JPH0259160B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はラクトンまたはシクロアミド構造を有
する新規なペプチド誘導体、その製造方法および
これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。 シクロアミド構造を有する或る種の内因性トリ
ペプチド化合物、特に内分泌系作用（TSHおよ
びプロラクチンの分泌刺戟作用）および海馬にお
けるアセチル−コリンの遊離刺戟によつて生じる
中枢神経系に対する挙動に対する作用（運動、警
戒または記憶刺戟作用）を有するTRH（ピログル
タミル−ヒスチジル−プロリンアミド）が知られ
ている。 しかしながら、TRHは有機体内において２〜
５分で代謝的に急速に不活性になる。 別種のペプチド化合物はフランス国特許第
2187155号、同第2287916号、同第2266515号およ
び同第2345448号に記載されており、これらの化
合物ではそのピログルタミル基が別の複素環状カ
ルボン酸基、特に２−オキソテトラヒドロフラン
−５−カルボン酸、１，２，５，６−テトラヒド
ロ−２，６−ジオキソ−ピリミジン−４−カルボ
ン酸または２−オキソ−ピペリジン−６−カルボ
ン酸により置き換えられている。 そのプロリンアミド基が飽和二環状構造基で置
き換えられている本発明の化合物は脳組織におけ
る環状AMPの合成を刺戟し、従つてコリン作用
性またはカテコールアミン作用性の中枢神経伝達
能力を改善すると同時に組織系または血漿系酵素
に対する耐性を示す格別に重大な性質を有する。 本発明はさらに特別に下記一般式に相当する
ラクトンまたはシクロアミド構造を有する新規な
誘導体、そのエナンチオマーおよびジアステレオ
マー、およびまたその医薬上で許容されうる酸に
よる付加塩に関する： ［式中Ａは２−オキソ−５−テトラヒドロフリ
ル、２−オキソ−５−ピロリジニル、２−オキソ
−６−ピペリジニルまたは２，６−ジオキソ−
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリミジニ
ル基を表わし； Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と
一緒になつて、ペルヒドロインドール、ペルヒド
ロイソインドールと２−アザビシクロ［２，２，
２］オクタンとからなる群から選ばれる飽和多環
状構造基を表わし； R1は、場合によりその窒素原子の一つの位置
に置換基として１−４個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基をあるいは２，４−
ジニトロフエニル基を有してもよい（イミダゾー
ル−４−イル）メチル基を表し； R2およびR3は同一または異なることができ、
それぞれ水素原子または１−４個の炭素原子を有
するアルキル基を表わすか、あるいはこれらが結
合している炭素原子と一緒になつて４−（C1-4ア
ルキル）−１−ピペラジニル基を表わす］。 医薬上で許容されうる酸の中では、非制限的例
として、塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマ
ール酸、シユウ酸、メタンスルボン酸および樟脳
酸等をあげることができる。 本発明はまた式の誘導体の製造方法に関し、
この方法は式 （式中Ｂはこれが結合している窒素および炭素原
子と一緒になつて式の場合と同じ意味を有す
る）で表わされるアミノ酸化合物のアミン官能基
を炭酸第３ブチルエステルの作用により第３ブト
キシカルボニル基で保護して、式 （式中Ｂは式の場合と同じ意味を有する）で表
わされる誘導体を生成させ；この生成物に次いで
クロルギ酸エチルエステルおよび式 （式中R2およびR3は式の場合と同じ意味を有
する）で表わされるアミン化合物を０〜−15℃の
温度で順次作用させて、式 （式中Ｂ、R2およびR3は式の場合と同じ意味
を有する）で表わさるアミド化合物を生成させ；
この生成物から次いで酢酸エチル中の気体状塩酸
の作用によりまたは三フツ化酢酸の作用により保
護基を除去して式 （式中Ｂ、R2およびR3は式の場合と同じ意味
を有する）で表わされる誘導体を生成させ；この
生成物を式 （式中R′1は［Ｎ−アルキル（C1-4）イミダゾー
ル−４−イル］メチル基またはその窒素原子の一
つが２，４−ジニトロフエニル基により一時的に
保護されている（イミダゾール−４−イル）メチ
ル基を表わす）で表わされる保護されているアミ
ノ酸化合物とカツプリングさせて、式 （式中R′1，R2，R3およびＢは前記と同じ意味を
有する）で表わされる誘導体を生成させ；次いで
この生成物から前記したとおりにして保護基を除
去して、式 （式中R′1，R2，R3およびＢは前記と同じ意味を
有する）で表わされる誘導体を生成させ；この生
成物を式 Ａ−COOH （） （式中Ａは式の場合と同じ意味を有する）で表
わされる誘導体と縮合させて (イ) 式′ （式中Ａ，Ｂ，R2およびR3は前記と同じ意味
を有し、そしてR″1は［Ｎ−アルキル（C1〜
C4）イミダゾール−４−イル］メチル基を表
わす）で表わされる誘導体を生成させ；この誘
導体を所望により、医薬上で許容されうる酸に
よりその付加塩に直接的に変換し、あるいは先
ずそのエナンチオマーまたはジアステレオマー
に変換し、次いで所望により、医薬上で許容さ
れうる酸によりその付加塩に変換するか、ある
いは (ロ) 式″ ［式中Ａ、Ｂ、R2およびR3は前記と同じ意味
を有し、そしてＲ1はその窒素原子の一つが
２，４−ジニトロフエニル基により保護されて
いる（イミダゾール−４−イル）メチル基を表
わす］で表わされる誘導体を生成させ、この誘
導体から保護基を除去して式 （式Ａ，Ｂ，R2およびR3は前記定義の意味を
有する）で表わされる誘導体を生成させ、次い
で所望により、この生成物を医薬上で許容され
うる酸によりその付加塩に変換するか、あるい
はその異性体に分離し、必要に応じて、医薬上
で許容されうる酸により塩に変換する； ことを特徴とする方法である。 式の化合物は式′，″およびの化合物
の全部を表わす。 式の化合物は動物に対して有用な薬理学的性
質を有する；すなわちこれらの化合物はAMPcの
脳内含有量を増加させ、およびペントバルビター
ルにより誘発される睡眠を阻害する。この睡眠の
阻害はコリンの取り込みに対する作用を特に反映
している。 さらにまた、式の化合物はカテコールアミン
作用性神経伝達経路に対し刺戟作用を有する。こ
れはこれらの化合物がマウスにおけるヨヒンビン
の毒性、無背髄ラツトにおけるノルアドレナリン
からの血圧上昇ピークおよびマウスにおける探索
行動の増大をもたらすことにより示される。 老化によるAMpc含有量の減少およびコリン作
用性およびカテコールアミン作用性神経伝達の減
少された効率はヒトにおいて老化性健忘障害およ
び老人性痴呆症に関連している。 従つて、本発明の化合物は代謝障害を矯正する
とともに、神経伝達を刺戟し、たとえばAMpc含
有率を回復させることから、これらの化合物は中
枢神経系障害（たとえば、意識障害、言語障害、
昏睡、自閉症、運動過剰症、分裂言語症状、うつ
病、パーキンソン病等々）の処置に、および正常
または病的老化に関連する障害（たとえば老人性
痴呆症、アルツマイヤー氏病）の処置に治療的に
有用である。 本発明はまた活性成分として式の化合物また
はその医薬上で許容されうる酸による付加塩の一
種の少なくとも一種をそれ自体だけで、または一
種または二種以上の不活性の非毒性賦形剤あるい
はベヒクルと組合せて含有する医薬組成物に関す
る。 本発明による医薬組成物の中で、非経腸、経口
または直腸投与に適するもの、特に注射用または
飲料用製剤、錠剤、ゼラチン被覆丸剤、カプセ
ル、糖衣錠、サチツト、座薬等々をあげることが
できる。 薬用量は患者の年令および体重、投与経路およ
び障害の種類によつて変わり、１回投与当り１〜
200mgの範囲であることができ、このような投与
量は１日２〜５回与えることができる。 次例は本発明を説明するものであつて、本発明
をいづれの点でも制限するものではない。 原料物質は文献から既知であるか、または類似
の方法で製造できる。 記載されている融点はミクロ−コフラ−技法に
より測定する。プロトン核磁気共鳴スペクトルは
溶剤としてD2Oをおよび内部標準としてTMSを
使用して60MHzで記録した。溶剤がD2Oでない場
合には、その種類を記載する。 以下の例のうち、例１〜７、９〜11、15〜21が
本発明の実施例である。 例 １ 簡潔にするために、基（2S−3aS−7aS）−２−
カルボニル−ペルヒドロインドールは（Ｓ）PHI
で示す。 工程Ａ：tBoc−（Ｓ）PHI−OH、すなわち（2S，
3aS，7aS）−１−第３ブトキシカルボニ
ル）−２−ペルヒドロインドールカルボン
酸 Tetrahedron Letters23（16）1677〜1680頁
（1982年）に従つて得られた（Ｓ）PHI−OH0.03
モルをジオキサン60mlと水30mlとの混合物に溶解
し、溶液を０℃に冷却させ、Ｎ水酸化ナトリウム
70mlを加え、次いでジオキサン150ml中のジ−第
３ブチル炭酸エステル0.03モルの溶液を１滴づつ
加える。 全体を０℃〜５℃の温度で30分間、次いで室温
