CN1726040A - 二氢咪唑酮在治疗犬类癫痫中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的二氢咪唑酮，特别是[1－(4－氯苯基)－4－(4－吗啉基)－2，5－二氢－1H－咪唑－2－酮](AWD 131－138)或其生理学可接受盐在治疗犬类癫痫中的用途。

Description

二氢咪唑酮在治疗犬类癫痫中的用途
本发明涉及应用取代的二氢咪唑酮，特别是[1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2，5-二氢-1H-咪唑-2-酮](AWD 131-138)或其生理学可接受盐治疗犬类的癫痫(epilepsy)和行为异常(behavioral abnormalities)。
癫痫发作疾病是在人类和动物特别是在犬类和猫科动物中最常见的颅内疾病(OLIVER 1980，SCHWARTZ-PORSCHE 1984，LSCHER et al.1985，FREY 1989)。在犬类以及人类中，癫痫发作疾病具有大约0.5-1％的死亡率(US Department of Health，Education and Welfare 1977，JANZ 1979，LOSCHERet al.1985，KERNEN and RIEKKINGEN 1988，FORRESTER et al.1989，SRENK et al.1994)。对于癫痫可以使用不同的同义词，但是具体描述是在大脑皮层中突然的极度短暂的突发性神经放电(paroxysmal neuronaldischarges)(LSCHER 1993，JAGGY and STEFFEN 1995a)。现已在了解根本机制方面取得了重要的进步。对于抑制(BURNHAM 1989，LSCHER 1989)和兴奋性神经递质(MCNAMARA 1988，DINGLEDINE et al.1990)之间的不平衡已有所描述(FENNER and HAAS 1989)。并且改变的离子通道和神经递质受体的功能似乎在癫痫的发病机理方面起到了重要的作用(OWENS andKRIEGSTEIN 2001)。
癫痫发作(seizure)可分为部分或全身的强直性、阵挛性或强直性-阵挛性癫痫发作，其可以伴随失去知觉或没有失去知觉(SCHWARTZ-PORSCHE1984)。当通过临床和病理学检验后没有发现其根本性原因时，癫痫被定义为自发性的(CUNNINGHAM 1971，DE LAHUNTA 1983，MONTGOMERYand LEE 1983，SCHWARTZ-PORSCHE 1984and CHRISMAN 1991)。癫痫的症状是由颅内损伤或神经外代谢失调引起的(JAGGY and STEFFEN 1995 band c，PODELL et al.1995，JAGGY and HEYNOLD 1996)。在犬类中，约有45％癫痫发作疾病的病例被检测出为自发性癫痫(JAGGY and STEFFEN，1995 a and c)，并且所有犬类的5.3-8.0％具有神经系统疾病(SCHWARTZ-PORSCHE 1994，BERNARDINI and JAGGY 1998)。在多数自发性癫痫的犬类病例中可以观察到全身癫痫发作(80-90％)(SCHWARTZ-PORSCHE 1984，LSCHER et al.1985，BRAUND 1986，CENTER 1986，JAGGY and STEFFEN，1995c)。然而，也可以发生部分癞痫发作(BREITSCHWERDT et al.1979)。在具有自发性癫痫的犬类中，癫痫发作通常开始于1-3岁(CROFT 1965，CUNNINGHAM 1971，DELAHUNTA1983，FORRESTER et al.1989，OLIVER and LORENZ，1993)。在某些品种中被证明是遗传性的(OLIVER 1987，CHRISMAN 1991，OLIVER andLORENZ，1993，JAGGY and STEFFEN，1995a)。
对于犬类，仅仅一些抗癫痫药可以在一生的治疗上成功应用，例如苯巴比妥、扑米酮和溴化钾(SCHWARTZ-PORSCHE 1984，FREY andSCHWARTZ-PORSCHE 1985，FREY 1986，SCHWARTZ-PORSCHE andJURGENS 1991，LSCHER 1994)。
然而，并不是所有的病例治疗效果都是令人满意的。在大约三分之一的病例中观察到抗药性(SCHWARTZ-PORSCHE et al.1982，FREY andSCHWARTZ-PORSCHE  1985，LSCHER et al.1985，LSCHER andSCHWARTZ-PORSCHE 1986，HEYNOLD et al.1997)。而且，分别应用苯巴比妥和扑米酮可能发生副作用，例如过度镇静、共济失调、强迫性起搏、虚弱、多食症、烦渴症(polydypsia)和多尿症(SCHWARTZ-PORSCHE et al.1982and LSCHER 1995)。经常可以观察到肝酶(liver enzymes)的升高(LSCHER1995)。溴化钾治疗可以导致疲劳、厌食症、顽固性便秘、胃炎和皮肤损伤(LSCHER 1995)。
