TWI324067B

TWI324067B - Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs

Info

Publication number: TWI324067B
Application number: TW092127976A
Authority: TW
Inventors: Chris Rundfeldt; Rita Dost; Wolfgang Loacher; Andrea Tipold; Klaus Unverferth; Hans-Joachim Lankau
Original assignee: Boehriger Ingeiheim Vetmedica Gmbh
Priority date: 2002-10-10
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2010-05-01
Also published as: PT2845594T; CY1109961T1; SI2845594T1; US20130065898A1; PL397320A1; MXPA05003663A; DK2845594T3; JP2016104817A; ZA200502245B; JP4694202B2; CY1125103T1; CN1726040B; TW201010706A; WO2004032938A1; TWI424849B; US8859540B2; AU2009225322A1; HUS2200036I1; EP2845594B1; JP6249812B2

Description

1324067 ⑴ 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於經取代之二氫咪唑酮類，特別是〔1 -( 4 -氯苯基）-4 - ( 4 -嗎福啉基）-2,5 -二氫-]Η -咪唑-2 -酮〕 (AWD 131-138)或其生理上可接受之鹽類於處理狗內癲癎及行爲不正常上之用途。

在人類及動物 > 特別是狗及貓中，癲癎發作性失調症爲最普遍之顱內病（OLIVER 1 980, SCHWARTZ-PORSCHE 1 984，LOSCHER et al. 1 985，FREY 1 989 )。在狗及人類中，癲癎發作失調症之病率據估計爲 0.5-1% ( US Department of Health, Education and Welfare 1 9 77, J AN Z 1 979，L0SCHER et a】· 1 98 5，KERANEN and RIEKKINGEN 1 9 8 8, FORRESTER et al. 1 9 8 9, SRENK et al. 1 994 )。癲癎有不同之同義詞，但係用來描述腦皮質內之突然，過度瞬間陣發性神經元放電（L0SCHER 1 993，JAGGY and STEFFEN 1 995 a)。以機轉爲基礎之瞭解已相當有進展，抑制性（BURNHAM 1989，LOSCHER 1989)及激動性神經遞質（MCNAMARA 1988，DINGLEDINE et al. 1990)間之不平衡業已被述及（FENNER and HAAS 1 989 )。又，改變之離子通道及神經遞質受體功能似乎在癲癎之致病性上扮演一重大之角色（OWENS and KRIEGSTEIN 200 1 ) 癲癎發作被歸類爲部份性或全身性癲癎發作，它帶有強迫性、陣攣性、或強迫性-陣攣性活性，造成或不造成 -5- (2)

«. I 卜1324067

意識之損失（SCHWARTZ-PORSCHE 1 9 84 )。癲癎被定義爲特發性，當無基本之原因可被病理檢驗界定時（ CUNNINGHAM 1971, DELAHUNTA 1 9 8 3, MONTGOMERY and LEE 1983， SCHWARTZ-PORSCHE 1 9 8 4 and CHRISM AN 1991 )。症狀性癲癎係被顱內損傷或外神經性、代謝性擾亂所引起（JAGGY and STEFFEN 1995 b and c5 PODELL et al. 1 995, JAGGY and HEYNOLD 1 9 96 )。以狗作實驗，獲知於患有特發性癲癎之狗中，經診斷出大約45%案例帶有癲癎發作性失調症（JAGGY and STEFFEN 】99 5 a and c)，且所有狗中有5.3-8.0%帶有神經系統之疾病(SCHWARTZ-PORSCHE 1994， BERN ARDINI and JAGGY 1 99 8 )。於帶有特發性癲癎之大部份犬齒類動物案例中，發現到全身性癲癎發作存在（80-90% )( SCHWARTZ-PORSCHE 1 984, LOSCHER et al. 1985, BRAUND 1 9 8 6, CENTER 1 9 8 6, JAGGY and STEFFEN, 1 99 5 c )。然而，部份性癲癎發作亦可能發生（ BREITSCHWERDT et a 1 · 1 9 7 9 )。癲癎發作活力一般乃在卜3 歲帶有特發性癲癎之狗內起動（CROFT 1 965, CUNNINGHAM 1971; DE LAHUNTA 1 98 3, FORRESTER et al. 1 989, OLIVER and LORENZ, 1 993 )。在某些動物種類中，遺傳被證明存在（OLIVER 1 9 8 7 5 CHRISMAN 199]， OLIVER and LORENZ, 1 993, JAGGY and STEFFEN, 1995 a ) ° -6- (3) (3)1324067 [先前技術】在狗內，僅有數種抗癲癎藥物，例如苯巴比妥，嘧啶酮及溴化鉀能夠成功地以生命長期治療方式加以使用（ SCHWARTZ-PORSCHE 1 9 84: FREY and SCHWARTZ-PORSCHE 1 98 5, FREY 1 9 8 6, SCHWARTZ-PORSCHE and JURGENS 1991, LOSCHER 1 994 )。然而，治療之結果在所有之案例中並非令人滿意。在大約三分之一案例中，藥物抗性被觀察到（SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1 9 8 2，FREY and SCHWARTZ-PORSCHE 1 9 8 5, LOSCHER et al. 1 9 8 5, LOSCHER and SCHWARTZ-PORSCHE 1986，HEYNOLD et al. 1 99 7 )。又，使用苯巴比妥（P h e η o b a r b i t a 1 )或唆D定酮（p y r i m i d ο n e )會引起副作用，例如過度催眠、運動失調、強迫性起搏、衰弱、貪食、煩渴及多尿（SCHWARTZ-PORSCHE et a丨· 1 9 8 2 and LOSCHER 1 995 )。以溴化鉀治療之結果則導致易疲倦、厭食、頑固性便秘、胃炎及皮膚損傷（L0SCHER 1 995 ) 〇較新之抗癲_藥物，例如gabapentin或lamotrigine 由於半衰期不夠長之原因不能用來於狗內治療癲癎（ LOSCHER 1 994 )，縱使這些藥物能夠成功地抑制由痙攣毒性樣戊四唑（PTZ )所引起之癲癎發作。此類藥物之另 —例 abecarnil ( L0SCHER et al.s 1 990 )，它顯示能抑制由PTZ所引起之癲癎發作，但不能用來治療癲癎。因此，現成之動物模式原則上可用來試驗是否個別藥物帶有可 -7 - 1324067 變成抗痙攣劑之潛力，然而，此類藥物卻不能預測藥物之臨床效率。短半衰期之問題更因爲藥物通過腸道之時間，在狗內較人體內爲快而變得加劇。

目前，有關試驗一種最古老之抗抽措劑，p h e n y t 〇 i η ，之抗癲癎活力的臨床硏究正進行中，於此試驗上， phenytoin係以一持續釋出調合物之方式被投服，於狗內所作之進一步臨床硏究則用 vigabatrin來進行（Speciale et al.，1991 )。此化合物係因其所具之作用機制而予以選擇。此作用機轉涉及7 -胺基丁酸之代謝途徑受不可逆抑制。因此，由於不可逆之本性或機制，此藥物預期能展現不受長半衰期之存在影響的活性。單一之高劑量已知會不可逆性地阻斷7 -胺基丁酸之代謝性降解作用。然而，由於此藥物在狗內會產生不能接受之副作用，此硏究乃告失敗。