で２時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物をクエン酸でPH４に酸性にした水中に取り
入れ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を
塩化ナトリウムの10％強度水溶液で洗浄し、無水
硫酸カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減
圧下に濃縮する。残留物をｎ−ペンタン中で結晶
化させ、吸引濾取し、次いで乾燥させる。 tBoc−（Ｓ）PHI−OHが得られる；融点＝
134゜；収率：82.5％ IRスペクトル特性： υOH＝2400〜3200cm-1 υCO（酸）＝1750cm-1 υCO（−Ｎ−CO−）＝1630cm-1 工程Ｂ：（Ｓ）tBoc−（Ｓ）PHI−NH2 新しく蒸留したクロルギ酸エチルエステル2.10
ml（0.022モル）を塩添加氷−浴中で冷却させた
（温度＝−10℃）テトラヒドロフラン25ml中の
（Ｓ）tBoc−（Ｓ）PHI−OH5.4ｇ（0.02モル）の
溶液に加える。沈殿が生じ、全体を−10℃で15分
間さらに撹拌し、次いで濃アンモニア3.84ml
（0.057モル）を同一温度で加え、全体をさらに30
分間撹拌し、次いで室温に戻す。溶媒を減圧下に
蒸発させる。残留物をPH４のクエン酸水溶液中に
取り入れ、酸性水性相を酢酸エチルで抽出する。
有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で
洗浄し、無水硫酸カルシウム上で乾燥させ、濾過
し、次いで減圧下に濃縮する。残留物をｎ−ペン
タン中で結晶化させ、吸引濾取し、次いで乾燥さ
せる。tBoc−（Ｓ）PHI−NH2が得られる；融点
＝163℃；収率＝75.4％。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.66 9.01 10.43 実測値：62.87 9.02 10.53 IRスペクトル特性： υNH2アミド＝3300〜3520cm-1 υCOカルボネートおよびアミド＝1680cm-1 υCOアミド＝1570cm-1 工程Ｃ：（Ｓ）PHI−NH2 無水酢酸エチル150ml中の（Ｓ）tBoc−（Ｓ）
PHI−NH23ｇ（0.0111モル）の溶液を塩化水素
ガスで飽和し、室温で12時間放置し、吸引濾過
し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥させる。
（Ｓ）PHI−NH2・HClが98％の収率で得られる。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：52.8 8.37 13.68 17.31 実測値：53.12 8.50 13.89 17.20 IRスペクトル特性： υNH2＋（アミド）＝2200〜3300cm-1 υCOアミド（）＝1685cm-1 υCOアミド（）＝1580〜1630cm-1 工程Ｄ：tBoc−（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）
PHI−NH2 W.KONIGおよびR.GEIGERの液相ベプチドカ
ツプリング法（DCC／HOBT）［Ber.103、788頁
（1970年）］および溶媒としてジメチルホルムアミ
ドを使用して、前記工程で得られた（Ｓ）PHI−
NH20.0128モルおよびtBoc−（Ｓ）（２，４ジニ
トロフエニル）ヒスチジン、すなわちtBoc−
（Ｓ）（２，4DNP）−His0.0128モルからtBoc（Ｓ）
（２，4DNP）His−（Ｓ）PHI−NH2を85％の収
率で得る。 この生成物はシリカカラム上で溶出液として塩
化メチレン／メタノール（95／５）を用いるクロ
マトグラフイにより精製する。分析値が一致する
生成物２ｇが得られる。 IRスペクトル特性： NH，NH2：3100〜3320cm-1に数個の吸収帯 COアミド，アミド，Ｃ＝Ｎ：1540〜1710cm
-1に数個の吸収帯 工程Ｅ：（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）PHI−
NH2・HCl 前工程で得られた生成物から工程Ｃに記載の塩
化水素−酢酸エチルにより保護基を除去する。 tBoc（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）PHI−
NH23.5ｇ（0.00647モル）から（Ｓ）（２，
4DNP）His−（Ｓ）PHI−NH2の塩酸塩3.4ｇが
得られる。 IRスペクトル特性： υNH，NH2 +＝3580〜2200cm-1 υCOアミド（）＝1690cm-1 υCOアミド（）＝1540cm-1 υCO三級アミド：1640cm-1 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（２，4DNP）His
−（Ｓ）PHI−NH2 工程Ｄに記載されている液相ベプチドカツプリ
ング法（DCC／HOBT）を用いて、（Ｓ）ピログ
ルタミン酸、すなわち（Ｓ）PyroGlu−
OH0.0055モルおよび前工程で得られた（Ｓ）
（２，4DNP）His−（Ｓ）PHI−NH20.0055モル
から得られる。慣用の処置の後に粗生成物をシリ
カゲル上で溶出液として塩化メチレンとメタノー
ルとの85／15混合物を用いてクロマトグラフイ処
理し、所望の生成物１ｇを34.2％の収率で採取す
る。 NMRスペクトル特性（CDCl3）： 0.8〜2.5ppm：15H（CHおよびCH2） 2.5〜5ppm：6H（COおよびCNに対してのCH、
イミダゾールに対してαのCH2） 6.7および7.5〜8.5ppm：4H交換可能（NHおよび
NH2） 7.3〜8.1ppm：2H（CHイミダゾール） 7.9〜8.7および8.9ppm：3H芳香族性 工程Ｇ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−
NH2 R.F.Nutt、F.W.Holly他によりJ.Med.Chem.
24、692〜698頁（1981年）に記載された保護基の
除去方法を使用する。前工程で得られたトリペプ
チド化合物１ｇ（0.0017モル）を無水ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、窒素雰囲気下に２−メ
ルカプトエタノール１ml（0.014モル）とともに
14時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、黄色残
留物をシリカのカラムで溶出液としてアセトンと
水との混合物（90／10）を用いてクロマトグラフ
イ処理した後に、標題の生成物が得られる。得ら
れた精製生成物を水に取り入れ、ミクロフイルタ
ー上で濾過し、次いで凍結乾燥させる。 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−
NH2325mg（収率：46.5％）が得られる。 元素分析（水について補正）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.67 6.77 20.17 実測値：57.46 6.46 20.02 薄層クロマトグラフイはアセトン／水（80／
20）系で単一のスポツトの生成物を示す；これは
ポーリイ（PAULY）試薬により展開させること
ができる。 例 ２ （Ｓ）Blc−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−NH2 例１の工程Ｆにおける（Ｓ）PyroGlu−OHの
代りに（Ｓ）γ−ブチロラクトンカルボン酸（す
なわち２−オキソテトラヒドロフラン−５−カル
ボン酸）、すなわち（Ｓ）Blc−OH［この化合物
はO.LervinkaおよびL.HubによるColl.Czech.
Chem.Comm.、33、2927頁（1968年）に従い製
造される］を用いて、同一方法に従い順次下記の
化合物が得られる： 工程Ｆ：（Ｓ）Blc−（Ｓ）（２，4DNP）His−
（Ｓ）PHI−NH2（収率：65％） 工程Ｇ：（Ｓ）Blc−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−NH2
（収率：29％）、生成物は凍結乾燥させる。 IRスペクトル特性： υNH，NH2，OH（H2O）＝2500〜3600cm-1 υCOラクトン：1780cm-1 υCOアミド（）および（）＝1630〜1680およ
び1530cm-1 元素分析（水について補正；H2O％＝4.20） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.54 6.51 16.77 実測値：57.63 6.27 16.79 例 ３ （Ｓ）HomopyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI
−NH2 例１の工程Ｆにおける（Ｓ）PhyroGlu−OH
の代りにホモピログルタミン酸（２−オキソピペ
リジン−６−カルボン酸）すなわち（Ｓ）
HomopyroGlu−OH［この化合物はJ.P.
