KR20110063843A

KR20110063843A - 개의 간질을 치료하기 위한, 디하이드로이미다졸론을 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20110063843A
Application number: KR1020117009632A
Authority: KR
Inventors: 크리스 룬드펠트; 리타 도스트; 볼프강 뢰셔; 안드레아 티폴드; 클라우스 운페르페르트; 한스-요아힘 란카우
Original assignee: 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하
Priority date: 2002-10-10
Filing date: 2003-10-09
Publication date: 2011-06-14
Also published as: HUS1300035I1; HRP20090667A2; DK1553952T3; JP2014080449A; JP2011068685A; US20130065898A1; US8962617B2; AU2003273978B2; BE2013C046I2; EP2845594B1; LU92238I2; EP1553952A1; KR20050056237A; NZ539864A; ES2908453T3; WO2004032938A1; FR22C1033I1; CY1109961T1; US20150072983A1; DK2845594T3

Abstract

본 발명은 개의 간질을 치료하기 위한 치환된 디하이드로이미다졸론, 특히 [1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온](AWD 131-138) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

Description

개의 간질을 치료하기 위한, 디하이드로이미다졸론을 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy in dogs, comprising dihydroimidazolones}

본 발명은 개의 간질과 행동 이상(behavioral abnormality)을 치료하기 위한, 치환된 디하이드로이미다졸론, 특히 [1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온](AWD 131-138) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

발작 질환(seizure disorder)은 인간 및 동물, 특히 개와 고양이의 가장 흔한 두개강내 질환이다[참조: OLIVER 1980, SCHWARTZ-PORSCHE 1984, LOSCHER et al. 1985, FREY 1989]. 개와 인간에게 있어서, 발작 질환의 예상 사망률은 0.5 내지 1%이다[참조: US Department of Health, Education and Welfare 1977, JANZ 1979; LOSCHER et al. 1985, KERANEN and RIEKKINGEN 1988; FORRESTER et al. 1989, SRENK et al. 1994]. 간질에 관한 상이한 유의어가 사용되지만, 이들 유의어는 대뇌피질에서의 갑작스럽고 과도한 일시적인 발작성 신경 방전(neuronal discharge)을 기술한다[참조: LOSCHER 1993, JAGGY and STEFFEN 1995a]. 기저 메커니즘을 뒷받침하는 것으로 이해되는 상당한 진전이 있어왔다. 억제 신경전달물질[참조: BURNHAM 1989, LOSCHER 1989]과 흥분 신경전달물질[참조: MCNAMARA 1988, DINGLEDINE et al. 1990] 사이의 불균형이 문헌[참조: FENNER and HAAS 1989]에 기술되어 있다. 또한, 변경된 이온 채널과 신경전달물질 수용체 작용이 간질의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 사료된다[참조: OWENS and KRIEGSTEIN 2001].

발작은 강직성(tonic) 활성, 간헐성(clonic) 활성 또는 강직성-간혈성 활성을 갖고, 의식을 잃거나 잃지 않는, 부분 발작(partial seizure) 또는 일반화된 발작(generalized seizure)으로 분류된다[참조: SCHWARTZ-PORSCHE 1984]. 임상학적 실험 및 병리학적 실험에 의해 기저 원인이 정의되지 않을 수 있는 경우, 간질은 특발성 간질(idiopathic epilepsy)로 정의된다[참조: CUNNINGHAM 1971, DE LAHUNTA 1983, MONTGOMERY and LEE 1983, SCHWARTZ-PORSCHE 1984 and CHRISMAN 1991]. 증후성 간질(symptomatic epilepsy)은 두개강내 손상 또는 신경외 대사 장애에 의해 유발된다[참조: JAGGY and STEFFEN 1995 b and c, PODELL et al. 1995, JAGGY and HEYNOLD 1996]. 개에게 있어서, 특발성 간질이 발작 질환의 대략 45%인 것으로 진단되며[참조: JAGGY and STEFFEN, 1995 a and c], 신경계 질환을 앓고 있는 개의 5.3 내지 8.0%가 특발성 간질인 것으로 진단된다[참조: SCHWARTZ-PORSCHE 1994, BERNARDINI and JAGGY 1998]. 특발성 간질을 앓는 대부분의 개과(canine)에서 일반화된 발작(80 내지 90%)이 관찰된다[참조: SCHWARTZ-PORSCHE 1984, LOSCHER et al. 1985, BRAUND 1986, CENTER 1986, JAGGY and STEFFEN, 1995 c]. 그러나, 부분 발작이 발생할 수도 있다[참조: BREITSCHWERDT et al. 1979]. 발작 활성은, 특발성 간질을 앓는 1 내지 3년령의 개에게 있어서 통상적으로 개시된다[참조: CROFT 1965, CUNNINGHAM 1971, DE LAHUNTA 1983, FORRESTER et al. 1989, OLIVER and LORENZ, 1993]. 몇몇 품종에서, 유전성이 입증되었다[참조: OLIVER 1987, CHRISMAN 1991, OLIVER and LORENZ, 1993, JAGGY and STEFFEN, 1995a].

개에게 있어서, 몇 가지 항간질 약물, 예를 들면, 페노바르비탈, 프리미돈 및 브롬화칼륨만이 평생 치료제로서 성공적으로 사용할 수 있다[참조: SCHWARTZ-PORSCHE 1984, FREY and SCHWARTZ-PORSCHE 1985, FREY 1986, SCHWARTZ-PORSCHE and JURGENS 1991, LOSCHER 1994].

그러나, 치료 결과는 모든 경우에 만족스럽지 않다. 이러한 경우의 약 1/3에서 약물에 대한 내성이 관찰된다[참조: SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1982, FREY and SCHWARTZ-PORSCHE 1985, LOSCHER et al. 1985, LOSCHER and SCHWARTZ-PORSCHE 1986, HEYNOLD et al. 1997]. 또한, 페노바르비탈과 프리미돈의 사용에 대한 각각의 부작용, 예를 들면, 과도한 진정작용, 운동 실조증(ataxia), 강박성 걸음걸이(compulsive pacing), 쇠약(weakness), 다식증(polyphagia), 다음증(polydypsia) 및 다뇨증이 발생할 수 있다[참조: SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1982 and LOSCHER 1995]. 간 효소의 상승이 자주 관찰된다[참조: LOSCHER 1995]. 브롬화칼륨으로 치료함으로써 피로, 식욕부진, 변비, 위염 및 피부 손상이 발생할 수 있다[참조: LOSCHER 1995].

신규한 항간질 약물, 예를 들면, 가바펜틴(gabapentin) 또는 라모트리진(lamotrigine)은 펜틸렌테트라졸(PTZ: pentylenetetrazol)과 같은 경련 독소에 의해 유발된 개의 발작을 성공적으로 억제할 수 있음에도 불구하고, 불충분한 반감기 때문에 개의 간질을 치료하는데 사용할 수 없다[참조: LOSCHER 1994]. 이러한 약물의 추가의 예는 아베카르닐(abecarnil)로서, 이는 PTZ에 의해 유발된 발작을 억제하는 것으로 나타났으나 간질의 치료에 사용할 수 없다[참조: Loscher et al., 1990]. 따라서, 현재 사용 가능한 동물 모델은 각각의 약물이 항경련제가 될 잠재력이 있는지의 여부를 시험하는데 주로 사용할 수 있지만, 이러한 시험으로는 약물의 임상학적 효능을 예측할 수 없다. 개의 장 통과(gut passage)가 사람의 장 통과보다 빠르다는 사실에 의해, 짧은 반감기 문제는 더욱 악화된다.

서방형 제형으로 투여되는 가장 오래된 항경련제 중의 하나인 페니토인의 항간질 활성을 시험하기 위한 임상학적 연구가 최근 개시되었다. 그러나, 이러한 연구는 충분한 활성을 보여주는데 실패하였다. 이러한 결과는, 급속한 개의 장 통과로 인하여 서방형 제형의 사용이 성공적이지 않게 된 것으로 추측되었다. 비가바트린을 사용하여 개에 대한 추가의 임상학적 연구를 수행하였다[참조: Speciale et al., 1991]. 이러한 화합물은 이의 작용 메커니즘에 따라 선택하였다. 작용 메커니즘에는 감마-아미노부티르산의 대사 경로의 비가역적 억제가 포함된다. 따라서, 이 약물은 비가역적 특성 또는 작용 메커니즘으로 인하여, 긴 반감기의 존재와 관계없이 활성을 발휘하는 것으로 예상되었다. 높은 단일 투여량은 감마-아미노부티르산의 대사 퇴화를 비가역적으로 차단하는 것으로 알려졌다. 그러나, 이 약물의 개에 대한 허용되지 않는 부작용으로 인하여, 이러한 연구는 실패하였다.