依據此資料，對於狗用之抗癲癎藥物的需求是顯而易知。此類新藥物必須在患癲癎症之狗（即患者）內展現治療癲癎活性。此類藥物亦必須特別在患有不能受現有藥物治療之癲癎症的狗內，展現治療活性。此外，此類藥物必須具有較佳之副作用輪廓，即，於治療時，必須產生較少之副作用。 A W D〗3 1 -1 3 8 [】-(4 -氯苯基）-4 - ( 4 -嗎福啉基）-2,5·二氫-1H-咪唑-2-酮〕係一帶有抗抽搐及減輕焦慮效果之新穎藥物（Rostock et al.; 1998 a-d)。此藥物亦被證明能夠於狗及貓中，於靜脈注射戊四唑（PTZ )驟發試驗 -8- (5) (5)1324067 內，提高化學誘發之驟發閾。於狗內，20及40 mg/ kg 劑量口服之結果增加驟發閾分別達39及1 1 8% ( Bialer et a 1 _, 1 9 9 9 )。然如，如前所揭示，此模式並不能在患有癲癎症之狗內，預測藥物之臨床活性。於此P T Z試驗中，藥物係先予口服，然後於服藥後，於界定之時間點處輪注 PTZ，直至最先誘發癲癎發作樣強迫性顫搐爲止。誘發此類顫搐所需之PTZ的劑量（按體重增減），其定義爲抽搐性閾。藉比較受藥物處理之動物中的抽搐性閾與僅受賦形劑處理之對照實驗中之閾作比較來評估藥物之效果。藥物效果係以抽搐性閾之增加百分率來表示。固然上述者爲證示對癲癎發作樣行爲上展現某些活性之模式，PTZ並不在狗內誘發癲癎，由而限制了此類模式在有病動物上之可預測性。再者，由於試驗藥物投服及P TZ輸注間之嚴格的相互關係，資料並未指出是否試驗藥物可產.生足夠長久之持續性血漿濃度以防護動物整日不受癲癎發作侵襲-假若藥物投服次數每月不超過1至3曰。 AWD 13]-138之作用機轉迄今仍未完全明瞭。在一廣泛之受體篩選作業中，人們發現到GAB Aa受體之鍵聯部位對苯並二氮雜簞（benzodiazepine )之親和力很低弱。使用不同之選殖之人類GABA受體錯合物進行之電生理硏究指出：AWD在苯並二氮雜簞受體處充當低親和力部份催動劑而無型選擇性，使用 AWD 13卜138而獲得之最大刺激僅達d i a z e p a m效果之2 0 %。針對藥理活性，使用專一性受體拮抗劑flumazenil來評估苯並二氮雜箪受體交互 -9- (6) (6)1324067 反應之促成作用。A WD 1 3 1 -1 3 8之抗抽搐活性可被部份拮抗，而其減輕焦慮活性則於共同投服Humazenil後完全被拮抗。於癲癎發作及減輕焦慮試驗中之拮抗程度可與 f] u m a z e n i 1對d i a z e p a m之抗抽搐及減輕焦慮活性的效果相匹配。這些資料指出：縱使親和性低，固有活性亦低， AWD 131-138與benzodiazepine受體間之交互作用可爲藥理活性之主要機轉。然而，A WD 1 3 1 -1 3 8之精神藥理輪廓則大不同於已知之苯並二氮雜簞催動劑。在一藥物區別硏究中’猴子並不證明 AWD 131-138爲苯並二氮雜箄一樣 ’但卻證明 m i d a ζ 〇 ] a m及d i a z e p a m爲苯並二氣雜章一樣。該缺乏苯並二氮雜簞樣精神藥理之事實亦在一自行投服範本中被證明，於此範本中，A W D 1 3 1 - 1 3 8，不像完全之苯並二氮雜罩催動劑，並不代替古柯鹼。該缺乏苯並二氮雜簞樣精神藥理之事實可能與帶有低固有活性之部份催動活性有關聯。A WD亦被發現具有微弱之鈣道阻斷效果。此機轉可促成抗抽搐活性（Rostock et a丨.，1 998 a-d;

Rundfeldt et al. 1 998; Sigel et al., 1 998; Yasar et al., 1 999 ) °

在以本發明爲基礎之硏究中，AWD 13卜138之效率係於一臨床試驗，於患有癲癎症之狗內予以估計。更詳言之 ’將新近被診斷帶有特發性癲癎症而未受任何前處理之狗以及帶有特發性癲癎症之狗加以處理，前述之二種樣式之狗係對於傳統之抗癲癎藥療皆無反應者。又，以AWD I3I-138及其他抗癲癎藥物進行組合式處理。此外，AWD -10- (7) (7)1324067 ]3 ] - 1 3 8及其他抗癲癎藥物之副作用輪廓上比較亦加以估計。令人驚奇的是’ AWD 1 3 1-138被發現在新近被診斷患有癲癎症之物及對藥物具有抗性而患有癲癎症之物，在抑制癲癎發作效果上’具有高效率，又，AWD 131-138即使長期投服後仍具有良好之耐受性，且相較於傳統之抗癲癎藥物，所觀察到之副作用較少》再者，A W D 1 3 1 -1 3 8有效於治療狗內之行爲不正常’特別是與焦慮有關聯者，即恐懼行爲’例如對人或環境之未預料性侵犯。【發明內容】首先’本發明之第一方法乃爲〔1-(4 —氯苯基）-4—( 4-嗎福啉基）-2,5 -二氫-1H -咪唑-2 -酮〕（AWD 131-]38) 或其生理上可接受之鹽類之用作活性成份以製造治療狗內癲癎用之藥物。本發明之第二方法乃爲AWD 131-138之用作活性成份以治療狗內之行爲不正常。本發明之藥物可以任何適宜之途徑予以投服，例如腸胃外 '經口、鼻內 '肺內投服。就實務目的而言，然而，經口投服爲合宜者。藥物每日可予投服一或數次，例如].5次/每日，每曰投服1 -3次爲特別合宜者。活性成份之劑量爲治療有效劑量，即，足以舒緩或消除癲癎症狀及/或行爲不正常之劑Η。每日劑量宜爲1-2000 mg/kg，更宜爲5-100 mg/ kg °劑量可予改變以適應個別患者之需要。活性成份通常以藥用組成物之方式予以投服，此組成物包含活性成份及 -11 - (8) (8)1324067 藥學上可接受之載體，稀釋劑及/或佐劑。若需要時，活性成份亦可與至少一種另外活性成份共同投服。該令外之活性成份或選自其他抗癲癎藥物，例如，苯巴比妥，嘧啶酮及溴化鉀。本發明之藥物可用於處理任何類型之癲癎症，例如特發性或症狀性癲癎。特別合宜者乃爲特發性癲癎之治療，例如新近診斷出之特發性癲癎或業已建立之特發性癲癎等之治療，特別是抗藥性癲癎（它不能被傳統抗癲癎藥物治療）之治療。本發明之藥物可用於處理行爲不正常，特別是焦慮。處理上所帶來之一令人驚奇的優點是：引起不期望之行爲副作用（例如催眠作用）的危險性乃降低。又，投服藥物是不會誘發肝酵素活性，因此不會隱藏其他伴隨之病症。又，本發明將藉下列之圖表及實例加以說明。【實施方式】 1 ·材料及方法 1. 1 .狗於本硏究中，取患有特發性癲癎之.111隻狗加以檢驗。於初步硏究中，取29隻狗，處理以AWD 131-138。於新近診斷出患有特發性癲癎之12隻狗（新近診斷之狗）內，使用 AWD 13卜138起動最初之抗抽搐處理。於患有慢性癲癎且對傳統處理無回應之另外1 7隻狗內，加入 -12- (9) (9)1324067 AWD ] 3卜〗3 8進行處理（加上處理）。回想起來，吾人評估8 2隻患有特發性癲癎之狗。7 0隻新近診斷之狗被處理以已建立之抗癲癎藥物，苯巴比妥或嘧啶酮。在患有慢性癲癎而於受該二藥物處理後仍無任何改進之殘餘的1 2隻狗中，補服以溴化鉀（表1 )。表1 :包括於本硏究中之狗數處理狗數 1 . A W D 13 1-13 8 29 -新近診斷出患有特發性癲癎之狗 12 -患有慢性特發性癲癎之狗苯巴比妥或嘧啶酮加上A W D 1 3卜1 3 8 ]7 2 .傳統治療 82 -新近診斷出患有特發性癲癎之狗苯巴比妥單治療 44 -新近診斷出患有特發性癲癎之狗嘧啶酮單治療 26 •患有慢性特發性癲癎之狗苯巴比妥或嘧啶酮加上溴化鉀 1 2. 1·1·1.狗：AWD13 1-138 治療本調查之第一部份代表一臨床引導硏究，所試驗之藥物爲A W D 1 3 1 -1 3 8〔 1 - ( 4 -氯苯基）-4 - ( 4 -嗎福啉基）-2;5-二氫-IH-咪唑-2-酮〕。有癲癎發作失調症歷史之29 -13- (10) 1324067 隻狗被診斷爲特發性癲癎。 1 . 1 . 1 . 1 .新近被診斷之狗