Greenstein、S.M.BirnbaumによるJ.A.C.S.75、
1994頁（1953年）に従い製造される］を使用し
て、同一方法で順次下記の化合物が得られる： 工程Ｆ：HomopyroGlu−（Ｓ）（２，4DNP）
His−（Ｓ）PHI−NH2（定量的収率） 工程Ｇ：（Ｓ）HomopyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）
PHI−NH2（収率：14.4％）；生成物は凍結
乾燥させる。 スペクトル特性： IR： υNH，NH2，OH（H2O）＝3000〜3600cm-1 υCO（ラクトン、一級アミド、アミド（））：広
い吸収帯1620〜1680cm-1 υCO（アミド（））＝1550cm-1 NMR： １〜2.6ppm：17H（広いシグナル）（CH2および
CH） 3ppm：2H（イミダゾールに対してαのCH2） 3.9〜5ppm：4H（COおよびCNに対してαのCH） ７〜7.7ppm：2H（イミダゾール） 例 ４ オロチル−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−NH2 例１の工程Ｆにおける（Ｓ）PyroGlu−OHの
代りにオロチン酸（市販製品）を使用して、同一
方法により下記の化合物を順次得る： 工程Ｆ：オロチル−（Ｓ）（２，4DNP）His−
（Ｓ）PHI−NH2（収率：96.2％） 工程Ｇ：オロチル−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−NH2
（収率：13％）；生成物は凍結乾燥させる。 スペクトル特性 IP： υNH2，NH：2400〜3600cm-1 υCO、アミド（）、アミド（）ウラシル：
1550〜1730cm-1 NMR： １〜2.3ppm：11H（OH2およびCH） 3.1ppm：2H（イミダゾールに対してαのCH2） ４〜5ppm：3H（COおよびCNに対してαのCH） 6.1ppm：1H（オロチルのCH） 7.2〜8.2ppm：2H（イミダゾール） 例 ５ 基（Ｓ）３−カルボニル−２−アザビシクロ
［２，２，２］オクタンは以後（Ｓ）ABOで示
す。 例１の工程Ｄにおける（Ｓ）PHI−NH2の代
りに（Ｓ）ABO−NH2［この化合物はヨーロツパ
特許第51020号に記載の（Ｓ）ABO−OHから工
程Ａ、Ｂ、Ｃにおけるようにして製造される］を
使用して、同一方法で下記の化合物が得られる： 工程Ｄ：tBoc（２，4DNP）His−（Ｓ）ABO−
NH2（収率：84％） 工程Ｅ：（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）ABO−
NH2・HCl（収率：80％） 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（２，4DNP）His
−（Ｓ）ABO−NH2（収率：69％） 工程Ｇ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）ABO
−NH2（収率：24％） 生成物は化学量論的量の0.1N塩酸の存在下に
凍結乾燥させることによりその塩酸塩に変換す
る。 元素分析（H2O2.9％について補正）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：51.99 6.20 19.14 8.07 実測値：51.91 6.50 18.60 8.05 スペクトル特性： IR： υNH，NH2，NH+，OH（H2O）：2300〜3600cm
-1 υCOアミド（）およびラクタム：1530〜1570cm
-1 υCOアミド（）：1530cm-1 NMR： 1.5〜2.6ppm：13H（CH2，CH） 3.2ppm：2H（イミダゾールに対してαのCH2） ４〜5.5ppm：4H（COおよびCNに対してαの
CH） 7.4および8.7ppm：2H（イミダゾール） 例 ６ オロチルー（Ｓ）His−（Ｓ）ABO−NH2 例５の工程Ｆにおける（Ｓ）ピログルタミン酸
の代りにオロチン酸を使用して、同一方法で順
次、下記の化合物が得られる： 工程Ｆ：オロチル（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）
ABO−NH2（収率：43％） 工程Ｇ：オロチル（Ｓ）His−（Ｓ）ABO−NH2
（収率：57％） この生成物は化学量論理量の0.1N HClを用い
て凍結乾燥することによりその塩酸塩に変換す
る。 NMRスペクトル特性： 1.4〜2.4ppm：9H（CHおよびCH2） 3.3ppm：2H（イミダゾールに対してαのCH2） 3.8〜5.5ppm：4H（COおよびCNに対してαの
CH） 6.2ppm：1H（オロチル） 7.4〜8.7ppm：2H（イミダゾール） 薄層クロマトグラフイはポーリイ試薬で展開で
きる単一のスポツトの生成物を示す［アセトン／
水（90／10）］。 例 ７ （Ｓ）HomopyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）ABO
−NH2 例５の工程Ｆにおける（Ｓ）ピログルタミン酸
の代りに、（Ｓ）ホモピログルタミン酸を使用し
て、同一方法で順次、下記の化合物が得られる： 工程Ｆ：（Ｓ）HomopyroGlu−（Ｓ）（２，
4DNP）His−（Ｓ）ABO−NH2（収率：15
％） 工程Ｇ：（Ｓ）HomopyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）
ABO−NH2（収率：53％）；生成物は凍結
乾燥させる。 元素分析（H2O4.9％について補正 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.68 6.77 20.77 実測値：57.74 6.52 19.65 スペクトル特性： IR： υNH，OH（H2O）：2600〜3700cm-1 υCO（ラクタム−アミド，、一級アミド、三
級アミド）：1600〜1700cm-1 NMR： 1.3〜2.5ppm：15H（CH2CH） 3.0ppm：2H（イミダゾールに対するCH2） 3.8〜5.3ppm：4H（COおよびCNに対する） 7.1〜7.7ppm：2H（イミダゾール） 例 ８ （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−
NH2 例１の工程ＤにおけるtBoc（Ｓ）（２，4DNP）
Hisの代りにtBoc（Ｓ）ノルバリン、すなわち
tBoc（Ｓ）NVaを使用して、同一方法で順次、下
記の化合物が得られる： 工程Ｄ：tBoc（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−NH2（収
率：89.7％） 工程Ｅ：（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−NH2（定量的収
率） 工程Ｆ：（Ｓ）（Ｚ）PyroGlu−（Ｓ）NVa−（Ｓ）
PHI−NH2（収率：54％） 工程Ｇ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI
−NH2 （Ｓ）PyroGlu基は炭素上パラジウムの存在下
にエタノール中で接触水素添加することにより脱
保護基化する。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に蒸
発させた後に、得られた無色樹脂状物を蒸留水中
に取り入れ、濾過し、次いで凍結乾燥させ、所望
の生成物を定量的収率で得る。 元素分析（水4.6％について補正）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：60.29 7.98 14.80 実測値：60.01 7.67 14.76 スペクトル特性： IR： υNH，H2O：3700〜3100cm-1 υCOアミド（）：1680〜1630cm-1 υアミド（）：1550cm-1 υCOアミド（）：1550cm-1 NMR（CDCl3）： 0.9ppm：3H（CH3） １〜2.5ppm：16H（CH2，CH）2H（NCO−CH2） 4.1ppm：1H（CO−Ｎに対してαのCH2） 4.5ppm：3H（CO，CNに対してαのCH） 5.4ppm：1H交換可能 7ppm：3H交換可能 ［α］21.5 D＝73.2゜（水2.7％について補正した数値、
同時的に滴定） 例 ９ （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（１−メチルHis）−
（Ｓ）PHI−NH2 例１の工程ＤにおけるtBoc（２，4DNP）His
の代りにtBoc（１−メチルHis）を使用して、同
一方法で順次、下記の化合物が得られる： 工程Ｄ：（Ｓ）tBoc（１−メチルHis）−（Ｓ）PHI
−NH2（収率：83％） 工程Ｅ：（Ｓ）（１−メチルHis）−（Ｓ）PHI−
NH2（定量的収率） 工程Ｅ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（１−メチルHis）
−（Ｓ）PHI−NH2（収率：30％） IRスペクトル特性： υNH：3600〜3100cm-1 υCO（ラクタム）：1685cm-1 υアミド：1630cm-1 υアミド：1545cm-1 例 10 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（３−メチルHis）−
（Ｓ）PHI−NH2 前記例でtBoc（１−メチルHis）の代りにtBoc
（３−メチルHis）を使用して、同一方法で順次
下記の化合物が得られる： 工程Ｄ：（Ｓ）tBoc（３−メチルHis）−（Ｓ）PHI
−NH2（収率：80％） 工程Ｅ：（Ｓ）（３−メチルHis）−（Ｓ）PHI−
NH2（定量的収率） 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（３−メチルHis）
−（Ｓ）PHI−NH2（収率：30％） 元素分析（水3.2％について補正） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.58 7.08 19.52 実測値：58.82 6.93 18.49 IRスペクトル特性： υNH，OH（H2O）：3700〜3000cm-1 υCO（ラクタム）：1690cm-1 υアミド（）：1640cm-1 υアミド（）：1550cm-1 例 11 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−
MePip 例１の工程Ｂにおけるアンモニアの代りに、化
学量論的量の４−メチルピペラジン、すなわち
MePip−Ｈを使用して、同一方法で順次下記の
化合物が得られる： 工程Ｂ：tBoc−（Ｓ）PHI−MePip（収率：48％） 工程Ｃ：（Ｓ）PHI−MePip（収率：90％） 工程Ｄ：tBoc−（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）
PHI−MePip（収率：84％） 工程Ｅ：（Ｓ）（2.4DNP）His−（Ｓ）PHI−
MePip（定量的収率） 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（２，4DNP）His
−（Ｓ）PHI−MePip（収率：32％） 工程Ｇ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−
MePip（収率：47％） 元素分析（水6.3％について補正）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：60.10 7.46 19.62 実測値：58.23 6.96 19.24 スペクトル特性： IR： υOH（H2O）：3700cm-1 υNH：3500〜2400cm-1 υCO（ラクタム）：1700cm-1 υCO（アミド）：1680〜1600cm-1 NMR（CDCl3）： １〜5ppm：32H（CH，CH2，CH3）：広いシグナ
