合またはＲ＿２およびＲ＿３がＮ
−アルキル−１−ピペラジニル基を表わす場合にその医
薬的に許容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
（５）ＰｙｒｏＧｌｕ−Ｈｉｓ−ＰＨＩ−ＮＨ＿２、そ
のエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにその医
薬的に許容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
（６）Ｂｌｃ−Ｈｉｓ−ＰＨＩ−ＮＨ＿２、そのエナン
チオマーおよびジアステレオマー並びにその医薬的に許
容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
（７）ＰｙｒｏＧｌｕ−Ｎｖａ−ＰＨＩ−ＮＨ＿２、そ
のエナンチオマーまたはジアステレオマーである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
（８）ＰｙｒｏＧｌｕ−Ｈｉｓ−ＡＢＯ−ＮＨ＿２、そ
のエナンチオマーまたはジアステレオマー並びにその医
薬的に許容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
（９）ＨｏｍｏｐｙｒｏＧｌｕ−Ｈｉｓ−ＡＢＯ−ＮＨ
＿２、そのエナンチオマーまたはジアステレオマー並び
にその医薬的に許容されうる酸との付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
（１０）Ｂｌｃ−Ｈｉｓ−ＡＢＯ−ＮＨ＿２、そのエナ
ンチオマーまたはジアステレオマー並びにその医薬的に
許容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
（１１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ａは場合によりその窒素原子の位置に置換基とし
て１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アル
キル基を有していてもよい２−オキソ−６−ピペリジニ
ル、２−オキソ−５−ピロリジニルまたは２−オキソ−
５−テトラヒドロフリルを表わすか、あるいは２，６−
ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリミ
ジニル基を表わし；Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と一緒にな
つて、ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインドー
ル、ペルヒドロキノリン、ペルヒドロイソキノリン、シ
クロペンタ〔ｂ〕ピロールおよび２−アザビシクロ〔２
，２，２〕オクタンよりなる群から選ばれる飽和多環状
構造基を表わし；Ｒ＿１は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル、または場合によりその窒素原
子の位置に置換基として１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状アルキル基をあるいはベンジルオキ
シカルボニル、２，４−ジニトロフェニル、フルオレノ
メトキシカルボニル、トシルまたはベンジル基を有して
いてもよい（イミダゾール−４−イル）メチル基を表わ
し；Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一または異なることがで
き、それぞれ水素原子または１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わすか、あるいはこれらが結合してい
る窒素原子と一緒になつて１−ピロリジニル、１−ピペ
リジニル、４−モルホリニルまたは４−（Ｃ＿１＿〜＿
４アルキル）−１−ピペラジニル基を形成している〕で
示される誘導体の製造方法であつて、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｂはこれが結合している窒素および炭素原子と一
緒になつて式 I の場合と同じ意味を有する）のアミノ
酸のアミン官能性基を炭酸ジ第３ブチルエステルの作用
により第３ブトキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基で保護し
て、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｂは式 I の場合と同じ意味を有する）の誘導体
を生成させ；この生成物を次いで０〜−１５℃の温度に
おいてクロルギ酸エチルエステルおよび式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｒ＿２およびＲ＿３は式 I の場合と同じ意味を
有する）のアミンを順次作用させることにより式Ｖ▲数
式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿３は式 I の場合と同じ意
味を有する）のアミドに変換し；この生成物から酢酸エ
チル中の気体状塩酸の作用によりまたは三フッ化酢酸の
作用により保護基を除去して、式VI▲数式、化学式、表
等があります▼（VI）（式中Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿３は式 I の場合と同じ意
味を有する）の誘導体を生成させ；この生成物を式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）〔式中Ｒ＾１は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル基、〔Ｎ−アルキル（Ｃ
＿１＿〜＿４）イミダゾール−４−イル〕メチル基また