이러한 정보를 근거로 하여, 개를 위한 신규한 항간질 약물에 대한 필요성이 명백해졌다. 이러한 신규한 약물은 간질을 앓고 있는 개(즉, 환자)의 간질 치료에 활성을 나타내야 한다. 또한, 이러한 약물은 사용 가능한 약물 처치로 치료될 수 없는 간질을 앓고 있는 개에 대해 특히 활성을 나타내야 한다. 또한, 이러한 약물은 보다 양호한 부작용 프로파일을 가져야 하는데, 즉 치료에 대한 부작용이 보다 적어야 한다.

AWD 131-138 [1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온]은 항경련 효과 및 불안 완화 효과를 갖는 신규한 약물이다[참조: Rostock et al., 1998a-d; WO 97/09314]. 또한, 당해 약물은 마우스와 개의 정맥내 펜틸렌테트라졸(PTZ) 발작 시험에서의 화학적으로 유발된 발작 역치(threshold)를 상승시키는 것으로 보였다. 개의 경우, 20 및 40mg/kg를 경구 투여함으로써 발작 역치가 39 및 118%로 각각 증가하였다[참조: Bialer et al., 1999]. 그러나, 위에서 기술한 바와 같이, 이러한 모델에 의해서는 간질을 앓고 있는 개에 대한 약물의 임상학적 활성을 예측하지 못한다. 이러한 PTZ 시험에서, 약물을 경구 투여하고, 약물을 투여한 후 일정한 시점에서, 간헐적인 경련(twitch)과 같은 제1 발작이 유발될 때까지 PTZ를 정맥내에 주입한다. 체중에 대해 칭량한, 이러한 경련을 유발시키는데 필요한 PTZ의 투여량은 경련 역치로 정의된다. 약물 처리된 동물의 경련 역치의 약물 효과가, 비히클로만 치료된 대조 실험군의 역치의 약물 효과에 비해 상승한다. 약물 효과는 경련 역치의 증가율(%)로 나타낸다. 당해 증가율은 행동과 같은 발작에 대한 몇몇 활성을 나타내는 모델인 반면, PTZ는 개의 간질을 유발시키지 않으며, 이는 질환을 앓고 있는 동물을 위한 이러한 모델의 예측성을 제한하게 된다. 게다가, 시험 약물 투여와 PTZ의 주입 사이의 엄격한 상호 관계로 인하여, 데이터는, 시험 약물이, 1일 1 내지 3회 이상 투여하지 않는 경우 동물이 하루에 걸쳐 발작하는 것을 방지하기에 충분히 오래 지속되는 혈장 농도를 만들어낼 수 있는지의 여부를 나타내지는 않는다.

AWD 131-138의 작용 메커니즘은 현재까지 완전히 이해되지 않고 있다. GABA_A 수용체의 벤조디아제핀 결합 부위에 대한 매우 낮은 친화도가 광범위한 수용체 스크린에서 밝혀졌다. 상이한 클론화된 인간 GABA 수용체 복합체를 사용한 전기생리학적 연구에 의해, AWD 131-138가 벤조디아제핀 수용체에서 아형(subtype) 선택도 없이 낮은 친화도의 부분적 효능제로 작용하는 것으로 밝혀졌다. AWD 131-138로 수득된 최대 자극은 디아제팜의 효과의 20%에만 도달하였다. 특이적 수용체 길항제 플루마제닐을, 약리학적 활성에 대한 벤조디아제핀 수용체 상호작용의 기여 정도를 평가하는데 사용한다. AWD 131-138의 항경련 활성은 부분적으로 길항될 수 있으며, 불안 완화 활성은 플루마제닐의 공동 투여에 의해 완전히 길항되었다. 발작 및 불안 시험에서의 길항 작용 정도는 디아제팜의 항경련 활성 및 불안 완화 활성에 대한 플루마제닐의 효과와 유사하다. 이들 데이터는, 낮은 친화도 및 낮은 고유 활성에도 불구하고, AWD 131-138의 벤조디아제핀 수용체와의 상호작용이 약리학적 활성의 주요 메커니즘일 수 있음을 나타낸다. 그러나, AWD 131-138의 정신약리학적 프로파일은 알려진 벤조디아제핀 효능제로부터의 정신약리학적 프로파일과 상당히 상이하다. 약물 식별 연구에서, 원숭이는 AWD 131-138을 벤조디아제핀형으로 식별하지 않는데, 이는 원숭이가 미다졸람 및 디아제팜으로 식별하기 때문이다. 또한, 벤조디아제핀형 정신약리학의 결핍은, 완전한 벤조디아제핀 효능제와는 달리 AWD 131-138이 코카인을 대체하지 않는, 자가 투여 패러다임에서 입증되었다. 이러한 벤조디아제핀형 정신약리학의 결핍은 낮은 고유 활성을 갖는 부분적인 효능 활성에 관한 것일 수 있다. 또한, AWD 131-138은 약한 칼슘 채널 차단 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 메커니즘은 항경련 활성에 기여할 수 있다[참조: Rostock et al., 1998a-d; Rundfeldt et al. 1998; Sigel et al., 1998; Yasar et al., 1999].

본 발명을 뒷받침하는 연구에서, AWD 131-138의 효능을 간질을 앓고 있는 개에 대한 임상학적 시험에서 평가하였다. 보다 특히, 새롭게 진단된 특발성 간질을 앓고 있는 임의로 예비치료하지 않은 개 및 통상의 항간질 약물 처치에 반응하지 않는 특발성 간질을 앓고 있는 치료된 개를 사용하였다. 또한, AWD 131-138과 다른 간질 약물과의 병용 치료를 수행하였다. 또한, AWD 131-138의 부작용 프로파일을 다른 항간질 약물의 부작용 프로파일과 비교하여 평가하였다. 놀랍게도, AWD 131-138가, 신규하게 진단되고 약물에 대한 내성이 있는 간질을 앓고 있는 개들 둘 다의 발작을 억제하는 높은 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, AWD 131-138은 장기간 투여시에도 허용성이 좋고, 통상의 항간질 약물과 비교하여 부작용이 적은 것으로 관찰된다. 또한, AWD 131-138은 개의 행동 이상의 치료, 특히 불안과 관련된 행동 이상, 즉 두려움 행동, 예를 들면, 사람 또는 환경에 대한 예상치 못한 공격에 효과적이다.

간질을 앓고 있는 개에 대한 AWD 131-138의 이와 같은 놀라운 효과는 2가지 인자의 배합에 관한 것일 수 있다. 한편으로, 다른 임상학적으로 사용되는 약물, 즉 페노바르비탈, 프리미돈 및 브롬화칼륨과 비교하여 보다 더 양호한, 개에 대한 당해 화합물의 놀라운 허용성(tolerance)이다. 다른 한편으로, 도 1에 나타낸 바와 같이, AWD 131-138의 투여시 투여 후 12시간이 지나도 충분히 높은 혈장 농도를 제공하는 점이다. 투여 후 2시간이 지나서 측정한 혈장 농도가 훨씬 높았다(도 1). 따라서, 개에 대한 이러한 임상학적 연구에서 볼 수 있는 바와 같이, 이례적인 허용성, 투여 후 높은 혈장 농도의 허용 및 투여 후 12시간이 지나도 충분히 높은 혈장 농도의 배합은, 간질을 앓고 있는 개에 대한 본 발명의 화합물의 이례적인 활성에 대한 기본인 것으로 볼 수 있다.

따라서, 본 발명의 제1 양태는 개의 간질 치료용 약제를 제조하기 위한 활성 물질로서의 [1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온] (AWD 131-138) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 제2 양태는 개의 행동 이상을 치료하기 위한 활성 물질로서의 AWD 131-138 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

신규한 물질 AWD 131-138은 특발성 간질을 앓고 있는 개에서 효능있는 항경련 효과를 갖는 것을 보여준다. AWD 131-138는 페노바르비탈 또는 프리미돈과 같은 통상의 항간질 약물과 효능이 동등하다. 만성 투여에 잘 허용되며, 통상의 항간질 약물에 비해 부작용이 덜 관찰되었다. 이들 긍정적인 결과는, 개를 치료하기 위한 효과적인 항간질 약물로서 AWD 131-138를 발전시킬 수 있음을 뒷받침한다. 이례적으로 매우 낮은 친화도 및 벤조디아제핀 수용체에 대한 부분 효능제 활성은, 환자에서 부작용의 감소 가능성을 동반한 항경련 활성으로 해석되었다. 마찬가지로, 더 많은 수의 치료된 동물을 사용하고 치료를 시작할때 더 많은 AWD 131-138 투여량을 사용한 추가의 예측 연구에서, 부작용을 제한하는 공동 투여가 없는 보다 양호한 임상학적 효능을 나타낼 수 있다. 게다가, 임상학적 프로파일로부터의 관찰 결과는, 약물이 개의 불안 완화 특성을 추가로 가질 수 있음을 보여준다.