ル 6.85ppm：1H（シングレツト；イミダゾール：炭
素鎖に対してαのCH） 7.52ppm：1H（シングレツト；イミダゾール：２
個の窒素原子に対してαのCH） 7.5〜8.2ppm：3H（NH、交換可能） 例 12 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHI−Mor 例１の工程Ｂにおけるアンモニアの代りに、計
算量のモルホリン（Mor−Ｈ）を使用し、および
例１の工程ＤにおけるtBoc（Ｓ）（２，4DNP
（Hisの代りに、tBoc（Ｓ）ロイシン、すなわち
tBoc（Ｓ）Leuを使用して、同一方法で順次下記
の化合物が得られる： 工程Ｂ：tBoc−（Ｓ）PHI−Mor（収率：81％） 工程Ｃ：（Ｓ）PHI−Mor（定量的収率） 工程Ｄ：tBoc−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHI−Mor（収
率：80％） 工程Ｅ：（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHI−Mor（定量的収
率） 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHI
−Mor（収率：35％） 元素分析（水3.5％について補正） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.31 8.28 12.11 実測値：61.95 7.80 11.95 スペクトル特性： IR： υ（Ｃ＝Ｏ）（ラクタム）：1700cm-1 υ（Ｃ＝Ｏ）（アミド）：1650〜1620cm-1 NMR（CDCl3）： 0.9ppm：6H；ダブルレツト（2CH3） １〜3ppm：18H；広いシグナル（CH，CH2） ３〜4.2ppm：9H；広いシグナル（CH，CH2）
（PHIからモルホリン1H；窒素原子に対し
てα） 4.0〜5.5ppm：3H；広いシグナル（CH）（Ｃ＝Ｏ
に対してα） 7.4〜8.0PPm：2H；広いシグナル（NH交換可
能） 例 13 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−Ｎ
（C2H5）2 例１の工程Ｂにおけるアンモニアの代りに、計
算量のジエチルアミンを使用し、および例１の工
程ＢにおけるtBoc−（Ｓ）（２，4DNP）Hisの代
りにtBoc（Ｓ）ノルバリン、すなわちtBoc（Ｓ）
NVaを使用して、同一方法で順次、下記の化合
物が得られる： 工程Ｂ：tBoc−（Ｓ）PHI−Ｎ（C2H5）2（収率：96
％） 工程Ｃ：（Ｓ）PHI−Ｎ（C2H5）2（定量的収率） 工程Ｄ：tBoc−（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−Ｎ
（C2H5）2（収率：62％） 工程Ｅ：（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−Ｎ（C2H5）2（定
量的収率） 工程Ｇ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI
−Ｎ（C2H5）2（収率：42％） 元素分析（水1.8％について補正）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：63.56 8.81 12.89 実測値：63.75 8.63 12.78 スペクトル特性： IR： υNHおよびOH（H2O）：3700〜2300cm-1 υC＝Ｏ（ラクタムおよびアミド）：1700〜1600cm
-1 υC＝Ｏ（アミド）：1540cm-1 NMR（CDCl3、＋D2O）： 0.9ppm：3H（CH3，NVal） 1.2ppm：6H（2CH3，2CH3−CH3） 1.6ppm：16H（CH2） 2.3ppm：3H（COに対してαのCH2、窒素原子に
対してβのピロリドンCH，PHI） 3.4ppm：4H（2CH2，2CH2−CH3） 4.1ppm：1H（窒素原子に対してαのCH，PHI） 4.7ppm：3H（COに対してαのCH） 7.4ppm：2H（NH交換可能） 例 14 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHIQ−
NH2 例１の工程Ａにおける（Ｓ）、PHI−OHの代
りに（Ｓ）ペルヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸、すなわち（Ｓ）PHIQ−OHをおよび例１
の工程ＤにおけるtBoc（２，4DNP）Hisの代り
にtBoc−Leuを使用して、順次下記の化合物が得
られる： 工程Ａ：tBoc−（Ｓ）PHIQ−CH（収率：81％） 工程Ｂ：tBoc−（Ｓ）PHIQ−NH2（収率：73％） 工程Ｃ：（Ｓ）PHIQ−NH2（定量的収率） 工程Ｄ：tBoc−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHIQ−NH2
（収率：82％） 工程Ｅ：（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHIQ−NH2（定量的
収率） 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHIQ
−NH2（収率：44％） IRスペクトル特性： υ（NH）：3600〜3100cm-1 υ（Ｃ＝Ｏ）（ラクタム）：1700cm-1 υCO（アミド）：1650〜1620cm-1 υCO（アミド）：1550cm-1 例 15 （Ｓ）BLC−（Ｓ）His−（Ｓ）ABO−NH2 例５の工程Ｆにおけるピログルタミン酸の代り
に（Ｓ）γ−ブチロラクトンカルボン酸（すなわ
ち、２−オキソテトラヒドロフラン−５−カルボ
ン酸）を使用して、同一方法で順次下記の化合物
が得られる： 工程Ｆ：（Ｓ）BLC−（Ｓ）（２，4DNP）His−
（Ｓ）ABO−NH2（収率：70％） 工程Ｇ：（Ｓ）BLC−（Ｓ）His−（Ｓ）ABO−
NH2（収率：41％） NMRスペクトル特性（D2O）： 1.4〜2.8ppm：13H（広いシグナル）（CHCH2） 3.0ppm：2H（ダブルレツト）（イミダゾールに対
してαのCH2） 3.7〜5.3ppm：4H（広いシグナル）（COおよびCN
に対してαのCH） ７〜7.8ppm：2H（イミダゾール） 薬理学的試験 例 16 脳AMPcの合成の刺戟 被験化合物はOF1／IFFA−Credo種のマウス
に10mg／Kgの投与量で腹腔内投与する。 注射後の５分に、動物を冷凍により犠牲にし、
脳組織中に存在するAMPcをアメルシヤム
（Amersham）の方法（特異結合性タンパク質）
に従い放射免疫法により測定する。 対照として使用したTRHがAMPcの脳内含有
量を46％増加させるのに対し、本発明による化合
物は２倍の増加（たとえば例１および２の化合物
についてそれぞれ＋95％および＋102％）を生じ
させる。 例 17 ペントバルビタールにより誘発された睡眠の開
始までの潜伏期間の増加 ペントバルビタールを40mg／Kgの投与量で腹腔
内に注射投与することにより睡眠の開始を誘発さ
せる。ペントバルビタールの注射前に10mg／Kgの
投与量で腹腔内投与した本発明による化合物は睡
眠の開始を遅延させ（例２の化合物の場合には＋
110％）、従つてアセチル−コリンの取り込みの阻
害が証明される。同一条件下に、TRHは不活性
である。 例 18 ヨヒンビンの毒性の増強作用 35mg／Kgの投与量でマウスに腹腔内投与したヨ
ヒンビンは処置動物の10〜30％を致死させる。ヨ
ヒンピンの注射前の15分に10mg／Kgの投与量で腹
腔内投与した本発明による化合物は致死率を増加
させた（例５および７の化合物の場合に、80％）。 同一条件下にTRHは類似の活性を示す。 例 19 自発的運動の増大 一群３匹に分けたマウスを自動記録計上にお
き、本発明による化合物を30mg／Kgの投与量で自
発的探索行動を示して１時間後に腹腔内投与す
る。次の１時間の間の自発的運動を非処置マウス
のものと比較する。本発明による化合物は自発的
運動を増大させる。例５の化合物は処置後の10分
で早くも活性であり、この効果は60分後も同一で
ある。 製剤例 例 20 １個当り（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）
PHI−NH225mgを含有する錠剤： （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−NH2
25mg 乳 糖 50mg タルク ５mg トウモロコシデンプン 50mg ポリビニルピロリドン ５mg 完成錠剤１個の重量：135mg 例 21 （毒性試験） 本発明の化合物による薬剤は、500mg／Kgの投
与量においても毒性は全く認められなかつた。 この投与量は、治療用の投与量の20倍に相当す
る（例20を参照されたい）。 なお、これらの化合物が、それらがペプチド構
造であることにより、高い投与量であつても全く
毒性がないことはもともと蓋然性が高いものであ
る。
する新規なペプチド誘導体、その製造方法および
これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。 シクロアミド構造を有する或る種の内因性トリ
ペプチド化合物、特に内分泌系作用（TSHおよ
びプロラクチンの分泌刺戟作用）および海馬にお
けるアセチル−コリンの遊離刺戟によつて生じる
中枢神経系に対する挙動に対する作用（運動、警
戒または記憶刺戟作用）を有するTRH（ピログル
タミル−ヒスチジル−プロリンアミド）が知られ
ている。 しかしながら、TRHは有機体内において２〜
５分で代謝的に急速に不活性になる。 別種のペプチド化合物はフランス国特許第
2187155号、同第2287916号、同第2266515号およ
び同第2345448号に記載されており、これらの化
合物ではそのピログルタミル基が別の複素環状カ
ルボン酸基、特に２−オキソテトラヒドロフラン
−５−カルボン酸、１，２，５，６−テトラヒド
ロ−２，６−ジオキソ−ピリミジン−４−カルボ
ン酸または２−オキソ−ピペリジン−６−カルボ
ン酸により置き換えられている。 そのプロリンアミド基が飽和二環状構造基で置
き換えられている本発明の化合物は脳組織におけ
る環状AMPの合成を刺戟し、従つてコリン作用
性またはカテコールアミン作用性の中枢神経伝達
能力を改善すると同時に組織系または血漿系酵素
に対する耐性を示す格別に重大な性質を有する。 本発明はさらに特別に下記一般式に相当する
ラクトンまたはシクロアミド構造を有する新規な
誘導体、そのエナンチオマーおよびジアステレオ
マー、およびまたその医薬上で許容されうる酸に
よる付加塩に関する： ［式中Ａは２−オキソ−５−テトラヒドロフリ
ル、２−オキソ−５−ピロリジニル、２−オキソ
−６−ピペリジニルまたは２，６−ジオキソ−
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリミジニ
ル基を表わし； Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と
一緒になつて、ペルヒドロインドール、ペルヒド
ロイソインドールと２−アザビシクロ［２，２，
２］オクタンとからなる群から選ばれる飽和多環
状構造基を表わし； R1は、場合によりその窒素原子の一つの位置
に置換基として１−４個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基をあるいは２，４−
ジニトロフエニル基を有してもよい（イミダゾー
ル−４−イル）メチル基を表し； R2およびR3は同一または異なることができ、
それぞれ水素原子または１−４個の炭素原子を有
するアルキル基を表わすか、あるいはこれらが結
合している炭素原子と一緒になつて４−（C1-4ア
ルキル）−１−ピペラジニル基を表わす］。 医薬上で許容されうる酸の中では、非制限的例
として、塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマ
ール酸、シユウ酸、メタンスルボン酸および樟脳
酸等をあげることができる。 本発明はまた式の誘導体の製造方法に関し、
この方法は式 （式中Ｂはこれが結合している窒素および炭素原
子と一緒になつて式の場合と同じ意味を有す
る）で表わされるアミノ酸化合物のアミン官能基
を炭酸第３ブチルエステルの作用により第３ブト
キシカルボニル基で保護して、式 （式中Ｂは式の場合と同じ意味を有する）で表
わされる誘導体を生成させ；この生成物に次いで
クロルギ酸エチルエステルおよび式 （式中R2およびR3は式の場合と同じ意味を有
する）で表わされるアミン化合物を０〜−15℃の
温度で順次作用させて、式 （式中Ｂ、R2およびR3は式の場合と同じ意味
を有する）で表わさるアミド化合物を生成させ；
この生成物から次いで酢酸エチル中の気体状塩酸
の作用によりまたは三フツ化酢酸の作用により保
護基を除去して式 （式中Ｂ、R2およびR3は式の場合と同じ意味
を有する）で表わされる誘導体を生成させ；この
生成物を式 （式中R′1は［Ｎ−アルキル（C1-4）イミダゾー
ル−４−イル］メチル基またはその窒素原子の一
つが２，４−ジニトロフエニル基により一時的に
保護されている（イミダゾール−４−イル）メチ
ル基を表わす）で表わされる保護されているアミ
ノ酸化合物とカツプリングさせて、式 （式中R′1，R2，R3およびＢは前記と同じ意味を
有する）で表わされる誘導体を生成させ；次いで
この生成物から前記したとおりにして保護基を除
去して、式 （式中R′1，R2，R3およびＢは前記と同じ意味を
有する）で表わされる誘導体を生成させ；この生
成物を式 Ａ−COOH （） （式中Ａは式の場合と同じ意味を有する）で表
わされる誘導体と縮合させて (イ) 式′ （式中Ａ，Ｂ，R2およびR3は前記と同じ意味
を有し、そしてR″1は［Ｎ−アルキル（C1〜
C4）イミダゾール−４−イル］メチル基を表
わす）で表わされる誘導体を生成させ；この誘
導体を所望により、医薬上で許容されうる酸に
よりその付加塩に直接的に変換し、あるいは先
ずそのエナンチオマーまたはジアステレオマー
に変換し、次いで所望により、医薬上で許容さ
れうる酸によりその付加塩に変換するか、ある
いは (ロ) 式″ ［式中Ａ、Ｂ、R2およびR3は前記と同じ意味
を有し、そしてＲ1はその窒素原子の一つが
２，４−ジニトロフエニル基により保護されて
いる（イミダゾール−４−イル）メチル基を表
わす］で表わされる誘導体を生成させ、この誘
導体から保護基を除去して式 （式Ａ，Ｂ，R2およびR3は前記定義の意味を
有する）で表わされる誘導体を生成させ、次い
で所望により、この生成物を医薬上で許容され
うる酸によりその付加塩に変換するか、あるい
はその異性体に分離し、必要に応じて、医薬上
で許容されうる酸により塩に変換する； ことを特徴とする方法である。 式の化合物は式′，″およびの化合物
の全部を表わす。 式の化合物は動物に対して有用な薬理学的性
質を有する；すなわちこれらの化合物はAMPcの
脳内含有量を増加させ、およびペントバルビター
ルにより誘発される睡眠を阻害する。この睡眠の
阻害はコリンの取り込みに対する作用を特に反映
している。 さらにまた、式の化合物はカテコールアミン
作用性神経伝達経路に対し刺戟作用を有する。こ
れはこれらの化合物がマウスにおけるヨヒンビン
の毒性、無背髄ラツトにおけるノルアドレナリン
からの血圧上昇ピークおよびマウスにおける探索
行動の増大をもたらすことにより示される。 老化によるAMpc含有量の減少およびコリン作
用性およびカテコールアミン作用性神経伝達の減
少された効率はヒトにおいて老化性健忘障害およ
び老人性痴呆症に関連している。 従つて、本発明の化合物は代謝障害を矯正する
とともに、神経伝達を刺戟し、たとえばAMpc含
有率を回復させることから、これらの化合物は中
枢神経系障害（たとえば、意識障害、言語障害、
昏睡、自閉症、運動過剰症、分裂言語症状、うつ
病、パーキンソン病等々）の処置に、および正常
または病的老化に関連する障害（たとえば老人性
痴呆症、アルツマイヤー氏病）の処置に治療的に
有用である。 本発明はまた活性成分として式の化合物また
はその医薬上で許容されうる酸による付加塩の一
種の少なくとも一種をそれ自体だけで、または一
種または二種以上の不活性の非毒性賦形剤あるい
はベヒクルと組合せて含有する医薬組成物に関す
る。 本発明による医薬組成物の中で、非経腸、経口
または直腸投与に適するもの、特に注射用または
飲料用製剤、錠剤、ゼラチン被覆丸剤、カプセ
ル、糖衣錠、サチツト、座薬等々をあげることが
できる。 薬用量は患者の年令および体重、投与経路およ
び障害の種類によつて変わり、１回投与当り１〜
200mgの範囲であることができ、このような投与
量は１日２〜５回与えることができる。 次例は本発明を説明するものであつて、本発明
をいづれの点でも制限するものではない。 原料物質は文献から既知であるか、または類似
の方法で製造できる。 記載されている融点はミクロ−コフラ−技法に
より測定する。プロトン核磁気共鳴スペクトルは
溶剤としてD2Oをおよび内部標準としてTMSを
使用して60MHzで記録した。溶剤がD2Oでない場
合には、その種類を記載する。 以下の例のうち、例１〜７、９〜11、15〜21が
本発明の実施例である。 例 １ 簡潔にするために、基（2S−3aS−7aS）−２−
カルボニル−ペルヒドロインドールは（Ｓ）PHI
で示す。 工程Ａ：tBoc−（Ｓ）PHI−OH、すなわち（2S，
3aS，7aS）−１−第３ブトキシカルボニ
ル）−２−ペルヒドロインドールカルボン
酸 Tetrahedron Letters23（16）1677〜1680頁
（1982年）に従つて得られた（Ｓ）PHI−OH0.03
モルをジオキサン60mlと水30mlとの混合物に溶解
し、溶液を０℃に冷却させ、Ｎ水酸化ナトリウム
70mlを加え、次いでジオキサン150ml中のジ−第
３ブチル炭酸エステル0.03モルの溶液を１滴づつ
加える。 全体を０℃〜５℃の温度で30分間、次いで室温
で２時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物をクエン酸でPH４に酸性にした水中に取り
入れ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を
塩化ナトリウムの10％強度水溶液で洗浄し、無水
硫酸カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減
圧下に濃縮する。残留物をｎ−ペンタン中で結晶
化させ、吸引濾取し、次いで乾燥させる。 tBoc−（Ｓ）PHI−OHが得られる；融点＝
134゜；収率：82.5％ IRスペクトル特性： υOH＝2400〜3200cm-1 υCO（酸）＝1750cm-1 υCO（−Ｎ−CO−）＝1630cm-1 工程Ｂ：（Ｓ）tBoc−（Ｓ）PHI−NH2 新しく蒸留したクロルギ酸エチルエステル2.10
ml（0.022モル）を塩添加氷−浴中で冷却させた
（温度＝−10℃）テトラヒドロフラン25ml中の
（Ｓ）tBoc−（Ｓ）PHI−OH5.4ｇ（0.02モル）の
溶液に加える。沈殿が生じ、全体を−10℃で15分
間さらに撹拌し、次いで濃アンモニア3.84ml
（0.057モル）を同一温度で加え、全体をさらに30
分間撹拌し、次いで室温に戻す。溶媒を減圧下に
蒸発させる。残留物をPH４のクエン酸水溶液中に
取り入れ、酸性水性相を酢酸エチルで抽出する。
有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で
洗浄し、無水硫酸カルシウム上で乾燥させ、濾過
し、次いで減圧下に濃縮する。残留物をｎ−ペン
タン中で結晶化させ、吸引濾取し、次いで乾燥さ
せる。tBoc−（Ｓ）PHI−NH2が得られる；融点
＝163℃；収率＝75.4％。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.66 9.01 10.43 実測値：62.87 9.02 10.53 IRスペクトル特性： υNH2アミド＝3300〜3520cm-1 υCOカルボネートおよびアミド＝1680cm-1 υCOアミド＝1570cm-1 工程Ｃ：（Ｓ）PHI−NH2 無水酢酸エチル150ml中の（Ｓ）tBoc−（Ｓ）
PHI−NH23ｇ（0.0111モル）の溶液を塩化水素
ガスで飽和し、室温で12時間放置し、吸引濾過
し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥させる。
（Ｓ）PHI−NH2・HClが98％の収率で得られる。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：52.8 8.37 13.68 17.31 実測値：53.12 8.50 13.89 17.20 IRスペクトル特性： υNH2＋（アミド）＝2200〜3300cm-1 υCOアミド（）＝1685cm-1 υCOアミド（）＝1580〜1630cm-1 工程Ｄ：tBoc−（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）
PHI−NH2 W.KONIGおよびR.GEIGERの液相ベプチドカ
ツプリング法（DCC／HOBT）［Ber.103、788頁
（1970年）］および溶媒としてジメチルホルムアミ
ドを使用して、前記工程で得られた（Ｓ）PHI−
NH20.0128モルおよびtBoc−（Ｓ）（２，４ジニ
トロフエニル）ヒスチジン、すなわちtBoc−
（Ｓ）（２，4DNP）−His0.0128モルからtBoc（Ｓ）
（２，4DNP）His−（Ｓ）PHI−NH2を85％の収
率で得る。 この生成物はシリカカラム上で溶出液として塩
化メチレン／メタノール（95／５）を用いるクロ
マトグラフイにより精製する。分析値が一致する
生成物２ｇが得られる。 IRスペクトル特性： NH，NH2：3100〜3320cm-1に数個の吸収帯 COアミド，アミド，Ｃ＝Ｎ：1540〜1710cm
-1に数個の吸収帯 工程Ｅ：（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）PHI−
NH2・HCl 前工程で得られた生成物から工程Ｃに記載の塩
化水素−酢酸エチルにより保護基を除去する。 tBoc（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）PHI−
NH23.5ｇ（0.00647モル）から（Ｓ）（２，
4DNP）His−（Ｓ）PHI−NH2の塩酸塩3.4ｇが
得られる。 IRスペクトル特性： υNH，NH2 +＝3580〜2200cm-1 υCOアミド（）＝1690cm-1 υCOアミド（）＝1540cm-1 υCO三級アミド：1640cm-1 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（２，4DNP）His
−（Ｓ）PHI−NH2 工程Ｄに記載されている液相ベプチドカツプリ
ング法（DCC／HOBT）を用いて、（Ｓ）ピログ
ルタミン酸、すなわち（Ｓ）PyroGlu−
OH0.0055モルおよび前工程で得られた（Ｓ）
（２，4DNP）His−（Ｓ）PHI−NH20.0055モル
から得られる。慣用の処置の後に粗生成物をシリ
カゲル上で溶出液として塩化メチレンとメタノー
ルとの85／15混合物を用いてクロマトグラフイ処
理し、所望の生成物１ｇを34.2％の収率で採取す
る。 NMRスペクトル特性（CDCl3）： 0.8〜2.5ppm：15H（CHおよびCH2） 2.5〜5ppm：6H（COおよびCNに対してのCH、
イミダゾールに対してαのCH2） 6.7および7.5〜8.5ppm：4H交換可能（NHおよび
NH2） 7.3〜8.1ppm：2H（CHイミダゾール） 7.9〜8.7および8.9ppm：3H芳香族性 工程Ｇ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−
NH2 R.F.Nutt、F.W.Holly他によりJ.Med.Chem.
