ES2908453T3 - Uso de dihidroimidazolonas para el tratamiento de perros - Google Patents

Abstract

Uso de la 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ona o una sal fisiológicamente aceptable de la misma como un principio activo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento anomalías conductuales, que es ansiedad, en perros.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de dihidroimidazolonas para el tratamiento de perros

La presente invención se refiere al uso de dihidroimidazolonas sustituidas, particularmente [1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (AWD 131-138) o sales fisiológicamente aceptables de la misma, para el tratamiento de anomalías conductuales, que es ansiedad, en perros.

Los trastornos por crisis epilépticas son las enfermedades intracraneales más comunes en los seres humanos y animales, en particular perros y gatos (OLIVER 1980, SCHWARTZ-PORSCHE 1984, LOSCHER et al. 1985, FREY 1989). En el perro como también en el hombre, las crisis epilépticas se han estimado con una morbilidad del 0,5-1 % (Departamento de Salud, Educación y Bienestar de EE.UU., 1977, JANZ 1979, LOSCHER et al. 1985, KERÁNEN y RIEKKINGEN 1988, FORRESTER et al. 1989, SRENK et al. 1994). Se usan diferentes sinónimos para la epilepsia pero todos describen descargas neuronales repentinas, exageradas paroxísticas transitorias en el córtex cerebral (LOSCHER 1993, JAGGY y STEFFEN 1995a). Se han efectuado considerables progresos en la comprensión de los mecanismos fundamentales. Se ha descrito (FENNER y HAAS, 1989) un desequilibrio entre los neurotransmisores inhibidores (BURNHAM 1989, LOSCHER 1989) y los neurotransmisores excitadores (MCNAMARA 1988, DINGLEDINE et al. 1990). También los canales iónicos y las funciones del receptor de los neurotransmisores alterados parecen jugar un papel importante en la patogénesis de la epilepsia (OWENS Y KRIEGSTEIN 2001).

Las crisis epilépticas se han clasificado como crisis epilépticas parciales o generalizadas, con actividad tónica, clónica o tónica-clónica, con o sin pérdida de la consciencia (SCHWARTZ-PORSCHE 1984). La epilepsia se define como idiopática cuando no puede definirse ninguna causa subyacente mediante exámenes clínicos y patológicos (CUNNINGHAM 1971, DE LAHUNTA 1983, MONTGOMERY y LEE 1983, SCHWARTZ-PORSCHE 1984 y CHRISMAN 1991). La epilepsia sintomática está provocada bien por una lesión intracraneal o bien por una perturbación metabólica extraneural (JAGGY y STEFFEN 1995 b y c, PODELL et al. 1995, JAGGY y HEYNOLD 1996). En los perros, la epilepsia idiopática se diagnostica en aproximadamente el 45 % de los casos de crisis epilépticas (JAGGY y STEFFEN, 1995 a y c), y en el 5,3 - 8,0 % de todos los perros con enfermedades del sistema nervioso (SCHWARTZ-PORSCHE 1994, BERNARDINI y JAGGY 1998). En la mayoría de los casos caninos con epilepsia idiopática se han observado crisis epilépticas generalizadas (80-90 %) (SCHWARTZ-PORSCHE 1984, LOSCHER et al. 1985, BRAUND 1986, CENTe R 1986, JAGGY y STEFFEN, 1995 c). Sin embargo, pueden producirse crisis epilépticas parciales (BREITSCHWERDT et al. 1979). La actividad de las crisis epilépticas empieza comúnmente en perros con epilepsia idiopática a una edad de 1-3 años (CROFT 1965, CUNNINGHAM 1971, DE LAHUNTA 1983, FORRESTER et al. 1989, OLIVER y LORENZ, 1993). En algunas razas se demostró la herencia (OLIVER 1987, CHRISMAN 1991, OLIVER y LORENZ, 1993, JAGGY y STEFFEN, 1995a).

En perros, sólo pueden usarse satisfactoriamente unos pocos fármacos antiepilépticos como tratamiento de por vida, tales como el fenobarbital, la primidona y el bromuro de potasio (SCHWARTZ-PORSCHE 1984, FREY y SCHWARTZ-PORSCHE 1985, FREY 1986, SCHWARTZ-PORSCHE y JÜRGENS 1991, LOSCHER 1994).

Sin embargo, el resultado del tratamiento no es satisfactorio en todos los casos. Aproximadamente en un tercio de los casos se observa una resistencia al fármaco (SCHWARTZ-PORSCHE et al., 1982, FREY y SCHWARTZ-PORSCHE 1985, LOSCHER et al., 1985, LOSCHER y SCHWARTZ-PORSCHE 1986, HEYNOLD et al. 1997). Adicionalmente, usando el fenobarbital o respectivamente la primidona, pueden producirse efectos secundarios tales como sedación excesiva, ataxia, dar pasos compulsivos, debilidad, polifagia, polidipsia y poliuria (SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1982 y LOSCHER 1995). Se observa frecuentemente una elevación de las enzimas hepáticas (LOSCHER 1995). El tratamiento con bromuro de potasio puede dar como resultado cansancio, anorexia, estreñimiento, gastritis y lesiones de la piel (LOSCHER 1995).

Los fármacos antiepilépticos más nuevos tales como gabapentina o lamotrigina no pueden usarse para el tratamiento de la epilepsia en perros debido a una semivida insuficiente (LOSCHER 1994), aunque son capaces de suprimir satisfactoriamente las crisis epilépticas inducidas por toxinas convulsivas como pentilenotetrazol (PTZ) en perros. Un ejemplo adicional de dichos fármacos es abecarnilo (Loscher et al., 1990), el cual ha demostrado que suprime las crisis epilépticas inducidas por PTZ pero no puede usarse en el tratamiento de la epilepsia. Por lo tanto, los modelos animales disponibles actualmente pueden usarse para probar en principio si un fármaco en cuestión puede o no puede llevar el potencial para ser un anticonvulsivo, pero sin embargo, dichas pruebas no pueden predecir la efectividad clínica del fármaco. El problema de una semivida corta se agrava todavía más por el hecho de que la evacuación intestinal en los perros es más rápida que en el hombre.

Recientemente se ha iniciado un estudio clínico para probar la actividad antiepiléptica de la fenitoína, uno de los anticonvulsivos más antiguos, administrada en una formulación de liberación sostenida. Sin embargo, este estudio no tuvo éxito al no dar una actividad suficiente. Este resultado era de esperar debido a la rápida evacuación intestinal en los perros, haciendo insatisfactorio el uso de formulaciones de liberación sostenida. Un estudio clínico adicional en perros se realizó usando vigabatrina (Speciale et al., 1991). Este compuesto se seleccionó debido a su mecanismo de acción. El mecanismo de acción implica la inhibición irreversible de la ruta metabólica del ácido gamma-aminobutírico. De esta manera, debido a la naturaleza irreversible del mecanismo, se esperó que este fármaco ejerciera su actividad independientemente de la presencia de una semivida larga. Se sabía que altas dosis únicas bloqueaban irreversiblemente la degradación metabólica del ácido gamma-aminobutírico. Sin embargo, este estudio fracasó debido a los inaceptables efectos secundarios de este fármaco en los perros.

Basándose en esta información, la necesidad de nuevos fármacos antiepilépticos para perros es obvia. Dichos nuevos fármacos deben ser activos en el tratamiento de la epilepsia en perros que padecen epilepsia (es decir, pacientes). Dichos fármacos deben ser especialmente también activos en los perros que padecen epilepsia pero que no pueden ser tratados con la medicación disponible. Además, dichos fármacos deben tener un mejor perfil en lo que se refiere a los efectos secundarios, es decir, deben producir menos efectos secundarios después del tratamiento.