於這些狗之1 2隻中，特發性癲癎重新加以診斷。在演出前，這些狗未受處理，但僅接收AWD 131-138之單治療（表1 )。於受A WD 1 3卜1 3 8處理4個月後，這些狗中之一展示癲癎發作頻數未見改進（減少），因此補服以苯巴比妥（4 mg/ kg-體重，口服每日劑量）。於演出前，所有之狗展示二次以上之全身性癲癎發作。在所有之案例中，狗主觀察癲癎大發作，其中5隻狗發展出聚集性癲癎發作。除了在3隻狗發現有全身性癲癎發作以外，局灶性癲癎發作亦被觀察到（表1 2 )。在1 2隻未受處理之狗內所展現之癲癎發作頻數乃由每月發作8次至每8個月發作一次不等。

-14 - 1 1 .〗.2 .患有慢.性癲癎之狗於演出前，將1 7隻患有慢性癲癎之狗處理以苯巴比妥或嘧啶酮，該等17隻狗呈未反應該傳統之藥療。處理時期範圍乃由3個月至5年（中間].5年，平均及標準偏差].6±1.3年）。於引導硏究期間，這些狗接收苯巴比妥或嘧啶酮及A WD 1 3〗-1 3 8之組合治療（表])。 2 這些狗中有11隻乃受苯巴比妥之處理，其每日劑量爲由6至23 mg/kg體重口服（中間値10.7，平均及標準偏差12_9 ±6.6 mg/ kg )。苯巴比妥之血淸濃度測知乃 (11) 1324067 介於1 9.5至5 8.9以g / ηι 1之間（中間値2 6.5，平均及標準偏差 3 2.0 ± 1 3 · 6 y g / m 1 ;參考値 1 5 - 4 5 // g / m 1，此値係被FARNBACH 1984所建立者）。將殘餘之六隻狗處理以嘧啶酮，其每日投服劑量爲由 25至53 mg / kg體重，口服（中間値45.5，平均及標準偏差42.8 ±8.9 mg/ kg)。在這些案例中，苯巴比妥之血淸濃度爲由23.2至27.4 # g/ ml間（中間値23.7，平

均及標準偏差24.8 ±1.8 //g/ml)。於所有之案例中觀察癲癎大發作，其中有]5隻狗發展出聚集性發作，而8隻狗則呈現存活或急性狀態癲癎。除了全身性癲癎發作以外，在5隻狗內觀察到局灶性癲癎發作，在2隻狗內觀察到複雜部份性癲癎發作.（表2 )。在這些17隻狗內之癲癎發作頻數乃介於每月6次癲癎發作至每6個月癲癎發作一次。

表2:於受AWD 131-138處理前，29隻狗內之癲癎發作型類狗數癲癎發作型類新近診斷慢性癲癎靡癖大發作 12/12 17/17 聚集性癲癎發作 5/12 15/17 狀態癲癎 8/17 灶局癲癎發作 3/12 5/17 複雜部份癲癎發作 • 2/17 -15- (12) 1324067 1.1.2.狗：回顧性硏究，傳統處理於本硏究之第二部份中’將取自帶有特發性癲癎之 8 2個已有文件證明之案例（狗）的資料作回顧性分析。

這些狗中有70隻狗新近被診斷出患有特發性癲癎，且於演出前不受處理。所有之狗於受處理前帶有二次以上癲癎發作。將這些狗中之44隻狗處理（投服）以苯巴比妥’其每日劑量介於4至】3 mg/ kg體重，口服（中間値 5.0’平均及標準偏差6.0 ±2.4 mg/kg)。血淸濃度介於 4.6-33.2 eg/ml(中間値 17.2，平均及標準偏差 18.4 ±7.2 II g/ ml)。將26隻狗處理以嘧啶酮，其接收劑量爲由24至7〇 mg/kg體重’口服（中間値60.0，平均及標準偏差51.0 ±13.4mg/kg)。苯巴比妥之血淸濃度介於59〜375/Zg /ml間（中間値18.3’平均及標準偏差7 ± 1 0.2 μ g /ml) 〇

於受處理前’所有之狗至少有二次以上之癲癎發作。在大部份狗（n = 61)中’觀察到全身性癲癎發作（癲癎大發作）。1 9隻狗在其癲癎發作歷史中，患有聚集性發作 ’且有7隻狗於狀態性癲癎之急性期中或於痊癒後被提及。】3隻狗患有局灶性癲癎，且在3隻狗中，複雜部份性癲癎發作被描述（表3)。患有慢性癲癎症之]2隻狗於演出前已被處理以苯巴比妥或嘧啶酮3月至3年（中間値〇 · 5年，平均及標準偏差1.7 ±0.9年）’但對此樂療未有反應。於焉，這些狗 -16- (13) 1324067 接收額外之藥物，溴化鉀。這些狗中之8隻狗乃受苯巴比妥之處理，其每日劑量由6至1 7 mg / kg體重，口服（中間値9.5，平均及標準偏差】0.0 ±3.2 mg/ kg)，具血淸濃度經測量得知介於 18.7至41 #g / ml (中間値24.6，平均及標準偏差27.2 ±8.4 y g / m 1 )。

剩餘之4隻狗乃受嘧啶酮之處理，其每日劑量爲由 50至70 mg/kg體重，口服，（中間値60.0，平均及標準偏差60.0 ±7.0 m g / k g )。在這些案例中，血淸濃度乃介於由24.5至36.2 # g/ ml (中間値30.4，平均及標準偏差 30.4 ±5.9 μ g/ ml )。將溴化鉀以40-60 mg/ kg體重，口服之每日劑量（中間値41，平均及標準偏差42.6 ±5.4 mg/ kg)予以給藥，溴化物濃度介於由0.6至1.4 mg/ ml (中間値0.9，平均及標準偏差1.0 ±0.3 mg/ml;治療範圍1.0-2.0 mg

