TWI424849B - 供治療狗用之二氫化咪唑酮類 - Google Patents
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Description
本發明係關於經取代之二氫咪唑酮類，特別是[1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎福啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮](AWD 131-138)或其生理上可接受之鹽類於處理狗內癲癎及行為不正常上之用途。
在人類及動物，特別是狗及貓中，癲癎發作性失調症為最普遍之顱內病(OLIVER 1980,SCHWARTZ-PORSCHE 1984,et al. 1985,FREY 1989)。在狗及人類中，癲癎發作失調症之病率據估計為0.5-1%(US Department of Health,Education and Welfare 1977,JANZ 1979,et al. 1985,and RIEKKINGEN 1988,FORRESTER et al. 1989,SRENK et al. 1994)。癲癎有不同之同義詞，但係用來描述腦皮質內之突然，過度瞬間陣發性神經元放電(1993,JAGGY and STEFFEN 1995 a)。以機轉為基礎之瞭解已相當有進展，抑制性(BURNHAM 1989,1989)及激動性神經遞質(MCNAMARA 1988,DINGLEDINE et al. 1990)間之不平衡業已被述及(FENNER and HAAS 1989)。又，改變之離子通道及神經遞質受體功能似乎在癲癎之致病性上扮演一重大之角色(OWENS and KRIEGSTEIN 2001)。
癲癎發作被歸類為部份性或全身性癲癎發作，它帶有強迫性、陣攣性、或強迫性-陣攣性活性，造成或不造成意識之損失(SCHWARTZ-PORSCHE 1984)。癲癎被定義為特發性，當無基本之原因可被病理檢驗界定時(CUNNINGHAM 1971,DELAHUNTA 1983,MONTGOMERY and LEE 1983,SCHWARTZ-PORSCHE 1984 and CHRISMAN 1991)。症狀性癲癎係被顱內損傷或外神經性、代謝性擾亂所引起(JAGGY and STEFFEN 1995 b and c,PODELL et al. 1995,JAGGY and HEYNOLD 1996)。以狗作實驗，獲知於患有特發性癲癎之狗中，經診斷出大約45%案例帶有癲癎發作性失調症(JAGGY and STEFFEN 1995 a and c)，且所有狗中有5.3-8.0%帶有神經系統之疾病(SCHWARTZ-PORSCHE 1994,BERNARDINI and JAGGY 1998)。於帶有特發性癲癎之大部份犬齒類動物案例中，發現到全身性癲癎發作存在(80-90%)(SCHWARTZ-PORSCHE 1984,et al. 1985,BRAUND 1986,CENTER 1986,JAGGY and STEFFEN,1995 c)。然而，部份性癲癎發作亦可能發生(BREITSCHWERDT et al. 1979)。癲癎發作活力一般乃在1-3歲帶有特發性癲癎之狗內起動(CROFT 1965,CUNNINGHAM 1971,DE LAHUNTA 1983,FORRESTER et al. 1989,OLIVER and LORENZ,1993)。在某些動物種類中，遺傳被證明存在(OLIVER 1987,CHRISMAN 1991,OLIVER and LORENZ,1993,JAGGY and STEFFEN,1995 a)。
在狗內，僅有數種抗癲癎藥物，例如苯巴比妥，嘧啶酮及溴化鉀能夠成功地以生命長期治療方式加以使用(SCHWARTZ-PORSCHE 1984,FREY and SCHWARTZ-PORSCHE 1985,FREY 1986,SCHWARTZ-PORSCHE and1991,1994)。
然而，治療之結果在所有之案例中並非令人滿意。在大約三分之一案例中，藥物抗性被觀察到(SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1982,FREY and SCHWARTZ-PORSCHE 1985,et al. 1985,and SCHWARTZ-PORSCHE 1986,HEYNOLD et al. 1997)。又，使用苯巴比妥(phenobarbital)或嘧啶酮(pyrimidone)會引起副作用，例如過度催眠、運動失調、強迫性起搏、衰弱、貪食、煩渴及多尿(SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1982 and1995)。以溴化鉀治療之結果則導致易疲倦、厭食、頑固性便秘、胃炎及皮膚損傷(1995)。
較新之抗癲癎藥物，例如gabapentin或lamotrigine由於半衰期不夠長之原因不能用來於狗內治療癲癎(1994)，縱使這些藥物能夠成功地抑制由痙攣毒性樣戊四唑(PTZ)所引起之癲癎發作。此類藥物之另一例abecarnil(et al.,1990)，它顯示能抑制由PTZ所引起之癲癎發作，但不能用來治療癲癎。因此，現成之動物模式原則上可用來試驗是否個別藥物帶有可變成抗痙攣劑之潛力，然而，此類藥物卻不能預測藥物之臨床效率。短半衰期之問題更因為藥物通過腸道之時間，在狗內較人體內為快而變得加劇。