도 1은 AWD 131-138 20 내지 30mg/kg을 경구 투여하고 2 시간 및 12시간이 지난 후의 AWD 131-138의 혈장 농도 그래프이다.
도 2는 새롭게 진단된 만성 간질을 앓고 있는 개에 대한 첫번째 1개월 동안의 치료에서의 AWD 131-138의 혈장 농도(ng/ml) 및 발작 횟수를 나타낸 그래프이다.
도 3은 새롭게 진단된 특발성 간질을 앓고 있는 개에 대한 후속 실험 동안의 AWD 131-138의 혈장 농도(ng/ml) 및 발작 횟수를 나타낸 그래프이다.

본 발명의 약제는 임의의 적합한 경로로, 예를 들면, 비경구 투여, 경구 투여, 비강 투여, 폐(pulmonal) 투여 등으로 투여할 수 있다. 그러나, 실제 목적을 위해서는 경구 투여가 바람직하다.

약제는 1일 1회 또는 수회, 예를 들면, 1일 1 내지 5회 투여할 수 있다. 1일 1 내지 3회 투여가 특히 바람직하다. 활성 물질의 투여량은 치료학적 유효 투여량, 즉 간질 증상 및/또는 행동 이상의 완화 또는 제거에 충분한 투여량이다. 1일 투여량은 바람직하게는 1 내지 200mg/kg, 보다 바람직하게는 5 내지 100mg/kg이다. 투여량은 각각의 환자들의 필요에 따라 조절할 수 있다. 일반적으로 활성 물질은 활성 물질과 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여된다.

또한, 필요한 경우, 활성 물질을 1개 이상의 추가의 활성 물질과 공동 투여할 수 있다. 추가의 활성 물질을 다른 항간질 약물, 예를 들면, 페노바르비탈, 프리미돈 및 브롬화칼륨으로부터 선택할 수 있다.

본 발명의 약제는 임의의 형태의 간질, 예를 들면, 특발성 간질 또는 증후성 간질의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 약제는 특발성 간질, 예를 들면, 새롭게 진단된 특발성 간질 또는 이미 발병된 특발성 간질, 특히 통상의 항간질제로 치료할 수 없는 내약물성 간질의 치료에 특히 바람직하다.

또한, 본 발명의 약제는 행동 이상, 특히 불안증의 치료에 사용할 수 있다.

치료에서의 놀라운 잇점은 바람직하지 않은 행동 부작용, 예를 들면, 진정 작용의 위험성이 감소한다는 것이다. 또한, 약물의 투여에 의해 간 효소 활성이 유발되지 않기 때문에, 다른 부수적인 질병이 잠복되지 않는다.

또한, 본 발명은 다음의 도면과 실시예에 의해 보다 상세하게 설명되어야 한다.

1. 물질 및 방법

1.1. 개

본 연구에서, 특발성 간질을 앓고 있는 개 111마리를 실험하였다. 예측 연구(prospective study)에서, 개 29마리를 AWD 131-138로 처리하였다. 새롭게 진단된 특발성 간질을 앓고 있는 개(새롭게 진단된 개) 12마리를 AWD 131-138로 처리하여, 초기 항경련 치료를 시작하였다. 만성 간질을 앓고 통상의 치료에 반응하지 않는 추가의 개 17마리에게 AWD 131-138을 부가하였다[부가 치료(add-on treatment)]. 소급하여(retrospectively), 특발성 간질을 앓고 있는 개 82마리를 평가하였다. 새롭게 진단된 개 70마리를 기존의 항간질 약물 페노바르비탈 또는 프리미돈으로 치료하였다.

이들 2가지 약물로 치료한 후에 어떠한 개선 사항도 나타내지 않은 나머지 만성 간질을 앓고 있는 개 12마리에게 브롬화칼륨을 보충하였다(표 1).

1.1.1. 개: AWD 131-138 치료

이러한 연구의 제1 부분은 AWD 131-138 [1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온]을 시험하는 임상학적 파일럿 연구에 관한 것이다. 발작 질환을 앓은 병력이 있는 개 29마리를 특발성 간질로 진단하였다.

1.1.1.1. 새롭게 진단된 개

이들 개 중의 12마리에게서 특발성 간질이 신규하게 진단되었다. 이들 12마리는 관찰 소견 작성(presentation) 이전에 치료하지 않았으며, AWD 131-138로 단일요법(monotheraphy)으로 치료하였다(표 1). 이들 개 중의 1마리는 AWD 131-138 치료를 받은지 4개월 후에 발작 빈도수의 증가를 보이지 않았으며 페노바르비탈(체중 1kg당 1일 4mg 경구 투여)을 보충하였다.

관찰 소견 작성 이전에 모든 개는 일반화된 간질 발작을 2종 이상 나타내었다. 모든 경우에서 대발작(Grand mal seizure)이 관찰되었으며, 이 중 5마리는 군집성 발작으로 발전하였다. 일반화된 발작 이외에도, 개 3마리에게서는 국소 발작(focal seizure)이 관찰되었다(표 2). 치료하지 않은 개 12마리의 발작 빈도수 범위는 1개월당 발작 8회 내지 8개월마다 발직 1회이다.

1.1.1.2. 만성 간질을 앓고 있는 개

만성 간질을 앓고 있는 개 17마리를 관찰 소견 작성 이전에 페노바르비탈 또는 프리미돈으로 치료하였으며, 이들 개는 이러한 통상의 약물 처치에 반응하지 않았다. 치료 기간은 3개월 내지 5년(중간값 1.5년, 평균 및 표준 편차 1.6 ±1.3년)이다. 파일럿 연구 동안 이들 동물은 AWD 131-138과 합한 페노바르비탈 또는 프리미돈의 병용 요법을 받았다(표 1).

이들 개 중의 11마리는 페노바르비탈을 1일 6 내지 23mg/kg(중간값 10.7, 평균 및 표준 편차 12.9 ±6.6mg/kg) 경구 투여하여 치료하였다. 페노바르비탈의 혈청 농도를 측정하였으며, 농도는 19.5 내지 58.9㎍/㎖(중간값 26.5, 평균 및 표준 편차 32.0 ±13.6㎍/㎖; 기준값 15 내지 45㎍/㎖[참조: FARNBACH 1984])이었다.

나머지 개 6마리는 프리미돈을 1일 25 내지 53mg/kg(중간값 45.5, 평균 및 표준 편차 42.8 ±8.9mg/kg) 경구 투여하여 치료하였다. 이러한 경우, 페노바르비탈 농도는 23.2 내지 27.4㎍/㎖(중간값 23.7, 평균 및 표준 편차 24.8 ±1.8㎍/㎖)이었다.

모든 경우에 대발작이 관찰되었으며, 이 중 15마리는 군집성 발작으로 발전하였고 8마리는 생존성 간질 또는 급성 간질이 나타났다. 일반화된 발작 이외에도, 개 5마리에게 국소 발작이 관찰되었고 이 중 2마리에게서는 복합 부분 발작이 관찰되었다(표 2). 이들 개 17마리의 발작 빈도수는 1개월당 간질 발작 6회 내지 6개월마다 발작 1회이다.

1.1.2. 개: 소급 연구(retrospective study), 통상의 치료

이러한 연구의 제2 부분에서, 특발성 간질에 대한 82가지의 잘 기록된 경우들로부터의 데이터를 소급 검정하였다.

관찰 소견 작성 이전에, 이들 개 중의 70마리를 새롭게 진단된 특발성 간질을 앓았으며 치료하지 않았다. 치료 전에 모든 개는 발작을 2종 이상 나타내었다. 이들 개 중의 44마리는 페노바르비탈을 1일 4 내지 13mg/kg(중간값 5.0, 평균 및 표준 편차 6.0 ±2.4mg/kg) 경구 투여하여 치료하였다. 혈청 농도는 4.6 내지 33.2㎍/㎖(중간값 17.2, 평균 및 표준 편차 18.4 ±7.2㎍/㎖)이었다.

개 26마리를 프리미돈으로 치료하였으며, 경구 투여량은 24 내지 70mg/kg(중간값 60.0, 평균 및 표준 편차 51.0 ±13.4mg/kg)이었다. 페노바르비탈의 혈청 농도는 5.9 내지 37.5㎍/㎖(중간값 18.3, 평균 및 표준 편차 19.7 ±10.2㎍/㎖)이었다.

치료 전에 모든 개는 2종 이상의 발작을 나타내었다. 개의 대부분(n=61)에게서 일반화된 발작(대발작형)이 관찰되었다. 개 19마리는 발작 병력에서 군집성을 나타냈고, 개 7마리는 간질 중첩증의 급성 상태 또는 회복 후의 상태를 보였다. 개 13마리는 국소 발작을 나타내었으며 개 3마리에게서는 복합 부분 발작이 관찰되었다(표 3).