/ nil，此模式係被PODELL及FENNER I 993所建立）。在所有之狗中，觀察全身性癲癎發作（癲癎大發作）之情形。7隻狗在其癲癎發作歷史中》患有聚集性癲癎發作，而6隻狗則於狀態性癲癎之急性期中或於痊癒後被提及。6隻狗患有局灶性癲癎發作，且在_隻狗中，複雜局灶性癲癎發作被述及（表3 )。 -17 - (14) 1324067 表3.於支苯巴比妥或嘧啶酮處理前，於新近被診斷患有 W發注癲癎或患有慢性癲癎之8 2隻狗內，癲癎發作之型類（加上溴化鉀）狗數丨癲_ # fF ϋ類-----新近被診斷_垦性癲癎癲癎大發作 6 1/70 |又I工糊1间 12/12 聚集性癲癎發作 19/70 7/12 狀態性癲癎 7/70 6/12 局灶性癲癎發作 13/70 6/12 複雜部份性癲癎發作 3/70 1/12. 1. 2 .硏究設計 1.2.1.初步硏究：A W D 1 3 1 - 1 3 8處理本計劃之設計要點乃在於7至9個月之期間進行預期性硏究°在死亡之案例中，觀察期間較短（見結果）。癲癎發作之頻數’嚴重性及持續時間，第一次癲癎發作開始時患者之年齡以及先前或進行中之抗癲癎處理等乃就各案例加以記錄（見1.])。癲癎發作乃依據狗主人之觀察及影像監視（表 2 )加以歸類（HEYNOLD et al. 1 997, BERN ARDINI and JAGGY 1 998， BERENDT and GRAM 1 999, THOMAS 2000 )。特發性癲癎之診斷係依據正常之身體及神經發現及正常之特別檢驗，所有之狗皆受過標準化之身體及神經檢驗 (JAGGY and TIPOLD 1 999 ) ^在所有之案例中，血液作 -18- (15) 1324067 業包括血液學（紅血球、白血球及差別血球分類計數）及血液化學（丙胺酸轉移酶（ALT )、鹼性磷酸酯酶（AP ) 、麩酸鹽脫氫酶（GLDH)、氨、葡萄糖、尿素；肌酸內鹽、總血淸膽紅素、膽固醇、血淸白蛋白、鈣、鈉及鉀）。苯巴比妥之血漿濃度（ALOMED, Radolfzell )則藉一外部實驗室加以分析。進一步之特別檢驗並不在所有之狗內進行，但包括腦脊髓液，頭顱之電腦體層成像，胸部之 EEG及X-射線等之檢驗（表4 )。在上述之二案例中，特發性癲癎乃藉組織病理學加以確定。表4:於受AWD 131-138處理之29隻狗內進行之特別檢驗狗數特別檢驗新近被診斷慢性癲癎頭顱之電腦體層成像 8/12 9/17 腦脊髓液 8/ 12 9/17 EEG 8/ 12 8/17 X·射線胸部 6/ 12 6/17 在所有之案例中AWD 131-138處理係以5mg/kg體重劑量每日口服二次經一星期之方式開始。在第二星期中 ’於每隻狗內將劑量增加至lOmg/ kg體重。假若癲癇發作仍然被觀察到，則將劑量增加至3 0 m g / k g體重，一日投服二次。 -19- (16) 1324067 表5: AWD ]3卜]38每日劑量’以mg/kg體重計狗數每曰劑量新近診斷患有癲癎者：慢性癲癎： A WD 13 1-13 8 A WD 13 1-13 8 __ _單一 _治療加上治療 2 0 m g / k g 1/12 3/17 3 Omg/ kg 4/12 3/17 4 0 m g / k g 4/12 8/17 5 Omg/ kg 2/12 .2/17 60m g/ kg 1/12 1/17

於以AWD 13 1-138進行處理後，緊接著進行首次追蹤檢驗，接著每隔6或8星期或視癲癎發作之各別出現而作檢驗，進行包括血液作業之一臨床或神經檢驗。於硏究期間’所有之狗主手中持有一筆記本，詳細記述出現之癩癎發作’包括頻數，持續時間及嚴重度，行爲改變，其他藥物治療及可能觀察到之副作用。在這些時間點時，將 A W D 1 3 1 -1 3 8及具代謝性之血漿濃度加以測量。於以AWD 131-138進行處理之第二個月後，狗主乃針對癲癎發作發展及副作用：於服用A W D後出現催眠、貪食症 '多尿及煩渇 '嘔吐、下瀉、厭食、態度改變不安靜’ Π且嚼加增、對狗主或其他狗出現侵犯性，以及步態不正常。 -20- (17) 1324067 1.2.1 .1 · AWD 13 1-138之血漿濃度之測量

於開始處理時，於2隻狗內，以AWD 13]-138單一治療進行藥物動力學硏究，且於4隻內，以A WD 1 3 1 - I 3 8 及苯巴比妥或嘧啶酮之組合治療進行藥物動力學硏究。所有之狗接收5mg/kg體重AWD 131-]38。每隔2時取出血液共三次。使用HP LC/質譜分析法來測量AWD 13卜 1 3 8及其代謝物之血漿濃度’於緊隨之檢驗期間，使用相合之方法作爲一致性對照組。於口服A WD 1 3 1 -1 3 8後，2 及1 2小時，取出血液。 1.2.2.回顧性硏究

將於該硏究部份內獲得之資料作爲對照組。在所有受傳統藥療之8 2個案例（見].丨· 2 .)中，將癲癎發作之歷史’嚴重度及持續時間，癲癎發作初起及抗癲癎處理時之年齡等記錄於各案例中。依據狗主之觀察及視頻監視來分類癲癎發作。所有之狗皆受一標準化之身體及神經學檢驗（J A G G Y and TIPLD 1999)。於所有狗中，進行血液作業，它包括血液學及血液化學（見〗·2·1·)。藉標準方法分析苯巴比妥（ALOMED，Radolfzell)及漠化紳（Gesellschaft fiir Epilepsieforschung E.V，，Bielefeld)之血淸濃度》其他特別之檢驗包括頭顱之電腦體層成像，腦脊髓液，EEG及胸部之X-射線等之檢驗（表6 )。 -21 - (18) 1324067 表6 :於8 2隻狗內進行之特別檢驗（回顧性硏究）狗數特別檢驗新近診斷者_；[曼性癲_ 零腦體層成像法 22/70 5/12 腦脊髓液 22/70 5/12 EEG 27/70 9/12 X-射線胸部 3 6/70 8/12 假若所有進行之檢驗皆在正常限度內’則分別診斷爲疑似特發性靡摘。狗主人乃被問及下列之事項·有關處理前及後之癲癎發作頻數、持續時間及嚴重度等之臨床觀察及治療結果，觀察期間爲】個月及9個月間。 ].2.3 ·統計

使用統計軟體封裝 WinSTAT® for EXCEL®來計算各組中之敘述性參數，例如年齡之平均値、中間値及標準偏差，癲癎發作初起時之年齡，處理開始時之年齡，苯巴比妥或嘧啶酮之劑量，包括其血淸濃度。處理前及處理期間所呈現之癲癎發作頻數間的差異之有效値乃藉Wilcox on Signed Rank test’使用Stat®而予以計算，爲精確起見，使用成對複製（雙重份），將有效値之水平選定爲p = 〇.05 。藉 ANOVA( 3 組）或 Fisher’s exact test (2 組）進行處理組間之比較。 -22- (19) (19)1324067 2.結果 2 _ 1 .癲癎發作頻數 2.1.1·初步硏究：A WD 1 3 1 - ] 3 8處理 2-1.1.1.新近被診斷之狗於演出前’癲癎發作頻數乃介於由每個月發作8次至每Μ固月發作一次（中間値1 .6 )。於以A WD ] 3 1 -1 3 8進行單一治療期間，每個月之癲癎發作頻數乃由癲癎發作之受完全控制至每個月發作9次（中間値〇. 71 )(表7 )。在這些]2隻狗中之.9隻中，觀察到有癲癎發作減少之情形。計算這些9隻狗中之數値，並排除未反應者，得知於處理前每月之中間發作頻數爲1.7，而於AWD 131-138藥療期間此中間値爲0 · 5 5。於這些狗中癲癎發作頻數之改進在統計上顯得有重大意義（p<〇.05)。於反應者內之癲癎發作減少的百分率爲49.8%，此値係以平均値加以表示 (表 7 )。有一隻狗（它於受處理前，癲癎發作5次）於9個月之觀察期間保持未癲癎發作（依照狗主之新資料，此狗發癲癎發作已有17個月之久）。12隻狗中有4隻狗（33% )之癲癎發作頻數的減少率値已達5 0 %以上（表7 ) 。3 隻狗（25% )被認爲未反應者，未反應者之定義是：於受處理期間，既不展示發作頻數減少，亦不展示發作頻數增加之狗。這些3隻狗中之一隻狗乃於接收30mg/kg劑量之AWD 131-138首次藥療後（它於接收藥療後2小時，其AWD 131-138在血漿中之濃度爲3997.5ng/m丨），死 -23-

L (20) 1324067 於狀態性癲癎症下》—隻狗病狀惡化，但經以苯巴比妥補療後，其病狀即獲得改善。單一治療處理性（2.2·].-2.2.2.)之比較並未顯示 A W D 1 3 1 - 1 3 8，苯巴比妥或嘧啶酮之抗癲癎效率間有任何重大之差異，只證示治療均等而已。 2.1.1.2.患有慢性癲癎症之狗以及以AWD 131-138進行