El AWD 131-138 [1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona] es un nuevo fármaco con efectos anticonvulsivos y ansiolíticos (Rostock et al. 1998a-d; documento WO 97/09314). Se demostró también que dicho fármaco eleva el umbral de las crisis epilépticas inducidas químicamente en la prueba de crisis epilépticas con pentilenotetrazol (PTZ) intravenoso en ratones y perros. En los perros, 20 y 40 mg/kg p.o. aumentaron el umbral de las crisis epilépticas en un 39 y un 118 % respectivamente (Bialer et al., 1999). Sin embargo, como se ha desvelado anteriormente, este modelo no pronostica la actividad clínica de un fármaco en perros que padecen epilepsia. En esta prueba del PTZ, se administran fármacos por vía oral y en un momento definido después de la administración del fármaco, el PTZ se infunde i.v. hasta la inducción de una primera crisis epiléptica como contracciones clónicas. La dosis del PTZ necesaria para inducir dichas contracciones, en proporción al peso corporal, se define como un umbral convulsivo. Los efectos del fármaco se evalúan comparando el umbral convulsivo en animales tratados con el fármaco con el umbral de experimentos de control con tratamiento solamente con el vehículo. El efecto del fármaco se expresa como porcentaje del aumento del umbral de convulsión. Mientras que éste es un modelo que indica alguna actividad sobre las crisis epilépticas como la conducta, el PTZ no induce la epilepsia en los perros, limitando la capacidad de predicción de dichos modelos para animales enfermos. Adicionalmente, debido a la estricta correlación entre la administración del fármaco de prueba y la infusión del PTZ, los datos no indican si el fármaco de prueba puede producir suficientes niveles en plasma de larga duración para proteger al animal de las crisis epilépticas durante el día si se administró no más de una a tres veces al día.

El mecanismo de acción del AWD 131-138 no se ha entendido completamente hasta ahora. Se encontró una muy baja afinidad para el sitio de unión de la benzodiazepina, del receptor GABA^a en un amplio cribado del receptor. Los estudios electrofisiológicos que usan diferentes complejos del receptor GABA humano clonado indican que el AWD 131-138 actúa como un agonista parcial de baja afinidad en el receptor de benzodiazepina sin selectividad del subtipo. La máxima estimulación obtenida con el a W d 131-138 alcanzó solamente un 20 % del efecto del diazepam. El potencial ansiolítico del AWD 131-138 se evaluó en las pruebas consideradas ser predictivas para efectos ansiolíticos y se compararon con aquellos del diazepam (Rostock et al., 1998d). El flumazenilo, antagonista específico del receptor, se usó para evaluar la contribución de la interacción del receptor de benzodiazepina para la actividad farmacológica. La actividad anticonvulsiva del AWD 131-138 pudo ser parcialmente antagonizada, y la actividad ansiolítica fue totalmente antagonizada después de la co-administración del flumazenilo. El grado del antagonismo en la prueba de crisis epiléptica y ansiedad fue comparable al efecto del flumazenilo sobre la actividad anticonvulsiva y ansiolítica del diazepam. Estos datos indican que, a pesar de la baja afinidad y de la baja actividad intrínseca, la interacción del AWD 131-138 con el receptor de benzodiazepina puede ser el principal mecanismo de la actividad farmacológica. Sin embargo, el perfil psicofarmacológico del AWD 131-138 difiere considerablemente de los agonistas conocidos de benzodiazepina. En un estudio de discriminación de fármacos, los monos no identificaron el AWD 131-138 como similar a la benzodiazepina, lo cual hicieron con el midazolam y el diazepam. Esta falta de psicofarmacología de tipo benzodiazepina fue también sustanciada en un paradigma de autoadministración donde el AWD 131-138, a diferencia de los agonistas completos de la benzodiazepina, no substituyó la cocaína. Esta falta de psicofarmacología de tipo benzodiacepina puede estar relacionada con la actividad agonística parcial con una baja actividad intrínseca. Se descubrió también que el AWD 131-138 tiene un débil efecto bloqueante del canal del calcio. Este mecanismo puede contribuir a la actividad anticonvulsiva (Rostock et al., 1998a-d; Rundfeld et al. 1998; Sigel et al., 1998; Yasar et al., 1999).

En el estudio subyacente a la presente inversión, la efectividad del AWD 131-138, se evaluó en una prueba clínica con perros epilépticos. Más particularmente, se trataron perros con una epilepsia idiopática recientemente diagnosticada, sin ningún pretratamiento, y perros con una epilepsia idiopática, los cuales no respondían a la medicación antiepiléptica convencional. Además, se llevó a cabo un tratamiento de combinación con AWD 131-138 y otros fármacos epilépticos. Además, se evaluó, el perfil de los efectos secundarios del AWD 131-138 en comparación con otros fármacos antiepilépticos. Sorprendentemente, se encontró que el AWD 131-138 tiene una alta potencia para suprimir las crisis epilépticas tanto en los perros recién diagnosticados como en los perros epilépticos resistentes a los fármacos. Además, el AWD 131-138 es bien tolerado, incluso en una administración a largo plazo y se observaron menos efectos secundarios en la comparación con los fármacos antiepilépticos tradicionales. Adicionalmente, el AWD 131-138 es eficiente para el tratamiento de anomalías conductuales en perros, particularmente aquellos correlacionados con la ansiedad, es decir, la conducta de miedo tal como una agresión inesperada contra el hombre o el ambiente.

Este efecto sorprendente del AWD 131-138 en los perros epilépticos podría estar relacionado con la combinación de dos factores: por una parte, la sorprendente tolerancia del compuesto en los perros, la cual fue mucho mejor comparada con los otros fármacos usados clínicamente, es decir, el fenobarbital, la primidona y el bromuro de potasio. Por otro lado, la administración de AWD 131-138 dio como resultado niveles en plasma que fueron lo suficientemente altos incluso 12 horas después de la aplicación como se indica mediante la Figura 1. Los niveles en plasma medidos dos horas después de la administración fueron mucho más altos (Figura 1). Por lo tanto, la combinación tanto la excepcional tolerancia, permitiendo altos niveles en plasma después de la administración, como el nivel en plasma suficientemente alto incluso 12 horas después de la administración, puede verse como la base de la actividad inesperada del compuesto en perros epilépticos, como se ve en este estudio clínico en perros.

La presente invención se refiere a [1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona] (AWD 131-138) o sales fisiológicamente aceptables de la misma para su uso como un principio activo en el tratamiento de anomalías conductuales, que es ansiedad, en perros.

El medicamento de la presente intención puede administrarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo, administración parenteral, oral, nasal, pulmonar, etc. Para finalidades prácticas, sin embargo, se prefiere la administración oral.

El medicamento puede administrarse una vez o varias veces al día, por ejemplo 1-5 veces al día. Una administración de 1-3 veces al día es especialmente preferida. La dosis del principio activo es una dosis terapéuticamente eficaz, es decir, una dosis que es suficiente para mejorar o eliminar

las anomalías conductuales. La dosis diaria es preferentemente de 1-200 mg/kg, más preferentemente de 5-100 mg/kg. La dosis puede adaptarse a las necesidades de un paciente individual. El principio activo se administra habitualmente como una composición farmacéutica que comprende el principio activo y vehículos, diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

El medicamento de la invención se usa para el tratamiento de anomalías conductuales, que es ansiedad.

Una sorprendente ventaja del tratamiento es un riesgo reducido de efectos secundarios de conducta indeseables, tales como la sedación. Además, la administración del fármaco no induce la actividad de las enzimas hepáticas y por lo tanto no encubre otras enfermedades concomitantes.

Además, la presente invención se explicará con más detalle mediante las siguientes figuras y ejemplos.

1. Materiales y métodos

1.1. Perros

En el presente estudio se examinaron 111 perros con epilepsia idiopática. En un estudio prospectivo se trataron 29 perros con AWD 131-138. En 12 perros con epilepsia idiopática recién diagnosticada (perros recién diagnosticados), el tratamiento inicial anticonvulsivo se empezó con AWD 131-138. En 17 perros adicionales con epilepsia crónica y ninguna respuesta al tratamiento convencional, se añadió AWD 131-138 (tratamiento complementario). Retrospectivamente, los presentes inventores evaluaron 82 perros con epilepsia idiopática. 70 perros recién diagnosticados se trataron con los fármacos antiepilépticos establecidos fenobarbital o primidona.

En los 12 perros restantes con epilepsia crónica, sin ninguna mejora después del tratamiento con estos dos fármacos, se suplementó bromuro de potasio (tabla 1).