만성 간질을 앓고 있는 개 12마리는 관찰 소견 작성 이전에 페노바르비탈 또는 프리미돈으로 3개월 내지 3년(중간값 0.5년, 평균 및 표준 편차 1.7 ±0.9년) 동안 치료하였으며, 이들은 약물 처치에 반응하지 않았다. 이들에게 추가의 약물인 브롬화칼륨을 가하였다.

이들 개 중의 8마리는 페노바르비탈을 1일 6 내지 17mg/kg(중간값 9.5, 평균 및 표준 편차 10.0 ±3.2mg/kg) 경구 투여하여 치료하였으며, 측정한 혈청 농도는 18.7 내지 41㎍/㎖(중간값 24.6, 평균 및 표준 편차 27.2 ±8.4㎍/㎖)이었다.

나머지 개 4마리는 프리미돈을 1일 50 내지 70mg/kg(중간값 60.0, 평균 및 표준 편차 60.0 ±7.0mg/kg) 경구 투여하여 치료하였다. 이러한 경우, 혈청 농도는 24.5 내지 36.2㎍/㎖(중간값 30.4, 평균 및 표준 편차 30.4 ±5.9㎍/㎖)이었다.

브롬화칼륨을 1일 40 내지 60mg/kg(중간값 41, 평균 및 표준 편차 42.6 ±5.4mg/kg) 경구 투여하였다. 브롬화물 농도는 0.6 내지 1.4mg/㎖(중간값 0.9, 평균 및 표준 편차 1.0 ±0.3mg/㎖; 치료학적 범위 1.0 내지 2.0mg/㎖[참조: PODELL and FENNER 1993])이었다.

모든 개에게서 일반화된 발작(대발작형)이 관찰되었다. 개 7마리는 발작 병력에서 군집성을 갖고 있었으며 개 6마리는 간질 중첩증의 급성 상태 또는 회복 후의 상태를 보였다. 개 6마리는 국소 발작을 나타내었으며 개 1마리에게서는 복합 국소 발작이 관찰되었다(표 3).

1.2. 연구 계획

1.2.1. 파일럿 연구: AWD 131-138 치료

당해 계획은 7 내지 9개월의 기간에 걸친 예측 연구가 되도록 고안되었다. 사망하는 경우에는 관찰 기간이 단축된다(결과 참조). 발작 빈도수, 중증도 및 지속 기간, 첫번째 발작이 발병한 연령 및 이전의 항간질 치료 또는 진행중인 항간질 치료의 병력을 각각의 경우에 대해 기록하였다(1.1 참조). 간질 발작을 실험자의 관찰 및 비디오 모니터링에 기초하여 분류하였다(표 2)[참조: HEYNOLD et al. 1997, BERNARDINI and JAGGY 1998, BERENDT and GRAM 1999, THOMAS 2000].

특발성 간질의 진단은 통상의 신체적 연구결과 및 신경학적 연구결과 및 통상의 특별한 검사에 기초하였다. 모든 개는 표준화된 신체적 검사 및 신경학적 검사를 받았다[참조: JAGGY and TIPOLD 1999]. 모든 경우에 있어서, 혈액 연구(bloodwork)에는 혈액학(적혈구, 백혈구 및 차등 세포 카운트) 및 혈액 화학[알라닌 전이효소(ALT: alanine transferase), 알칼리성 포스파타아제(AP: alkaline phosphatase), 글루타메이트 디하이드로게나아제(GLDH: glutamate dehydrogenase), 암모니아, 글루코스, 우레아, 크레아티닌, 총 혈청 빌리루빈, 콜레스테롤, 혈청 알부민, 칼슘, 나트륨 및 칼륨]이 포함된다. 페노바르비탈의 혈장 농도[참조: ALOMED, Radolfzell]를 외부 실험실에서 분석하였다. 추가의 특별한 검사를 모든 개에 대해 수행하지 않았지만, 뇌척수액 검사, 두개골의 컴퓨터 단층촬영, 흉곽의 EEG 및 X선 촬영이 포함되었다(표 4). 2가지 경우에서, 특발성 간질이 조직 병리(histopathology)에 의해 확인되었다.

모든 경우에서, AWD 131-138 치료는, AWD 131-138을 1주일 동안 1일 2회 5mg/kg 경구 투여하여 개시하였다. 2번째 주에는 모든 개에 대한 투여량을 10mg/kg으로 증가시켰다. 발작이 여전히 관찰되는 경우, AWD 131-138의 투여량을 1일 2회 30mg/kg으로 증가시켰다(표 5).

AWD 131-138 치료를 시작한 후 3주 동안 제1 후속 검사를 수행하였으며, 6 또는 8주 간격으로 또는 각각의 발작의 발생에 따라 검사를 수행하였다. 혈액 연구를 포함하는 임상학적 검사 및 신경학적 검사를 수행하였다. 연구 동안 모든 실험자는 빈도수, 지속 기간 및 중증도, 행동 변화, 다른 약물 처치 및 가능한 관찰되는 역효과를 포함하는, 발생하는 발작에 관해 정확하게 업무 일지에 기입하였다. 이들 시점에서, AWD 131-138 및 이의 대사물의 혈장 농도를 측정하였다.

AWD 131-138로 치료한지 2개월이 지난 후에, 실험자(owner)는 발작의 발달 및 부작용, 진정작용, 다식증, 다뇨증 및 다갈증, 구토, 설사, 식욕부진, 태도 변화, 불안, AWD-투여 후의 증가된 씹기, 실험자 또는 다른 개에 대한 공격성 및 걸음걸이 이상에 초점을 맞추어 질문 사항을 작성하였다.

1.2.1.1. AWD 131-138의 혈장 농도 측정

개 2마리를 AWD 131-138 단일요법으로 치료하고 개 4마리를 AWD 131-138과 페노바르비탈 또는 프리미돈의 병용 요법으로 시작한 시점에 약동학적 연구를 수행하였다. 개 6마리 모두에게 AWD 131-138 5mg/kg(체중)을 투여하였다. 혈액을 2시간마다 3회 수집하였다. AWD 131-138 및 이의 대사물의 혈장 농도를 HPLC/질량 분석기를 사용하여 측정하였다. 후속 검사 동안의 순응도 조절로서 동일한 방법을 사용하였다. 혈액을 AWD 131-138의 경구 투여 후 2시간 및 12시간이 지난 후에 수집하였다.

1.2.2. 소급 연구

이러한 연구 부분에서 수득한 데이터를 대조군으로서 제공하였다. 통상의 약물 처치가 수행된 모든 82개 경우(1.1.2. 참조)에서, 발작 빈도수, 중증도 및 지속 기간, 발작이 발병한 연령 및 항간질 치료의 병력을 각각의 경우에 대해 기록하였다. 발작을 실험자의 관찰 및 비디오 모니터링에 기초하여 분류하였다.

모든 개에게 표준화된 신체적 검사 및 신경학적 검사를 하였다[참조: JAGGY and TIPOLD 1999]. 모든 개에게 수행된 혈액 연구에는 혈액학 및 혈액 화학 연구가 포함되었다(1.2.1. 참조). 페노바르비탈의 혈청 농도[참조: ALOMED, Radolfzell] 및 브롬화칼륨의 혈청 농도[참조: Gesellschaft fur Epilepsieforschung E.V., Bielefeld]를 표준 방법에 의해 분석하였다. 다른 특별한 검사에는 두개골의 컴퓨터 단층촬영, 뇌척수액 검사, 흉곽의 EEG 및 X선이 포함되었다(표 6).

수행한 모든 검사가 통상의 제한 범위에 존재하는 경우, 특발성 간질이 추측되었으며 각각 진단되었다. 애완동물 실험자는 임상학적 관찰 결과, 1 내지 9개월의 기간을 포함하는, 치료 전후의 발작 빈도수, 지속 기간 및 중증도에 대한 치료 결과에 대해 조사하였다.

1.2.3. 통계

통계 소프트웨어 패키지 윈스타트(WinSTAT^®)(EXCEL^®용)를 사용하여 각각의 그룹에서의 기술 파라메터(descriptive parameter), 예를 들면, 연령, 발작이 발병한 연령, 치료를 시작한 연령, 혈청 농도를 포함하는 페노바르비탈 또는 프리미돈의 용량의 평균값, 중간값 및 표준 편차를 계산하였다. 치료 전의 발작 빈도수와 치료 동안의 발작 빈도수 차이의 중요성은 인스타트(InStat^®)를 사용하여 한쌍의 복제물(paired replicate)에 대한 윌콕슨 부호 순위 검정(Wilcoxon Signed Rank test)으로 계산하였다. 중요성의 정도를 P = 0.05으로서 선택하였다. 치료 그룹사이의 비교는 아노바법(ANOVA)(3 그룹) 또는 피서의 정확 검정(Fisher's exact test)(2 그룹)으로 수행하였다.