目前，有關試驗一種最古老之抗抽搐劑，phenytoin，之抗癲癎活力的臨床硏究正進行中，於此試驗上，phenytoin係以一持續釋出調合物之方式被投服，於狗內所作之進一步臨床硏究則用vigabatrin來進行(Speciale et al.,1991)。此化合物係因其所具之作用機制而予以選擇。此作用機轉涉及γ-胺基丁酸之代謝途徑受不可逆抑制。因此，由於不可逆之本性或機制，此藥物預期能展現不受長半衰期之存在影響的活性。單一之高劑量已知會不可逆性地阻斷γ-胺基丁酸之代謝性降解作用。然而，由於此藥物在狗內會產生不能接受之副作用，此硏究乃告失敗。
依據此資料，對於狗用之抗癲癎藥物的需求是顯而易知。此類新藥物必須在患癲癎症之狗(即患者)內展現治療癲癎活性。此類藥物亦必須特別在患有不能受現有藥物治療之癲癎症的狗內，展現治療活性。此外，此類藥物必須具有較佳之副作用輪廓，即，於治療時，必須產生較少之副作用。
AWD 131-138[1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎福啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮]係一帶有抗抽搐及減輕焦慮效果之新穎藥物(Rostock et al.,1998 a-d)。此藥物亦被證明能夠於狗及貓中，於靜脈注射戊四唑(PTZ)驟發試驗內，提高化學誘發之驟發閾。於狗內，20及40mg/kg劑量口服之結果增加驟發閾分別達39及118%(Bialer et al.,1999)。然如，如前所揭示，此模式並不能在患有癲癎症之狗內，預測藥物之臨床活性。於此PTZ試驗中，藥物係先予口服，然後於服藥後，於界定之時間點處輪注PTZ，直至最先誘發癲癎發作樣強迫性顫搐為止。誘發此類顫搐所需之PTZ的劑量(按體重增減)，其定義為抽搐性閾。藉比較受藥物處理之動物中的抽搐性閾與僅受賦形劑處理之對照實驗中之閾作比較來評估藥物之效果。藥物效果係以抽搐性閾之增加百分率來表示。固然上述者為證示對癲癎發作樣行為上展現某些活性之模式，PTZ並不在狗內誘發癲癎，由而限制了此類模式在有病動物上之可預測性。再者，由於試驗藥物投服及PTZ輸注間之嚴格的相互關係，資料並未指出是否試驗藥物可產生足夠長久之持續性血漿濃度以防護動物整日不受癲癎發作侵襲-假若藥物投服次數每月不超過1至3日。
AWD 131-138之作用機轉迄今仍未完全明瞭。在一廣泛之受體篩選作業中，人們發現到GABAA
受體之鍵聯部位對苯並二氮雜(benzodiazepine)之親和力很低弱。使用不同之選殖之人類GABA受體錯合物進行之電生理硏究指出：AWD在苯並二氮雜受體處充當低親和力部份催動劑而無型選擇性，使用AWD 131-138而獲得之最大刺激僅達diazepam效果之20%。針對藥理活性，使用專一性受體拮抗劑flumazenil來評估苯並二氮雜受體交互反應之促成作用。AWD 131-138之抗抽搐活性可被部份拮抗，而其減輕焦慮活性則於共同投服flumazenil後完全被拮抗。於癲癎發作及減輕焦慮試驗中之拮抗程度可與flumazenil對diazepam之抗抽搐及減輕焦慮活性的效果相匹配。這些資料指出：縱使親和性低，固有活性亦低，AWD 131-138與benzodiazepine受體間之交互作用可為藥理活性之主要機轉。然而，AWD 131-138之精神藥理輪廓則大不同於已知之苯並二氮雜催動劑。在一藥物區別硏究中，猴子並不證明AWD 131-138為苯並二氮雜一樣，但卻證明midazolam及diazepam為苯並二氮雜一樣。該缺乏苯並二氮雜樣精神藥理之事實亦在一自行投服範本中被證明，於此範本中，AWD 131-138，不像完全之苯並二氮雜催動劑，並不代替古柯鹼。該缺乏苯並二氮雜樣精神藥理之事實可能與帶有低固有活性之部份催動活性有關聯。AWD亦被發現具有微弱之鈣道阻斷效果。此機轉可促成抗抽搐活性(Rostock et al.,1998 a-d;Rundfeldt et al. 1998;Sigel et al.,1998；Yasar et al.,1999)。
在以本發明為基礎之硏究中，AWD 131-138之效率係於一臨床試驗，於患有癲癎症之狗內予以估計。更詳言之，將新近被診斷帶有特發性癲癎症而未受任何前處理之狗以及帶有特發性癲癎症之狗加以處理，前述之二種樣式之狗係對於傳統之抗癲癎藥療皆無反應者。又，以AWD 131-138及其他抗癲癎藥物進行組合式處理。此外，AWD 131-138及其他抗癲癎藥物之副作用輪廓上比較亦加以估計。令人驚奇的是，AWD 131-138被發現在新近被診斷患有癲癎症之物及對藥物具有抗性而患有癲癎症之物，在抑制癲癎發作效果上，具有高效率，又，AWD 131-138即使長期投服後仍具有良好之耐受性，且相較於傳統之抗癲癎藥物，所觀察到之副作用較少。再者，AWD 131-138有效於治療狗內之行為不正常，特別是與焦慮有關聯者，即恐懼行為，例如對人或環境之未預料性侵犯。
首先，本發明之第一方法乃為[1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎福啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮](AWD 131-138)或其生理上可接受之鹽類之用作活性成份以製造治療狗內癲癎用之藥物。本發明之第二方法乃為AWD 131-138之用作活性成份以治療狗內之行為不正常。
本發明之藥物可以任何適宜之途徑予以投服，例如腸胃外、經口、鼻內、肺內投服。就實務目的而言，然而，經口投服為合宜者。
藥物每日可予投服一或數次，例如1-5次/每日，每日投服1-3次為特別合宜者。活性成份之劑量為治療有效劑量，即，足以舒緩或消除癲癎症狀及/或行為不正常之劑量。每日劑量宜為1-2000mg/kg，更宜為5-100mg/kg。劑量可予改變以適應個別患者之需要。活性成份通常以藥用組成物之方式予以投服，此組成物包含活性成份及藥學上可接受之載體，稀釋劑及/或佐劑。