Tabla 1: Número de perros incluidos en el presente estudio

Tratamiento número de perros

1. AWD 131-138 29

- perros con epilepsia idiopática, recién diagnosticados 12 - perros con epilepsia idiopática crónica fenobarbital o primidona AWD 131-118 añadido 17 2. Terapia convencional_________________________________________________________ 82 - perros con epilepsia idiopática, recién diagnosticados monoterapia con fenobarbital 44 - perros con epilepsia idiopática, recién diagnosticados monoterapia con primidona 26 - perros con epilepsia idiopática crónica fenobarbital o primidona bromuro de potasio añadido 12

1.1.1. Perros: tratamiento con AWD 131-138

La primera parte de esta investigación representa un estudio piloto clínico para ensayo del AWD 131-138 [1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona]. 29 perros con un historial de trastornos de crisis epilépticas fueron diagnosticados con epilepsia idiopática.

1.1.1.1. Perros recién diagnosticados

En doce de estos perros se había diagnosticado recientemente la epilepsia idiopática. No se trataron antes de la presentación y recibieron una monoterapia con AWD 131-138 (tabla 1). Uno de estos perros no mostró, después de cuatro meses de tratamiento con AWD 131-138, ninguna mejora en la frecuencia de los ataques, y el tratamiento fue suplementado con fenobarbital (4 mg/kg de peso corporal p.o. dosificación diaria).

Todos los perros habían tenido antes de la presentación, dos o más crisis epilépticas generalizadas. En todos los casos, se observaron ataques del tipo "gran mal" por los propietarios, 5 de los cuales desarrollaron crisis epilépticas del tipo "en racimo". Además de las crisis epilépticas generalizadas en 3 perros se observaron crisis epilépticas focales (tabla 2). La frecuencia de los ataques en los 12 perros sin tratar varió de ocho ataques por mes a un ataque cada ocho meses.

1.11.2. Perros con epilepsia crónica

Diecisiete perros con epilepsia crónica se habían tratado con fenobarbital o primidona antes de la presentación y no respondieron a esta medicación convencional. El período de tratamiento varió de 3 meses a 5 años (mediana de 1,5 años, media y desviación estándar 1,6 ± 1,3 años). Estos animales recibieron durante el estudio piloto una terapia de combinación de cualquiera de fenobarbital o primidona combinados con AWD 131-138 (tabla 1).

Once de estos perros se trataron con dosificaciones diarias de fenobarbital de 6 a 23 mg/kg de peso corporal p.o. (mediana 10,7, media y desviación estándar 12,9 ± 6,6 mg/kg). Se midieron las concentraciones en suero de fenobarbital y variaron de 19,5 a 58,9 pg/ml (mediana 26,5, media y desviación estándar 32,0 ± 13,6 pg/ml; valores de referencia 14 - 45 pg/ml, establecidos por fA r NBACH 1984).

Los seis perros restantes se trataron con primidona usando dosificaciones diarias de 25 a 53 mg/kg de peso corporal p.o. (mediana 45,5, media y desviación estándar 42,8 ± 8,9 mg/kg). En estos casos la concentración de fenobarbital varió de 23,2 a 27,4 pg/ml (mediana 23,7, media y desviación estándar 24,8 ± 1,8 pg/ml).

En todos los casos se observaron crisis epilépticas de del tipo "gran mal", 15 de los cuales desarrollaron crisis epilépticas del tipo en racimo y 8 perros presentaban supervivencia o bien con un agudo estatus epilepticus. Además de las crisis epilépticas generalizadas se observaron crisis epilépticas focales en 5 perros y crisis epilépticas parciales complejas en 2 casos (tabla 2). La frecuencia de las crisis epilépticas en estos 17 perros varió de seis crisis epilépticas por mes hasta una crisis epiléptica cada seis meses.

T l 2: i n 2 rr n l r mi n n AWD 1 1-1

1.1.2. Perros: estudio retrospectivo, tratamiento convencional

En la segunda parte de este estudio, se analizaron retrospectivamente 82 casos bien documentados con epilepsia idiopática.

Setenta de estos perros habían tenido una epilepsia idiopática diagnosticada recientemente, y no se trataron antes de la presentación. Todos los perros habían tenido dos o más crisis epilépticas antes del tratamiento. Cuarenta y cuatro de estos perros se trataron con el fenobarbital con dosificaciones diarias que variaban de 4 a 13 mg/kg de peso corporal p.o. (mediana 5,0, media y desviación estándar 6,0 ± 2,4 mg/kg). Las concentraciones en suero variaron entre 4,6 - 33,2 pg/ml (mediana de 17,2, media y desviación estándar 18,4 ± 7,2 pg/ml).

Veintiséis perros se trataron con primidona y recibieron dosificaciones de 24 a 70 mg/kg de peso corporal p.o. (mediana 60,0, media y desviación estándar 51,0 ± 13,4 mg/kg). Las concentraciones en suero de fenobarbital variaron entre 5,9 - 37,5 (mediana 18,3, media y desviación estándar 19,7 ± 10,2 pg/ml).

Todos los perros tuvieron al menos dos o más crisis epilépticas antes del tratamiento. En la mayoría de los perros (n = 61) se observaron crisis epilépticas generalizadas (del tipo "gran mal"). 19 perros tuvieron crisis epilépticas "en racimo" en el historial de crisis epilépticas y 7 perros fueron relacionados con la fase aguda del status epilepticus o después de la recuperación. 13 perros tuvieron crisis epilépticas focales y en 3 perros se describieron crisis epilépticas parciales complejas (tabla 3).

Doce perros con epilepsia crónica se trataron con fenobarbital o bien con primidona durante 3 meses a 3 años (mediana 0,5 años, media y desviación estándar 1,7 ± 0,9 años) antes de la presentación y no respondieron a la medicación. Recibieron un fármaco adicional, bromuro de potasio.

Ocho de estos perros se trataron con dosificaciones diarias de fenobarbital de 6 a 17 mg/kg de peso corporal, p.o. (mediana 9,5, media y desviación estándar 10,0 ± 3,2 mg/kg), se midieron las concentraciones en suero y variaron de 18,7 a 41 |jg/ml (mediana 24,6, media y desviación estándar 27,2 ± 8,4 jg/ml).

Los restantes cuatro perros se trataron con primidona con dosificaciones diarias de 50 a 70 mg/kg de peso corporal, p.o. (mediana 60,0, media y desviación estándar 60,0 ± 7,0 mg/kg). En estos casos la concentración en suero varió de 24,5 al 36,2 jg/m l (mediana 30,4, media y desviación estándar 30,4 ± 5,9 jg/ml).

El bromuro de potasio se administró con una dosificación diaria de 40 - 60 mg/kg de peso corporal, p.o. (mediana 41, media y desviación estándar 42,6 ± 5,4 mg/kg). La concentración de bromuro varió de 0,6 a 1,4 mg/ml (mediana 0,9, media y desviación estándar 1,0 ± 0,3 mg/ml; intervalo terapéutico 1,0 - 2,0 mg/ml, establecido por PODELL y FENNER 1993).

En todos los perros se observaron crisis epilépticas generalizadas (del tipo "gran mal"). Siete perros tuvieron crisis epilépticas "en racimo" en el historial de ataques y seis perros fueron relacionados en la fase aguda del status epilepticus o después de la recuperación. Seis perros tuvieron crisis epilépticas focales y en un perro se describieron crisis epilépticas focales complejas (tabla 3).

Tabla 3: tipos de ataques en 82 perros antes del tratamiento con fenobarbital o primidona en perros con epilepsia i i i r i n i n i n il i r ni i i n r m r i

1.2. Diseño del estudio

1.2.1. Estudio piloto: tratamiento con AWD 131-138

El proyecto se diseñó para ser un estudio prospectivo durante un período de 7 a 9 meses. En caso de muerte, el período de observación fue más corto (véanse los resultados). Para cada caso se registró el historial de la frecuencia de las crisis epilépticas, la gravedad y la duración, edad de aparición del primer ataque y antes de la puesta en marcha del tratamiento antipirético (véase 1.1). Las crisis epilépticas se categorizaron basándose en las observaciones del dueño y la monitorización en vídeo (tabla 2) (HEYNOLD et al., 1997, BERNARDINI y JAGGY 1998, BERENDT y GRAM 1999, THOMAS 2000).