更新型抗癫痫药例如加巴喷丁或拉莫三嗪虽然可以在犬类中成功抑制由促惊厥毒素如戊四唑(PTZ)诱导的癫痫发作，但是因其不具有足够的半衰期所以不能用于犬类的癫痫治疗(LSCHER 1994)。这种药物的另一实例是艾白卡利(Lscher et al.，1990)，其虽然显示出可以抑制由PTZ诱导的癫痫发作但是不能用于癫痫治疗。因此，虽然现有动物模型原则上可用于检测各个药物是否显示有能力成为抗惊厥剂，然而这些检测不能预测药物的临床有效性。在犬类中穿过肠的时间比在人类中的要快这一事实进一步加重了短半衰期的问题。
最近开始了一项临床研究，检测一种最早的抗惊厥剂苯妥英按照缓释制剂给药的抗癫痫活性。然而，这项研究没能显示出足够的活性。此结果被认为是由于犬类较快的穿过肠使得应用缓释制剂是不成功的。另一项犬类的临床研究应用了氨己烯酸(Speciale et al.，1991)。这种化合物因其作用机理而被选择。该作用机理包含对于γ-氨基丁酸代谢途径的不可逆的抑制。由于该不可逆性质或机制，这种药物被期待在不显示较长半衰期的条件下可以发挥其活性。已知高的单剂量可以不可逆地阻断γ-氨基丁酸的代谢降解。然而，这项研究因该药在犬类中不可接受的副作用而失败了。
基于这些信息，显而易见地需要新的犬类抗癫痫药。这些新药应该在治疗患有癞痫的犬类(即患者)中的癫痫具有活性。这些药物应该特别对患有不能用现有药物治疗的癫痫的犬类具有活性。另外，这些药物应该具有较好的副作用特性(profile)，即应该在治疗中产生较少的副作用。
AWD 131-138[1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基(morholinyl))-2，5-二氢-1H-咪唑-2-酮]是一种具有抗惊厥和抗焦虑作用的新药(Rostock et al.，1998a-d；WO97/09314)。在向小鼠和犬类静脉注射戊四唑(PTZ)的癫痫发作试验中，该药物还显示可以提高化学诱导的癫痫发作阈值。向犬类按照20和40mg/kg口服给药可以分别将癫痫发作阈值提高39和118％(Bialer et al.，1999)。然而，如上所述，这种模型不能预测犬类癫痫药物的临床活性。在这种PTZ测试中，药物被经口给予，在给药后的某一时间点静脉注射PTZ直到引起第一次癫痫发作如阵挛性抽搐。将根据体重调整的引起这种抽搐需要的PTZ剂量定义为惊厥阈值。通过比较用药物治疗的动物的惊厥阈值和仅用载体(vehicle)治疗的对照试验的阈值来评价药物有效性。药物有效性以惊厥阈值的百分比增加来表示。当这是显示出对于癫痫发作样行为的某些活性的模型时，由于在犬类中PTZ不诱导癫痫，从而限制了对于患病动物的这些模型的预测性。而且，由于给予测试药物和注射PTZ之间严格的相关性，该数据不能显示当每天给药不超过1-3次时测试药物是否可以产生足够长效的血浆浓度以在当天防止动物癫痫发作。
AWD 131-138的作用机理至今还不是完全明了。发现在较广的受体图谱中(broad receptor screen)，对于GABAA受体的苯并二氮结合位点显示出非常低的亲和性。在应用不同克隆的人类GABA受体联合体的电生理学研究表明AWD 131-138充当苯并二氮受体没有亚型选择性的低亲和性部分激动剂。由AWD 131-138得到的最大刺激仅为苯并二氮作用的20％。特定的受体拮抗剂氟马泽尼被用来评估在药理学活性上对苯并二氮受体相互作用的影响。当AWD 131-138与氟马泽尼一起给予时，AWD 131-138的抗惊厥活性可以被部分拮抗，抗焦虑剂活性被完全拮抗。在癫痫发作和焦虑试验中的拮抗程度可以比得上氟马泽尼对于苯并二氮抗惊厥和抗焦虑剂活性上的作用。这些数据显示，尽管是较低的亲和性和较低的固有活性，AWD131-138与苯并二氮受体的相互作用可能是其药理学活性的主要机制。然而，AWD 131-138的精神药理学性质却与已知的苯并二氮激动剂大相径庭。在药物辨别研究中，猴类不能像辨别苯并二氮类似物一样辨别AWD131-138，但是却可以辨别咪达唑仑和苯并二氮。这种苯并二氮类精神药理学性质的缺乏也可以由单独给药示例得到证实，其中AWD 131-138，不像完全的苯并二氮激动剂，不能取代可卡因。这种苯并二氮类精神药理学性质的缺乏可能与具有低固有活性的部分激动剂活性有关。也发现AWD131-138具有弱的钙通道阻断作用。这种机制可能有助于抗惊厥剂活性(Rostock et al.，1998a-d；Rundfeldt et al.1998；Sigel et al.，1998；Yasar et al.，1999)。
在本发明的研究中，通过在癫痫犬类的临床试验来评价AWD 131-138的有效性。特别是，对于刚刚被诊断出患有自发性癫痫而没有进行任何治疗的犬类，以及患有自发性癫痫但是对于给予的传统抗癫痫药物治疗没有反应的犬类。而且，进行了AWD 131-138和其它癫痫药物的组合治疗。另外，与其它抗癫痫药相比较评价了AWD 131-138的副作用性质。令人惊讶的发现，AWD 131-138无论是对于新近诊断出的癫痫犬类还是对于有抗药性的癫痫犬类均具有很强的抑制癫痫发作的能力。而且，与传统的抗癫痫药相比较，可以观察到AWD 131-138对于长期给药仍具有很好的耐受性并具有较少的副作用。而且，AWD 131-138对于治疗犬类的行为异常是有效的，特别是对于那些与焦虑，即恐惧行为如意外攻击人或环境有关的犬类。