之加上治療

於以苯巴比妥或嘧啶酮進行之未成功的處理期間，每月之癲癎發作頻數乃由每個月發作8次至每6個月發作1 至4次不等（中間値）.。於以A WD 1 3卜1 3 8進行之加上處理期間，每月之癲癇發作頻數則由0至發作9次不等（中間値2.0)(表8)。於這些]7隻狗中之]0隻中，觀察到癲癎發作減少。計算這些1 0隻狗中之數値，然後排除反應者，即得知：於處理前，每月之中間癲癎發作頻數爲2.4，而於以AWD 131-138進行處理期間，平均値則爲 1.1。這些狗中之癲癎發作頻數的改良在統計上有重大意義（ρ<0·05)。在反應者內之癎發作降低率爲47.2% ，此値係以中間値之方式表示（表8)。 6隻狗顯示其癲癎發作減低百分率達50%。一隻狗（ 6% )完全不患有癲癎。此狗係於8 1 /2歲時初起癲癎發作，每月呈現1至4次聚集性癲癎發作。於以AWD 131-]38 進行組合治療3個月後，此狗因患白血病而被處以安樂死。其他二隻狗在處理開始之際仍呈現二次發作，但在剩餘 -24- (21) (21)1324067 之觀察期間則不再呈現癲癎發作。剩餘之Π隻狗中有4 隻狗展現發作減低百分率在5 0 %以下，7隻則被認爲無反應者。此群組中之9隻患有癲癎之狗並未死亡或未反應狗主之要求’於狗呈現狀態性癲癎之情況下予以安裝死。該 9隻狗中之2隻乃依組織病理學予以檢驗。結果，未驗測到有神經外或神經f貝傷。另一隻狗乃於c 〇 u m a r i η中毒後死亡。於這些狗中，處理觀察期乃降低至2至8個月。 2.1.2.回顧性硏究，傳統處理 2·1·2.1·新近診斷之狗，苯巴比妥單—治療於處理前’癲癎發作乃以由每個月發作7次至每6個月發作一次之頻數（中間値1 .6 )呈現（表7 )。於以苯巴比妥進行治療期間，每月之發作頻數乃由〇至1 〇次發作不等（中間値0.59)。於這些44隻狗中之32隻狗中，癲癎發作次數之減低被觀察出來。計算這些32隻狗內之數値，並排除未反應者，發現到：於處理前，每月之中間發作頻數爲1 .6 8，而於以苯巴比妥進行藥療期間，此中間發作頻數爲0.42。使用相同之計算，顯示：在這些狗內之發作頻數的改善，在統計上顯出有重大的意義。在反應者內之發作減低的百分率乃爲7 2.4 %，此値係以平均値表示 (表 7 )。這些44隻狗中之9隻狗（2 0%)於受處理期間無癲癎發作。於2 8隻狗（64 % )內，觀察到發作減低率達 5 〇 %以上’ 1 2隻狗（2 7 % )被認爲未反應者。這些組群中 -25- (22) 1324067 之]〇隻狗乃死亡，或於狗主之要求下，於狀態性癲癎症之情況下予以安樂死。3隻額外之狗則因患有除了癲癎以外之病症而予以安樂死。 2.1 .2.2.新近診斷之狗，嘧啶酮單一治療

於這些26隻狗中，癲癎發作呈現，其頻率由每個月 1 〇次之每5個月一次（中間値1 .7 5 )(表7 )。於嘧啶酮處理期間，癲癎發作頻率每個月由0至丨2次（中間値 0-39 )。然而，這些癲癎發作頻數減低在統計學上並未能達到重大之意義。在這些26隻狗中之19隻狗，其癲癎發作頻數減低情形被觀察到。計算這些1 9隻狗中之癲癎發作數値，並排除未反應者，則於處理前每月之中間發作頻數爲2.0，於以苯巴比妥藥療期間，發作頻數則爲0.29。在這些狗中發作頻數之改進（減低）在統計學上達到重大之意義（P < 〇.〇5 )。於反應者內之癲癎發作減低頻數之百分率爲7 5 . 1，它係以中間値之方式表示（表7 )。於嘧啶處理期間，4隻狗（1 5 % )無癲癎發作。於1 6 隻狗（62% )中，發作頻數減低百分率高於50%。7隻狗 (2 7% )被視爲無反應者。這些組群中之10隻死亡或於狗主之要求下，於狀態性癲癎之情況下被處以安樂死。 2.1-2.3.患有慢性癲癎症之狗以及以溴化鉀進行之加上處理對苯巴比妥或嘧啶酮藥療未有反應之】2隻狗補充以 -26- (23) 1324067

溴化鉀之藥療。癲癎發作頻數由每個月發作】3次至每第二個月發作一次（中間値3 ·0 )。於組合治療期間，發作頻數由每個月1 1次至每8個月一次（中間値].9 )不等（表8)，癲癎發作減低頻數在統計學上並未達到重大之意義。於1 2隻狗中之7隻狗，癲癎發作減低頻數被觀察到。計算這些7隻狗中之癲癎發作減低頻數，然後排除未反應者，得知於處理前，每個月中間癲癎發作頻數爲3 .0，而於以溴化鉀進行加上處理之期間，中間癲癎發作頻數則爲〇 · 8。於這些狗中之癲癎發作頻數的改善（減低）在統計學上已達到重大之意義（p < 0.05 )。未反應者內之癲癎發作減少的百分率乃爲59.7%，它係以中間値表示（表 8 )。於 5隻狗（4 2 % )中，癲癎發作頻數之減低高於 5〇°/。，另5隻則被認爲無反應者。這些群組中之6隻狗若非死亡，即應狗主之要求，於具狀態性癲癎下被處以安樂死。

將患有慢性癲癎症之狗主受處理組，依 Fishery exact test作比較，證示二種加上處理規劃（即受 AWD 1 2 _281或溴化鉀加上治療之二組）之抗癲癎效率並無任何意義重大之差異。 -27- 1324067 膨絮lllelt刹匾智審链你qqEJ齡-οοα-ΙΠ aAvvr^-fi-塚仞麗麗婢一名/:卜谳。酿砌到、獺 S4<«IS}.VH}伥酲褂较11麗^-{\;晷謙11111 梠_,±1长^装张望丑^坻訖碧1£魃职|1<>〇^<鸛。^00>0,)长揪2__笔_^雄輒_1、獮_4<_-^酲1!}_^酲聲赵铝駿泅迄。裁° I -ii- ^SIS - ^sli^n_uiss^ 24)-长谳塑酲-B--N连^Ie類鞣s。塚-Ναίϊι?鎵鶚造燄lie瞇张侩令瘼裁緊尜鹬轘lleli伥爵-酲覉一1£魃职张：蝦鑭惻-N砷變赵嵌

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於所有之狗中，於演出前觀察帶來行爲改變之癲癎發作後期，此發作後期乃介於3 0分鐘至4 8小時（中間値 8.5 )。於受 AWD 131-138處理期間，此時間乃介於1〇分鐘至24小時（平均値5.5小時），此乃因爲於1 0隻狗中，此時間乃縮短30至75% (中間値54% )。