El diagnóstico de la epilepsia idiopática se basó en descubrimientos físicos y neurológicos normales y exámenes especiales normales. Todos los perros tuvieron un examen físico y neurológico estandarizado (JAGGY y TIPOLD 1999). El análisis de sangre incluyó en todos los casos hematología (recuento de células rojas, blancas y diferenciales) y química de la sangre (alanina transferasa (ALT), fosfatasa alcalina (AP), glutamato deshidrogenasa (GLDH), amoníaco, glucosa, urea, creatinina, bilirrubina en suero total, colesterol, albúmina en suero, calcio, sodio y potasio). Las concentraciones en plasma de fenobarbital (ALOMED, Radolfzell) se analizaron por un laboratorio externo. No se realizó ningún otro examen especial en los perros, pero se incluyó un examen del líquido cefalorraquídeo, tomografía computarizada del cráneo, EEG y rayos X del tórax (tabla 4). En dos casos, se confirmó una epilepsia idiopática por histopatología.

T l 4: Ex m n i l n 2 rr r n AWD 1 1-1

El tratamiento con AWD 131-138 empezó en todos los casos con una dosificación de 5 mg/kg de peso corporal p.o.

dos veces al día durante una semana. En la segunda semana la dosificación se aumentó a 10 mg/kg en cada perro. Si todavía se observaron crisis epilépticas, la dosificación de AWD 131-138 se aumentó hasta 30 mg/kg de peso corporal dos veces al día (tabla 5).

T l : ifi i n i ri AWD 1 1-1 n m k r r l

El primer examen de seguimiento se realizó tres semanas después de empezar la terapia con AWD 131-138, seguido de exámenes a intervalos de 6 u 8 semanas, o en función de las crisis epilépticas individuales producidas. Se efectuó un examen clínico y neurológico, incluyendo el análisis de sangre. Durante el estudio todos los propietarios registraron en un cuaderno de notas la descripción precisa de las crisis epilépticas producidas, incluyendo la frecuencia, duración y gravedad, cambios de conducta, otra medicación y posibles efectos adversos observados. En cada uno de estos momentos se midió la concentración en plasma del AWd 131-138 y su metabolito.

Después del segundo mes de tratamiento con AWD 131-138, se rellenó un cuestionario por cada propietario enfocado al desarrollo de las crisis epilépticas y efectos secundarios: sedación, polifagia, poliuria y polidipsia, vómitos, diarrea, anorexia, cambio de actitud, desasosiego, masticación aumentada después de la aplicación del AWD, agresividad hacia el propietario o hacia los otros perros y anormalidades al andar.

1.2.11. Medición de la concentración en plasma del AWD 131-138

Se efectuó un estudio farmacocinético al principio del tratamiento en 2 perros con monoterapia de AWD 131-138, y en 4 perros con una terapia de combinación de AWD 131-138 y fenobarbital o primidona. Todos los 6 perros recibieron 5 mg/kg de peso corporal de AWD 131-138. Se extrajo sangre 3 veces cada 2 horas. Se midió la concentración en plasma del AWD 131-138 y su metabolito usando HPLC/espectrometría de masas. El mismo método se usó como control de conformidad durante los exámenes de seguimiento. Se extrajo sangre a las dos y doce horas después de la administración oral del AWD 131-138.

1.2.2. Estudio retrospectivo

Los datos obtenidos en esta parte del estudio sirvieron como control. En todos los 82 casos con medicación convencional (véase 1.1.2.) se registró para cada caso el historial de la frecuencia de las crisis epilépticas, gravedad y duración de las mismas, edad de la aparición de las crisis epilépticas y tratamiento antiepiléptico. Las crisis epilépticas se categorizaron basándose en las observaciones de los propietarios y la monitorización por vídeo.

Todos los perros tuvieron un examen físico y neurológico estandarizado (JAGGY y TIPOLD 1999). Se efectuó el análisis de sangre en todos los perros incluyendo hematología y química de la sangre (véase 1.2.1.). Las concentraciones en suero del fenobarbital (ALOMED, Radolfzell) y del bromuro de potasio [Gesellschaft für Epilepsieforschung, Bielefeld] se analizaron mediante métodos convencionales. Otros exámenes especiales incluyeron la tomografía computarizada del cráneo, examen del líquido cefalorraquídeo, EEG y rayos X del tórax (tabla 6).

T l : x m n i l n 2 rr i r r iv

Si todos los exámenes realizados dieron resultados dentro de los límites normales, se sospechó o respectivamente se diagnosticó la epilepsia idiopática. Los propietarios de los animales domésticos fueron preguntados acerca de observaciones clínicas, resultados del tratamiento con respecto a la frecuencia de los ataques, duración y gravedad antes y después del tratamiento, el cual incluyó un periodo entre 1 y 9 meses.

1.2.3. Estadísticas

Se usó el paquete de software estadístico WinSTAT® para EXCEL® para calcular los parámetros descriptivos en cada grupo tales como media, valor de la mediana y desviación estándar de la edad, edad de la aparición de las crisis epilépticas, edad del comienzo del tratamiento, las dosificaciones de fenobarbital o primidona incluyendo la concentración en suero. La significancia de las diferencias entre la frecuencia de las crisis epilépticas antes y después del tratamiento se calculó mediante la prueba de Wilcoxon Signed Rank para réplicas emparejadas, usando el programa InStat®. El nivel del significancia se escogió como P = 0,05. La comparación de los grupos de tratamiento se realizó mediante ANOVA (3 grupos) o mediante la prueba exacta de Fisher (2 grupos).

2. Resultados

2.1. Frecuencia de las crisis epilépticas

2.1.1. Estudio piloto: tratamiento con AWD 131-138

21.1.1. Perros recién diagnosticados

Antes de la presentación, la frecuencia de las crisis epilépticas varió de ocho crisis epilépticas por mes a una crisis epiléptica cada ocho meses (mediana 1,6). Durante la monoterapia con AWD 131-138 la frecuencia de las crisis epilépticas por mes varió a partir del control completo de las crisis epilépticas a 9 crisis epilépticas por mes (mediana 0,71) (tabla 7). En 9 de estos 12 perros se observó una reducción de las crisis epilépticas. El cálculo de los valores en estos nueve perros y por lo tanto la eliminación de los que no respondieron, la mediana de la frecuencia de las crisis epilépticas por mes fue de 1,7 antes del tratamiento y 0,55 durante la medicación con AWD 131-138. La mejora de la frecuencia de las crisis epilépticas en estos perros fue estadísticamente significativa (p<0,05). El porcentaje de la reducción de las crisis epilépticas en los que respondieron fue del 49,8 % dado como valor medio (tabla 7).

Un perro (8 %) el cual tuvo crisis epilépticas 5 veces antes del tratamiento, permaneció libre de crisis epilépticas durante el período de observación de 9 meses (de acuerdo con una nueva información del propietario ahora ha permanecido libre de crisis epilépticas durante 17 meses). Una reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas en más del 50 % se logró en cuatro de doce perros (33 %) (tabla 7). 3 perros (25 %) se consideraron como sin respuesta, los cuales se definen como aquellos perros que, o bien no mostraron ninguna disminución en la frecuencia de las crisis epilépticas, o bien mostraron un aumento en la frecuencia de las crisis epilépticas durante el tratamiento. Uno de estos 3 animales murió en status epilepticus 2 meses después de la primera medicación recibiendo una dosificación de 30 mg/kg de AWD 131-138 y teniendo una concentración en plasma medida de 3997,5 ng/ml 2 horas después de la aplicación. Un perro empeoró, pero mejoró después de la suplementación con fenobarbital.

La comparación de los grupos del tratamiento por monoterapia (2.2.1. - 2.2.2.) no indicó ninguna diferencia significativa entre la efectividad antiepiléptica del AWD 131-138, fenobarbital o primidona, indicando de esta manera una equivalencia terapéutica.

2.11.2. Perros con epilepsia crónica y tratamiento complementario con AWD 131-138

La frecuencia de las crisis epilépticas por mes varió durante un tratamiento insatisfactorio con fenobarbital o primidona de ocho ataques por mes a uno, respectivamente cuatro crisis epilépticas cada seis meses (mediana 1,9). Durante el tratamiento complementario con AWD 131-138 la frecuencia de los ataques por mes varió de libre de crisis epilépticas a 9 crisis epilépticas (mediana 2,0) (tabla 8). En 10 de estos 17 perros se observó una reducción de las crisis epilépticas. El cálculo de los valores en estos diez perros y por lo tanto la eliminación de los que no respondieron, la mediana de la frecuencia de las crisis epilépticas por mes fue de 2,4 antes del tratamiento y 1,1 durante la suplementación con AWD 131-138. La mejora de la frecuencia de las crisis epilépticas en estos perros fue estadísticamente significativa (p<0,05). El porcentaje de reducción de las crisis epilépticas en los que respondieron fue del 47,2 % dado como valor medio (tabla 8).