若需要時，活性成份亦可與至少一種另外活性成份共同投服。該令外之活性成份或選自其他抗癲癎藥物，例如，苯巴比妥，嘧啶酮及溴化鉀。
本發明之藥物可用於處理任何類型之癲癎症，例如特發性或症狀性癲癎。特別合宜者乃為特發性癲癎之治療，例如新近診斷出之特發性癲癎或業已建立之特發性癲癎等之治療，特別是抗藥性癲癎(它不能被傳統抗癲癎藥物治療)之治療。
本發明之藥物可用於處理行為不正常，特別是焦慮。
處理上所帶來之一令人驚奇的優點是：引起不期望之行為副作用(例如催眠作用)的危險性乃降低。又，投服藥物是不會誘發肝酵素活性，因此不會隱藏其他伴隨之病症。
又，本發明將藉下列之圖表及實例加以說明。
於本硏究中，取患有特發性癲癎之111隻狗加以檢驗。於初步硏究中，取29隻狗，處理以AWD 131-138。於新近診斷出患有特發性癲癎之12隻狗(新近診斷之狗)內，使用AWD 131-138起動最初之抗抽搐處理。於患有慢性癲癎且對傳統處理無回應之另外17隻狗內，加入AWD 131-138進行處理(加上處理)。回想起來，吾人評估82隻患有特發性癲癎之狗。70隻新近診斷之狗被處理以已建立之抗癲癎藥物，苯巴比妥或嘧啶酮。在患有慢性癲癎而於受該二藥物處理後仍無任何改進之殘餘的12隻狗中，補服以溴化鉀(表1)。
本調查之第一部份代表一臨床引導硏究，所試驗之藥物為AWD 131-138[1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎福啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮]。有癲癎發作失調症歷史之29隻狗被診斷為特發性癲癎。
於這些狗之12隻中，特發性癲癎重新加以診斷。在演出前，這些狗未受處理，但僅接收AWD 131-138之單治療(表1)。於受AWD 131-138處理4個月後，這些狗中之一展示癲癎發作頻數未見改進(減少)，因此補服以苯巴比妥(4mg/kg-體重，口服每日劑量)。
於演出前，所有之狗展示二次以上之全身性癲癎發作。在所有之案例中，狗主觀察癲癎大發作，其中5隻狗發展出聚集性癲癎發作。除了在3隻狗發現有全身性癲癎發作以外，局灶性癲癎發作亦被觀察到(表2)。在12隻未受處理之狗內所展現之癲癎發作頻數乃由每月發作8次至每8個月發作一次不等。
於演出前，將17隻患有慢性癲癎之狗處理以苯巴比妥或嘧啶酮，該等17隻狗呈未反應該傳統之藥療。處理時期範圍乃由3個月至5年(中間1.5年，平均及標準偏差1.6±1.3年)。於引導硏究期間，這些狗接收苯巴比妥或嘧啶酮及AWD 131-138之組合治療(表1)。
這些狗中有11隻乃受苯巴比妥之處理，其每日劑量為由6至23mg/kg體重口服(中間值10.7，平均及標準偏差12.9±6.6mg/kg)。苯巴比妥之血清濃度測知乃介於19.5至58.9μg/ml之間(中間值26.5，平均及標準偏差32.0±13.6μg/ml；參考值15-45μg/ml，此值係被FARNBACH 1984所建立者)。
將殘餘之六隻狗處理以嘧啶酮，其每日投服劑量為由25至53mg/kg體重，口服(中間值45.5，平均及標準偏差42.8±8.9mg/kg)。在這些案例中，苯巴比妥之血清濃度為由23.2至27.4μg/ml間(中間值23.7，平均及標準偏差24.8±1.8μg/ml)。
於所有之案例中觀察癲癎大發作，其中有15隻狗發展出聚集性發作，而8隻狗則呈現存活或急性狀態癲癎。除了全身性癲癎發作以外，在5隻狗內觀察到局灶性癲癎發作，在2隻狗內觀察到複雜部份性癲癎發作(表2)。在這些17隻狗內之癲癎發作頻數乃介於每月6次癲癎發作至每6個月癲癎發作一次。
於本硏究之第二部份中，將取自帶有特發性癲癎之82個已有文件證明之案例(狗)的資料作回顧性分析。
這些狗中有70隻狗新近被診斷出患有特發性癲癎，且於演出前不受處理。所有之狗於受處理前帶有二次以上癲癎發作。將這些狗中之44隻狗處理(投服)以苯巴比妥，其每日劑量介於4至13mg/kg體重，口服(中間值5.0，平均及標準偏差6.0±2.4mg/kg)。血清濃度介於4.6-33.2μg/ml(中間值17.2，平均及標準偏差18.4±7.2μg/ml)。
將26隻狗處理以嘧啶酮，其接收劑量為由24至70mg/kg體重，口服(中間值60.0，平均及標準偏差51，0±13.4mg/kg)。苯巴比妥之血清濃度介於5.9~37.5μg/ml間(中間值18.3，平均及標準偏差13.7±10.2μg/ml)。
於受處理前，所有之狗至少有二次以上之癲癎發作。在大部份狗(n=61)中，觀察到全身性癲癎發作(癲癎大發作)。19隻狗在其癲癎發作歷史中，患有聚集性發作，且有7隻狗於狀態性癲癎之急性期中或於痊癒後被提及。13隻狗患有局灶性癲癎，且在3隻狗中，複雜部份性癲癎發作被描述(表3)。
患有慢性癲癎症之12隻狗於演出前已被處理以苯巴比妥或嘧啶酮3月至3年(中間值0.5年，平均及標準偏差1.7±0.9年)，但對此藥療未有反應。於焉，這些狗接收額外之藥物，溴化鉀。
這些狗中之8隻狗乃受苯巴比妥之處理，其每日劑量由6至17mg/kg體重，口服(中間值9.5，平均及標準偏差10.0±3.2mg/kg)，具血清濃度經測量得知介於18.7至41μg/ml(中間值24.6，平均及標準偏差27.2±8.4μg/ml)。
剩餘之4隻狗乃受嘧啶酮之處理，其每日劑量為由50至70mg/kg體重，口服，(中間值60.0，平均及標準偏差60.0±7.0mg/kg)。在這些案例中，血清濃度乃介於由24.5至36.2μg/ml(中間值30.4，平均及標準偏差30.4±5.9μg/ml)。