24、692〜698頁（1981年）に記載された保護基の
除去方法を使用する。前工程で得られたトリペプ
チド化合物１ｇ（0.0017モル）を無水ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、窒素雰囲気下に２−メ
ルカプトエタノール１ml（0.014モル）とともに
14時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、黄色残
留物をシリカのカラムで溶出液としてアセトンと
水との混合物（90／10）を用いてクロマトグラフ
イ処理した後に、標題の生成物が得られる。得ら
れた精製生成物を水に取り入れ、ミクロフイルタ
ー上で濾過し、次いで凍結乾燥させる。 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−
NH2325mg（収率：46.5％）が得られる。 元素分析（水について補正）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.67 6.77 20.17 実測値：57.46 6.46 20.02 薄層クロマトグラフイはアセトン／水（80／
20）系で単一のスポツトの生成物を示す；これは
ポーリイ（PAULY）試薬により展開させること
ができる。 例 ２ （Ｓ）Blc−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−NH2 例１の工程Ｆにおける（Ｓ）PyroGlu−OHの
代りに（Ｓ）γ−ブチロラクトンカルボン酸（す
なわち２−オキソテトラヒドロフラン−５−カル
ボン酸）、すなわち（Ｓ）Blc−OH［この化合物
はO.LervinkaおよびL.HubによるColl.Czech.
Chem.Comm.、33、2927頁（1968年）に従い製
造される］を用いて、同一方法に従い順次下記の
化合物が得られる： 工程Ｆ：（Ｓ）Blc−（Ｓ）（２，4DNP）His−
（Ｓ）PHI−NH2（収率：65％） 工程Ｇ：（Ｓ）Blc−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−NH2
（収率：29％）、生成物は凍結乾燥させる。 IRスペクトル特性： υNH，NH2，OH（H2O）＝2500〜3600cm-1 υCOラクトン：1780cm-1 υCOアミド（）および（）＝1630〜1680およ
び1530cm-1 元素分析（水について補正；H2O％＝4.20） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.54 6.51 16.77 実測値：57.63 6.27 16.79 例 ３ （Ｓ）HomopyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI
−NH2 例１の工程Ｆにおける（Ｓ）PhyroGlu−OH
の代りにホモピログルタミン酸（２−オキソピペ
リジン−６−カルボン酸）すなわち（Ｓ）
HomopyroGlu−OH［この化合物はJ.P.
Greenstein、S.M.BirnbaumによるJ.A.C.S.75、
1994頁（1953年）に従い製造される］を使用し
て、同一方法で順次下記の化合物が得られる： 工程Ｆ：HomopyroGlu−（Ｓ）（２，4DNP）
His−（Ｓ）PHI−NH2（定量的収率） 工程Ｇ：（Ｓ）HomopyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）
PHI−NH2（収率：14.4％）；生成物は凍結
乾燥させる。 スペクトル特性： IR： υNH，NH2，OH（H2O）＝3000〜3600cm-1 υCO（ラクトン、一級アミド、アミド（））：広
い吸収帯1620〜1680cm-1 υCO（アミド（））＝1550cm-1 NMR： １〜2.6ppm：17H（広いシグナル）（CH2および
CH） 3ppm：2H（イミダゾールに対してαのCH2） 3.9〜5ppm：4H（COおよびCNに対してαのCH） ７〜7.7ppm：2H（イミダゾール） 例 ４ オロチル−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−NH2 例１の工程Ｆにおける（Ｓ）PyroGlu−OHの
代りにオロチン酸（市販製品）を使用して、同一
方法により下記の化合物を順次得る： 工程Ｆ：オロチル−（Ｓ）（２，4DNP）His−
（Ｓ）PHI−NH2（収率：96.2％） 工程Ｇ：オロチル−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−NH2
（収率：13％）；生成物は凍結乾燥させる。 スペクトル特性 IP： υNH2，NH：2400〜3600cm-1 υCO、アミド（）、アミド（）ウラシル：
1550〜1730cm-1 NMR： １〜2.3ppm：11H（OH2およびCH） 3.1ppm：2H（イミダゾールに対してαのCH2） ４〜5ppm：3H（COおよびCNに対してαのCH） 6.1ppm：1H（オロチルのCH） 7.2〜8.2ppm：2H（イミダゾール） 例 ５ 基（Ｓ）３−カルボニル−２−アザビシクロ
［２，２，２］オクタンは以後（Ｓ）ABOで示
す。 例１の工程Ｄにおける（Ｓ）PHI−NH2の代
りに（Ｓ）ABO−NH2［この化合物はヨーロツパ
特許第51020号に記載の（Ｓ）ABO−OHから工
程Ａ、Ｂ、Ｃにおけるようにして製造される］を
使用して、同一方法で下記の化合物が得られる： 工程Ｄ：tBoc（２，4DNP）His−（Ｓ）ABO−
NH2（収率：84％） 工程Ｅ：（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）ABO−
NH2・HCl（収率：80％） 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（２，4DNP）His
−（Ｓ）ABO−NH2（収率：69％） 工程Ｇ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）ABO
−NH2（収率：24％） 生成物は化学量論的量の0.1N塩酸の存在下に
凍結乾燥させることによりその塩酸塩に変換す
る。 元素分析（H2O2.9％について補正）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：51.99 6.20 19.14 8.07 実測値：51.91 6.50 18.60 8.05 スペクトル特性： IR： υNH，NH2，NH+，OH（H2O）：2300〜3600cm
-1 υCOアミド（）およびラクタム：1530〜1570cm
-1 υCOアミド（）：1530cm-1 NMR： 1.5〜2.6ppm：13H（CH2，CH） 3.2ppm：2H（イミダゾールに対してαのCH2） ４〜5.5ppm：4H（COおよびCNに対してαの
CH） 7.4および8.7ppm：2H（イミダゾール） 例 ６ オロチルー（Ｓ）His−（Ｓ）ABO−NH2 例５の工程Ｆにおける（Ｓ）ピログルタミン酸
の代りにオロチン酸を使用して、同一方法で順
次、下記の化合物が得られる： 工程Ｆ：オロチル（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）
ABO−NH2（収率：43％） 工程Ｇ：オロチル（Ｓ）His−（Ｓ）ABO−NH2
（収率：57％） この生成物は化学量論理量の0.1N HClを用い
て凍結乾燥することによりその塩酸塩に変換す
る。 NMRスペクトル特性： 1.4〜2.4ppm：9H（CHおよびCH2） 3.3ppm：2H（イミダゾールに対してαのCH2） 3.8〜5.5ppm：4H（COおよびCNに対してαの
CH） 6.2ppm：1H（オロチル） 7.4〜8.7ppm：2H（イミダゾール） 薄層クロマトグラフイはポーリイ試薬で展開で
きる単一のスポツトの生成物を示す［アセトン／
水（90／10）］。 例 ７ （Ｓ）HomopyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）ABO
−NH2 例５の工程Ｆにおける（Ｓ）ピログルタミン酸
の代りに、（Ｓ）ホモピログルタミン酸を使用し
て、同一方法で順次、下記の化合物が得られる： 工程Ｆ：（Ｓ）HomopyroGlu−（Ｓ）（２，
4DNP）His−（Ｓ）ABO−NH2（収率：15
％） 工程Ｇ：（Ｓ）HomopyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）
ABO−NH2（収率：53％）；生成物は凍結
乾燥させる。 元素分析（H2O4.9％について補正 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.68 6.77 20.77 実測値：57.74 6.52 19.65 スペクトル特性： IR： υNH，OH（H2O）：2600〜3700cm-1 υCO（ラクタム−アミド，、一級アミド、三
級アミド）：1600〜1700cm-1 NMR： 1.3〜2.5ppm：15H（CH2CH） 3.0ppm：2H（イミダゾールに対するCH2） 3.8〜5.3ppm：4H（COおよびCNに対する） 7.1〜7.7ppm：2H（イミダゾール） 例 ８ （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−
NH2 例１の工程ＤにおけるtBoc（Ｓ）（２，4DNP）
Hisの代りにtBoc（Ｓ）ノルバリン、すなわち
tBoc（Ｓ）NVaを使用して、同一方法で順次、下
記の化合物が得られる： 工程Ｄ：tBoc（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−NH2（収
率：89.7％） 工程Ｅ：（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−NH2（定量的収
率） 工程Ｆ：（Ｓ）（Ｚ）PyroGlu−（Ｓ）NVa−（Ｓ）
PHI−NH2（収率：54％） 工程Ｇ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI
−NH2 （Ｓ）PyroGlu基は炭素上パラジウムの存在下
にエタノール中で接触水素添加することにより脱
保護基化する。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に蒸
発させた後に、得られた無色樹脂状物を蒸留水中
に取り入れ、濾過し、次いで凍結乾燥させ、所望
の生成物を定量的収率で得る。 元素分析（水4.6％について補正）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：60.29 7.98 14.80 実測値：60.01 7.67 14.76 スペクトル特性： IR： υNH，H2O：3700〜3100cm-1 υCOアミド（）：1680〜1630cm-1 υアミド（）：1550cm-1 υCOアミド（）：1550cm-1 NMR（CDCl3）： 0.9ppm：3H（CH3） １〜2.5ppm：16H（CH2，CH）2H（NCO−CH2） 4.1ppm：1H（CO−Ｎに対してαのCH2） 4.5ppm：3H（CO，CNに対してαのCH） 5.4ppm：1H交換可能 7ppm：3H交換可能 ［α］21.5 D＝73.2゜（水2.7％について補正した数値、