6 perros (35 %) tuvieron una reducción de las crisis epilépticas de más del 50 %. Un perro (6 %) estuvo completamente libre de crisis epilépticas. Este perro empezó las crisis epilépticas a una edad de 81/2 años con 1 a 4 crisis epilépticas "tipo racimo" por mes. Después de 3 meses de la terapia combinada con AWD 131-138, fue desgraciadamente eutanizado debido a una leucemia aguda. Otros dos perros tuvieron todavía 2 crisis epilépticas al principio del tratamiento, pero estuvieron libres de crisis epilépticas durante el resto de los nueve meses del período de observación. Los 11 perros restantes tuvieron una reducción de los ataques por debajo del 50 % (4 perros) o se consideraron como sin respuesta (7 perros). Nueve pacientes de este grupo, o bien murieron o fueron eutanizados en status epilepticus a petición de los propietarios. Dos de ellos fueron examinados histopatológicamente. No se detectaron lesiones extraneurales o neurales. Otro perro murió después de una intoxicación con cumarina. En estos perros el período de observación del tratamiento se redujo a 2 - 8 meses.

2.1.2. Estudio retrospectivo, tratamiento convencional

21.2.1. Perros recién diagnosticados, monoterapia con fenobarbital

Antes del tratamiento, tuvieron lugar crisis epilépticas con una frecuencia de siete por mes hasta una crisis epiléptica cada seis meses (mediana 1,6) (tabla 7). La frecuencia de las crisis epilépticas por mes durante la terapia con fenobarbital varió desde libre de crisis epilépticas hasta 10 crisis epilépticas (mediana 0,59). En 32 de estos 44 perros se observó una reducción de las crisis epilépticas. En el cálculo de los valores en estos 32 perros y la eliminación de los perros sin respuesta, la mediana de la frecuencia de las crisis epilépticas por mes fue de 1,68 antes del tratamiento y de 0,42 durante la medicación con fenobarbital. La mejora de la frecuencia de las crisis epilépticas en estos perros fue estadísticamente significativa (p<0,05) usando ambos cálculos. El porcentaje de reducción de las crisis epilépticas en los que dieron respuesta fue del 72,4 % expresado como valor medio (tabla 7).

Nueve (20 %) de estos 44 perros estuvieron libres de crisis epilépticas durante el tratamiento. En 28 perros (64 %) se observó una reducción de las crisis epilépticas de más del 50 %. Doce perros (27 %) se consideraron sin respuesta.

10 perros de este grupo, o bien murieron o fueron eutanizados en status epilepticus a petición de sus propietarios. 3 perros adicionales fueron eutanizados debido a otras enfermedades distintas de la epilepsia.

2.1.2.2. Perros recién diagnosticados, monoterapia con primidona

En estos 26 perros tuvieron lugar crisis epilépticas con una frecuencia de diez por mes a una crisis epiléptica cada cinco meses (mediana 1,75) (tabla 7). Durante el tratamiento con primidona las crisis epilépticas por mes variaron de 0 a 12 (mediana 0,39). Sin embargo, esta reducción de los ataques no fue estadísticamente significativa. En 19 de 26 perros se observó una reducción de las crisis epilépticas. En el cálculo de los valores en estos 19 perros y la eliminación de los sin respuesta, la mediana de la frecuencia de las crisis epilépticas por mes fue de 2,0 antes del tratamiento y 0,29 durante la medicación con fenobarbital. La mejora de la frecuencia de las crisis epilépticas en estos perros fue estadísticamente significativa (p<0,05). El porcentaje de reducción de las crisis epilépticas en los que respondían fue del 75,1 % expresado como valor medio (tabla 7).

Cuatro perros (15 %) estuvieron libres de crisis epilépticas con el tratamiento con primidona. En dieciséis perros (62 %) la reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas fue mayor del 50 %. Siete perros (27 %) se consideraron como sin respuesta. 10 perros de este grupo o bien murieron o fueron eutanizados en status epilepticus a petición de los propietarios.

2.1.2.3. Perros con epilepsia crónica y tratamiento combinado con bromuro de potasio

En doce perros sin respuesta la medicación con fenobarbital o primidona fue suplementada con bromuro de potasio. Tuvieron lugar crisis epilépticas con una frecuencia de 13 por mes a una crisis epiléptica cada dos meses (mediana 3,0). Durante la terapia de combinación, la frecuencia de las crisis epilépticas varió de 11 por mes a una crisis epiléptica cada ocho meses (mediana 1,9) (tabla 8), una reducción de las crisis epilépticas que no fue estadísticamente significativa. En 7 de 12 perros se observó una reducción de las crisis epilépticas. El cálculo de los valores en estos 7 perros y por lo tanto la eliminación de los sin respuesta, la mediana de la frecuencia de las crisis epilépticas por mes fue de 3,0 antes del tratamiento y 0,8 durante el tratamiento combinado con bromuro de potasio. La mejora de la frecuencia de las crisis epilépticas en estos perros fue estadísticamente significativa (p<0,05). El porcentaje de reducción de las crisis epilépticas en los que respondieron fue del 59,7 % expresado como valor medio (tabla 8). En 5 perros (42 %) la reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas fue mayor del 50 %, 5 perros adicionales se consideraron sin respuesta. 6 perros de este grupo, o bien murieron o bien fueron eutanizados en status epilepticus a petición de los propietarios.

La comparación de los grupos de tratamiento en los perros con epilepsia crónica mediante la prueba exacta de Fisher, no indicó ninguna diferencia significativa entre la efectividad antiepiléptica de los dos programas de tratamiento combinado, es decir, los grupos con terapia combinada de AWD 12-281 o bromuro de potasio.

Tabla 8: Perros con epilepsia crónica, terapia combinada con AWD 131-138 o bromuro de potasio Los "sin respuesta" se definieron como perros que no mostraron ninguna disminución en la frecuencia de las crisis epilépticas, o bien mostraron un aumento en la frecuencia de las crisis epilépticas durante el tratamiento. Las frecuencias de las crisis epilépticas se dan como valores de la mediana del grupo, el porcentaje de reducción de las crisis epilépticas se da como media ± SEM (error estándar de la media). "n" es el número de perros epilépticos por grupo. Las diferencias significativas en los valores antes y durante el tratamiento están indicadas mediante un asterisco (P<0,05). La comparación de los grupos de tratamiento mediante la prueba exacta de Fisher no indicó _____________ ninguna diferencia significativa entre la efectividad antiepiléptica de los dos fármacos._____________

Fenobarbital/primidona AWD 131-138 Fenobarbital/primidona bromuro de potasio

n Antes del Durante el n Antes del Durante el tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento Frecuencia de las crisis epilépticas

(crisis epilépticas/mes)

todos los perros .17 1,9 2,0 12 3,0 1,9 sin los " sin respuesta" 10 2,4 1,1* 7 3,0 0,8*

% de reducción de las crisis 10 47,2 ± 8,8 7 59,7 ± 5,9 epilépticas en los perros que

responden

Número de perros con >50 % de 6/17 (35 %) 5/12 (42 %) reducción de ataques

Número de perros sin crisis 1/17 (6 %) 0/12 epilépticas

Número de perros "sin respuesta" 6/17 (35 %) 5/12 (42 %)

2.2. Duración y gravedad de la actividad de las crisis epilépticas

2.2.1. Estudio piloto: tratamiento con AWD 131-138

22.1.1. Perros recién diagnosticados

En este grupo de perros, la duración del ictus antes de la presentación varió de medio minuto a 10 minutos (mediana 3,0 minutos) (tabla 9). El tiempo promedio en la mayoría de los pacientes fue de 2 a 3 minutos. Durante la monoterapia con AWD 131-138, la duración del ictus varió también de medio minuto a 10 minutos, pero con un valor de la mediana de 2,5 minutos. En cinco casos, la duración del ictus disminuyó entre el 12 y el 50 % (media 38 %).