將溴化鉀以40-60mg/kg體重，口服之每日劑量(中間值41，平均及標準偏差42.6±5.4mg/kg)予以給藥，溴化物濃度介於由0.6至1.4mg/ml(中間值0.9，平均及標準偏差1.0±0.3mg/ml；治療範圍1.0-2.0mg/ml，此模式係被PODELL及FENNER 1993所建立)。
在所有之狗中，觀察全身性癲癎發作(癲癎大發作)之情形。7隻狗在其癲癎發作歷史中。患有聚集性癲癎發作，而6隻狗則於狀態性癲癎之急性期中或於痊癒後被提及。6隻狗患有局灶性癲癎發作，且在一隻狗中，複雜局灶性癲癎發作被述及(表3)。
本計劃之設計要點乃在於7至9個月之期間進行預期性硏究。在死亡之案例中，觀察期間較短(見結果)。癲癎發作之頻數，嚴重性及持續時間，第一次癲癎發作開始時患者之年齡以及先前或進行中之抗癲癎處理等乃就各案例加以記錄(見1.1)。癲癎發作乃依據狗主人之觀察及影像監視(表2)加以歸類(HEYNOLD et al. 1997,BERNARDINI and JAGGY 1998,BERENDT and GRAM 1999,THOMAS 2000)。
特發性癲癎之診斷係依據正常之身體及神經發現及正常之特別檢驗，所有之狗皆受過標準化之身體及神經檢驗(JAGGY and TIPOLD 1999)。在所有之案例中，血液作業包括血液學(紅血球、白血球及差別血球分類計數)及血液化學(丙胺酸轉移酶(ALT)、鹼性磷酸酯酶(AP)、麩酸鹽脫氫酶(GLDH)、氨、葡萄糖、尿素、肌酸內鹽、總血清膽紅素、膽固醇、血清白蛋白、鈣、鈉及鉀)。苯巴比妥之血漿濃度(ALOMED,Radolfzell)則藉一外部實驗室加以分析。進一步之特別檢驗並不在所有之狗內進行，但包括腦脊髓液，頭顱之電腦體層成像，胸部之EEG及X-射線等之檢驗(表4)。在上述之二案例中，特發性癲癎乃藉組織病理學加以確定。
在所有之案例中AWD 131-138處理係以5mg/kg體重劑量每日口服二次經一星期之方式開始。在第二星期中，於每隻狗內將劑量增加至10mg/kg體重。假若癲癎發作仍然被觀察到，則將劑量增加至30mg/kg體重，一日投服二次。
於以AWD 131-138進行處理後，緊接著進行首次追蹤檢驗，接著每隔6或8星期或視癲癎發作之各別出現而作檢驗，進行包括血液作業之一臨床或神經檢驗。於硏究期間，所有之狗主手中持有一筆記本，詳細記述出現之癲癎發作，包括頻數，持續時間及嚴重度，行為改變，其他藥物治療及可能觀察到之副作用。在這些時間點時，將AWD 131-138及具代謝性之血漿濃度加以測量。
於以AWD 131-138進行處理之第二個月後，狗主乃針對癲癎發作發展及副作用：於服用AWD後出現催眠、貪食症、多尿及煩渴、嘔吐、下瀉、厭食、態度改變、不安靜，咀嚼加增、對狗主或其他狗出現侵犯性，以及步態不正常。
於開始處理時，於2隻狗內，以AWD 131-138單一治療進行藥物動力學硏究，且於4隻內，以AWD 131-138及苯巴比妥或嘧啶酮之組合治療進行藥物動力學硏究。所有之狗接收5mg/kg體重AWD 131-138。每隔2時取出血液共三次。使用HPLC/質譜分析法來測量AWD 131-138及其代謝物之血漿濃度，於緊隨之檢驗期間，使用相合之方法作為一致性對照組。於口服AWD 131-138後，2及12小時，取出血液。
將於該硏究部份內獲得之資料作為對照組。在所有受傳統藥療之82個案例(見1.1.2.)中，將癲癎發作之歷史，嚴重度及持續時間，癲癎發作初起及抗癲癎處理時之年齡等記錄於各案例中。依據狗主之觀察及視頻監視來分類癲癎發作。
所有之狗皆受一標準化之身體及神經學檢驗(JAGGY and TIPLD 1999)。於所有狗中，進行血液作業，它包括血液學及血液化學(見1.2.1.)。藉標準方法分析苯巴比妥(ALOMED,Radolfzell)及溴化鉀(GesellschaftEpilepsieforschung E.V.,Bielefeld)之血清濃度。其他特別之檢驗包括頭顱之電腦體層成像，腦脊髓液，EEG及胸部之X-射線等之檢驗(表6)。
假若所有進行之檢驗皆在正常限度內，則分別診斷為疑似特發性癲癎。狗主人乃被問及下列之事項：有關處理前及後之癲癎發作頻數、持續時間及嚴重度等之臨床觀察及治療結果，觀察期間為1個月及9個月間。
使用統計軟體封裝for來計算各組中之敘述性參數，例如年齡之平均值、中間值及標準偏差，癲癎發作初起時之年齡，處理開始時之年齡，苯巴比妥或嘧啶酮之劑量，包括其血清濃度。處理前及處理期間所呈現之癲癎發作頻數間的差異之有效值乃藉Wilcoxon Signed Rank test，使用而予以計算，為精確起見，使用成對複製(雙重份)，將有效值之水平選定為p=0.05。藉ANOVA(3組)或Fisher’s exact test(2組)進行處理組間之比較。
於演出前，癲癎發作頻數乃介於由每個月發作8次至每8個月發作一次(中間值1.6)。於以AWD 131-138進行單一治療期間，每個月之癲癎發作頻數乃由癲癎發作之受完全控制至每個月發作9次(中間值0.71)(表7)。在這些12隻狗中之9隻中，觀察到有癲癎發作減少之情形。計算這些9隻狗中之數值，並排除未反應者，得知於處理前每月之中間發作頻數為1.7，而於AWD 131-138藥療期間此中間值為0.55。於這些狗中癲癎發作頻數之改進在統計上顯得有重大意義(p＜0.05)。於反應者內之癲癎發作減少的百分率為49.8%，此值係以平均值加以表示(表7)。
有一隻狗(它於受處理前，癲癎發作5次)於9個月之觀察期間保持未癲癎發作(依照狗主之新資料，此狗發癲癎發作已有17個月之久)。12隻狗中有4隻狗(33%)之癲癎發作頻數的減少率值已達50%以上(表7)。3隻狗(25%)被認為未反應者，未反應者之定義是：於受處理期間，既不展示發作頻數減少，亦不展示發作頻數增加之狗。這些3隻狗中之一隻狗乃於接收30mg/kg劑量之AWD 131-138首次藥療後(它於接收藥療後2小時，其AWD 131-138在血漿中之濃度為3997.5ng/ml)，死於狀態性癲癎症下。一隻狗病狀惡化，但經以苯巴比妥補療後，其病狀即獲得改善。