於1 7個案例之8個案例中，狗主主觀地敘述癲癎發作嚴重度的減低。所有之17隻狗於受AWD .1 3】-]38處理前，呈現癲癎大發作，此大發作於]5隻狗中延伸成聚集性癲癎大發作及/或於8隻狗中，延伸成狀態性癲癎（表 2 )。於將額外之A W D 1 3 1 -1 3 8投服於9隻狗後’，病灶性癲癎發作乃部份取代癲癎大發作。在3隻狗中，聚集性癲癎發作不再發性，而每聚集性發作中之發作次數則於額外之4個案例中減少21及64%間（中間値39.5%)。於處理2個月後，一位狗主報導癲癎發作嚴重度惡化（增加），因此驟然停止服用A W D 1 3 ]· 1 3 8。但無任何副作用出現於狗上。於另一隻狗內’於處理4個月而無倂發症出現之情況下，應狗主之要求’ AWD服用量乃徐徐予以減少。 2.2.2.回顧性硏究，傳統處理 2.2.2·】·新近被診斷之狗，苯巴比妥單一治療 -31 - (28) 1324067 於處理前’發作（ictus )之持續時間乃由j 分鐘（中間値4.0分鐘）（表9 )。大部份案例時間爲2至3分鐘。於苯巴比妥服用期間，主要作情節的持續時間亦由〇. 5分鐘至1 〇分鐘不等値則爲5 · 0分鐘。在未變成無發作之僅僅4隻狗到之發作縮短3 3至5 0 %。帶來行爲改變之發作後期則於3 9隻內，於以觀察’此發作後期乃介於由1 〇分鐘至2 4小時 3 _ 5小時）。於苯巴比妥服用期間，發作後期乃分鐘至24小時（平均値3小時）。於8隻狗中被縮小由3 0至6 5 % (中間値4 3 % )。於未變成無癲癎發作之24個案例中，狗主導發作嚴重度減少。於演出前4 0隻狗患有癲癎此癲癎大發作延伸成聚集性癲癎發作，而於4隻爲狀態性癲癎（表3 )。於6隻狗受苯巴比妥藥狗主觀察到有局灶性癲癎發作而非癲癎大發作呈隻狗中之3隻狗，聚集性癲癎發作之發展停止。中之3隻狗中，不再有狀態性癲癎發生。依照狗於11隻狗中，癲癎大發作活性仍保持不變或嚴 2.2.2.2.新近被診斷之狗，嘧啶酮單一治療於這些26隻狗內，於演出前，發作（ictus 間乃由〇 . 5分鐘至1 0分鐘（中間値]· 5分鐘）（ 3.5 至 10 內之平均之癲癎發，但中間中·，觀察處理前予 (中間値減少至5 ，此時期主觀地報大發作，狗中延伸療期間，現。於9 於4隻狗主報導，重度增加 )持續時表9) 〇 -32- (29) 1324067 於大部份案例中。平均時間爲2至3分鐘。於暗π定酮治療期間，發作持續時間乃由〇 · 5分鐘至1 0分鐘不等（中間値：1 ·〇分鐘），且僅於2隻狗內減少（30% )。

於演出前，於2 2隻狗內觀察發作後訊號，此發作後訊號乃介於1 5分鐘至4 8小時（中間値5小時）。於嘧啶酮服用期間，發作後期持續1 〇分鐘至4 8小時（中間値 4.5小時）。發作後期之持續時間於5隻狗內，乃縮短由 2 5至6 5 % (中間値4 0 % )。

於未變成無發作之22案例中之1〇案例中，狗主主觀地報導癲癎發作嚴重性之減少。於受處理前，2 5隻狗患有癲癎大發作，此癲癎大發作在9隻狗內延伸成聚集性癲癎發作’在3隻狗內延伸成狀態性癲癎（表3 )。於嘧啶酮服用期間’狗主在二隻狗內觀察到局灶性癲癎發作而非癲癎大發作。於10隻狗中之5隻狗中，每聚集性癲癎發作之癲癎發作頻數乃減少2 3及5 0 %間（中間値3 7 · 5 % ) 。於所有之3隻狗中，狀態性癲癎未被觀察到，依據狗主報導，於2隻狗中癲癎發作之嚴重度增加。 2-2.2.3.患有慢性癲癎之狗及以溴化鉀進行之加上處理於受苯巴比妥或嘧'啶酮單一性治療處理之]2隻狗內，發作持續時間乃由1 · 〇分鐘至]3分鐘不等（中間値3.0分鐘 )(表9)。在大部份案例中，平均時間爲1至3分鐘。於以溴化鉀進行補療後，發作之持續時間乃由1 . 〇分鐘至】〇分鐘不等（中間値2.0分鐘）。於3隻狗內發作之持續 -33- (30) 丄JZHUO/ (30) 丄JZHUO/ 時間減少於演介於半小化鉀進行時不等（續時間縮於1 少。於組大發作於聚集性癲癲癎不再發作嚴重 4〇至 5 0%。出前1 10 Μ狗內觀察發作後訊號，此訊號乃時至24小時之間（中間値6.0小時）。於以溴組合治療之期間’發作後期乃自15分鐘至2“、中間値5.5小時）。於2隻狗內，發作後期之持小（5 0 及 7 5 % )。 2個案例內，狗主主觀地報導癲癎發作嚴重度減合治療則，所有之1 2隻狗患有癲癎大發作，此 6隻狗中發展成狀態性癲癎，於7隻狗中發展成癎發作，於補療以溴化鉀後，上述之二種發展性於6隻狗內發生。於一隻狗內，狗內提及到癲癎性增加.。

-34 - (31) 1324067 表9:於受不同之抗抽搐方法處理前及期間，於癲癎大發作活性期間，展示之發作持續時間處理處理前期間處理期間單~治療 AWD 13 1-1 3 8(n= 1 2) 3.01(0.5-10)2 2.51(0.5-10)2 加上治療苯巴比妥或嘧啶酮及 A W D 1 3 1 -1 3 8 (η = 1 7) 2.0'(0.5-10)2 2.01(0.5-5)2 單一治療苯巴比妥（η = 44) 4.0 1 ( 0.5 - 1 0 )2 5.0](0.5-10)2 單一治療嗯陡酮（η = 2 6 ) 1 .51(0.5-10)2 1.0'(0.5-10)2 加上治療苯巴比妥或嘧啶酮及溴化鉀（η = 1 2 ) 3.0'(1-13)2 2.〇1(1 -1〇)2

表內符號說明n =狗數；中間値1以及以分鐘表示之時間@ 圍2

2.3. AWD 131-138之血漿濃度於參與以AWD 131-1S8進行初步硏究之6隻狗中，藥物動力學硏究乃予執行。於投服後2，4及6小時後，測量 A W D 1 3 ] -1 3 8在血漿樣品內之濃度。其結果之摘要乃述及於表〗〇內。在所有之案例中’ AWD 131-138之最初劑量爲5 mg/ kg體重口服。 -35- (32) 1324067 表10. AWD 13卜138血淸濃度，以ng / mL計服用後時間 2小時 4小時 6 AWD 131-138 單治療狗1 72 0.0 7 0 2.7 229-5 狗2 2579.2 1461.0 7 0 9 AWD 13]-138苯巴比妥組合治療狗3 23.27 Bid bid 狗4 1019.5 17 3.8 AWD 1 3 1 -1 3 8嘧啶酮組合治療狗5 1520.5 1021.5 4 4 8·】狗6 2392.3 2438.7 1 2%9j^ 表內符號說明：A W D 1 3 1 - 1 3 8 : b 1 d (低於偵測界限）