AWD 131-138对癫痫犬类的惊人作用可能与下述两个因素的组合有关：一方面，与其它临床应用的药物即苯巴比妥、扑米酮和溴化钾相比较，该化合物对于犬类具有意外的耐受性。另一方面，如图1所示，给予AWD 131-138导致甚至在施用后12小时血浆浓度仍然足够高。给药后2小时测得的血浆浓度更高(图1)。因此，正如在犬类临床研究中所看到的，异常的耐受性、给药后可以提供高的血浆浓度、以及甚至在给药后12小时仍具有足够高的血浆浓度的这些组合可以被认为是该化合物对于癫痫犬类具有意想不到的活性的基础。
因此，本发明的第一个方面是应用[1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2，5-二氢-1H-咪唑-2-酮](AWD 131-138)或其生理学可接受盐作为活性成分制备治疗癫痫犬类的药物。本发明第二方面涉及应用AWD 131-138或其生理学可接受盐作为活性成分来治疗行为异常的犬类。
本发明的药物可以按照任何合适的途径给予，如胃肠外、经口、经鼻、经肺给药等。然而为了实用的目的，优选经口给药。
药物可以每天给予一次或多次，如每天1-5次。特别优选每天给予1-3次。活性成分的剂量为治疗有效剂量，即可以足够改善或消除癫痫症状和/或行为异常的剂量。日剂量优选1-200mg/kg，更优选5-100mg/kg。剂量可以根据不同患者的需要进行调整。活性成分通常以包含活性成分和可药用载体、稀释剂和/或佐剂的药物组合物给予。
如果需要，活性成分也可以与至少一种其它活性成分一起给予。其它活性成分可选自其它抗癫痫药，如苯巴比妥、扑米酮和溴化钾。
本发明的药物可用来治疗任何类型的癫痫，例如自发性或症状性癫痫。特别优选治疗自发性癫痫，例如新近诊断出的自发性癫痫或已确定的自发性癫痫，特别是不能用传统犬类抗癫痫药治疗的抗药性癫痫。
本发明药物也可以用来治疗行为异常，特别是焦虑。
在治疗中惊人的优点是降低了不期望出现的行为副作用如镇静的风险。而且，药物的给予没有诱导肝酶的活性，因此不存在其它伴随的疾病。
通过附图和实施例进一步详细地描述本发明。
1.原料和方法
1.1.犬类
在本研究中检测了111只患有自发性癫痫的狗。在前瞻性研究中对29只狗进行AWD 131-138治疗。对12只新近诊断出自发性癫痫狗(新近诊断出的狗)的起始抗惊厥治疗以AWD 131-138开始。对其他17只患有慢性癫痫并对传统治疗没有反应的狗添加AWD 131-138进行治疗(添加治疗add-ontreatment)。回顾性地，我们评价了82只患有自发性癫痫的狗。对70只新近诊断出的狗应用已有的抗癫痫药苯巴比妥或扑米酮进行治疗。
在剩下的12只狗中补充使用溴化钾，其中所述12只狗患有慢性癫痫，
并且在应用这两种药物治疗后没有任何改善(表1)。
表1：本研究中狗的数量治疗                                                                                       狗的数量
  1.AWD 131-138   29
  -新近诊断出患有自发性癫痫的狗-患有慢性自发性癫痫的狗向苯巴比妥或扑米酮中添加AWD 131-138   1217
  2.传统治疗   82
  -新近诊断出患有自发性癫痫的狗苯巴比妥单独治疗-新近诊断出患有自发性癫痫的狗扑米酮单独治疗-患有慢性自发性癫痫的狗向苯巴比妥或扑米酮中添加溴化钾 442612
1.1.1.犬类：AWD 131-138治疗
本研究第一部分显示了临床先导研究以测试AWD 131-138[1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2，5-二氢-1H-咪唑-2-酮]。29只具有癫痫发作疾病史的狗被诊断出患有自发性癫痫。
1.1.1.1.新近诊断出的狗
这些狗中的12只被新近诊断出患有自发性癫痫。在本研究之前它们没有进行过治疗，并且仅仅应用AWD 131-138进行单独治疗(表1)。这些狗中的一只在应用AWD 131-138治疗后4个月显示对于癫痫发作频率没有改善，补充使用苯巴比妥(4mg/kg体重口服(p.o.)，日剂量)。
在本研究之前所有的狗具有两次或更多的全身癫痫发作。在所有的病例中主人都观察到癫痫大发作，其中5只狗转变为密集式癫痫发作(cluster ofseizures)。除了全身癫痫发作，在3只狗中观察到局部癫痫发作(表2)。在12只没有治疗的狗中，癫痫发作频率为从每月发作8次到每8个月发作1次。
1.1.1.2.患有慢性癫痫的狗
在本研究之前，17只患有慢性癫痫的狗已经应用苯巴比妥或扑米酮进行治疗，并且对于传统药物治疗没有反应。治疗时间为从3个月到5年(中间值1.5年，平均和标准偏差1.6±1.3年)。在先导研究中，这些动物得到了苯巴比妥或扑米酮与AWD 131-138相结合的组合治疗(表1)。