は一時的に２，４−ジニトロフェニル、ベンジルオキシ
カルボニル、フルオレノメトキシカルボニル、トシルあ
るいはベンジル基のような基によつて窒素原子の一つが
保護されている（イミダゾール−４−イル）メチル基を
表わす〕の保護されているアミノ酸とカップリングさせ
て、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）（式中Ｒ′＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＢは前記と同じ
意味を有する）の誘導体を生成させ；この生成物から前
記のとおりにして保護基を除去して、式IX▲数式、化学
式、表等があります▼（IX）（式中Ｒ′＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＢは前記と同じ
意味を有する）の誘導体を生成させ；この生成物を式ＸＡ−ＣＯＯＨ（Ｘ）（式中Ａは式 I の場合と同じ意味を有する）の誘導体
と縮合させて、（イ）式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′）（式中Ａ、Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同じ意味を
有し、そしてＲ″＿１は水素原子、１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基または〔Ｎ−
アルキル（Ｃ＿１＿〜＿４）イミダゾール−４−イル〕
メチル基を表わす）の誘導体を生成させ、所望によりこ
の誘導体を、Ｒ″＿１が（Ｎ−アルキルイミダゾリル）
メチル基である場合またはＲ＿２およびＲ＿３がこれら
が結合している窒素原子と一緒になつて１〜４個の炭素
原子を有するアルキル鎖により置換されている１−ピペ
ラジニル基である場合に、医薬的に許容されうる酸によ
りその酸付加塩に直接的に変換するか、あるいは先ずそ
のエナンチオマーまたはジアステレオマーに分離し、所
望により次いで、Ｒ″＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が前記
と同じ意味を有する場合に、医薬的に許容されうる酸に
よりその付加塩に変換するか、または（ロ）式 I ″▲
数式、化学式、表等があります▼（ I ″）〔式中Ａ、Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同じ意味を
有し、そしてＲ′″＿１はその窒素原子の一つが２，４
−ジニトロフェニル、ベンジルオキシカルボニル、フル
オレノメトキシカルボニル、トシルまたはベンジル基に
より保護されている（イミダゾール−４−イル）メチル
基を表わす〕の誘導体を生成させ、この誘導体から保護
基を除去して式 I ′″▲数式、化学式、表等がありま
す▼（ I ′″）（式中Ａ、Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記定義の意味を
有する）の誘導体を生成させ、所望によりこの生成物を
医薬的に許容されうる酸によりその付加塩に変換するか
、またはその異性体に分離し、次いで必要に応じて医薬
的に許容されうる酸により塩を生成させる；ことを特徴とする製造方法。
（１２）活性成分として、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ａは場合によりその窒素原子の位置に置換基とし
て１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アル
キル基を有していてもよい２−オキソ−６−ピペリジニ
ル、２−オキソ−５−ピロリジニルまたは２−オキソ−
５−テトラヒドロフリルを表わすか、あるいは２，６−
ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリミ
ジニル基を表わし；Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と一緒にな
つて、ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインドー
ル、ペルヒドロキノリン、ペルヒドロイソキノリン、シ
クロペンタ〔ｂ〕ピロールおよび２−アザビシクロ〔２
，２，２〕オクタンよりなる群から選ばれる飽和多環状
構造基を表わし；Ｒ＿１は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル、または場合によりその窒素原
子の位置に置換基として１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状アルキル基をあるいはベンジルオキ
シカルボニル、２，４−ジニトロフェニル、フルオレノ
メトキシカルボニル、トシルまたはベンジル基を有して
いてもよい（イミダゾール−４−イル）メチル基を表わ
し；Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なることができ
、それぞれ水素原子または１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わすか、あるいはこれらが結合している
窒素原子と一緒になつて１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニル、４−モルホリニルまたは４−（Ｃ＿１＿〜＿４
アルキル）−１−ピペラジニル基を形成している〕の化
合物の少なくとも一種をそれ自体だけで、あるいは医薬
的に許容されうる不活性で非毒性の賦形剤またはベヒク
ルの一種または二種以上とともに含有する医薬組成物。
（１３）正常なまたは病的な老化を付随する老化障害の
および中枢神経系の病気の処置に使用するための特許請
求の範囲第１２項に記載の医薬組成物。