同時的に滴定） 例 ９ （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（１−メチルHis）−
（Ｓ）PHI−NH2 例１の工程ＤにおけるtBoc（２，4DNP）His
の代りにtBoc（１−メチルHis）を使用して、同
一方法で順次、下記の化合物が得られる： 工程Ｄ：（Ｓ）tBoc（１−メチルHis）−（Ｓ）PHI
−NH2（収率：83％） 工程Ｅ：（Ｓ）（１−メチルHis）−（Ｓ）PHI−
NH2（定量的収率） 工程Ｅ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（１−メチルHis）
−（Ｓ）PHI−NH2（収率：30％） IRスペクトル特性： υNH：3600〜3100cm-1 υCO（ラクタム）：1685cm-1 υアミド：1630cm-1 υアミド：1545cm-1 例 10 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（３−メチルHis）−
（Ｓ）PHI−NH2 前記例でtBoc（１−メチルHis）の代りにtBoc
（３−メチルHis）を使用して、同一方法で順次
下記の化合物が得られる： 工程Ｄ：（Ｓ）tBoc（３−メチルHis）−（Ｓ）PHI
−NH2（収率：80％） 工程Ｅ：（Ｓ）（３−メチルHis）−（Ｓ）PHI−
NH2（定量的収率） 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（３−メチルHis）
−（Ｓ）PHI−NH2（収率：30％） 元素分析（水3.2％について補正） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.58 7.08 19.52 実測値：58.82 6.93 18.49 IRスペクトル特性： υNH，OH（H2O）：3700〜3000cm-1 υCO（ラクタム）：1690cm-1 υアミド（）：1640cm-1 υアミド（）：1550cm-1 例 11 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−
MePip 例１の工程Ｂにおけるアンモニアの代りに、化
学量論的量の４−メチルピペラジン、すなわち
MePip−Ｈを使用して、同一方法で順次下記の
化合物が得られる： 工程Ｂ：tBoc−（Ｓ）PHI−MePip（収率：48％） 工程Ｃ：（Ｓ）PHI−MePip（収率：90％） 工程Ｄ：tBoc−（Ｓ）（２，4DNP）His−（Ｓ）
PHI−MePip（収率：84％） 工程Ｅ：（Ｓ）（2.4DNP）His−（Ｓ）PHI−
MePip（定量的収率） 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）（２，4DNP）His
−（Ｓ）PHI−MePip（収率：32％） 工程Ｇ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−
MePip（収率：47％） 元素分析（水6.3％について補正）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：60.10 7.46 19.62 実測値：58.23 6.96 19.24 スペクトル特性： IR： υOH（H2O）：3700cm-1 υNH：3500〜2400cm-1 υCO（ラクタム）：1700cm-1 υCO（アミド）：1680〜1600cm-1 NMR（CDCl3）： １〜5ppm：32H（CH，CH2，CH3）：広いシグナ
ル 6.85ppm：1H（シングレツト；イミダゾール：炭
素鎖に対してαのCH） 7.52ppm：1H（シングレツト；イミダゾール：２
個の窒素原子に対してαのCH） 7.5〜8.2ppm：3H（NH、交換可能） 例 12 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHI−Mor 例１の工程Ｂにおけるアンモニアの代りに、計
算量のモルホリン（Mor−Ｈ）を使用し、および
例１の工程ＤにおけるtBoc（Ｓ）（２，4DNP
（Hisの代りに、tBoc（Ｓ）ロイシン、すなわち
tBoc（Ｓ）Leuを使用して、同一方法で順次下記
の化合物が得られる： 工程Ｂ：tBoc−（Ｓ）PHI−Mor（収率：81％） 工程Ｃ：（Ｓ）PHI−Mor（定量的収率） 工程Ｄ：tBoc−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHI−Mor（収
率：80％） 工程Ｅ：（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHI−Mor（定量的収
率） 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHI
−Mor（収率：35％） 元素分析（水3.5％について補正） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.31 8.28 12.11 実測値：61.95 7.80 11.95 スペクトル特性： IR： υ（Ｃ＝Ｏ）（ラクタム）：1700cm-1 υ（Ｃ＝Ｏ）（アミド）：1650〜1620cm-1 NMR（CDCl3）： 0.9ppm：6H；ダブルレツト（2CH3） １〜3ppm：18H；広いシグナル（CH，CH2） ３〜4.2ppm：9H；広いシグナル（CH，CH2）
（PHIからモルホリン1H；窒素原子に対し
てα） 4.0〜5.5ppm：3H；広いシグナル（CH）（Ｃ＝Ｏ
に対してα） 7.4〜8.0PPm：2H；広いシグナル（NH交換可
能） 例 13 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−Ｎ
（C2H5）2 例１の工程Ｂにおけるアンモニアの代りに、計
算量のジエチルアミンを使用し、および例１の工
程ＢにおけるtBoc−（Ｓ）（２，4DNP）Hisの代
りにtBoc（Ｓ）ノルバリン、すなわちtBoc（Ｓ）
NVaを使用して、同一方法で順次、下記の化合
物が得られる： 工程Ｂ：tBoc−（Ｓ）PHI−Ｎ（C2H5）2（収率：96
％） 工程Ｃ：（Ｓ）PHI−Ｎ（C2H5）2（定量的収率） 工程Ｄ：tBoc−（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−Ｎ
（C2H5）2（収率：62％） 工程Ｅ：（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI−Ｎ（C2H5）2（定
量的収率） 工程Ｇ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）NVa−（Ｓ）PHI
−Ｎ（C2H5）2（収率：42％） 元素分析（水1.8％について補正）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：63.56 8.81 12.89 実測値：63.75 8.63 12.78 スペクトル特性： IR： υNHおよびOH（H2O）：3700〜2300cm-1 υC＝Ｏ（ラクタムおよびアミド）：1700〜1600cm
-1 υC＝Ｏ（アミド）：1540cm-1 NMR（CDCl3、＋D2O）： 0.9ppm：3H（CH3，NVal） 1.2ppm：6H（2CH3，2CH3−CH3） 1.6ppm：16H（CH2） 2.3ppm：3H（COに対してαのCH2、窒素原子に
対してβのピロリドンCH，PHI） 3.4ppm：4H（2CH2，2CH2−CH3） 4.1ppm：1H（窒素原子に対してαのCH，PHI） 4.7ppm：3H（COに対してαのCH） 7.4ppm：2H（NH交換可能） 例 14 （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHIQ−
NH2 例１の工程Ａにおける（Ｓ）、PHI−OHの代
りに（Ｓ）ペルヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸、すなわち（Ｓ）PHIQ−OHをおよび例１
の工程ＤにおけるtBoc（２，4DNP）Hisの代り
にtBoc−Leuを使用して、順次下記の化合物が得
られる： 工程Ａ：tBoc−（Ｓ）PHIQ−CH（収率：81％） 工程Ｂ：tBoc−（Ｓ）PHIQ−NH2（収率：73％） 工程Ｃ：（Ｓ）PHIQ−NH2（定量的収率） 工程Ｄ：tBoc−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHIQ−NH2
（収率：82％） 工程Ｅ：（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHIQ−NH2（定量的
収率） 工程Ｆ：（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）Leu−（Ｓ）PHIQ
−NH2（収率：44％） IRスペクトル特性： υ（NH）：3600〜3100cm-1 υ（Ｃ＝Ｏ）（ラクタム）：1700cm-1 υCO（アミド）：1650〜1620cm-1 υCO（アミド）：1550cm-1 例 15 （Ｓ）BLC−（Ｓ）His−（Ｓ）ABO−NH2 例５の工程Ｆにおけるピログルタミン酸の代り
に（Ｓ）γ−ブチロラクトンカルボン酸（すなわ
ち、２−オキソテトラヒドロフラン−５−カルボ
ン酸）を使用して、同一方法で順次下記の化合物
が得られる： 工程Ｆ：（Ｓ）BLC−（Ｓ）（２，4DNP）His−
（Ｓ）ABO−NH2（収率：70％） 工程Ｇ：（Ｓ）BLC−（Ｓ）His−（Ｓ）ABO−
NH2（収率：41％） NMRスペクトル特性（D2O）： 1.4〜2.8ppm：13H（広いシグナル）（CHCH2） 3.0ppm：2H（ダブルレツト）（イミダゾールに対
してαのCH2） 3.7〜5.3ppm：4H（広いシグナル）（COおよびCN
に対してαのCH） ７〜7.8ppm：2H（イミダゾール） 薬理学的試験 例 16 脳AMPcの合成の刺戟 被験化合物はOF1／IFFA−Credo種のマウス
に10mg／Kgの投与量で腹腔内投与する。 注射後の５分に、動物を冷凍により犠牲にし、
脳組織中に存在するAMPcをアメルシヤム
（Amersham）の方法（特異結合性タンパク質）
に従い放射免疫法により測定する。 対照として使用したTRHがAMPcの脳内含有
量を46％増加させるのに対し、本発明による化合
物は２倍の増加（たとえば例１および２の化合物
についてそれぞれ＋95％および＋102％）を生じ
させる。 例 17 ペントバルビタールにより誘発された睡眠の開
始までの潜伏期間の増加 ペントバルビタールを40mg／Kgの投与量で腹腔