< 2 n g / m L 2.3.1.於新近被診斷之狗內，AWD 131-138的血漿濃度爲欲控制狗主之一致性，乃於服藥2及1 2小時後開始進行處理’於開始處理3星期後，首先測量AWD 131-13 8血漿濃度。在1丨案例中，於口服2小時後，濃度範圍乃介於53.28及8619.4 ng/mL(中間値2585.0，平均及標準誤差3356.3 ±3290.3 ng/mL (圖1及2)之間。 AWD 131-138劑量在8隻狗內乃l〇mg/kg體重（於8隻狗內）’】5 mg/kg體重（於2隻狗內）以及20mg/kg 體重（每次二次，於—隻狗內）間不等。在該於口服12 小時後之時間點處，血漿濃度在所有之1 2隻狗內乃介於 -36- (33) (33)1324067 5.4及 H39.2 ng/mL(中間値218.1，平均及標準誤差 377.5 ±406.0 ng/mL (圖])間。於不同之時間處，於各狗內執行進一步之對照檢驗。於口服2小時後，血漿濃度乃介於53.28及10737.41 ng/mL間不等（圖1及3) 。血漿濃度及癲癎發作頻數間並無關聯（圖2及3 )。 2.3.2.於患有慢性癲癎之狗內，A W D 1 3 1 -1 3 8之血漿濃度患有慢性癲癎症且接受加上處理之1 7隻狗，於服藥 2小時’其血淸濃度介於279.6至10613.7 ng/mL間（中間値2992.4，平均及標準偏差3896.1 ±3339.2 ng/mL) (圖 2 ) 。AWD 13 1 -1 38 劑量乃由 10mg / k.g 體重（於 1 5 隻狗內）及]5 mg/ kg體重（於二隻狗內）間，每曰服用, 二次，不等。於服藥1 2小時後，血漿濃度乃介於7 · 5 7及 5873.04 ng/mL 間（中間値 179.3，平均値 644.0)。於不同之時間點處，對此組群執行進一步之對照檢驗。於□ 服二小時後，血漿濃度乃介於1 5 6.4 6及2 6 7 1 0.5 8 ng / 間不等（圖1 )。然而，直到此時間點處，AWD 1 3 1 -1 3 8 之治療範圍才爲人所知。血漿濃度及癲癎發作頻數並無關聯（圖2及3 )。 2.4.1 .問卷之評估：AWD 13卜138之服用於新近被診斷爲患有特發性癲癎症之]2隻狗內狗受 AWD ]3]-138之處理例外地展現良好的耐受性 -37- (34) (34)1324067 。於受傳統之抗癲癎藥處理且受AWD 131-138補療之17 隻狗內，被狗主觀察到的主要副作用是貪食症，此症發生於1 0個（59% )實例中，其中，7隻狗僅處在硏究之開端而已。受組合之苯巴比妥處理，且帶有高巴比妥血淸濃度水平（ 56.6-58.9eg/mL)之二隻狗則於投服AWD ]31· 138(劑量：40mg/kg AWD 13 卜]38 體重 / 每日）2-4 小時後，展示其後肢運動失調及淡漠，且於服用2小時後.，展示其血發濃度介於由5563.26至10858.45 ng/mL。於這些狗中之一隻狗中觀察到：於A WD服用後有咀嚼加增的情形。進一步之副作用則未見到。 2-4.3.跟進：AWD 131-138之投服於新近被診斷爲患有特發性癲癎之1 2隻狗內於正規之跟進檢驗期間，臨床及神經學檢驗仍維持正常。因有患有腸感染，一隻狗乃透過指示之獸醫服用 enrofloxacin，且於24小時後開始癲癎發作。俟移開此藥療後，不再有癲癎發作被觀察到。在血液學（紅血球、白血球及血球分類計數_)內，無不正常情況被發現到。 2.4.4.跟進：AWD 131-138之服用之患有慢性癲癎之17 隻狗內於正.規之跟進檢驗內，於]5隻狗內，臨床及神經學檢驗仍維持正常，於受組合之苯巴比妥處理之狗中之二隻狗中，業已被狗主觀察到之運動失調整可被證實。該二Λ -38- (35) (35)1324067 狗於投服A W D 1 3 1 - 1 3 8僅2 - 4小時後在其所有之4條腿中，帶有些微本體感受之短絀。於此時間點後，此二隻狗在臨床上顯現正常》—隻狗因肺部受感染，乃透過指示之獸醫接收青黴素-鏈黴素’並於藥療後變成淡漠。移開該額外之藥療即導致驟然之改善。於血液學（紅.血球、白血球、及血球分類計數）上未發現有不正常現象。血漿化學顯示不正常現象業已在硏究開始時及於加上處理期間存在。AP之上升發生於6隻狗中，ALT之上升發生於一隻狗中，GLDH之上升則發生於 3隻狗中’所有之其他被檢驗之參數仍保持在正常範圍內 3.討論 A WD 13卜138，一種新抗癲癎及焦慮減輕劑，乃在新近被診斷爲患有慢性特發性癲癎之狗內，於此臨床初步硏究中被評估，以試驗此物質之抗抽搐效果。類似於人類癲癎’動物可被挑選成患有抗藥物性癲癎發作之狗及患有藥物感受性癲癎發作之狗（L0SCHER,1997) 。於本硏究中，獲自受 AWD 131-138處理之狗的資料乃與來自受傳統抗癲癎藥療處理之結果作比較。爲了進行硏究’所有之狗必須符合下列二項主要標準：正常之臨床及神經學檢驗，在特別檢驗中不展示不正常狀況以及於開始處理前，出現二次以上之癲癎發作。於患有慢性癲癎之狗內’苯巴比妥之血淸濃度必須在治療範圍內。爲了使狗 -39- (36) 1324067 之來源寬廣，狗之挑選並不受品種、年齡、癲癎發作型類以及癲癎發作頻數等因素的影響。因此不同的品種及混種狗皆被包括在內。然而大種狗，例如德國狼狗或獵狗（ G e r m a n S h e p h e r d 〇 r R e t r i e v e 1· s )則代表性過高，它反映下列之已知事實：大種狗（>]5kg )受特發性癲癎之影響程度遠大於小型狗（PODELL et al. ]995)。

包括於本硏究於AWD 131-138處理內及於傳統藥療之回顧性評估內之硏究之所有部份內之大部份狗乃於其生命之第一及第三年間首次癲滴發作。幾位作者述及特發性癲癎大部份皆在此期間內開始（OLIVER 1987，OLIVER and LORENZ 1 9 93，CHRISMAN 1991，DE LAHUNTA 1 98 3, MARTINEK et al. 1970，CROFT 1965 and 1971, CENTER 1 9 8 6, CUNNINGHAM 19 7 1, SCHWARTZ-PORSCHE 1984 and FORRESTER et a]. 1989)。於本硏究中，—部份狗開始癲癎發作時之年齡年青或老於1至3歲。在近乎所有之群組中’帶有下列狀況之一隻老狗乃參與本硏究：此狗經臨床診斷爲患有特發性癲癎’但帶有正常之臨床及特別檢驗結果。即使因爲年老的關係而使診斷結果令人起疑，但 it些狗符合本硏究本發明之標準，且將資訊加於臨床初步硏究之廣泛方位上。爲欲接收有關存在於天然犬科特發性癲癎內之AWD 1 3 1 - i 3 8的理想劑量的資訊，開始硏究時，使所有之狗服用5mg/ kg體重’口服’每日二次，持續—星期。於第二星期後，於每隻狗內加倍此劑量。於未反應之狗內，將 -40- (37) 1324067 劑量增加至30m g/ kg體重，口服，每日二次。在速增加之單一案例中，無副作用被觀察到，且高劑可在處理開始時即使用。依照處理反應而修正之不亦可予使用於受傳統藥療之組群內。因此，不同之劃爲可供比較者。爲了下列之目的，AWD 131-138之血漿濃度乃量：於患有癲癎之狗口服單一劑量之新物質後，控動力學，以及於硏究期間，控制狗主之一效性。藥學展示血漿濃度之高度變異，此高度變異可能因物同之組織內展現不同之分佈而造成。於以 AWD 1 進行藥療後3星期以及於不同之時間點處，血漿濃同可變性亦發生。令人驚奇的發現的這樣的：在患癲癎，且受苯巴比妥處理及 AWD 131-138補療之最低値乃被發現。進一步之硏究必須予以執行以評使苯巴比妥及AWD 131-138間之交互反應發生而血漿濃度的話。血漿濃度與癲癎發作並無關聯。然用 AWD 1S1-138劑量徐徐增加之狗中，癲癎發作會發生，但僅是癲癎發作延緩會一段時間而已。因作用被觀察到，更積極之處理規劃可予引入未來之且增強患有特發性癲癎之狗的治療效果。於新近被診斷爲患有特發性癲癎之狗內使用 13卜138所促成之癲癎發作頻數的減少可與於狗內比妥或嘧啶進行處理所促成之癲癎發作相比較。苯及嘧啶酮處理結果之本回顧性評估結果乃與先前描劑量快量似乎同劑量處理規加以測制藥物物動力質在不 31-138 度之相有慢性狗內，估-假導成低而在服之減少爲無副實驗， I AWD 以苯巴巴比妥述之硏 -41 - (38) (38)1324067 究（SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1 9 8 5 )相一致。三處理組並未在三種藥物之抗癲癎效率上顯現任何具有重大意義之差異。計算癲癎發作頻數之減少（把未反應者排除在外 )顯示於處理前及於處理期間，三處理組之數値間存在著具有重大意義之不同。在受 AWD 131-138處理組內，癲癎發作減少之總百分率或多或少低於其他組內者。然而，在預期性初步硏究組內之病狗數低於回顧性組內之病狗數，因此可能影響作用。在處理規劃開始之際，投服較高劑量之AWD 13卜138可進一步改進新物質之抗抽搐效果ε 在患有慢性癲癎而受 AWD 1 3 1 - 1 3 8或溴化鉀加上治療之狗內，補療以其他物質會影響癲癎發作頻數。然而，在該二組中，狗病情獲得改善之程度卻類似。計算癲癎發作頻數（於未反應者排除在外）之結果顯示在該二組內，於處理前及處理期間，數値間並無重大之差異。未反應者之百分率高於新近被診斷預期患有癲癎之狗內者。除了癲癎發作頻數外，於處理前及處理期間之癲癎發作持續時間及嚴重性亦加以評估。於A W D 1 3 1 -1 3 8藥療期間，在1 /3以上案例內，癲癎大發作縮短。此現象在受苯巴比妥處理之狗內鮮少發現（約1 /1 0狗）。相反地，在受苯巴比妥處理之狗內，於藥療期間，發作持續時間之中間値乃增加。然而，在所有受檢驗之組群內，發作後期則縮短。除了發作及發作後期縮短以外，於受A W D 1 3 1 -1 3 8處理期間’單一癲癎發作事件之嚴重度亦減少。癲癎大發作乃改變成局灶性癲癎大發作，聚集性癲癎大發作之 -42- (39)1324067