将这些狗中的11只以苯巴比妥日剂量6-23mg/kg体重口服进行治疗(中间值10.7，平均和标准偏差12.9±6.6mg/kg)。检测苯巴比妥的血清浓度并处于19.5-58.9μg/mL范围(中间值26.5，平均和标准偏差32.0±13.6μg/mL；参考值15-45μg/mL，由FARNBACH在1984确立)。
对剩下的6只狗应用扑米酮按照日剂量25-53mg/kg体重口服进行治疗(中间值45.5，平均和标准偏差42.8±8.9mg/kg)。在这些病例中苯巴比妥的浓度为23.2-27.4μg/mL(中间值23.7，平均和标准偏差24.8±1.8μg/mL)。
在所有的病例中均观察到癫痫大发作，它们中的15只狗发展成为密集式癫痫发作，8只狗显示出幸免的或癫痫发作的急性状态。除了5只狗的全身癫痫发作，还观察到局部癫痫发作以及2例的复杂部分癫痫发作(complexpartial seizures)(表2)。这17只狗的癫痫发作频率为每月6次癫痫发作到每6个月1次癫痫发作。
表2：在应用AWD 131-138治疗之前29只狗的癫痫发作类型
                                  狗的数量
癫痫类型                                   新近诊断出的                                  慢性癫痫
  癫痫大发作   12/12   17/17
  密集式发作   5/12   15/17
  癫痫状态   -   8/17
  局部癫痫发作   3/12   5/17
  复杂部分癫痫发作   -   2/17
1.1.2.犬类：回顾性研究，传统治疗
在本研究的第二部分回顾性地分析了82例得到很好证明的患有自发性癫痫病例的数据。
这些狗中的70只患有新近诊断出的自发性癫痫并且在本研究之前没有进行治疗。在治疗前所有的狗具有两次或多次的癫痫发作。这些狗中的44只应用苯巴比妥按照日剂量为4-13mg/kg体重口服进行治疗(中间值5.0，平均和标准偏差6.0±2.4mg/kg)。血清浓度为4.6-33.2μg/mL(中间值17.2，平均和标准偏差18.44±7.2μg/mL)。
将26只狗应用扑米酮进行治疗，接受的剂量为24-70mg/kg体重口服(中间值60.0，平均和标准偏差51.0±13.4mg/kg)。苯巴比妥的血清浓度为5.9-37.5μg/mL(中间值18.3，平均和标准偏差19.7±10.2μg/mL)。
在治疗前所有的狗具有至少两次或多次的癫痫发作。在大多数的狗中(n＝61)观察到了全身癫痫发作(大发作型)。19只狗在癫痫发作史中有密集式发作，7只狗被规类于癫痫状态的急性阶段或恢复后阶段。13只狗具有局部癫痫发作，3只狗有复杂部分癫痫发作(表3)。
对于12只患有慢性癫痫的狗在本研究之前应用苯巴比妥或扑米酮治疗3个月至3年(中间值0.5年，平均和标准偏差1.7±0.9年)，但对于药物治疗没有反应。向它们给予另一种药物溴化钾。
将这些狗中的8只应用苯巴比妥按照日剂量6-17mg/kg体重，口服进行治疗(中间值9.5，平均和标准偏差10.0±3.2mg/kg)，检测血清浓度并处于18.7-41μg/mL范围(中间值24.6，平均和标准偏差27.2±8.4μg/mL)。
将剩下的4只狗应用扑米酮按照日剂量50-70mg/kg体重口服进行治疗(中间值60.0，平均和标准偏差60.0±7.0mg/kg)。在这些病例中的血清浓度为24.5-36.2μg/mL(中间值30.4，平均和标准偏差30.4±5.9μg/mL)。
将溴化钾按照日剂量40-60mg/kg体重口服给予(中间值41，平均和标准偏差42.6±5.4mg/kg)。溴化物浓度为0.6-1.4rmg/mL(中间值0.9，平均和标准偏差1.0±0.3mg/mL；治疗量1.0-2.0mg/mL，由PODELL和FENNER在1993确立)。
在所有狗中观察到了全身癫痫发作(大发作型)。7只狗在癫痫发作史中有密集式发作，6只狗被规类于癫痫状态的急性阶段或恢复后阶段。6只狗具有局部癫痫发作，1只狗有复杂部分癫痫发作(表3)。
表3：在患有新近诊断出的自发性癫痫或患有慢性癫痫犬类中应用苯巴比妥或扑米酮进行治疗前82只狗的癫痫发作类型(添加溴化钾)
                                  狗的数量
癫痫类型                                             新近诊断出的                               慢性癫痫
  癫痫大发作   61/70   12/12
  密集式发作   19/70   7/12
  癫痫状态   7/70   6/12
  局部癫痫发作   13/70   6/12
  复杂部分癫痫发作   3/70   1/12
1.2.研究设计
1.2.1.先导研究：AWD 131-138治疗