内に注射投与することにより睡眠の開始を誘発さ
せる。ペントバルビタールの注射前に10mg／Kgの
投与量で腹腔内投与した本発明による化合物は睡
眠の開始を遅延させ（例２の化合物の場合には＋
110％）、従つてアセチル−コリンの取り込みの阻
害が証明される。同一条件下に、TRHは不活性
である。 例 18 ヨヒンビンの毒性の増強作用 35mg／Kgの投与量でマウスに腹腔内投与したヨ
ヒンビンは処置動物の10〜30％を致死させる。ヨ
ヒンピンの注射前の15分に10mg／Kgの投与量で腹
腔内投与した本発明による化合物は致死率を増加
させた（例５および７の化合物の場合に、80％）。 同一条件下にTRHは類似の活性を示す。 例 19 自発的運動の増大 一群３匹に分けたマウスを自動記録計上にお
き、本発明による化合物を30mg／Kgの投与量で自
発的探索行動を示して１時間後に腹腔内投与す
る。次の１時間の間の自発的運動を非処置マウス
のものと比較する。本発明による化合物は自発的
運動を増大させる。例５の化合物は処置後の10分
で早くも活性であり、この効果は60分後も同一で
ある。 製剤例 例 20 １個当り（Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）
PHI−NH225mgを含有する錠剤： （Ｓ）PyroGlu−（Ｓ）His−（Ｓ）PHI−NH2
25mg 乳 糖 50mg タルク ５mg トウモロコシデンプン 50mg ポリビニルピロリドン ５mg 完成錠剤１個の重量：135mg 例 21 （毒性試験） 本発明の化合物による薬剤は、500mg／Kgの投
与量においても毒性は全く認められなかつた。 この投与量は、治療用の投与量の20倍に相当す
る（例20を参照されたい）。 なお、これらの化合物が、それらがペプチド構
造であることにより、高い投与量であつても全く
毒性がないことはもともと蓋然性が高いものであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ａは２−オキソ−５−テトラヒドロフリ
ル、２−オキソ−５−ピロリジニル、２−オキソ
−６−ピペリジニルまたは２，６−ジオキソ−
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリミジニ
ル基を表わし； Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と
一緒になつて、ペルヒドロインドール、ペルヒド
ロイソインドールと２−アザビシクロ［２，２，
２］オクタンとからなる群から選ばれる飽和多環
状構造基を表わし； R1は、場合によりその窒素原子の一つの位置
に置換基として１−４個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基をあるいは２，４−
ジニトロフエニル基を有してもよい（イミダゾー
ル−４−イル）メチル基を表し； R2およびR3は同一または異なることができ、
それぞれ水素原子を表わすか、あるいはこれらが
結合している窒素原子と一緒になつて４−（C1-4
アルキル）−１−ピペラジニル基を形成している］
で示される化合物、そのエナンチオマーおよびジ
アステレオマー並びにその医薬的に許容されうる
酸との付加塩。 ２ 一般式においてＢはこれが結合している窒
素および炭素原子と一緒になつてペルヒドロイン
ドールまたは２−アザビシクロ［２，２，２］オ
クタン構造基を表す化合物、そのエナンチオマー
およびジアステレオマーおよびまた、その医薬的
に許容されうる酸との付加塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式においてＢはこれが結合している窒
素および炭素原子と一緒になつてペルヒドロイン
ドール構造基を表す化合物、そのエナンチオマー
およびジアステレオマーおよびまた、その医薬的
に許容されうる酸との付加塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式においてＢはこれが結合している窒
素および炭素原子と一緒になつて２−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタン構造基を表す化合物、
そのエナンチオマーおよびジアステレオマーおよ
びまた、その医薬的に許容されうる酸との付加塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ PyroGlu−His−PHI−NH2、そのエナンチ
オマーおよびジアステレオマー並びにその医薬的
に許容されうる酸との付加塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ６ Blc−His−PHI−NH2、そのエナンチオマ
ーおよびジアステレオマー並びにその医薬的に許
容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ７ PyroGlu−His−ABO−NH2、そのエナンチ
オマーまたはジアステレオマー並びにその医薬的
に許容されうる酸との付加塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ８ HomopyroGlu−His−ABO−NH2、そのエ
ナンチオマーまたはジアステレオマー並びにその
医薬的に許容されうる酸との付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ９ Bls−His−ABO−NH2、そのエナンチオマ
ーおよびジアステレオマー並びにその医薬的に許
容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １０ 式 ［式中Ａは２−オキソ−５−テトラヒドロフリ
ル、２−オキソ−５−ピロリジニル、２−オキソ
−６−ピペリジニルまたは２，６−ジオキソ−
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリミジニ
ル基を表わし； Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と
一緒になつて、ペルヒドロインドール、ペルヒド
ロイソインドールと２−アザビシクロ［２，２，
２］オクタンとからなる群から選ばれる飽和多環
状構造基を表わし； R1は、場合によりその窒素原子の一つの位置
に置換基として１−４個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基をあるいは２，４−
ジニトロフエニル基を有してもよい（イミダゾー
ル−４−イル）メチル基を表し； R2およびR3は同一または異なることができ、
それぞれ水素原子または１−４個の炭素原子を有
するアルキル基を表わすか、あるいはこれらが結
合している窒素原子と一緒になつて４−（C1-4ア
ルキル）−１−ピペラジニル基を形成している］
で示される誘導体の製造方法であつて、式 （式中Ｂはこれが結合している窒素および炭素原
子と一緒になつて式の場合と同じ意味を有す
る）のアミノ酸のアミン官能性基を炭酸ジ第３ブ
チルエステルの作用により第３ブトキシカルボニ
ル（tBoc）基で保護して、式 （式中Ｂは式の場合と同じ意味を有する）の誘
導体を生成させ；この生成物を次いで０−15℃の
温度においてクロルギ酸エチルエステルおよび式
（式中R2およびR3は式の場合と同じ意味を有
する）のアミンを順次作用させることにより式 （式中Ｂ、R2およびR3は式の場合と同じ意味
を有する）のアミドに変換し；この生成物から酢
酸エチル中の気体状塩酸の作用によりまたは三フ
ツ化酢酸の作用により保護基を除去して、式 （式中Ｂ、R2およびR3は式の場合と同じ意味
を有する）の誘導体を生成させ；この生成物を式
［式R′1は、［Ｎ−アルキル（C1-4）イミダゾール
−４−イル］メチル基または一時的に２，４−ジ
ニトロフエニル基によつて窒素原子の一つが保護
されている（イミダゾール−４−イル）メチル基
を表す］の保護されているアミノ酸とカツプリン
グさせて、式 （式中R′1，R2，R3およびＢは前記と同じ意味を
有する）の誘導体を生成させ；この生成物から前
記のとおりにして保護基を除去して、式 （式中R′1，R2，R3およびＢは前記と同じ意味を
有する）の誘導体を生成させ；この生成物を式 Ａ−COOH （） （式中Ａは式の場合と同じ意味を有する）の誘
導体と縮合させて (イ) 式′ （式Ａ，Ｂ，R2およびR3は前記と同じ意味を
有し、そしてR″1は［Ｎ−アルキル（C1-4）イ
ミダゾール−４−イル］メチル基を表す）の誘
導体を生成させ、所望によりこの誘導体を、医
薬的に許容されうる酸によりその酸付加塩に直
接的に変換するか、あるいは先ずそのエナンチ
オマーまたはジアステレオマーに分離し、所望
により次いで、医薬的に許容されうる酸により
その付加塩に変換するか、 または、 (ロ) 式″ （式中Ａ、Ｂ、R2およびR3は前記同じ意味を
有し、そしてＲ1は２，４−ジニトロフエニ
ル基により保護されている（イミダゾール−４
−イル）メチル基を表す］の誘導体を生成さ
せ、この誘導体から保護基を除去して式 （式Ａ，Ｂ，R2およびR3は前記定義の意味を
有する）の誘導体を生成させ、所望によりこの
生成物を、医薬的に許容されうる酸によりその
酸付加塩に変換するか、あるいはその異性体に
分離し、次いで必要に応じて医薬的に許容され
うる酸により塩を生成される； ことを特徴とする製造方法。 １１活性成分として、式 ［式中Ａは２−オキソ−５−テトラヒドロフリ
ル、２−オキソ−５−ピロリジニル、２−オキソ
−６ピペリジニルまたは２，６−ジオキソ−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリミジニル基
を表わし； Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と
一緒になつて、ペルヒドロインドール、ペルヒド
ロイソインドールと２−アザビシクロ［２，２，
２］オクタンとからなる群から選ばれる飽和多環
状構造基を表わし； R1は、場合によりその窒素原子の一つの位置
に置換基として１−４個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基をあるいは２，４−
ジニトロフエニル基を有してもよい（イミダゾー
ル−４−イル）メチル基を表し； R2およびR3は同一または異なることができ、
それぞれ水素原子または１−４個の炭素原子を有
するアルキル基を表わすか、あるいはこれらが結
合している窒素原子と一緒になつて４−（C1-4ア
ルキル）−１−ピペラジニル基を形成している］
の化合物の少なくとも一種を含有し、大脳内の
AMPcの量を増加させる医薬組成物。
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-
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1989
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