2. 결과

2.1. 발작 빈도수

2.1.1. 파일럿 연구: AWD 131-138 치료

2.1.1.1. 새롭게 진단된 개

관찰 소견 작성 이전에 발작 빈도수는 1개월당 발작 8회 내지 8개월마다 발작 1회(중간값 1.6)였다. AWD 131-138을 사용한 단일요법 동안 1개월당 발작 빈도수는 발작의 완전한 억제에서부터 1개월당 발작 9회(중간값 0.71)로 가변적이었다(표 7). 이들 개 12마리 중의 9마리에게서는 발작 감소가 관찰되었다. 이들 개 9마리에 대한 값을 계산하고 이에 따라 미반응 개(non-responder)에 관한 값은 제거하여, 1개월당 중간 발작 빈도수는 치료 전에 1.7이었으며 AWD 131-138 약물 처치 동안에는 0.55였다. 이들 개의 발작 빈도수의 증가는 통계학적으로 유의하였다(p < 0.05). 평균값으로서 제공된 반응 개의 발작 감소율(%)은 49.8%이었다(표 7).

치료 전에 5회 발작한 특정 개(8%)가 9개월의 관찰 기간 동안 발작을 하지 않았다(실험자가 제공한 신규한 정보에 따르면 해당 개는 현재 17개월동안 발작을 하지 않고 있다). 개 12마리 중 4마리(33%)에게서 발작 빈도수가 50% 이상 감소하였다(표 7). 개 3마리(25%)는 치료 동안 발작 빈도수의 감소를 보이지 않거나 발작 빈도수의 증가를 보이는 개로 정의된 미반응 개인 것으로 간주되었다. 당해 개 3마리 중, AWD 131-138를 30mg/kg 투여받고 측정된 혈장 농도가 투여 후 2시간 후에 3997.5ng/㎖이었던 1마리는 최초 약물 처리를 하고 2개월이 지난 후에 간질 중첩증으로 사망하였다. 1마리는 악화되었지만, 페노바르비탈을 보충한 후에 개선되었다.

단일요법 치료 그룹의 비교(2.2.1. 내지 2.2.2. 참조)는, AWD 131-138, 페노바르비탈 또는 프리미돈의 항간질 효능 사이의 임의의 유의한 차이를 제시하지는 않았기 때문에, 치료학적 등가성을 나타내었다.

2.1.1.2. 만성 간질을 앓고 있는 개 및 AWD 131-138을 사용한 부가 치료

페노바르비탈 또는 프리미돈을 사용한 성공적이지 못한 치료 동안 1개월당 발작 빈도수는 1개월당 발작 8회에서부터 6개월마다 발작 4회(중간값 1.9)로 가변적이었다. AWD 131-138를 사용한 부가 치료 동안 1개월당 발작 빈도수는 무발작에서부터 발작 9회(중간값 2.0) 범위였다(표 8). 이들 개 17마리 중의 10마리에게서 발작 감소가 관찰되었다. 이들 개 10마리에 대한 값들을 계산하고 이에 따라 미반응 개에 관한 값은 제거한, 1개월당 발작 빈도수 중간값은 치료 전에 2.4이고 AWD 131-138 보충 동안에는 1.1이었다. 이들 개의 발작 빈도수의 증가는 통계학적으로 유의적이었다(p < 0.05). 중간값으로서 제공된 반응 개의 발작 감소율(%)은 47.2%이었다(표 8).

개 6마리(35%)가 발작이 50% 이상 감소하는 것으로 나타났다. 개 1마리(6%)가 전혀 발작을 하지 않았다. 당해 개는 8.5년령에 1개월당 1 내지 4회 군집성 발작을 나타내었다. 불행하게도, AWD 131-138와의 병용된 요법을 한지 3개월 후에 당해 개는 급성 백혈병 때문에 안락사시켰다. 다른 2마리의 개는 치료 시작 후에 여전히 발작을 2회 나타내었지만, 관찰 기간의 나머지 9개월 동안 발작을 하지 않았다. 나머지 개 11마리는 발작이 50% 미만으로 감소하거나(개 4마리) 미반응 개(개 7마리)로 간주되었다. 이러한 그룹 중의 9마리는 사망하거나, 간질 중첩증을 보임에 따라 실험자의 요청에 의해 안락사시켰다. 이 중 2마리를 조직병리학적으로 실험하였다. 신경외 손상 또는 신경 손상이 검출되지 않았다. 또 다른 개는 쿠마린 중독 후에 사망하였다. 이들 개의 치료 관찰 기간은 2 내지 8개월로 단축되었다.

2.1.2. 소급 연구, 통상의 치료

2.1.2.1. 새롭게 진단된 개, 페노바르비탈 단일요법

치료 전에 발작 빈도수는 1개월당 발작 7회 내지 6개월마다 발작 1회(중간값 1.6)(표 7)이었다. 페노바르비탈을 사용한 치료 동안 1개월당 발작 빈도수는 무발작 내지 발작 10회(중간값 0.59)이었다. 이들 개 44마리 중 32마리에게서 발작 감소가 관찰되었다. 이들 개 32마리에 대한 값들을 계산하고 미반응 개에 관한 값은 제거한, 1개월당 발작 빈도수 중간값은 치료 전에 1.68이었고 페노바르비탈을 사용한 약물 처치 동안에는 0.42였다. 이들 개의 발작 빈도수의 증가는, 계산법 둘 다를 사용한 통계학적으로 유의하였다(p < 0.05). 평균값으로서 제공된 반응 개의 발작 감소율(%)은 72.4%이었다(표 7).

이들 개 44마리 중 9마리(20%)는 발작 치료 동안 간질을 나타내지 않았다. 개 28마리(64%)에게서는 발작이 50% 이상 감소하는 것으로 관찰되었다. 개 12마리(27%)는 미반응 개로 간주되었다. 이들 그룹 중의 개 10마리 사망하거나, 간질 중첩증을 보임에 따라 실험자의 요청에 따라 안락사시켰다. 간질보다는 다른 질병때문에, 개 3마리를 추가로 안락사시켰다.

2.1.2.2. 새롭게 진단된 개, 프리미돈 단일요법

이들 개 26마리의 발작 빈도수는 1개월당 발작 10회 내지 5개월마다 발작 1회(중간값 1.75)이었다(표 7). 프리미돈 치료 동안 발작은 1개월당 0 내지 12회(중간값 0.39) 나타났다. 그러나, 이러한 발작 감소는 통계학적으로 유의하였다. 개 26마리 중의 19마리는 발작 감소가 관찰되었다. 이들 개 19마리에 관한 값들을 계산하고 미반응 개에 관한 값은 제거한, 1개월당 발작 빈도수 중간값은 치료 전에 2.0이었으며 페노바르비탈을 사용한 약물 처치 동안에는 0.29였다. 이들 개의 발작 빈도수의 증가는 통계학적으로 유의하였다(p < 0.05). 평균값으로서 제공된 반응 개의 발작 감소율(%)은 75.1%이었다(표 7).

개 4마리(15%)는 프리미돈 치료하에 발작이 없었다. 개 16마리(62%)는 발작 빈도수가 50% 이상 감소하였다. 개 7마리(27%)는 미반응 개로 간주되었다. 이들 그룹 중의 개 10마리는 사망하거나, 간질 중첩증을 보임에 따라 실험자의 요청에 따라 안락사시켰다.

2.1.2.3. 만성 간질을 앓고 있는 개 및 브롬화칼륨을 사용한 부가 치료

페노바르비탈 또는 프리미돈 약물 처치에 반응하지 않는 개 12마리에게 브롬화칼륨을 보충하였다. 빈도수로 나타낸 발작은 1개월당 13회 내지 2개월마다 발작 1회(중간값 3.0)였다. 병용 요법 동안 발작 빈도수는 1개월당 11회 내지 8개월마다 발작 1회(중간값 1.9)로 가변적이었으며(표 8), 통계학적으로 유의하지 않은 발작 감소가 나타났다. 개 12마리 중 7마리에게서 발작 감소가 관찰되었다. 이들 개 7마리에 관한 값들을 계산하고 이에 따라 미반응 개에 관한 값은 제거한, 1개월당 발작 빈도수 중간값은 치료 전에 3.0이었으며 브롬화칼륨을 사용한 부가 치료 동안에는 0.8이었다. 이들 개의 발작 빈도수의 증가는 통계학적으로 유의하였다(p < 0.05). 평균값으로서 제공된 반응 개의 발작 감소율(%)은 59.7%이었다(표 8). 개 5마리(42%)의 발작 빈도수가 50% 이상 감소하였으며, 추가의 개 5마리는 미반응 개로 간주되었다. 이들 그룹 중의 개 6마리는 사망하거나, 간질 중첩증을 보임에 따라 실험자의 요청에 따라 안락사시켰다.