将本方案设计为7-9个月的前瞻性研究。当发生死亡时观察期间变短(参见结果)。在每个病例中记录了癫痫发作频率史、严重程度和持续时间、第一次癫痫发作的年龄以及以前或正在进行的抗癫痫治疗(参见1.1)。癫痫发作按照主人的观察和录像监控进行分类(表2)(HEYNOLD et al.1997，BERNARDINI and JAGGY 1998，BERENDT and GRAM 1999，THOMAS2000)。
自发性癫痫的诊断是基于正常的身体和神经检查结果以及正常的特定检查。所有犬类具有标准的身体和神经系统的检查(JAGGY and TIPOLD1999)。血项(bloodwork)包含各种的血液学(红、白和分类(differential)细胞计数)和血液化学(丙氨酸转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(AP)、谷氨酸脱氢酶(GLDH)、氨、葡萄糖、脲(urea)、肌氨酸酐、全部血清胆红素、胆固醇、血清白蛋白、钙、钠和钾)。苯巴比妥血浆浓度(ALOMED，Radolfzell)由外部实验室分析。虽然没有在所有犬类进行进一步的特定检查，但是包含脑脊液检查、头骨的计算机(X线)断层摄影术、EEG以及胸腔X-射线(表4)。在2个病例中由组织病理学确定自发性癫痫。
   表4：对29只应用AWD 131-138治疗的狗的特定检查
                                     狗的数量
特定检查                                                    新近诊断出的                                  慢性癫痫
  头骨的计算机(X线)断层摄影术   8/12   9/17
  脑脊液   8/12   9/17
  EEG   8/12   8/17
  胸腔X-射线   6/12   6/17
在所有病例中AWD 131-138治疗的起始剂量为5mg/kg体重口服每天两次持续一周。在第二周剂量增加至每只狗10mg/kg。如果依然能观察到癫痫发作，AWD 131-138的剂量增加至30mg/kg体重每天两次(表5)。
表5：AWD 131-138按照mg/kg体重的日剂量
                       狗的数量
日剂量   新近诊断出的：应用AWD 131-138单独治疗   慢性癫痫：添加AWD131-138进行治疗
  20mg/kg   1/12   3/17
  30mg/kg   4/12   3/17
  40mg/kg   4/12   8/17
  50mg/kg   2/12   2/17
  60mg/kg   1/12   1/17
在开始应用AWD 131-138治疗的三周后进行第一次跟踪检查，随后根据个体癫痫发作的发生情况以6或8周的间隔进行检查。进行了包含血项的临床和神经系统的检查。在研究中所有的主人将精确癫痫发作的描述，包含频率、持续时间和严重程度、行为改变、其他药物治疗以及可能观察到的不良反应记入日记。测量在这些时间点AWD 131-138的血浆浓度及其代谢物。
在应用AWD 131-138治疗的第二个月后，向主人分发调查试卷，该试卷关注癫痫发作的发展情况以及副作用，所述副作用包含镇静、多食症、多尿症和烦渴症、呕吐、腹泻、厌食症、态度改变、不安、AWD给药后的增进性咀嚼、对主人或其他犬类的攻击性以及步态异常。
1.2.1.1.AWD 131-138血浆浓度的测定
从治疗开始起进行药物代谢动力学的研究，所述治疗为对2只由AWD131-138单独治疗的狗和4只应用AWD 131-138和苯巴比妥或扑米酮组合治疗的狗进行的治疗。全部6只狗均给予5mg/kg体重的AWD 131-138。每2小时取血3次。应用HPLC/质谱检测AWD 131-138血浆浓度及其代谢物。在随后的检测中应用同样的方法作为依从对照组(compliance control)。在经口给予AWD 131-138后2和12小时取血。
1.2.2.回顾性研究
将本研究这部分的数据作为对照。在所有82个用传统药物治疗的病例中(参见1.1.2.)，对每个病例的癫痫发作频率史、严重程度和持续时间、癫痫发作年龄以及抗癫痫的治疗做记录。按照主人的观察和录像监控对癫痫发作分类。
所有犬类具有标准的身体和神经系统的检查(JAGGY and TIPOLD1999)。在全部狗中进行的血项包含血液学和血液化学(参见1.2.1.)。苯巴比妥(ALOMED，Radolfzell)和溴化钾的血清浓度(Gesellschaft fürEpilepsieforschung E.V.，Bielefeld)由标准方法进行分析。其他特定检查包括头骨的计算机(X线)断层摄影术、脑脊液检查、EEG以及胸腔X-射线(表6)。
       表6：对82只狗的特定检查(回顾性研究)
                                      狗的数量
特定检查                                                     新近诊断出的                         慢性癫痫
