JP2009524680A - 血液脳関門におけるアミロイドβペプチド/RAGE相互作用の阻害 - Google Patents
血液脳関門におけるアミロイドβペプチド/RAGE相互作用の阻害 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009524680A JP2009524680A JP2008552448A JP2008552448A JP2009524680A JP 2009524680 A JP2009524680 A JP 2009524680A JP 2008552448 A JP2008552448 A JP 2008552448A JP 2008552448 A JP2008552448 A JP 2008552448A JP 2009524680 A JP2009524680 A JP 2009524680A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rage
- brain
- treatment
- alzheimer
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は2006年1月26日付申請の米国仮出願番号60/762,117の便益を主張するものである。
本発明の更なる様態は、以下の詳細な記述および請求項から当業者には明らかであり、これを一般化できるであろう。
APPsw+/−(Tg2576)マウスはタコニックファームス(ジャーマンタウン, NY)からのものであった。マウスは標準的な条件(午前7時に開始される12時間明/暗サイクル、21±2℃、55±10%湿度)で、固い底のケージでウッドチップ床敷上で飼育された。マウスはウレタン(750mg/kg)およびα-クロラロース(50mg/kg)を腹腔内注射されることで、麻酔された。マウスにおける全ての実験はNIHのガイドラインに従って行われ、それらはロチェスター大学の動物資源委員会の許可を得られた。
APPsw+/−マウス(n=5〜6/群)はFPS2(1mg/kg/日)もしくは生理食塩水を8月齢で始めて2ヶ月間腹腔内投与された。2ヶ月間の治療のあと(i)脳の活性化(ひげ刺激)に対する脳血管反応が測定され、(ii)オペラント学習、新規物体配置(NOL)および新規物体認識(NOR)を含む行動テストが実行された。これらの機能テストの後、マウスは犠牲にされ、それらの脳はAβ40、Aβ42およびアミロイドのレベルが分析された。
麻酔されたAPPsw+/−マウスにおける感覚毛の刺激に対するCBF反応はレーザードップラーフローメトリー(トランソニックシステムズ,BLF21D)を用いて測定された。レーザードップラープローブの先端は頭蓋窓の硬膜の上部0.5mmに定位固定に配置された。右の感覚毛は約5mmまで切断され、3−4Hzで1分間、綿棒によってやさしくなでることで、刺激された。直腸の温度は加温された毛布(恒温毛布、ハーバードアパラタス)によって、37℃に保たれた。感覚毛の刺激によるCBFの増加パーセントは基準値のCBFから取得され、3つの試験より平均化された。
記憶テストは、習慣、物体および選択試験の3つのフェーズからなる。マウスは始めに空のテスト箱に習慣付けられる。物体試験(物体露出)は、5つの異なった物体を含有するテスト箱へとマウスを置くことからなる。マウスはテスト箱から出され、遅延(記憶期間)のあと、選択試験のためにテスト箱の中に戻される。選択試験は、物体のうちの2つの位置を交換すること(新規物体配置(NOL)試験)もしくは一つの物体を新しい物体に置き換えること(新規物体認識(NOR)試験)からなる。新規の物体および見覚えのある物体を探索する時間は、識別を提供するために手動で記録された。
APPsw+/−マウスは氷冷したヘパリン化生理食塩水で経心臓的に還流され、脳が取り出された。海馬と大脳皮質は氷冷のグアニジン緩衝液(5M塩酸グアニジン/50mM TrsCl,pH8.0)内でホモジナイズされ、ヒトAβ40およびAβ42の判定のために用いられた。手短に言うと、脳(海馬および大脳皮質)と血しょうのヒトAβ40およびAβ42のレベルは、それぞれ、ヒト特異的ELISAキット、KHB3481およびKHB3441を用いて製造者の取扱説明書に従って測定された(インビトロジェン、カールスバッド、CA)。ヒトAβ40およびAβ42ELISAアッセイのために、ヒトAβのアミノ端に対して特異的なモノクローナル抗体が捕捉抗体として用いられ、Aβ40もしくはAβ42のどちらかのカルボキシ端に特異的なウサギ抗体が、検出抗体として用いられた。
アセトンで固定されたクリオスタットの脳スライス(10μm)は、1%チオフラビンS(シグマアルドリッチ)を含有するPBSによってインキュベートされ、続いて80%エタノール、90%エタノール、およびddH2Oによって洗浄された。チオフラビンS陽性のアミロイド負荷は、IMAGE−PRO(登録商標)−Plusソフトウェア(メディアサイバネティクス)によて測定された。
感覚運動大脳皮質における安静時CBFはレーザードップラーフローメトリー(トランソニックシステムズ,BLF21D)を用いて決定された。レーザードップラープローブの先端は頭蓋窓の硬膜の上部0.5mmに定位固定に配置された。15分後、安定した状態が得られてから、FPS2(1mg/kg)もしくはビヒクルが静脈注射(大腿静脈経由)され、CBFはさらに75分間記録された。直腸の温度は加温された毛布(恒温毛布、ハーバードアパラタス)によって、37℃に保たれた。基準値からのCBFの変化パーセントが取得された。値は平均値±平均値の標準誤差である(n=3)。
Bach et al.(1995) Cell 81:905−915
Bading et al. (2002) J. Drug Targeting 10:359−368
Begley & Brightman (2003) Prog. Drug Res. 61:39−78
Carro et al. (2002) Nature Med. 8:1390−1397
Deane et al. (2003) Nature Med. 9:907−913
Deane et al. (2004) Neuron 43:333−334
DeMattos et al. (2002a) Science 295:2264−2267
DeMattos et al. (2002b) J. Neurochem. 81:229−236
Donahue et al. (2004) in The 9th Int’l Conf. Alzheimer’s Disease and Related Disorders, Philadelphia
Gong et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:10417−10422
Hardy & Selkoe (2002) Science 297:353−356
Holtzman & Zlokovic (2006) in Alzheimer’s Diesease: Advances in Genetics, Molecular and Cellular Biology (Sisodia & Tanzi, eds.) Springer
Iadecola et al. (1999) Nat.Neurosci. 2:157−161
Kawarabayashi et al. (2001) J. Neurosci. 21:372−381
Kayed et al. (2003) Science 300:486−489
Kuo et al. (1999) Biochem. Biophys. Res. Comm. 257:787−791
LaRue et al. (2004) J. Neurosci. Methods 138:233−242
Mackic et al. (1998) J. Clin. Invest. 102:734−743
Mackic et al. (2002) Vascular Pharmacol. 18:303−313
Marokowski et al. (2000) Neurotoxicol. Teratol. 22:421−428
Matsubara et al. (1999) Ann. Neurol. 45:537−541