만성 간질을 앓고 있는 개의 치료 그룹의 피셔의 정확 검정에 의한 비교는, 2가지 부가 치료 계획들, 즉 AWD 12-281 또는 브롬화칼륨 요법의 첨가가 동반된 그룹들의 항간질 효능 사이의 어떠한 유의한 차이점도 제시하지 못했다.

2.2. 발작 활성의 지속 기간 및 중증도

2.2.1. 파일럿 연구: AWD 131-138 치료

2.2.1.1. 새롭게 진단된 개

이러한 그룹의 개에게 있어서, 관찰 소견 작성 이전에 발작 증상(ictus)의 지속 기간은 0.5 내지 10분(중간값 3.0분)으로 가변적이었다(표 9). 환자 대부분의 평균 지속시간은 2 내지 3분이었다. 또한, AWD 131-138을 사용한 단일요법 동안 발작 증상 지속 기간은 0.5분 내지 10분이었지만, 중간값은 2.5분이었다. 5가지 경우에서, 발작 증상의 지속 기간은 12 내지 50%(평균 38%) 감소하였다.

관찰 소견 작성 이전에, 개 12마리 모두에 대해 행동 변화를 동반한 후발작(postictal) 상태를 관찰하였으며, 후발작 시간은 10분 내지 24시간이었다. 개 4마리의 후발작 시간은 50 내지 75%로 단축되었다.

발작 중증도의 감소를 실험자 12명 중 9명에 의해 주관적으로 관찰하였다. 관찰 소견 작성 이전에, 모든 개는 대발작을 나타내었으며(표 2), 이 중 5마리는 군집성 발작으로 확대되었다. AWD 131-138 치료 동안 개 2마리만이 국소 발작이 발전되었다. 개 1마리는 군집성 발작을 나타내지 않았으며, 나머지 개 4마리는 군집성 발작당 발작 횟수가 감소(평균 45.3% 감소)되었다.

2.2.1.2. 만성 간질을 앓고 있는 개 및 AWD 131-138를 사용한 부가 치료

페노바르비탈 또는 프리미돈을 사용한 통상의 단일요법 동안 개 17마리의 대발작 지속 기간은 30초 내지 10분(중간값 2.0분)이었다(표 9). AWD 131-138를 보충한 후에 발작의 지속 기간은 30초 내지 5분(중간값 2.0분)으로 다소 감소하였다. 개 3마리의 발작 증상 시간은 40 내지 50% 단축되었다.

행동 변화를 동반한 모든 개의 후발작 상태를 관찰 소견 작성 이전에 관찰하였으며, 지속시간은 30분 내지 48시간(평균 8.5시간)이었다. 개 10마리에 있어서 당해 시간이 30 내지 75%(평균 54%) 단축되었기 때문에, AWD 131-138 치료 동안 당해 지속시간은 10분 내지 24시간(평균 5.5시간)이었다.

17가지 경우 중의 8가지 경우에서, 애완동물 실험자는 발작 중증도의 감소를 주관적으로 관찰하였다. 모든 개 17마리는 AWD 131-138 치료 전에 대발작을 나타내었으며, 이 중 개 15마리는 군집성 발작으로 확대되고/되거나 이 중 개 8마리는 간질 중첩증로 확대되었다(표 2). 추가의 AWD 131-138 투여 후에, 개 9마리는 대발작이 국소 발작으로 부분적으로 대체되었다. 개 3마리는 군집성 발작이 더이상 발생하지 않았으며, 추가의 4가지 경우에서 군집성 발작당 발작 횟수가 21 내지 64%(평균 39.5%)로 감소하였다. 실험자 1명이 발작 중증도의 악화를 보고하여, 개에게 추가의 부작용이 발생하지 않은 치료를 시작한지 2개월이 지난 후에 AWD 131-138의 투여를 갑작스럽게 중단하였다. 합병증이 발생하지 않은, 치료를 시작한지 4개월이 지난 후에, 또 다른 개에 대한 AWD-투여를 실험자의 요청에 따라 점차적으로 감소시켰다.

2.2.2. 소급 연구, 통상의 치료

2.2.2.1. 새롭게 진단된 개, 페노바르비탈 단일요법

치료 전의 발작 증상 지속 기간은 0.5 내지 10분(중간값 4.0분)으로 가변적이었다(표 9). 대부분의 경우 평균 지속시간은 2 내지 3분이었다. 또한, 페노바르비탈 투여 동안 주요 발작 에피소드의 지속 기간은 0.5 내지 10분(중간값 5.0분)으로 가변적이었다. 무발작 증상이 나타나지 않은 개 4마리만, 관찰된 발작 증상이 33 내지 50% 단축되었다.

치료 전에 개 39마리의 행동 변화를 동반한 후발작 상태를 관찰하였으며, 이의 지속시간은 10분 내지 24시간(평균 3.5시간)이었다. 페노바르비탈 투여 동안 후발작 상태가 5분 내지 24시간(평균 3시간)으로 감소하였다. 개 8마리에게 있어서, 당해 기간이 30 내지 65%(평균 43%)로 단축되었다.

무발작 증상이 나타나지 않는 24가지 경우에 있어서, 실험자는 발작 중증도의 감소를 주관적으로 관찰하였다. 관찰 소견 작성 전에 개 40마리가 10가지 경우에서 군집성 발작으로 확대된 대발작을 나타내었으며, 개 4마리가 간질 중첩증을 나타내었다(표 3). 페노바르비탈 약물 처치 동안, 실험자에 의해 개 6마리에게서 대발작 대신 국소 발작이 관찰되었다. 개 10마리 중의 3마리에게서 군집성 발작 발달이 중단되었다. 개 4마리 중의 3마리에게서 간질 중첩증이 더이상 발생하지 않았다. 개 11마리에게는 변함없이 대발작 활성이 남아있거나, 실험자 기록에 따라 중증도가 증가하였다.

2.2.2.2. 새롭게 진단된 개, 프리미돈 단일요법

이들 개 26마리에서 발작 증상이 관찰 소견 작성 이전에 0.5분 내지 10분(중간값 1.5분)이었다(표 9). 대부분의 경우 평균 시간은 2 내지 3분이었다. 프리미돈 요법 동안 발작 증상 지속 기간은 0.5분 내지 10분(중간값 1.0분)으로 가변적이었으며 개 2마리(30%)만이 감소하였다.

관찰 소견 작성 이전에 개 22마리에게서 후발작 신호가 관찰되었으며 이는 15분 내지 48시간(평균 5시간)이었다. 프리미돈 투여 동안 후발작 상태는 10분 내지 48시간(평균 4.5시간) 동안 지속되었다. 개 5마리의 후발작 상태의 지속 기간이 25 내지 65%(평균 40%) 단축되었다.

22가지 경우 중 무발작 증상이 나타나지 않는 10가지 경우에 있어서, 실험자는 발작 중증도의 감소를 주관적으로 관찰하였다. 치료 전에 개 25마리가 대발작을 나타내었으며, 이 중 9가지 경우가 군집성 발작으로 확대되었고, 개 3마리가 간질 중첩증을 나타내었다(표 3). 프리미돈 투여 동안 실험자에 의해 개 2마리에게서 대발작 대신 국소 발작이 관찰되었다. 개 10마리 중 5마리의 군집성 발작당 발작 빈도수가 23 내지 50%(평균 37.5%) 감소하였다. 모든 개 3마리에게서 간질 중첩증이 더이상 관찰되지 않았다. 실험자 기록에 따라, 개 2마리의 발작 중증도가 증가하였다.

2.2.2.3. 만성 간질을 앓고 있는 개 및 브롬화칼륨을 사용한 부가 치료

페노바르비탈 또는 프리미돈으로 치료한 개 12마리의 단일요법 발작 증상 지속 기간은 1.0 내지 13분(중간값 3.0분)으로 가변적이었다(표 9). 대부분의 경우 평균 시간은 1 내지 3분이었다. 브롬화칼륨 보충 후에 발작 증상의 지속 기간은 1.0분 내지 10분(중간값 2.0분)으로 가변적이었다. 개 3마리의 발작 증상의 지속 기간이 40 내지 50%로 감소하였다.

관찰 소견 작성 이전에 개 11마리에게서 후발작 신호가 관찰되었으며 이의 지속 기간은 0.5 내지 24시간(평균 6.0시간)이었다. 브롬화칼륨과의 병용 요법 동안 후발작 상태는 15분 내지 24시간(평균 5.5시간)으로 가변적이었다. 개 2마리에게서 후발작 상태의 지속 기간이 50 내지 75%로 감소하였다.