头骨的计算机(X线)断层摄影术   22/70   5/12
  脑脊液   22/70   5/12
  EEG   27/70   9/12
  胸腔X-射线   36/70   8/12
如果所有进行的检查均在正常的范围内却怀疑是自发性癫痫时，进行单独的诊断。向宠物的主人讯问关于治疗前后的癫痫发作频率、持续时间和严重程度的临床观察、治疗结果，其中所述治疗包含1-9个月的时间。
1.2.3.统计数字
应用统计软件包WinSTATfor EXCEL计算每组的描述性参数例如年龄的平均值、中间值和标准偏差，癫痫发作的年龄，开始治疗时的年龄，包含血清浓度的苯巴比妥或扑米酮的剂量。应用InStat通过对成对复制的Wilcoxon Signed Rank test(Wilcoxon Signed Rank test for paired replicates)，计算在治疗之前和之中的癫痫发作频率区别的显著性。显著性水平被选择为P＝0.05。通过ANOVA(3组)或Fisher′s exact test(2组)对治疗组进行比较。
2.结果
2.1.癫痫发作频率
2.1.1.先导研究：AWD 131-138治疗
2.1.1.1.新近诊断出的狗
在本研究之前，癫痫发作频率为每月8次到每8个月一次癫痫发作(中间值1.6)。在应用AWD 131-138单独治疗期间，每月癫痫发作频率在完全控制癫痫发作到每月癫痫发作9次中变化(中间值0.71)(表7)。在这些12只狗中的9只观察到癫痫发作的减少。计算这9只狗的值并因此排除非应答者，每月癫痫发作频率的中间值在治疗之前为1.7，在AWD 131-138药物治疗期间为0.55。在这些狗中癫痫发作频率改善具有统计学上的显著性意义(p＜0.05)。以平均值表示在应答者中癫痫发作减少的百分比为49.8％(表7)。
其中在治疗前癫痫发作5次的一只狗(8％)，在9个月的观察期间保持没有癫痫发作(根据主人的最新消息该狗至今有17个月没有癫痫发作)。在12只狗中的4只(33％)癫痫发作频率的减少超过50％(表7)。3只狗(25％)认为是非应答者，所述非应答者的定义为在治疗期间癫痫发作频率没有减少或癫痫发作频率增加的狗。这3只狗中的一只在第一次药物治疗后2个月死于癫痫状态，其中所述药物治疗剂量为30mg/kg AWD 131-138并且在给药后2小时测得的血浆浓度为3997.5ng/mL。一只情况更差的狗却在补充给予苯巴比妥后有所改善。
在AWD 131-138和苯巴比妥或扑米酮的抗癫痫作用上，比较单独治疗的治疗组(2.2.1.-2.2.2.)没有显示出任何显著性不同，因此表明治疗等价性。
2.1.1.2.慢性癫痫犬类以及应用AWD 131-138的添加治疗
在应用苯巴比妥或扑米酮的不成功的治疗期间，每月的癫痫发作频率在每月8次到每6个月1-4次癫痫发作中变化(中间值1.9)。在应用AWD 131-138的添加治疗期间，每月癫痫发作频率为没有癫痫发作到9次癫痫发作(中间值2.0)(表8)。在这些17只狗中的10只观察到癫痫发作的减少。计算这10只狗的值并因此排除非应答者，每月癫痫发作频率的中间值在治疗之前为2.4，在应用AWD 131-138补充治疗期间为1.1。在这些狗中癫痫发作频率改善具有统计学上的显著性意义(p＜0.05)。以平均值表示在应答者中癫痫发作减少的百分比为47.2％(表8)。
6只狗(35％)的癫痫发作减少超过50％。一只狗(6％)完全没有癫痫发作。这只狗在8.5岁时开始有癫痫发作并伴随每月1-4次密集式发作。在应用AWD 131-138进行组合治疗3个月后，它很不幸的因急性白血病被处予安乐死。其他2只狗在治疗开始时仍有2次癫痫发作，但是在剩下的9个月观察期间没有癫痫发作。在剩余的11只狗中，癫痫发作减少小于50％(4只狗)或被认为是非应答者(7只狗)。在这组中的9个患者或者死去或者按照主人的要求在癫痫状态下被处予安乐死。其中2只作了组织病理学上的检查。没有检测到神经外或神经系统损伤。另一只狗死于香豆素中毒。在这些狗中，治疗观察期减少至2-8个月。
2.1.2.回顾性研究，传统治疗
2.1.2.1.新近诊断出的狗，苯巴比妥单独治疗
治疗前癫痫发作的频率为每月7次到每6个月一次癫痫发作(中间值1.6)(表7)。在应用苯巴比妥治疗中，每月癫痫发作频率为没有癫痫发作到10次癫痫发作(中间值0.59)。在这些44只狗的32只中观察到癫痫发作的减少。计算这32只狗的值并因此排除非应答者，每月癫痫发作频率的中间值在治疗之前为1.68，在苯巴比妥药物治疗期间为0.42。在这些狗中癫痫发作频率的改善应用两种算法均具有统计学上的显著性意义(p＜0.05)。以平均值表示在应答者中癫痫发作减少的百分比为72.4％(表7)。
这44只狗中的9只(20％)在治疗期间没有癫痫发作。观察到28只(64％)狗的癫痫发作减少超过50％。12只狗(27％)被认为是非应答者。在这组中的10只狗或者死去或者按照主人的要求在癫痫状态下被处予安乐死。另外的3只狗因非癫痫的其他疾病被处予安乐死。
2.1.2.2.新近诊断出的狗，扑米酮单独治疗