單一治療處理性(2.2.1.-2.2.2.)之比較並未顯示AWD 131-138，苯巴比妥或嘧啶酮之抗癲癎效率間有任何重大之差異，只證示治療均等而已。
於以苯巴比妥或嘧啶酮進行之未成功的處理期間，每月之癲癎發作頻數乃由每個月發作8次至每6個月發作1至4次不等(中間值)。於以AWD 131-138進行之加上處理期間，每月之癲癎發作頻數則由0至發作9次不等(中間值2.0)(表8)。於這些17隻狗中之10隻中，觀察到癲癎發作減少。計算這些10隻狗中之數值，然後排除反應者，即得知：於處理前，每月之中間癲癎發作頻數為2.4，而於以AWD 131-138進行處理期間，平均值則為1.1。這些狗中之癲癎發作頻數的改良在統計上有重大意義(p＜0.05)。在反應者內之癲癎發作降低率為47.2%，此值係以中間值之方式表示(表8)。
6隻狗顯示其癲癎發作減低百分率達50%。一隻狗(6%)完全不患有癲癎。此狗係於8 1/2歲時初起癲癎發作，每月呈現1至4次聚集性癲癎發作。於以AWD 131-138進行組合治療3個月後，此狗因患白血病而被處以安樂死。其他二隻狗在處理開始之際仍呈現二次發作，但在剩餘之觀察期間則不再呈現癲癎發作。剩餘之11隻狗中有4隻狗展現發作減低百分率在50%以下，7隻則被認為無反應者。此群組中之9隻患有癲癎之狗並未死亡或未反應狗主之要求，於狗呈現狀態性癲癎之情況下予以安裝死。該9隻狗中之2隻乃依組織病理學予以檢驗。結果，未驗測到有神經外或神經損傷。另一隻狗乃於coumarin中毒後死亡。於這些狗中，處理觀察期乃降低至2至8個月。
於處理前，癲癎發作乃以由每個月發作7次至每6個月發作一次之頻數(中間值1.6)呈現(表7)。於以苯巴比妥進行治療期間，每月之發作頻數乃由0至10次發作不等(中間值0.59)。於這些44隻狗中之32隻狗中，癲癎發作次數之減低被觀察出來。計算這些32隻狗內之數值，並排除未反應者，發現到：於處理前，每月之中間發作頻數為1.68，而於以苯巴比妥進行藥療期間，此中間發作頻數為0.42。使用相同之計算，顯示：在這些狗內之發作頻數的改善，在統計上顯出有重大的意義。在反應者內之發作減低的百分率乃為72.4%，此值係以平均值表示(表7)。
這些44隻狗中之9隻狗(20%)於受處理期間無癲癎發作。於28隻狗(64%)內，觀察到發作減低率達50%以上，12隻狗(27%)被認為未反應者。這些組群中之10隻狗乃死亡，或於狗主之要求下，於狀態性癲癎症之情況下予以安樂死。3隻額外之狗則因患有除了癲癎以外之病症而予以安樂死。
於這些26隻狗中，癲癎發作呈現，其頻率由每個月10次之每5個月一次(中間值1.75)(表7)。於嘧啶酮處理期間，癲癎發作頻率每個月由0至12次(中間值0.39)。然而，這些癲癎發作頻數減低在統計學上並未能達到重大之意義。在這些26隻狗中之19隻狗，其癲癎發作頻數減低情形被觀察到。計算這些19隻狗中之癲癎發作數值，並排除未反應者，則於處理前每月之中間發作頻數為2.0，於以苯巴比妥藥療期間，發作頻數則為0.29。在這些狗中發作頻數之改進(減低)在統計學上達到重大之意義(p＜0.05)。於反應者內之癲癎發作減低頻數之百分率為75.1，它係以中間值之方式表示(表7)。
於嘧啶處理期間，4隻狗(15%)無癲癎發作。於16隻狗(62%)中，發作頻數減低百分率高於50%。7隻狗(27%)被視為無反應者。這些組群中之10隻死亡或於狗主之要求下，於狀態性癲癎之情況下被處以安樂死。
對苯巴比妥或嘧啶酮藥療未有反應之12隻狗補充以溴化鉀之藥療。癲癎發作頻數由每個月發作13次至每第二個月發作一次(中間值3.0)。於組合治療期間，發作頻數由每個月11次至每8個月一次(中間值1.9)不等(表8)，癲癎發作減低頻數在統計學上並未達到重大之意義。於12隻狗中之7隻狗，癲癎發作減低頻數被觀察到。計算這些7隻狗中之癲癎發作減低頻數，然後排除未反應者，得知於處理前，每個月中間癲癎發作頻數為3.0，而於以溴化鉀進行加上處理之期間，中間癲癎發作頻數則為0.8。於這些狗中之癲癎發作頻數的改善(減低)在統計學上已達到重大之意義(p＜0.05)。未反應者內之癲癎發作減少的百分率乃為59.7%，它係以中間值表示(表8)。於5隻狗(42%)中，癲癎發作頻數之減低高於50%，另5隻則被認為無反應者。這些群組中之6隻狗若非死亡，即應狗主之要求，於具狀態性癲癎下被處以安樂死。
將患有慢性癲癎症之狗主受處理組，依Fisher’s exact test作比較，證示二種加上處理規劃(即受AWD 12-281或溴化鉀加上治療之二組)之抗癲癎效率並無任何意義重大之差異。
於此狗組中，於演出前癲癎發作之持續時間乃由半分鐘至10分鐘不等。於以AWD 131-138進行單一治療期間，癲癎發作持續時間亦由半分鐘至10分鐘，但中間值則為2.5分鐘。在5個案例中，癲癎發作持續時間乃減低12及50%(中間值38%)。
於演出前，於全部12隻狗中，觀察帶來行為改變之癲癎發作後期，如癲癎發作後期乃介於10分鐘至24小時。於4隻狗中，癲癎發作後時間減低50至75%。
12隻狗主中之9位主觀地敘述癲癎發作嚴重度的減低。於演出前，所有之狗患有癲癎大發作(表2)，此大發作於5隻狗中延伸至聚集性癲癎發作。於受AWD 131-138處理期間，二隻狗僅發展出灶局性癲癎發作。一隻狗則從未呈現聚集性癲癎發作，其他4隻狗則於每聚集性癲癎發作中呈現減低之癲癎發作次數(中間值45.3%減低率)。
於以苯巴比妥或嘧啶酮進行之傳統單一治療期間，17隻狗內之癲癎大發作持續時間乃介於由30秒至10分鐘(中間值2.0分鐘)(表9)。於受AWD 131-138之補療後，癲癎發作之持續時間乃稍微減低由30秒至5分鐘，其中間值為2.0分鐘。於3隻狗中，癲癎發作時間減低由40至50%。