12가지 경우 중 4가지에서, 실험자는 발작 중증도의 감소를 주관적으로 평가하였다. 병용 요법 이전에, 개 12마리 모두는 대발작을 나타내었고, 이들 중 개 6마리에서 간질 중첩증이 발전되고, 개 7마리에서 군집성 발작으로 발전하였으며, 개 6마리에게 브롬화칼륨을 보충한 이후에는 군집성 발작이 더이상 나타나지 않았다. 실험자는 개 1마리에 대해 발작 중증도의 증가를 인지하였다.

2.3. AWD 131-138의 혈장 농도

파일럿 연구에 사용된 개 6마리에 대한 AWD 131-138로 약동학적 연구를 수행하였다. 혈장 시료 중에서 AWD 131-138를 투여 후 2, 4 및 6시간이 지나서 측정하였다. 결과를 표 10에 요약하였다. 모든 경우에서 AWD 131-138의 초기 경구 투여량은 5mg/kg이었다.

2.3.1. 새롭게 진단된 개의 AWD 131-138 혈장 농도

실험자의 순응도를 조절하기 위해, AWD 131-138 혈장 농도를, 치료를 시작하고 3주가 지난 후에 최초로 측정하고 투여하고 2시간 및 12시간이 지난 후에 측정하였다. 11가지 경우에서, 경구 투여하고 2시간이 지난 후의 농도는 53.28 내지 8619.4ng/㎖(중간값 2585.0, 평균 및 표준 편차 3356.3 ±3290.3ng/㎖)였다(도 1과 도 2). AWD 131-138 투여량(개 1마리 당 1일 2회)은 개 8마리에서 10mg/kg, 개 2마리에서 15mg/kg, 개 1마리에서 20mg/kg으로 가변적이었다. 투여하고 12시간이 지난 후의 혈장 농도는 개 12마리 모두 5.4 내지 1139.2ng/㎖(중간값 218.1, 평균 및 표준 편차 377.5 ±406.0ng/㎖)로 가변적이었다(도 1). 추가의 대조 검사를 각각의 개에 대해 상이한 시간 시점에서 수행하였다. 경구 투여하고 2시간이 지난 후의 혈장 농도는 53.28 내지 10737.41ng/㎖이었다(도 1과 도 3). 혈장 농도와 발작 빈도수 사이에는 상호 관계가 없었다(도 2와 도 3).

2.3.2. 만성 간질을 앓고 있는 개의 AWD 131-138 혈장 농도

만성 간질을 앓고 있고 부가 치료를 받는 개 17마리의 혈장 농도는 투여하고 2시간이 지난 후에 279.6 내지 10613.7ng/㎖(중간값 2992.4, 평균 및 표준 편차 3896.1 ±3339.2ng/㎖)이었다(도 2). AWD 131-138 투여량(개 1마리 당 1일 2회)은 개 15마리에서 10mg/kg이었고 개 2마리에서 15mg/kg으로 가변적이었다. 투여하고 12시간이 지난 후의 혈장 농도는 7.57 내지 5873.04ng/㎖(중간값 179.3, 평균값 644.0)이었다. 또한, 이러한 그룹에 대한 추가의 대조 검사를 상이한 시간 시점에서 측정하였다. 경구 투여하고 2시간이 지난 후에 혈장 농도는 156.46 내지 26710.58ng/㎖로 가변적이었다(도 1). 그러나, AWD 131-138의 치료학적 범위는 이러한 시간 시점까지도 알려지지 않았다. 혈장 농도와 발작 빈도수 사이에는 상호 관계가 없었다(도 2와 도 3).

2.4.1. 질문 사항의 평가: 새롭게 진단된 특발성 간질을 앓고 있는 개 12마리에 대한 AWD 131-138 투여

AWD 131-138로 개를 치료하는 것은 이례적으로 잘 허용되었다. 개는 생기있었으며, 진정 작용이 발생하지 않았다. 실제로, 개는 훨씬 더 활동적이고 자유로운 것으로 인지되었다. 특히, 이러한 약간의 행동 변화는 불안한 행동을 보이는 것으로 알려진 개에게서 두드러졌다. 실험자가 관찰한, AWD 131-138로 치료한 개 12마리의 주요한 부작용은 7가지 경우(58%)에서 나타난 다식증이었으며, 연구를 시작할 때 개 4마리에게서만 나타났다. 추가의 부작용은 발견되지 않았다.

2.4.2. 질문 사항의 평가: 만성 간질을 앓고 있는 개 17마리에 대한 AWD 131-138 투여

또한, AWD 131-138로 개를 치료하는 것은 매우 잘 허용되었다. 실험자가 관찰한, AWD 131-138가 보충된 통상의 항간질 약물로 치료한 개 17마리의 주요한 부작용은 10가지 경우(59%)에서 나타난 다식증이었으며, 연구를 시작할 때 개 7마리에게서만 나타났다. 병용된 페노바르비탈 치료를 받고 페노바르비탈 혈청 농도(56.6 내지 58.9㎍/㎖)가 높은 개 2마리는 AWD 131-138 1일 투여량 40mg/kg 및 투여 후 2시간이 지난 후의 혈장 농도 5563.26 내지 10858.45ng/㎖에서, 뒷다리의 운동 실조증 및 무감각이 AWD 131-138 투여 후 2 내지 4시간에 나타났다. 이들 개 중의 1마리에게서는 AWD-투여 후에 증가된 씹기가 관찰되었다. 추가의 부작용은 발견되지 않았다.

2.4.3. 후속 검사: 새롭게 진단된 특발성 간질을 앓고 있는 개 12마리에 대한 AWD 131-138 투여

정규의 후속 검사 동안, 임상학적 검사 및 신경학적 검사를 통상의 검사로 유지하였다. 장 감염 및 24시간 후에 시작되는 발작 때문에, 관련 수의사에 의해 개 1마리가 엔로플로삭신(enrofloxacin)을 투여받았다. 이러한 약물 처치를 제거한 후에 추가의 발작이 관찰되지 않았다. 혈액학(적혈구, 백혈구 및 차등 세포 카운트) 및 혈액 화학적 측면에서의 이상이 밝혀지지 않았다.

2.4.4. 후속 검사: 만성 간질을 앓고 있는 개 17마리에 대한 AWD 131-138 투여

정규의 후속 검사 동안, 임상학적 검사 및 신경학적 검사를 개 15마리에 대한 통상의 검사로 유지하였다. 이 중, 병용된 페노바르비탈 치료를 받았으며 실험자에 의해 이미 운동 실조증이 관찰된 개 2마리를 확인할 수 있었다. 당해 개 2마리는 다리 4개에서 모두 약간의 고유감각 결손이 나타났지만, AWD 131-138를 투여하고 2 내지 4시간이 지난 후에만 나타났다. 이러한 시간 시점 후에, 개는 임상학적으로 정상이었다. 폐 감염 때문에, 관련 수의사에 의해 개 1마리가 페니실린-스트렙토마이신을 투여받았으며, 약물 처치 후에 소극적으로(apathic)되었다. 이러한 추가의 약물 처치의 제거에 의해 갑작스러운 개선(improvement)이 초래되었다.

혈액학(적혈구, 백혈구 및 차등 세포 카운트) 및 혈액 화학적 측면에서의 이상이 밝혀지지 않았다. 혈액 화학은 연구를 개시할 때 및 부가 치료 동안 이미 밝혀내었다. 개 6마리의 AP의 상승, 개 1마리의 ALT의 상승 및 개 3마리에게서 GLDH의 상승이 발생하였다. 실험된 모든 다른 파라메터들은 통상의 범위에서 유지되었다.

3. 논의

신규하게 진단되거나 만성 특발성 간질을 앓는 개에 대한 이러한 임상학적 파일럿 연구에서, 신규한 항간질 및 불안 완화 약물 AWD 131-138은, 이러한 물질의 항경련 유효성을 시험하여 평가되었다. 인간과 유사한 간질 동물을 약내성적(pharmacoresistant) 발작을 앓는 개와 약민감성(pharmacosensitive) 발작을 앓는 개로부터 선택할 수 있었다[참조: LOSCHER, 1997].

본 연구에서, AWD 131-138로 치료한 개로부터 수득한 데이터를 통상의 항간질 약물 처치를 한 개로부터의 데이터와 비교하였다. 연구를 시작하기 위해, 모든 개는 2가지 주요 기준을 충족해야 한다: 정상의 임상학적 검사 및 신경학적 검사, 특별한 검사에서의 이상 없음 및 치료 시작 전 발작 2회 이상. 만성 간질을 앓고 있는 개의 페노바르비탈 혈청 농도는 치료학적 범위에 존재해야 한다. 간질을 앓고 있는 개의 광범위한 범위를 얻기 위해, 동물을 품종, 연령, 발작 유형 및 발작 빈도수에 의해 선택하지 않았다. 따라서, 상이한 품종의 개와 혼합된 품종의 개가 포함되었다. 그러나, 큰 품종의 개(체중 15kg 초과)가 작은 품종의 개에 비해 훨씬 더 특발성 간질에 걸릴 수 있다는 잘 알려진 사실에 의해, 져먼 세퍼드 또는 리트리버와 같은 큰 품종의 개는 부적절하다[참조: PODELL et al. 1995].