在这些26只狗中的癫痫发作频率为每月10次到每5个月一次癫痫发作(中间值1.75)(表7)。在扑米酮治疗期间的每月癫痫发作为0-12次(中间值0.39)。然而，这种癫痫发作减少没有统计学上的显著性意义。在26只狗中的19只观察到癫痫发作的减少。计算这19只狗的值并因此排除非应答者，每月癫痫发作频率的中间值在治疗之前为2.0，在苯巴比妥药物治疗期间为0.29。在这些狗中癫痫发作频率的改善具有统计学上的显著性意义(p＜0.05)。以平均值表示在应答者中癫痫发作减少的百分比为75.1％(表7)。
通过扑米酮治疗的4只狗(15％)没有癫痫发作。在16只狗(62％)中癫痫发作频率的减少超过50％。17只狗(27％)被认为是非应答者。在这组中的10只狗或者死去或者按照主人的要求在癫痫状态下被处予安乐死。
2.1.2.3.慢性癫痫犬类以及应用溴化钾的添加治疗
在对于苯巴比妥或扑米酮药物治疗没有反应的12只狗中补充应用溴化钾。癫痫发作的发生频率为每个月13次到每隔一个月一次癫痫发作(中间值3.0)。在组合治疗期间癫痫发作频率在每个月11次到每8个月一次癫痫发作之间变化(中间值1.9)(表8)，癫痫发作的减少没有统计学上的显著性意义。在12只狗中的7只观察到癫痫发作减少。计算这7只狗的值并因此排除非应答者，每月癫痫发作频率的中间值在治疗之前为3.0，在应用溴化钾的添加治疗期间为0.8。在这些狗中癫痫发作频率的改善具有统计学上的显著性意义(p＜0.05)。以平均值表示在应答者中癫痫发作减少的百分比为59.7％(表8)。在5只狗(42％)中癫痫发作频率的减少超过50％，其他5只被认为是非应答者。在这组中的6只狗或者死去或者按照主人的要求在癫痫状态下被处予安乐死。
对于两种添加治疗方案的抗癫痫作用，通过Fisher′s exact test比较患有慢性癫痫犬类的治疗组，没有显示任何显著性不同，其中所述的两种添加治疗方案为添加AWD 12-281或溴化钾进行治疗的组。
表7：在癫痫犬类中应用AWD 131-138、苯巴比妥或扑米酮进行单独治疗的效果非应答者被定义为在治疗过程中癫痫发作频率没有减少或癫痫发作频率增加的犬类。以组中间值给出癫痫发作频率，以平均值±SEM(均值的标准差)给出癫痫发作的减少百分率。“n”为每组癫痫发作犬类的数量。用星号表示在治疗前与治疗期间数值的显著不同(P＜0.05)。由ANOVA进行的治疗组之间的比较没有显示出三种药物在抗癫痫效果上的显著不同。
    期间      AWD 131-138          苯巴比妥        扑米酮
  n    治疗前  治疗期间  n    治疗前    治疗期间 n    治疗前  治疗期间
-癫痫发作频率(癫痫发作/月)全部狗除去非应答者后的在应答者中癫痫发作的减少％癫痫发作的减少＞50％的狗的数量没有癫痫发作的狗的数量非应答者的数量 12   1.6     0.719    1.7     0.55*9            49.8±11.34/12(33％)1/12(8％)3/12(25％) 44   1.6    0.59*     2632   1.68   0.42*     1932          72.4±4.6 1928/44(64％)9/44(20％)12/44(27％) 1.75       0.392.0        0.29*75.1±5.116/26(62％)4/26(15％)7/26(27％)
表8：在慢性癫痫犬类中应用AWD 131-138或溴化钾进行添加治疗非应答者被定义为在治疗过程中癫痫发作频率没有减少或癫痫发作频率增加的犬类。以组中间值给出癫痫发作频率，以平均值±SEM(均值的标准差)给出癫痫发作的减少百分率。“n”为每组癫痫发作犬类的数量。用星号表示在治疗前与治疗期间数值的显著不同(P＜0.05)。由Fisher′s exact test进行的治疗组之间的比较没有显示出三种药物在抗癫痫效果上的显著不同。
  苯巴比妥/扑米酮AWD 131-138   苯巴比妥/扑米酮溴化钾
n   治疗前   治疗期间 n     治疗前   治疗期间
  -癫痫发作频率(癫痫发作/月)全部狗除去非应答者后的在应答者中癫痫发作的减少％癫痫发作的减少＞50％的狗的数量没有癫痫发作的狗的数量非应答者的数量 17   1.9     2.010   2.4     1.1*10           47.2±8.86/17(35％)1/17(6％)6/17(35％) 12    3.0      1.97     3.0      0.8*7              59.7±5.95/12(42％)0/125/12(42％)
2.2.癫痫发作活动的持续时间和严重程度
2.2.1.先导研究：AWD 131-138治疗
2.2.1.1.新近诊断出的狗
这组犬类在本研究之前的发作持续时间为0.5-10分钟(中间值3.0分钟)(表9)。在大多数患者中的平均时间为2-3分钟。在应用AWD 131-138单独治疗期间，发作持续时间仍为0.5-10分钟但其中间值为2.5分钟。在5个病例中，发作持续时间降低了12-50％(平均值38％)。
在本研究前对于所有12只狗均观察到具有行为改变的发作后期，并且为10分钟-24小时。4只狗的发作后期时间减少了50-75％。