於所有之狗中，於演出前觀察帶來行為改變之癲癎發作後期，此發作後期乃介於30分鐘至48小時(中間值8.5)。於受AWD 131-138處理期間，此時間乃介於10分鐘至24小時(平均值5.5小時)，此乃因為於10隻狗中，此時間乃縮短30至75%(中間值54%)。
於17個案例之8個案例中，狗主主觀地敘述癲癎發作嚴重度的減低。所有之17隻狗於受AWD 131-138處理前，呈現癲癎大發作，此大發作於15隻狗中延伸成聚集性癲癎大發作及/或於8隻狗中，延伸成狀態性癲癎(表2)。於將額外之AWD 131-138投服於9隻狗後，病灶性癲癎發作乃部份取代癲癎大發作。在3隻狗中，聚集性癲癎發作不再發性，而每聚集性發作中之發作次數則於額外之4個案例中減少21及64%間(中間值39.5%)。於處理2個月後，一位狗主報導癲癎發作嚴重度惡化(增加)，因此驟然停止服用AWD 131-138。但無任何副作用出現於狗上。於另一隻狗內，於處理4個月而無倂發症出現之情況下，應狗主之要求，AWD服用量乃徐徐予以減少。
於處理前，發作(ictus)之持續時間乃由0.5至10分鐘(中間值4.0分鐘)(表9)。大部份案例內之平均時間為2至3分鐘。於苯巴比妥服用期間，主要之癲癎發作情節的持續時間亦由0.5分鐘至10分鐘不等，但中間值則為5.0分鐘。在未變成無發作之僅僅4隻狗中，觀察到之發作縮短33至50%。
帶來行為改變之發作後期則於39隻內，於處理前予以觀察，此發作後期乃介於由10分鐘至24小時(中間值3.5小時)。於苯巴比妥服用期間，發作後期乃減少至5分鐘至24小時(平均值3小時)。於8隻狗中，此時期被縮小由30至65%(中間值43%)。
於未變成無癲癎發作之24個案例中，狗主主觀地報導發作嚴重度減少。於演出前40隻狗患有癲癎大發作，此癲癎大發作延伸成聚集性癲癎發作，而於4隻狗中延伸為狀態性癲癎(表3)。於6隻狗受苯巴比妥藥療期間，狗主觀察到有局灶性癲癎發作而非癲癎大發作呈現。於9隻狗中之3隻狗，聚集性癲癎發作之發展停止。於4隻狗中之3隻狗中，不再有狀態性癲癎發生。依照狗主報導，於11隻狗中，癲癎大發作活性仍保持不變或嚴重度增加。
於這些26隻狗內，於演出前，發作(ictus)持續時間乃由0.5分鐘至10分鐘(中間值1.5分鐘)(表9)。於大部份案例中。平均時間為2至3分鐘。於嘧啶酮治療期間，發作持續時間乃由0.5分鐘至10分鐘不等(中間值：1.0分鐘)，且僅於2隻狗內減少(30%)。
於演出前，於22隻狗內觀察發作後訊號，此發作後訊號乃介於15分鐘至48小時(中間值5小時)。於嘧啶酮服用期間，發作後期持續10分鐘至48小時(中間值4.5小時)。發作後期之持續時間於5隻狗內，乃縮短由25至65%(中間值40%)。
於未變成無發作之22案例中之10案例中，狗主主觀地報導癲癎發作嚴重性之減少。於受處理前，25隻狗患有癲癎大發作，此癲癎大發作在9隻狗內延伸成聚集性癲癎發作，在3隻狗內延伸成狀態性癲癎(表3)。於嘧啶酮服用期間，狗主在二隻狗內觀察到局灶性癲癎發作而非癲癎大發作。於10隻狗中之5隻狗中，每聚集性癲癎發作之癲癎發作頻數乃減少23及50%間(中間值37.5%)。於所有之3隻狗中，狀態性癲癎未被觀察到，依據狗主報導，於2隻狗中癲癎發作之嚴重度增加。
2.2.2.3.患有慢性癲癎之狗及以溴化鉀進行之加上處理於受苯巴比妥或嘧啶酮單一性治療處理之12隻狗內，發作持續時間乃由1.0分鐘至13分鐘不等(中間值3.0分鐘)(表9)。在大部份案例中，平均時間為1至3分鐘。於以溴化鉀進行補療後，發作之持續時間乃由1.0分鐘至10分鐘不等(中間值2.0分鐘)。於3隻狗內發作之持續時間減少40至50%。
於演出前，於10隻狗內觀察發作後訊號，此訊號乃介於半小時至24小時之間(中間值6.0小時)。於以溴化鉀進行組合治療之期間，發作後期乃由15分鐘至24小時不等(中間值5.5小時)。於2隻狗內，發作後期之持續時間縮小(50及75%)。
於12個案例內，狗主主觀地報導癲癎發作嚴重度減少。於組合治療前，所有之12隻狗患有癲癎大發作，此大發作於6隻狗中發展成狀態性癲癎，於7隻狗中發展成聚集性癲癎發作，於補療以溴化鉀後，上述之二種發展性癲癎不再於6隻狗內發生。於一隻狗內，狗內提及到癲癎發作嚴重性增加。
於參與以AWD 131-138進行初步硏究之6隻狗中，藥物動力學硏究乃予執行。於投服後2，4及6小時後，測量AWD 131-138在血漿樣品內之濃度。其結果之摘要乃述及於表10內。在所有之案例中，AWD 131-138之最初劑量為5mg/kg體重口服。
為欲控制狗主之一致性，乃於服藥2及12小時後開始進行處理，於開始處理3星期後，首先測量AWD 131-138血漿濃度。在11案例中，於口服2小時後，濃度範圍乃介於53.28及8619.4ng/mL(中間值2585.0，平均及標準誤差3356.3±3290.3ng/mL(圖1及2)之間。AWD 131-138劑量在8隻狗內乃10mg/kg體重(於8隻狗內)，15mg/kg體重(於2隻狗內)以及20mg/kg體重(每次二次，於一隻狗內)間不等。在該於口服12小時後之時間點處，血漿濃度在所有之12隻狗內乃介於5.4及1139.2ng/mL(中間值218.1，平均及標準誤差377.5±406.0ng/mL(圖1)間。於不同之時間處，於各狗內執行進一步之對照檢驗。於口服2小時後，血漿濃度乃介於53.28及10737.41ng/mL間不等(圖1及3)。血漿濃度及癲癎發作頻數間並無關聯(圖2及3)。