Se observó una fase de estupor poscrítico con cambios de conducta, en todos los doce perros antes de la presentación y su duración varió de 10 minutos a 24 horas. En cuatro perros, el tiempo de estupor poscrítico se acortó de un 50 a un 75 %.

Una disminución de la gravedad de las crisis epilépticas se describió subjetivamente por nueve de 12 propietarios. Antes de la presentación, todos los perros tenían crisis epilépticas "gran mal" (tabla 2), que se extendieron en cinco perros a crisis epilépticas "en racimo". Durante el tratamiento con AWD 131-138, dos perros desarrollaron solamente crisis epilépticas focales. Un perro no padeció nunca crisis epilépticas "en racimo", los otros 4 perros tuvieron un reducido número de crisis epilépticas "en racimo" (media 45,3 % de reducción).

2.2.1.2. Perros con epilepsia crónica y tratamiento combinado con AWD 131-138

La duración de las crisis epilépticas "gran mal" en diecisiete perros durante la monoterapia convencional con fenobarbital o primidona varió de 30 segundos a 10 minutos (mediana 2,0 minutos) (tabla 9). Después de la suplementación con AWD 131-138, la duración de las crisis epilépticas disminuyó ligeramente de 30 segundos a 5 minutos con una mediana de 2,0 minutos. La duración del ictus disminuyó en 5 perros del 40 al 50 %.

Se observó una fase de estupor poscrítico con cambios de conducta en todos los perros antes de la presentación y varió entre 30 minutos y 48 horas (media 8,5 horas). Durante el tratamiento con AWD 131-138 el intervalo de este tiempo fue de 10 minutos a 24 horas (media 5,5 horas), puesto que en diez perros fue acortado del 30 al 75 % (media 54 %).

En ocho de los diecisiete casos, los propietarios de las mascotas describieron subjetivamente una disminución de la gravedad de las crisis epilépticas. Todos los diecisiete perros tuvieron, antes del tratamiento con AWD 131-138, crisis epilépticas "gran mal", que se expandieron en crisis epilépticas "en racimo" en 15 perros y/o status epilepticus en 8 perros (tabla 2). Después de la aplicación adicional de AWD 131-138 en nueve perros, las crisis epilépticas focales reemplazaron parcialmente las crisis epilépticas "gran mal". En tres perros no se produjeron nunca más crisis epilépticas "en racimo" y el número de crisis epilépticas por racimo disminuyó en 4 casos adicionales entre el 21 y el 64 % (media 39,5 %). Un propietario informó del empeoramiento de la gravedad de las crisis epilépticas e interrumpió abruptamente la aplicación del AWD 131-138 después de dos meses de tratamiento sin efectos secundarios adicionales en el perro. En otro perro, la aplicación del AWD se redujo gradualmente a petición de los propietarios después de 4 meses de tratamiento sin complicaciones.

2.2.2. Estudio retrospectivo, tratamiento convencional

2.2.2.1. Perros recientemente diagnosticados, monoterapia con fenobarbital

La duración del ictus antes del tratamiento varió de 0,5 a 10 minutos (mediana 4,0 minutos) (tabla 9). El tiempo promedio en la mayoría de los casos fue de 2 a 3 minutos. Durante la aplicación del fenobarbital, la duración de los principales episodios de crisis epilépticas varió también de 0,5 minutos a 10 minutos, pero con un valor de la mediana de 5,0 minutos. Solamente en 4 perros, que no habían quedado libres de crisis epilépticas, tuvo lugar un acortamiento del ictus observado del 33 al 50 %.

Se observó una fase de estupor poscrítico con cambios de conducta entre 39 perros antes del tratamiento y su duración varió entre diez minutos y veinticuatro horas (media 3,5 horas). Durante la aplicación del fenobarbital, la fase de estupor poscrítico se redujo de 5 minutos a 24 horas (media 3 horas). Este período de tiempo se acortó en 8 perros del 30 al 65 % (media 43 %).

En 24 casos, que no se volvieron libres de crisis epilépticas, el propietario informó subjetivamente una disminución de la gravedad de las crisis epilépticas. Antes de la presentación, 40 perros tuvieron crisis epilépticas de "gran mal" que se expandieron en diez casos en crisis epilépticas "en racimo", en cuatro perros en status epilepticus (tabla 3). Durante la medicación con fenobarbital, el propietario observó en 6 perros crisis epilépticas focales en lugar de crisis epilépticas "gran mal". En 3 de cada diez perros se interrumpió el desarrollo de crisis epilépticas "en racimo". En 3 de cada 4 perros no se produjo más el status epilepticus. En 11 perros la actividad de las crisis epilépticas "gran mal" permaneció invariable o la gravedad aumentó de acuerdo con el registro de los propietarios.

2.2.2.2. Perros recién diagnosticados, monoterapia con primidona

En estos veintiséis perros, el ictus antes de la presentación varió de 0,5 minutos a 10 minutos (media 1,5 minutos) (tabla 9). En la mayoría de los casos el tiempo promedio fue de 2 a 3 minutos. Durante la terapia con primidona, la duración del ictus varió de 0,5 minutos a 10 minutos (media de 1,0 minutos) y disminuyó solamente en 2 perros (30 %).

Se observaron signos de estupor poscrítico en veintidós perros antes de la presentación y variaron entre 15 minutos y 48 horas (media 5 horas). Durante la aplicación de primidona, la fase de estupor poscrítico duró de 10 minutos a 48 horas (media 4,5 horas). La duración de la fase de estupor poscrítico se acortó en 5 perros del 25 al 65 % (media 40 %).

En diez de 22 casos, que no se volvieron libres de crisis epilépticas, el propietario informó subjetivamente una disminución de la gravedad de las crisis epilépticas. Antes del tratamiento, 25 perros tuvieron crisis epilépticas "gran mal", que se expandieron en nueve casos en crisis epilépticas "en racimo", en tres perros en status epilepticus (tabla 3). Durante la aplicación de la primidona en 2 perros, el propietario observó crisis epilépticas focales en lugar de crisis epilépticas "gran mal". En 5 de cada diez perros, la frecuencia de crisis epilépticas "en racimo" se redujo entre el 23 y el 50 % (media 37,5 %). El status epilepticus no se observó más en ninguno de los 3 perros. En 2 perros, la gravedad de las crisis epilépticas aumentó, de acuerdo con el registro de los propietarios.

2.2.2.3. Perros con epilepsia crónica y tratamiento combinado con bromuro de potasio

En los doce perros tratados con monoterapia con fenobarbital o primidona, la duración del ictus varió de 1,0 minutos a 13 minutos (mediana 3,0 minutos) (tabla 9). El tiempo promedio en la mayoría de los casos fue de 1 a 3 minutos. Después de la suplementación con bromuro de potasio, la duración del ictus varió de 1,0 minutos a 10 minutos (mediana 2,0 minutos). La duración del ictus disminuyó en 3 perros del 40 al 50 %.

Los signos de estupor poscrítico se observaron en once perros antes de la presentación y variaron entre media hora y 24 horas (media 6,0 horas). Durante la terapia de combinación con bromuro de potasio, la fase de estupor poscrítico varió de 15 minutos a 24 horas (media: 5,5 horas). La duración de la fase de estupor poscrítico se abrevió en dos perros (50 y 75 %).

En 4 de doce casos, el propietario informó subjetivamente de una disminución de la gravedad de las crisis epilépticas. Antes de la terapia de combinación, todos los doce perros tuvieron crisis epilépticas "gran mal", las cuales derivaron en un status epilepticus en seis perros, y en siete perros en crisis epilépticas"en racimo", lo cual no se produjo más después de la suplementación con bromuro de potasio en 6 perros. En un perro el propietario informó de un aumento de la gravedad de las crisis epilépticas.

Tabla 9. Duración del ictus durante la actividad de las crisis epilépticas "gran mal" antes y durante diferentes métodos de tratamiento anticonvulsivo

2.3. Concentraciones en plasma del AWD 131-138

En seis perros participantes en el estudio piloto con AWD 131-138, se realizó un estudio farmacocinético. El AWD 131­ 138 se midió en muestras de plasma dos, cuatro y seis horas después de la aplicación. Los resultados están resumidos en la tabla 10. La dosificación inicial de AWD 131-138 fue de 5 mg/kg de peso corporal p.o. en todos los casos.