Selkoe (1998) Trends.Cell Biol. 8:447−453
Selkoe (2001) Neuron 32:177−180
Shibata et al. (2000) J. Clin. Invest. 106:1489−1499
Stern et al. (2002) Adv. Drug Delivery Rev. 54:1615−1625
Tanzi et al. (2004) Neuron 43:605−608
Vassar et al. (1999) Science 286:735−741
Walsh et al. (2002) Nature 416:535−539
Yan et al. (1996) Nature 382:685−691
Yan et al. (2000) Nature Med. 6:643−651
Zarcone (2001) J. Neurosci. Meth. 107:107−124
Zlokovic (2005) Trends Neurosci. 28:202−208
Zlokovic et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:4229−4234
Claims (16)
- アルツハイマー病のアミロイドβペプチド(Aβ)と終末糖化産物受容体(RAGE)との間の特異的な受容体−リガンド相互作用、もしくはRAGEの活性化を阻害する方法であって、少なくともいくらかのAβ/RAGEの相互作用が阻害されるように一つもしくはそれ以上のR1(CO)NR2R3の化学式の第3級アミドの有効量を投与することを含有し、ここでR1が電子欠損のアリール部分で、R2が疎水性の炭化水素部分で、そしてR3が電子豊富なアリール部分で直接にもしくは任意選択のリンカーによって結合されている、方法。
- R1がアリール部分であり、一つもしくはそれ以上の電子吸引基によって置換されている、請求項1に記載の方法。
- R2が、直鎖もしくは分岐状の脂肪族の、脂環式の、直鎖のもしくは分岐状の非環式または環式のオレフィンの、直鎖のもしくは分岐状の非環式または環式のアセチレンの、アリール含有の、ならびに/またはアミン含有のC4からC18の炭化水素部分であり、任意選択で置換される、請求項1に記載の方法。
- R3が、フラニル、ピロリル、ベンジル、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インジル、もしくはキノリル部分であり、任意選択で置換される、請求項1に記載の方法。
- R3が、C1からC4のアルキルの、もしくは複素環式芳香族のリンカーによって結合されている、請求項4に記載の方法。
- 前記一つもしくはそれ以上の第3級アミドが図1と図9とに図示される化合物を含む群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記一つもしくはそれ以上の第3級アミドが、治療の必要に応じて被治療者にin vivoで医薬組成物として投与される、請求項1から6のいずれか一つに記載の方法。
- RAGEによって媒介されるAβの被治療者の脳への輸送の少なくともいくらかが、治療によって阻害される、請求項7に記載の方法。
- 被治療者の血液脳関門におけるAβによるRAGEの活性化の少なくともいくらかが、治療によって阻害される、請求項7に記載の方法。
- 少なくともAβの被治療者の脳におけるその量や濃度が治療によって減少する、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも被治療者の脳におけるアルツハイマー病に関連した神経病変が治療によって軽減する、請求項10に記載の方法。
- 少なくとも被治療者における脳血流が治療によって増加する、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも被治療者における記憶および/もしくは学習が治療によって改善する、請求項7に記載の方法。
- アルツハイマー病、または血液脳関門におけるAβ−RAGE相互作用、RAGEによって媒介されるAβの脳への輸送および脳血管系もしくは脳実質におけるRAGEの活性化からなる群の少なくとも一つを含む他の疾患を、治療するための薬剤を製造するための一つもしくはそれ以上の第3級アミドの使用。
- 図1と図9とに図示される化合物からなる群から選択される化合物。
- (i)一つもしくはそれ以上の請求項15に記載される化合物および(ii)少なくとも一つのビヒクルもしくは担体を含有する組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76211706P | 2006-01-26 | 2006-01-26 | |
PCT/US2007/002220 WO2007089616A2 (en) | 2006-01-26 | 2007-01-26 | Inhibiting amyloid-beta peptide/rage interaction at the blood-brain barrier |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009524680A true JP2009524680A (ja) | 2009-07-02 |
JP2009524680A5 JP2009524680A5 (ja) | 2013-04-04 |
Family
ID=38327922
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008552448A Pending JP2009524680A (ja) | 2006-01-26 | 2007-01-26 | 血液脳関門におけるアミロイドβペプチド/RAGE相互作用の阻害 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8778985B2 (ja) |
EP (1) | EP1993527A4 (ja) |
JP (1) | JP2009524680A (ja) |
CA (1) | CA2640569A1 (ja) |
WO (1) | WO2007089616A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012039469A1 (ja) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | 国立大学法人 岡山大学 | Rageとageの結合抑制剤のスクリーニング方法 |
JP2013506674A (ja) * | 2009-09-30 | 2013-02-28 | トランス テック ファーマ,インコーポレイテッド | アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体 |
WO2018016714A1 (ko) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | 주식회사 엔솔바이오사이언스 | 신규 펩타이드 및 그 용도 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7608586B2 (en) | 2003-06-11 | 2009-10-27 | The University Of Rochester | Soluble low-density lipoprotein receptor related protein binds directly to Alzheimer's amyloid-beta peptide |
KR101110407B1 (ko) * | 2007-10-15 | 2012-03-05 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | Rage-아밀로이드 베타 펩티드 상호작용 억제물질을스크리닝하는 방법 |
US9353078B2 (en) | 2013-10-01 | 2016-05-31 | New York University | Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof |
EP3077823B1 (en) | 2013-12-05 | 2019-09-04 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for identifying and treating cachexia or pre-cachexia |
CN104628822B (zh) * | 2015-01-30 | 2017-12-12 | 暨南大学 | 一种晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽及其衍生物与应用 |
EP3822291A1 (en) | 2015-06-10 | 2021-05-19 | The Broad Institute Inc. | Antibodies, compounds and screens for identifying and treating cachexia or pre-cachexia |
US11111296B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-09-07 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for treating cardiac dysfunction |
WO2017184547A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | New York University | Quinoline compounds as modulators of rage activity and uses thereof |
AU2022271844A1 (en) * | 2021-05-11 | 2023-11-16 | Georgetown University | Use of rage inhibitors to treat cancer-related cognitive decline |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004520289A (ja) * | 2000-11-28 | 2004-07-08 | ワイス | セロトニン作動性薬 |
WO2005092307A2 (en) * | 2004-03-19 | 2005-10-06 | Wyeth | Pharmaceutical dosage forms and compositions of 5-ht1a receptor antagonists |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2585709B1 (fr) | 1985-08-05 | 1987-10-02 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure lactonique ou cycloamidique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
ATE445838T1 (de) * | 2001-07-25 | 2009-10-15 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
AU2003303141A1 (en) * | 2002-04-30 | 2004-07-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer's disease |
EP1603548A4 (en) | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
AR044044A1 (es) * | 2003-04-21 | 2005-08-24 | Elan Pharm Inc | 2-hidroxi-3-diaminoalcanos de benzamida |
-
2007
- 2007-01-26 WO PCT/US2007/002220 patent/WO2007089616A2/en active Application Filing
- 2007-01-26 US US12/223,276 patent/US8778985B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-26 EP EP07762687A patent/EP1993527A4/en not_active Withdrawn
- 2007-01-26 JP JP2008552448A patent/JP2009524680A/ja active Pending
- 2007-01-26 CA CA002640569A patent/CA2640569A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004520289A (ja) * | 2000-11-28 | 2004-07-08 | ワイス | セロトニン作動性薬 |
WO2005092307A2 (en) * | 2004-03-19 | 2005-10-06 | Wyeth | Pharmaceutical dosage forms and compositions of 5-ht1a receptor antagonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012041703; SCHECHTER, L.E. et al: 'Lecozotan (SRA-333): A selective serotonin 1A receptor antagonist that enhances the stimulated relea' JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS Vol.314, No.3, 2005, p.1274-1289 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013506674A (ja) * | 2009-09-30 | 2013-02-28 | トランス テック ファーマ,インコーポレイテッド | アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体 |
WO2012039469A1 (ja) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | 国立大学法人 岡山大学 | Rageとageの結合抑制剤のスクリーニング方法 |
WO2018016714A1 (ko) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | 주식회사 엔솔바이오사이언스 | 신규 펩타이드 및 그 용도 |
US10544190B2 (en) | 2016-07-20 | 2020-01-28 | Ensol Biosciences Inc. | Peptide that supresses binding of beta-amyloid and rage |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110039908A1 (en) | 2011-02-17 |
CA2640569A1 (en) | 2007-08-09 |
US8778985B2 (en) | 2014-07-15 |
WO2007089616A2 (en) | 2007-08-09 |
EP1993527A2 (en) | 2008-11-26 |
WO2007089616A3 (en) | 2008-02-14 |
EP1993527A4 (en) | 2009-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009524680A (ja) | 血液脳関門におけるアミロイドβペプチド/RAGE相互作用の阻害 | |