患有慢性癲癎症且接受加上處理之17隻狗，於服藥2小時，其血清濃度介於279.6至10613.7ng/mL間(中間值2992.4，平均及標準偏差3896.1±3339.2ng/mL)(圖2)。AWD 131-138劑量乃由10mg/kg體重(於15隻狗內)及15mg/kg體重(於二隻狗內)間，每日服用二次，不等。於服藥12小時後，血漿濃度乃介於7.57及5873.04ng/mL間(中間值179.3，平均值644.0)。於不同之時間點處，對此組群執行進一步之對照檢驗。於口服二小時後，血漿濃度乃介於156.46及26710.58ng/mL間不等(圖1)。然而，直到此時間點處，AWD 131-138之治療範圍才為人所知。血漿濃度及癲癎發作頻數並無關聯(圖2及3)。
狗受AWD 131-138之處理例外地展現良好的耐受性。於受傳統之抗癲癎藥處理且受AWD 131-138補療之17隻狗內，被狗主觀察到的主要副作用是貪食症，此症發生於10個(59%)實例中，其中，7隻狗僅處在硏究之開端而已。受組合之苯巴比妥處理，且帶有高巴比妥血清濃度水平(56.6-58.9μg/mL)之二隻狗則於投服AWD 131-138(劑量：40mg/kg AWD 131-138體重/每日)2-4小時後，展示其後肢運動失調及淡漠，且於服用2小時後，展示其血漿濃度介於由5563.26至10858.45ng/mL。於這些狗中之一隻狗中觀察到：於AWD服用後有咀嚼加增的情形。進一步之副作用則未見到。
於正規之跟進檢驗期間，臨床及神經學檢驗仍維持正常。因有患有腸感染，一隻狗乃透過指示之獸醫服用enrofloxacin，且於24小時後開始癲癎發作。俟移開此藥療後，不再有癲癎發作被觀察到。在血液學(紅血球、白血球及血球分類計數)內，無不正常情況被發現到。
於正規之跟進檢驗內，於15隻狗內，臨床及神經學檢驗仍維持正常，於受組合之苯巴比妥處理之狗中之二隻狗中，業已被狗主觀察到之運動失調整可被證實。該二隻狗於投服AWD 131-138僅2-4小時後在其所有之4條腿中，帶有些微本體感受之短絀。於此時間點後，此二隻狗在臨床上顯現正常。一隻狗因肺部受感染，乃透過指示之獸醫接收青黴素-鏈黴素，並於藥療後變成淡漠。移開該額外之藥療即導致驟然之改善。
於血液學(紅血球、白血球、及血球分類計數)上未發現有不正常現象。血漿化學顯示不正常現象業已在硏究開始時及於加上處理期間存在。AP之上升發生於6隻狗中，ALT之上升發生於一隻狗中，GLDH之上升則發生於3隻狗中，所有之其他被檢驗之參數仍保持在正常範圍內。
AWD 131-138，一種新抗癲癎及焦慮減輕劑，乃在新近被診斷為患有慢性特發性癲癎之狗內，於此臨床初步硏究中被評估，以試驗此物質之抗抽搐效果。類似於人類癲癎，動物可被挑選成患有抗藥物性癲癎發作之狗及患有藥物感受性癲癎發作之狗(,1997)。
於本硏究中，獲自受AWD 131-138處理之狗的資料乃與來自受傳統抗癲癎藥療處理之結果作比較。為了進行硏究，所有之狗必須符合下列二項主要標準：正常之臨床及神經學檢驗，在特別檢驗中不展示不正常狀況以及於開始處理前，出現二次以上之癲癎發作。於患有慢性癲癎之狗內，苯巴比妥之血清濃度必須在治療範圍內。為了使狗之來源寬廣，狗之挑選並不受品種、年齡、癲癎發作型類以及癲癎發作頻數等因素的影響。因此不同的品種及混種狗皆被包括在內。然而大種狗，例如德國狼狗或獵狗(German Shepherd or Retrievers)則代表性過高，它反映下列之已知事實：大種狗(＞15kg)受特發性癲癎之影響程度遠大於小型狗(PODELL et al. 1995)。
包括於本硏究於AWD 131-138處理內及於傳統藥療之回顧性評估內之硏究之所有部份內之大部份狗乃於其生命之第一及第三年間首次癲癎發作。幾位作者述及特發性癲癎大部份皆在此期間內開始(OLIVER 1987,OLIVER and LORENZ 1993,CHRISMAN 1991,DE LAHUNTA 1983,MARTINEK et al. 1970,CROFT 1965 and 1971,CENTER 1986,CUNNINGHAM 1971,SCHWARTZ-PORSCHE 1984 and FORRESTER et al. 1989)。於本硏究中，一部份狗開始癲癎發作時之年齡年青或老於1至3歲。在近乎所有之群組中，帶有下列狀況之一隻老狗乃參與本硏究：此狗經臨床診斷為患有特發性癲癎，但帶有正常之臨床及特別檢驗結果。即使因為年老的關係而使診斷結果令人起疑，但這些狗符合本硏究本發明之標準，且將資訊加於臨床初步硏究之廣泛方位上。
為欲接收有關存在於天然犬科特發性癲癎內之AWD 131-138的理想劑量的資訊，開始硏究時，使所有之狗服用5mg/kg體重，口服，每日二次，持續一星期。於第二星期後，於每隻狗內加倍此劑量。於未反應之狗內，將劑量增加至30mg/kg體重，口服，每日二次。在劑量快速增加之單一案例中，無副作用被觀察到，且高劑量似乎可在處理開始時即使用。依照處理反應而修正之不同劑量亦可予使用於受傳統藥療之組群內。因此，不同之處理規劃為可供比較者。
為了下列之目的，AWD 131-138之血漿濃度乃加以測量：於患有癲癎之狗口服單一劑量之新物質後，控制藥物動力學，以及於硏究期間，控制狗主之一效性。藥物動力學展示血漿濃度之高度變異，此高度變異可能因物質在不同之組織內展現不同之分佈而造成。於以AWD 131-138進行藥療後3星期以及於不同之時間點處，血漿濃度之相同可變性亦發生。令人驚奇的發現的這樣的：在患有慢性癲癎，且受苯巴比妥處理及AWD 131-138補療之狗內，最低值乃被發現。進一步之硏究必須予以執行以評估-假使苯巴比妥及AWD 131-138間之交互反應發生而導成低血漿濃度的話。血漿濃度與癲癎發作並無關聯。然而在服用AWD 131-138劑量徐徐增加之狗中，癲癎發作之減少會發生，但僅是癲癎發作延緩會一段時間而已。因為無副作用被觀察到，更積極之處理規劃可予引入未來之實驗，且增強患有特發性癲癎之狗的治療效果。