發生乃告消：數減少。大ΐ A WD 1 ：在於副作用：貪食症（於丨之狗內，呈i 處理之案例丨過渡鎭靜 SCHWARTZ· 之狗內發生：苯巴比妥處〗療乃予停止常良好，特！別是已知患：減輕）。此1 及苯巴比妥: ，G L D H and 此肝酵素上：內被觀察到之病症內的：引起肝酵素_ 扼言之之狗內，新；效果。A W D 关，或每聚集性癲癎發那份狗主主觀地描述癲 N -1 3 8處理及傳統之藥之評估。不期望之副作開始處理時），而在二晃運動失調及高巴比妥 S被報導之嚴重副作用及步態不正常.（ PORSCHE et al. 1985 之運動失調可能係苯巴里所引來之副作用有時。使用 A W D 1 3 1 -1 3 8 引J是因爲狗兒從示顯現有焦慮行爲之狗中，此可被拿來作爲減輕焦慮之長期服用可能引起肝

作中之 αο 早 —. 癲癎發作次癎發作嚴重性減低〇療間之最 11 然的不同乃用鮮少被報導 > 其包含隻受苯巴比妥組合治療血淸濃度〇於苯巴比妥例如煩渴、貪食症 BUNCH et al. ] 198 2, ) 等皆未發生於述及比妥組合處理所造成 0 不被狗主接受 j 因此治時 > 狗主們之 — 致性非任何鎭靜〇更甚者 5 特隹 j»w 慮行爲更獲得改善 ( 活性之 — 指徵〇嘧 fl定調酵素可觀的上升 ( ALT AP) ( SCHWARTZ-PORSCHE et a] 1 98 5 )， •現象則未在受A W D 1 3 1 - 1 3 8單一處理之狗因此在解釋除了癲癎症以外之其他可能發生 :驗結果上，此現象（服用AWD 13〗-〗38不，升）可被認爲一大益處。本初步硏究第一次顯示：在患有特發性癲癎 3質AWD 131-138具有一強而有力之抗抽搐 1 3 1 - 8之效力等同傳統之抗癲癎藥物，例如 -43- (40) 1324067

苯巴比妥或嘧啶酮。當與傳統之抗癲癎藥作比較時長期服用 A WD 13 1-138時，耐受性良好，且觀察到之副作用較低。這些正性結果支持A W D 1 3 1 -1 3 8之發展成爲一有效之抗癲癎藥以供處理狗兒。意料之外的是，A WD ] 3 1 -1 3 8 對苯並二氮雜箪之受體展現非常低之親和力及部份激動活力，此現象乃轉譯成：在患者體內展現抗抽搐活力，但造成副作用之潛力則減少》使用較高數目之受處理動物及於處理開始之際使用較高劑量之AWD 131-138之結果可能導致更佳之臨床效率而不伴隨因劑量限制所造成之副作用。再者，來自臨床輪廓之觀察指出：除此之外，藥物可能在狗中展現減輕焦慮之效果。【圖式簡單說明】

圖 1 表示：於口服 20-30mg/kg AWD 131-138(單一治療）後，測得之 A WD 1 3 ]· 1 3 8血漿濃度，其中血漿濃度係以中間値及標準誤差加以表示。測量係於治療開始後 21日以及於治療期間之不同時間點處（介於30及90日 (<90曰）及>120日）進行。圖2展示：於新近被診斷出及患有慢性癲癎之狗內，治療（服用後2小時）之第一個月期間所顯露的 AWD 131-138血漿濃度（ng/mL)及癲癎發作之次數。圖3展示：於新診斷出患有特發性癲癎之狗內，於跟進檢驗期間，AWD 13]-138血漿濃度（ng/mL，於服藥後2 小時）及癲癎發作之次數。 -44 - (41) (41)1324067 參考資料 BARKER,丄{1973):

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Claims

1324067 拾、申請專利範I '丨，ΐ «ij日修正替換頁附件3 : 第92 1 27976號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國98年12月9曰修正 1-一種治療狗之特發性癲癎用之獸醫學組成物，它包含充當活性成份之( 4-氯苯基）-4- ( 4-嗎福啉基）-2,5-二氫-1Η-咪唑-2·酮或其生理上可接受之鹽類。 2. 如申請專利範圍第i項之獸醫學組成物，其中該組成物係供口服者。 3. 如申請專利範圍第i項之獸醫學組成物，其中該組成物係每日被投服1-5次者。 4. 如申請專利範圍第1項之獸醫學組成物，其中該活性成份之每日劑量爲由1至200mg/ kg。 5. 如申請專利範圍第1項之獸醫學組成物，其中該活性成份係與至少另一種活性成份被共同投服者。 6. 如申請專利範圍第5項之獸醫學組成物，其中該另外之活性成份乃選自苯巴比妥（phenobarbital)，嘧陡酮 (pyrimidone)及溴化鉀。 7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之獸醫學組成物，它係用於處理新近被診斷出之特發性癲癎者。 8. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之獸醫學組成物，它係用於處理抗藥性之特發性癲癎者。 1324067 附件4:第92127976 號專利申請案中文圖式替換本民國98年12月9日修正 842454 匕年〆月。' fi修正替換頁

血漿濃度AWD 131-138 12000η 10000 _ 8000 . 6000 . 4000 -2DOO -0 - 3857,05

21 days

< 90 days >120 days 1^24067

鬆-N—驩

令 ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ 令 ♦ 2000 4000 5000 8000 10000 12000 awd 131-138 (ng/mL) 1324067 ΓΙ V貝換替正修 3 098765432 ♦ ♦ ♦ ♦ I ♦ ♦ ♦ ♦ ♦♦ ♦分 44 ♦♦♦ ♦ 5000 100D0 15D00 2DD00 250D0AWD 131-138 雌濃度（ng/mL) 30000