AWD 131-138 치료 뿐만 아니라 통상의 약물 처치의 소급 평가에서의 모든 연구 부분에 포함된 대부분의 개는 생후 1 내지 3년 사이에 최초로 발작하였다. 여러 저자들은, 특발성 간질이 대부분 이 기간 내에 시작되는 것으로 기재하였다[참조: OLIVER 1987, OLIVER and LORENZ 1993, CHRISMAN 1991, DE LAHUNTA 1983, MARTIINEK et al. 1970, CROFT 1965 and 1971, CENTER 1986, CUNNINGHAM 1971, SCHWARTZ-PORSCHE 1984 and FORRESTER et al. 1989]. 본 연구에서, 개의 일부는 1 내지 3년 이전 또는 이후의 연령에 발작을 시작하였다. 거의 모든 그룹에서, 늙은 개에 대한 특발성 간질의 임상학적 진단 및 통상의 임상학적 검사와 특별한 검사에 의한 연구를 시작하였다. 연령이 많기 때문에 진단에 의심스러운 점이 있을 수 있었으나, 이들 개는 이러한 연구를 위한 기준을 충족시켰으며, 이는 광범위한 측면의 임상학적 파일럿 연구에 정보를 부가하였다.

자연적으로 발생한 특발성 간질을 앓고 있는 개에서 AWD 131-138의 이상적인 투여량에 대한 정보를 얻기 위해, 모든 개에게 1일 2회 5mg/kg을 1주 동안 경구 투여하였다. 2주 후에 당해 투여량을 모든 개에 대해 2배로 증가시켰다. 당해 투여량에 반응을 나타내지 않는 동물들에게는 경구 투여량을 1일 2회 30mg/kg 이하로 증가시켰다. 투여량을 급속히 증가시킨 1가지 경우에서 부작용은 관찰되지 않았으며, 치료를 시작할 때 높은 투여량을 사용할 수 있는 것으로 사료된다. 또한, 치료 반응에 따라 개선된 상이한 투여량을, 통상의 약물 처치를 받은 그룹에 사용하였다. 따라서 상이한 치료 계획을 비교하였다.

병에 걸린 개에게 신규한 물질을 단일 경구 투여한 후에 약동학적 조절을 위해, 연구 동안 실험자 순응도를 조절하기 위한 2가지 목적을 위해, AWD 131-138의 혈장 농도를 측정하였다. 약동학은 상이한 조직내의 물질의 상이한 분포에 의한 것으로 추측되는 혈장 농도의 높은 가변성을 밝혀내었다. 또한, 혈장 농도의 동일한 가변성이, AWD 131-138로 약물 처치하고 3주가 지난 후 및 상이한 시간 시점에서 발생하였다. 흥미로운 연구 결과는, 만성 간질을 앓고 있으며 최저치의 AWD 131-138이 보충된 페노바르비탈로 치료된 개가 발견되었다는 것이다. 페노바르비탈과 AWD 131-138 사이의 특정한 상호 작용에 의해 혈장 농도가 저하되는지를 평가하는 추가의 연구를 수행해야 한다. 혈장 농도는 발작 빈도수와 관련이 없었다. 그러나, AWD 131-138 투여량을 서서히 증가시킨 개에게서 단지 특정한 지연을 동반한 발작 감소가 나타났다. 부작용이 관찰되지 않았기 때문에, 보다 적극적인 치료 계획을 향후 실험에서 수립할 수 있으며, 특발성 간질을 앓고 있는 개에 대한 유효성을 증대시킬 수 있다.

새롭게 진단된 특발성 간질을 앓고 있는 개에게 AWD 131-138을 사용한 발작 빈도수의 감소를, 페노바르비탈 또는 프리미돈으로 치료한 개의 발작 빈도수의 감소와 비교하였다. 페노바르비탈과 프리미돈의 소급 평가 결과로부터, 치료 결과는 이전의 기재된 연구의 결과와 일치하였다[참조: SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1985]. 3개 치료 그룹은 3개 약물들의 항간질 효능 사이의 어떠한 유의한 차이도 나타내지 않았다. 미반응 개에 관한 값을 제거한 발작 빈도수의 감소율을 계산하여, 모든 3개 그룹에 있어서 치료 전과 치료 동안의 값들의 유의한 차이를 밝혀내었다. AWD 131-138 처리된 그룹의 총 발작 감소율(%)은 다른 그룹의 감소율보다 다소 낮았다. 그러나, 예측 파일럿 연구 그룹에서의 환자 수는 소급 그룹에서의 환자 수보다 적었으며, 이는 결과에 영향을 끼칠 수 있었다. 치료 계획을 시작할 때 AWD 131-138의 보다 높은 투여량에 의해 신규한 물질의 항경련 유효성이 추가로 향상될 수 있다.

만성 간질을 앓고 있고 AWD 131-138 또는 브롬화칼륨을 사용한 부가 요법을 받는 개에게 또 다른 물질을 보충하는 것은 발작 빈도수에 영향을 주었다. 개가 2개 그룹과 유사한 정도로 개선되었다. 미반응 개에 관한 값을 제거한 발작 빈도수의 감소율을 계산하여, 그룹 둘 다에 있어서 치료 전과 치료 동안의 값들의 유의한 차이를 밝혀내었다. 예상한 바와 같이, 미반응 개의 비율(%)은 새롭게 진단된 간질을 앓는 개에서 보다 높았다.

발작 빈도수의 감소 이외에, 치료 전 또는 치료 동안 발작 지속 기간과 중증도를 평가하였다. AWD 131-138 약물 처치 동안 대발작의 발작 증상이 해당 경우의 1/3 이상 감소하였다. 이러한 현상은 페노바르비탈 처리된 개(개의 약 1/10)에서는 드물게 발생하였다. 반면, 페노바르비탈 처리된 개의 발작 증상 지속 기간의 중간값은 약물 처치 동안 증가하였다. 그러나, 후발작 상태는 실험한 모든 그룹에서 감소하였다. 발작 증상 상태와 후발작 상태의 저하 이외에, 단일 발작의 중증도가 AWD 131-138 치료 동안 감소하였다. 대발작이 국소 발작으로 대체되었으며, 군집성 발작이 발생하지 않거나 군집성 발작당 단일 발작의 횟수가 감소하였다. 실험자 대부분은 발작 중증도의 감소를 주관적으로 기재하였다.

AWD 131-138 치료와 통상의 약물 처치 사이의 가장 명확한 차이는 부작용 평가에서 나타났다. 원치않는 부작용은 매우 드물게 보고되었으며, 병용된 페노바르비탈 치료를 받고 페노바르비탈 혈청 농도가 높은 개 2마리에서, 치료를 시작할 때의 다식증과 운동 실조증이 포함되었다. 페노바르비탈 치료에서 보고된 여러 부작용, 예를 들면, 다갈증, 다식증, 과도한 진정작용 및 걸음걸이 이상이 발생하지 않았다[참조: BUNCH et al. 1982, SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1985]. 언급된 개의 운동 실조증은 페노바르비탈과의 병용에 의한 것으로 추측되었다. 페노바르비탈 치료의 부작용은 때때로 실험자에게 허용되지 않으며, 요법이 중단되었다. AWD 131-138을 사용하여 실험자의 순응도는 상당히 양호하였는데, 특히 개가 어떠한 진정작용도 나타내지 않았기 때문이다. 게다가, 특히 불안한 행동을 나타내는 것으로 알려진 개에게서 이러한 순응도가 향상되었다. 이것은 불안 완화 활성의 척도로 취급할 수 있다. 프리미돈과 페노바르비탈의 만성 투여에 의해 간 효소(ALT, GLDH 및 AP)가 현저하게 상승될 수 있으며(이는 AWD 131-138 단일요법으로 치료한 개에게서는 관찰되지 않았다)[참조: SCHWARTZ-PORSCHE et al 1985], 이는 간질 이외의 다른 질병이 발생할 수 있는 실험실 결과의 해석이 상당히 유력하다는 것을 나타낸다.

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Claims

활성 물질로서 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 개의 불안증을 치료하기 위한 경구 투여용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 1일 1 내지 2회 투여되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 활성 물질의 1일 투여량이 5 내지 40mg/kg인 약제학적 조성물.