T l 1 . n n r i n l AWD 1 1-1 n l m n n ml

2.3.1. Concentración del AWD 131-138 en plasma en perros recién diagnosticados

Para controlar el cumplimiento del propietario, se midió la concentración del AWD 131-138 en plasma por primera vez tres semanas después del comienzo del tratamiento 2 y 12 horas después de la aplicación. La concentración varió en once casos 2 horas después de la aplicación oral entre 53,28 y 8619,4 ng/ml (mediana 2585,0, media y desviación estándar 3356,3 ± 3290,3 ng/ml) (figuras 1 y 2). La dosificación de AWD 131-138 varió entre 10 mg/kg de peso corporal en ocho perros, 15 mg/kg de peso corporal en dos perros y 20 mg/kg de peso corporal dos veces al día en un perro. Las concentraciones en plasma en este momento 12 horas después de la aplicación variaron en todos los doce perros entre 5,4 y 1139,2 ng/ml (mediana 218,1, media y desviación estándar 377,5 ± 406,0 ng/ml) (figura 1). Se efectuaron exámenes de control adicionales en diferentes momentos en cada perro. Las concentraciones en plasma variaron entre 53,28 y 10.737,41 ng/ml dos horas después de la aplicación oral (figuras 1 y 3). No hubo ninguna correlación entre la concentración en plasma y la frecuencia de las crisis epilépticas (figuras 2 y 3).

2.3.2. Concentración en plasma del AWD 131-138 en perros con epilepsia crónica

La concentración en plasma de los diecisiete perros con epilepsia crónica y tratamiento combinado varió entre 279,6 y 10613,7 ng/ml (mediana: 2992,4, media y desviación estándar: 3896,1 ± 3339,2 ng/ml) después de 2 horas de aplicación (figura 2). La dosis del AWD 131-138 varió entre 10 mg/kg de peso corporal en quince perros y 15 mg/kg de peso corporal en dos perros dos veces al día. La concentración en plasma después de 12 horas de aplicación varió entre 7,57 y 5873,04 ng/ml (mediana 179,3, media 644,0). Se realizaron también otros exámenes de control en este grupo en diferentes momentos. Las concentraciones en plasma variaron entre 156,46 y 26710,58 ng/ml dos horas después de la aplicación oral (figura 1). Sin embargo, el intervalo terapéutico del AWD 131-138 no es conocido hasta este momento. No hubo ninguna correlación entre la concentración en plasma y la frecuencia de las crisis epilépticas (figuras 2 y 3).

2.4.1. Evaluación del cuestionario: aplicación del AWD 131-138 en 12 perros con epilepsia idiopática recién diagnosticada

El tratamiento de perros con AWD 131-138 fue excepcionalmente bien tolerado. Los perros permanecieron activos, no tuvo lugar ninguna sedación. De hecho, se informó que los perros, estaban incluso más vivaces y abiertos. Este ligero cambio en la conducta se notó especialmente en perros conocidos por mostrar una conducta ansiosa. El principal efecto secundario observado en los doce perros tratados con AWD 131-138 por los propietarios fue una polifagia que se produjo en 7 casos (58 %), en 4 perros solamente al principio del estudio. No se observaron efectos secundarios adicionales.

2.4.2. Evaluación del cuestionario: aplicación del AWD 131-138 en 17 perros con epilepsia crónica

También en estos perros, el tratamiento con AWD 131-138 fue muy bien tolerado. El principal efecto secundario observado por el propietario de los diecisiete perros tratados con fármacos antiepilépticos convencionales suplementados con AWD 131-138 fue la polifagia, lo cual se produjo en 10 casos (59 %), en 7 perros sólo al principio del estudio. Dos perros con tratamiento combinado con fenobarbital y altos niveles de concentraciones en suero de fenobarbital (56,6 - 58,9 |jg/ml) mostraron ataxia en las patas traseras y apatía 2-4 horas después de la aplicación de AWD 131-138 con dosis de 40 mg/kg de peso corporal de AWD 131-138 por día y concentraciones en plasma de 5563,26 a 10858,45 ng/ml después de 2 horas de aplicación. En uno de estos perros se observó un aumento de masticación después de la aplicación de AWD. No se observaron efectos secundarios adicionales.

2.4.3. Seguimiento: aplicación del AWD 131-138 en 12 perros con epilepsia idiopática recién diagnosticada

Durante los exámenes regulares de seguimiento, los exámenes clínicos y neurológicos permanecieron normales. Un perro recibió del veterinario en cuestión, enrofloxazina debido a una infección intestinal y las crisis epilépticas empezaron después de 24 horas. Después de retirar este medicamento no se observaron crisis epilépticas adicionales. No se encontró ninguna anormalidad en la hematología (recuento de células rojas, blancas y células diferenciales) y química de la sangre.

2.4.4. Seguimiento: aplicación del AWD 131-138 en 17 perros con epilepsia crónica

Durante los exámenes regulares de seguimiento, los exámenes clínicos y neurológicos permanecieron normales en 15 perros. En dos de los perros con tratamiento combinado con fenobarbital, la ataxia ya observada por los propietarios pudo confirmarse. Los dos perros tuvieron ligeros déficits propioceptivos en las 4 piernas, pero solamente 2-4 horas después de la aplicación del AWD 131-138. Después de este tiempo, los perros fueron clínicamente normales. Un perro recibió penicilina-estreptomicina debido a una infección pulmonar por el veterinario en cuestión y se volvieron apáticos después de la medicación. El retirar esta medicación adicional dio como resultado una súbita mejora.

No se encontraron anormalidades en la hematología (recuento de células rojas, blancas y diferenciales). El análisis químico de la sangre reveló anormalidades ya al principio del estudio y durante el tratamiento suplementario. En 6 perros tuvo lugar una elevación de la AP, de la ALT en 1 perro y de la GLDH en 3 perros. Todos los otros parámetros examinados permanecieron en el intervalo normal.

3. Análisis

El AWD 131-138, un nuevo fármaco antiepiléptico y ansiolítico, se evaluó en este estudio clínico piloto en perros con una epilepsia recién diagnosticada o idiopática crónica para probar la eficacia anticonvulsiva de esta sustancia. De forma similar a la epilepsia humana, los animales pueden ser seleccionados en perros con ataques resistentes a fármacos y perros con ataques sensibles a fármacos (LOSCHER, 1997).

En el presente estudio, los datos obtenidos a partir de los perros tratados con AWD 131-138 se compraron con los resultados a partir de perros con medicación anti epiléptica convencional. Para participar en el estudio, todos los perros debían cumplir dos criterios principales: un examen clínico normal y neurológico, ninguna anormalidad en los exámenes especiales y dos o más crisis epilépticas antes del principio del tratamiento. En los perros con epilepsia crónica las concentraciones en suero de fenobarbital tenían que estar en el intervalo terapéutico. Para lograr un amplio abanico de perros epilépticos, los animales no fueron seleccionados a causa de su raza, edad, tipo de las crisis epilépticas y frecuencia de las crisis epilépticas. Por lo tanto estuvieron incluidas diferentes razas y perros cruzados. Sin embargo, los perros de razas grandes como por ejemplo, los German Shepherd o Retrievers estuvieron súper representados, reflejando el hecho ya bien conocido de que los perros de raza grande (>15 kg) están más significativamente afectados por la epilepsia idiopática que los perros de raza pequeña (PODELL et al., 1995).

La mayor parte de los perros incluidos en todas las partes del estudio (en el tratamiento con AWD 131-138 así como también en la evaluación retrospectiva de la medicación convencional) las crisis epilépticas se produjeron por primera vez entre el primer y el tercer año de vida. Varios autores describen que la epilepsia idiopática empieza la mayor parte de las veces en este periodo (OLIVER 1987, OLIVER y LORENZ 1993, CHRISMAN 1991, DE LAHUNTA 1983, MARTIINEK et al., 1970, CROFT 1965 y 1971, CENTER 1986, CUNNINGHAM 1971, SCHWARTZ-PORSCHE 1984 y FORRESTER et al., 1989). En el presente estudio, una parte de los perros empezó las crisis epilépticas con una edad más joven o más vieja que uno a tres años. En casi todos los grupos, un perro viejo entró en el estudio con el diagnóstico clínico de epilepsia idiopática y exámenes clínicos y especiales normales. Aunque el diagnóstico podía ser cuestionable a causa de la elevada edad, estos perros cumplieron los criterios para este estudio y añadieron información a los amplios aspectos de un estudio clínico piloto.