Sanati et al. | Impact of gold nanoparticles on amyloid β-induced Alzheimer’s disease in a rat animal model: Involvement of STIM proteins | |
US11612589B2 (en) | Compositions and methods for treating conditions related to elevated levels of eosinophils and/or basophils | |
JP6531164B2 (ja) | 神経障害およびcns障害の処置におけるデンドリマー組成物および使用 | |
KR100873585B1 (ko) | 당뇨병성 합병증용 약제 | |
Findling et al. | Viloxazine in the management of CNS disorders: a historical overview and current status | |
Kakish et al. | Drugs that bind to α-synuclein: neuroprotective or neurotoxic? | |
CN103282035A (zh) | 治疗代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病的治疗剂 | |
Solingapuram Sai et al. | Radiosynthesis and evaluation of [11C] HD-800, a high affinity brain penetrant PET tracer for imaging microtubules | |
Stables et al. | Progress report on new antiepileptic drugs A summary of the Second Eilat Conference | |
Heit et al. | Safety evaluation of the interchangeable use of robenacoxib in commercially-available tablets and solution for injection in cats | |
Schneider | Gangliosides and glycolipids in neurodegenerative disorders | |
KR100958286B1 (ko) | a1G T―타입 칼슘 채널을 억제하여 본태성 진전증을예방 및 치료하는 방법 | |
Harraz et al. | Antidepressant actions of ketamine mediated by the mechanistic target of rapamycin, nitric oxide, and Rheb | |
Bello | Clinical utility of guanfacine extended release in the treatment of ADHD in children and adolescents | |
ES2908453T3 (es) | Uso de dihidroimidazolonas para el tratamiento de perros | |
CN109952097A (zh) | 治疗或预防与阿尔茨海默病治疗相关的淀粉样蛋白相关成像异常的方法 | |
ES2948263T3 (es) | Uso del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico y compuestos relacionados, ácido (1s,3s)-3-amino-4-(difluorometiliden) ciclopentano-1-carboxílico en el tratamiento del síndrome del X frágil o del síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil | |
KR20220142477A (ko) | 인지 저하 환자에서 아밀로이드 베타 단량체 수준을 감소시키는 방법 | |
WO2023034944A1 (en) | Methods and compositions for ameliorating biomarkers associated with cardiovascular risk using (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate | |
Jeon et al. | The psychomotor, reinforcing, and discriminative stimulus effects of synthetic cathinone mexedrone in male mice and rats | |
Sheng et al. | Biomarkers and Target-Specific Small-Molecule Drugs in Alzheimer’s Diagnostic and Therapeutic Research: From Amyloidosis to Tauopathy | |
Zhou et al. | Insulin Signaling Differentially Regulates the Trafficking of Insulin and Amyloid Beta Peptides at the Blood–Brain Barrier | |
EP2340819A1 (en) | Compositions comprising venlafaxine and celecoxib in the treatment of pain | |
EP2961404B1 (en) | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100125 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120814 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121114 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121214 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130115 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130122 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under section 19 (pct) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20130214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130326 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130626 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130703 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130726 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130802 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130816 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130910 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140311 |