於新近被診斷為患有特發性癲癎之狗內使用AWD 131-138所促成之癲癎發作頻數的減少可與於狗內以苯巴比妥或嘧啶進行處理所促成之癲癎發作相比較。苯巴比妥及嘧啶酮處理結果之本回顧性評估結果乃與先前描述之硏究(SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1985)相一致。三處理組並未在三種藥物之抗癲癎效率上顯現任何具有重大意義之差異。計算癲癎發作頻數之減少(把未反應者排除在外)顯示於處理前及於處理期間，三處理組之數值間存在著具有重大意義之不同。在受AWD 131-138處理組內，癲癎發作減少之總百分率或多或少低於其他組內者。然而，在預期性初步硏究組內之病狗數低於回顧性組內之病狗數，因此可能影響作用。在處理規劃開始之際，投服較高劑量之AWD 131-138可進一步改進新物質之抗抽搐效果。
在患有慢性癲癎而受AWD 131-138或溴化鉀加上治療之狗內，補療以其他物質會影響癲癎發作頻數。然而，在該二組中，狗病情獲得改善之程度卻類似。計算癲癎發作頻數(於未反應者排除在外)之結果顯示在該二組內，於處理前及處理期間，數值間並無重大之差異。未反應者之百分率高於新近被診斷預期患有癲癎之狗內者。
除了癲癎發作頻數外，於處理前及處理期間之癲癎發作持續時間及嚴重性亦加以評估。於AWD 131-138藥療期間，在1/3以上案例內，癲癎大發作縮短。此現象在受苯巴比妥處理之狗內鮮少發現(約1/10狗)。相反地，在受苯巴比妥處理之狗內，於藥療期間，發作持續時間之中間值乃增加。然而，在所有受檢驗之組群內，發作後期則縮短。除了發作及發作後期縮短以外，於受AWD 131-138處理期間，單一癲癎發作事件之嚴重度亦減少。癲癎大發作乃改變成局灶性癲癎大發作，聚集性癲癎大發作之發生乃告消失，或每聚集性癲癎發作中之單一癲癎發作次數減少。大部份狗主主觀地描述癲癎發作嚴重性減低。
AWD 131-138處理及傳統之藥療間之最顯然的不同乃在於副作用之評估。不期望之副作用鮮少被報導，其包含貪食症(於開始處理時)，而在二隻受苯巴比妥組合治療之狗內，呈現運動失調及高巴比妥血清濃度。於苯巴比妥處理之案例內被報導之嚴重副作用，例如煩渴、貪食症、過渡鎮靜及步態不正常(BUNCH et al. 1982,SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1985)等皆未發生，於述及之狗內發生之運動失調可能係苯巴比妥組合處理所造成。苯巴比妥處理所引來之副作用有時不被狗主接受，因此治療乃予停止。使用AWD 131-138時，狗主們之一致性非常良好，特別是因為狗兒從示顯現任何鎮靜。更甚者，特別是已知患有焦慮行為之狗中，此焦慮行為更獲得改善(減輕)。此可被拿來作為減輕焦慮活性之一指徵。嘧啶酮及苯巴比妥之長期服用可能引起肝酵素可觀的上升(ALT，GLDH and AP)(SCHWARTZ-PORSCHE et al 1985)，此肝酵素上升現象則未在受AWD 131-138單一處理之狗內被觀察到，因此在解釋除了癲癎症以外之其他可能發生之病症內的實驗結果上，此現象(服用AWD 131-138不引起肝酵素上升)可被認為一大益處。
扼言之，本初步硏究第一次顯示：在患有特發性癲癎之狗內，新物質AWD 131-138具有一強而有力之抗抽搐效果。AWD 131-138之效力等同傳統之抗癲癎藥物，例如苯巴比妥或嘧啶酮。當與傳統之抗癲癎藥作比較時長期服用AWD 131-138時，耐受性良好，且觀察到之副作用較低。這些正性結果支持AWD 131-138之發展成為一有效之抗癲癎藥以供處理狗兒。意料之外的是，AWD 131-138對苯並二氮雜之受體展現非常低之親和力及部份激動活力，此現象乃轉譯成：在患者體內展現抗抽搐活力，但造成副作用之潛力則減少。使用較高數目之受處理動物及於處理開始之際使用較高劑量之AWD 131-138之結果可能導致更佳之臨床效率而不伴隨因劑量限制所造成之副作用。再者，來自臨床輪廓之觀察指出：除此之外，藥物可能在狗中展現減輕焦慮之效果。
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圖1表示：於口服20-30mg/kg AWD 131-138(單一治療)後，測得之AWD 131-138血漿濃度，其中血漿濃度係以中間值及標準誤差加以表示。測量係於治療開始後21日以及於治療期間之不同時間點處(介於30及90日(<90日)及>120日)進行。
圖2展示：於新近被診斷出及患有慢性癲癎之狗內，治療(服用後2小時)之第一個月期間所顯露的AWD 131-138血漿濃度(ng/mL)及癲癎發作之次數。
圖3展示：於新診斷出患有特發性癲癎之狗內，於跟進檢驗期間，AWD 131-138血漿濃度(ng/mL，於服藥後2小時)及癲癎發作之次數。
Claims (4)
- 一種治療狗之焦慮症用之獸醫學組成物，其包含1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎福啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理上可接受之鹽類作為活性成份，其中該組成物係供口服者，該組成物係每日被投服一或兩次，且該活性成份之每日劑量為由5至40mg/kg。
- 如申請專利範圍第1項之獸醫學組成物，其中該活性成份係與至少另一種活性成份被共同投服者。
- 如申請專利範圍第1項之獸醫學組成物，其係用於治療新近被診斷出之焦慮症。
- 如申請專利範圍第1項之獸醫學組成物，其係用於治療抗藥性焦慮症。
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