Para recibir información acerca de la dosis ideal de AWD 131-138 en la epilepsia idiopática canina de origen natural, todos los perros empezaron con 5 mg/kg de peso corporal p.o. dos veces al día durante una semana. Esta dosificación se dobló en cada perro después de la segunda semana. En los animales que no respondieron, la dosificación se aumentó hasta los 30 mg/kg de peso corporal p.o. dos veces al día. En casos aislados, con un rápido aumento de la dosificación no se observó ningún efecto secundario y parece posible que altas dosis puedan usarse al principio del tratamiento. Diferentes dosis modificadas de acuerdo con la respuesta al tratamiento se usaron también en el grupo con medicación convencional. Por lo tanto los diferentes programas de tratamiento son comparables.

Las concentraciones de plasma del AWD 131-138 se midieron para dos finalidades: para controlar la farmacocinética después de una dosis única de aplicación oral de la nueva sustancia en perros afectados y controlar la conformidad de los propietarios durante el estudio. La farmacocinética reveló una alta variación de las concentraciones en plasma, probablemente provocada por la diferente distribución de la sustancia en diferentes tejidos. La misma variabilidad en las concentraciones en plasma se produjo después de 3 semanas de la medicación con AWD 131-138 en diferentes momentos. Un hallazgo interesante fue que en los perros con epilepsia crónica y tratamiento con fenobarbital suplementado con AWD 131-138, se encontraron los valores más bajos. Deberían realizarse estudios adicionales para evaluar si se produce una cierta interacción entre el fenobarbital y el AWD 131-138, la cual conduce a concentraciones en plasma bajas. La concentración en plasma no fue correlativa con la frecuencia de las crisis epilépticas. Sin embargo, en perros con un ligero aumento de la dosificación de AWD 131-138, se produjo una reducción de las crisis epilépticas solamente con un ligero retraso. Puesto que no se observaron efectos secundarios, pudo introducirse un programa de tratamiento más agresivo en futuros experimentos y potenciar la efectividad en perros con epilepsia idiopática.

La reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas usando el AWD 131-138 en perros con epilepsia idiopática recién diagnosticada fue comparable con la reducción en los perros tratados con fenobarbital o bien con primidona. Los resultados de la presente evaluación retrospectiva del tratamiento de fenobarbital y primidona están de conformidad con los estudios descritos anteriormente (SCHWARTZ-PORSCHE et al., 1985). Los tres grupos de tratamiento no indicaron ninguna diferencia significativa entre la efectividad antiepiléptica de los tres fármacos. El cálculo de la reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas excluyendo los perros "sin respuesta" reveló en todos los tres grupos diferencias significativas de los valores antes y durante el tratamiento. En el grupo tratado con AWD 131-138 el porcentaje total de reducción de los ataques fue algo menor que en los otros grupos. Sin embargo el número de pacientes en el estudio piloto prospectivo fue menor que en el grupo retrospectivo y pudo influenciar el resultado. Las dosificaciones más altas de AWD 131-138 al principio de un programa de tratamiento pudieron mejorar además la eficacia anticonvulsiva de la nueva sustancia.

En perros con epilepsia crónica y terapia combinada con cualquiera de AWD 131-138 o bromuro de potasio, la suplementación con otra sustancia tuvo un efecto sobre la frecuencia de las crisis epilépticas. Los perros mejoraron en un grado similar en ambos grupos. El cálculo de la reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas excluyendo los perros "sin respuesta", reveló en ambos grupos diferencias significativas en los valores antes y durante el tratamiento. El porcentaje de perros "sin respuesta" fue más alto que en los perros con epilepsia recién diagnosticada, como era de esperar.

Además de la reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas, se evaluó la duración las crisis epilépticas y la gravedad antes y durante el tratamiento. Durante la medicación con AWD 131-138, el ictus de las crisis epilépticas "gran mal" se acortó en más de 1/3 de los casos. Este fenómeno solo se produjo de forma extraña en los perros tratados con fenobarbital (aproximadamente 1/10 de los perros). Por el contrario, en los perros tratados con fenobarbital, los valores de la mediana de la duración del ictus aumentaron durante la medicación. Sin embargo la fase de estupor poscrítico se acortó en todos los grupos examinados. Además del acortamiento del ictus y de la fase de estupor poscrítico, la gravedad de las crisis epilépticas aisladas se redujo durante el tratamiento con AWD 131­ 138. Las crisis epilépticas "gran mal" cambiaron a crisis epilépticas focales, la aparición de crisis epilépticas "en racimo" desapareció o bien se redujo el número de crisis epilépticas aisladas "en racimo". La mayoría de los propietarios describió subjetivamente una disminución de la gravedad de los ataques.

Las diferencias más obvias entre el tratamiento con AWD 131-138 y la medicación convencional se produjeron al evaluar los efectos secundarios. Sólo en raras ocasiones se informó de efectos secundarios no deseados e incluyeron la polifagia al comienzo del tratamiento y ataxia en dos perros con tratamiento combinado con fenobarbital y altas concentraciones en suero de fenobarbital. Los efectos secundarios graves descritos en el tratamiento con fenobarbital tales como la polidipsia, polifagia, sedación excesiva y anormalidades al andar (BUNCH et al., 1982, SCHWARTZ-PORSCHE et al., 1985) no se produjeron. La ataxia en los perros mencionados estuvo probablemente provocada por la combinación con el fenobarbital. Los efectos secundarios del tratamiento con fenobarbital no fueron aceptables algunas veces para los propietarios y la terapia se interrumpió. Usando el AWD 131-138, la conformidad de los propietarios fue extremadamente buena, especialmente debido a que los perros nunca mostraron ninguna sedación. Todavía más, especialmente en los perros conocidos por su conducta ansiosa, ésta fue mejorada. Esto puede tomarse como un indicador de la actividad ansiolítica. La aplicación crónica de la primidona y el fenobarbital puede conducir a una considerable elevación de las enzimas hepáticas (ALT, GLDH y AP) (SCHWARTZ-PORSCHE et al., 1985), lo cual no se observó en los perros tratados con monoterapia de AWD 131-138 y se considera que es una gran ventaja para la interpretación de los resultados del laboratorio en enfermedades distintas de la epilepsia que posiblemente se produzcan.

En resumen, el presente estudió piloto muestra por primera vez, que la nueva sustancia AWD 131-138 tiene un potente efecto anticonvulsivo en los perros con epilepsia idiopática. El AWD 131-138 es equipotente con los fármacos antiepilépticos convencionales tales como el fenobarbital o la primidona. La administración crónica es bien tolerada y se han observado menos efectos secundarios en comparación con los fármacos antiepilépticos tradicionales. Estos resultados positivos justifican el desarrollo del AWD 131-138 como fármaco antiepiléptico eficaz para el tratamiento de los perros. Inesperadamente, la muy baja afinidad y la parcial actividad agonista al receptor de la benzodiazepina, se tradujo en una actividad anticonvulsiva con un reducido potencial de efectos secundarios en los pacientes. Los estudios prospectivos adicionales con un alto número de animales tratados y con altas dosis de a W d 131-138 al principio del tratamiento, darán probablemente por resultado, una incluso mejor eficacia clínica sin efectos secundarios concomitantes que limiten la dosis. Adicionalmente, las observaciones que forman el perfil clínico indican que el fármaco puede tener además propiedades ansiolíticas en los perros.

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Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Uso de la 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ona o una sal fisiológicamente aceptable de la misma como un principio activo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento anomalías conductuales, que es ansiedad, en perros.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho tratamiento da como resultado un riesgo reducido de efectos secundarios conductuales indeseables, tales como sedación.

3. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde dicha ansiedad es conducta de miedo, tal como una agresión inesperada contra el hombre o el ambiente.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento es para administración oral.

5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el medicamento se administra 1-5 veces al día, preferentemente 1-3 veces al día.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el principio activo se co-administra con al menos un principio activo adicional.