12位主人中的9位主观性地描述了癫痫发作严重程度的降低。在本研究前所有的狗具有癫痫大发作(表2)，其中5只发展为密集式发作。在应用AWD131-138治疗期间仅有2只狗发展成为局部癫痫发作。一只狗从没有密集式发作，其他4只狗具有减少的每次密集式癫痫发作数(平均减少45.3％)。
2.2.1.2.慢性癫痫犬类以及应用AWD 131-138的添加治疗
在传统的以苯巴比妥或扑米酮的单独治疗中，17只狗癫痫大发作的持续时间为30秒至10分钟(中间值2.0分钟)(表9)。在应用AWD 131-138补充治疗后癫痫发作的持续时间稍稍下降为30秒至5分钟并且其中间值为2.0分钟。在3只狗中的发作时间下降了40-50％。
在本研究前对于全部的狗均观察到具有行为改变的发作后期，并且为30分钟至48小时(平均8.5小时)。在应用AWD 131-138治疗期间，该时间在10只狗中减少了30-75％(平均54％)，为10分钟至24小时(平均5.5小时)。
在17个病例中的8个，宠物主人主观性地描述了癫痫发作严重程度的下降。在AWD 131-138治疗前，全部17只狗具有癫痫大发作，其中15只狗转变为密集式发作和/或8只变为癫痫状态(表2)。在额外给予AWD131-138后，在9只狗中局部癫痫发作部分地替代了癫痫大发作。3只狗没有发生密集式发作，在其他4例中每次密集式癫痫发作数降低了21-64％(平均39.5％)。一位主人报告通过在治疗两个月后给予AWD 131-138癫痫发作严重程度的恶化突然停止，并且对于狗没有其他的副作用。对于另一只狗，按照主人的要求在治疗4个月后逐渐减少AWD的给予量没有发现并发症。
2.2.2.回顾性研究，传统治疗
2.2.2.1.新近诊断出的狗，苯巴比妥单独治疗
治疗前发作的持续时间为0.5-10分钟(中间值4.0分钟)(表9)。在大多数病例中的平均时间为2-3分钟。在给予苯巴比妥期间，主要的癫痫发作持续时间仍为0.5-10分钟，但其中间值为5.0分钟。仅在4只狗中观察到发作的发生降低了33-50％，其中所述的4只狗没有变成癫痫不发作。
在治疗前在39只狗中观察到具有行为改变的发作后期，并且为10分钟至24小时(平均3.5小时)。在给予苯巴比妥的期间发作后期减少到5分钟至24小时(平均3小时)。该时间在8只狗中减少了30-65％(平均43％)。
在24个没有变成癫痫不发作的病例中，主人主观性地描述了癫痫发作严重程度的下降。在本研究前，40只狗具有癫痫大发作，其中10例转变为密集式发作，4只狗变为癫痫状态(表3)。主人观察到在苯巴比妥的药物治疗期间，在6只狗中局部癫痫发作替代了癫痫大发作。10只狗中的3只密集式发作的发展停止。4只狗中的3只没有在发生癫痫状态。根据主人的记录11只狗的癫痫大发作活动没有改变或者严重程度增加。
2.2.2.2.新近诊断出的狗，扑米酮单独治疗
在本研究前这26只狗的发作为0.5-10分钟(中间值1.5分钟)(表9)。在大多数病例中的平均时间为2-3分钟。在扑米酮治疗期间发作的持续时间为0.5-10分钟(中间值1.0分钟)，并且仅在2只狗中有所降低(30％)。
在本研究前在22只狗中观察到了发作后迹象，并且为15分钟-48小时(平均5小时)。在给予扑米酮期间，发作后期持续10分钟-48小时(平均4.5小时)。在5只狗中发作后期的持续时间减少了25-65％(平均40％)。
在22个病例中的10个，主人主观性地描述了癫痫发作严重程度的下降，其中所述的10个没有变成癫痫不发作。在治疗前，25只狗具有癫痫大发作，其中9例转变为密集式发作，3只狗变为癫痫状态(表3)。主人观察到在给予扑米酮期间，在2只狗中局部癫痫发作替代了癫痫大发作。10只狗中的5只每次密集式癫痫发作的频率降低了23-50％(平均37.5％)。在全部3只狗中没有再观察到癫痫状态。根据主人记录2只狗癫痫发作的严重程度增加。
2.2.2.3.慢性癫痫犬类以及应用溴化钾的添加治疗
在应用苯巴比妥或扑米酮单独治疗的12只狗中，发作持续时间为1.0-13分钟(中间值3.0分钟)(表9)。在大多数病例中的平均时间为1-3分钟。在补充溴化钾后，发作持续时间为1.0-10分钟(中间值2.0分钟)。在3只狗中发作持续时间降低了40-50％。
在本研究前在11只狗中观察到了发作后迹象，并且为0.5-24小时(平均6.0小时)。在应用溴化钾组合治疗期间发作后期为15分钟至24小时(平均5.5小时)。在2只狗中，发作后期的持续时间有所降低(50和75％)。
在12例中的4例，主人主观性地描述了癫痫发作严重程度的下降。在组合治疗前，全部12只狗具有癫痫大发作，其中6只狗变为癫痫状态，7只狗转变为密集式发作，6只狗在补充溴化钾后没有再发作。一只狗的主人发现癫痫发作的严重程度有所增加。
表9.在不同抗惊厥治疗方法之前和之中
癫痫大发作活动期间的发作持续时间
  治疗   治疗前持续时间   治疗期间持续时间
  单独治疗AWD 131-138(n＝12)   3.01(0,5-10)2   2.51(0.5-10)2
  添加治疗苯巴比妥或扑米酮以及AWD 131-138(n＝17)   2.01(0.5-10)2   2.01(0.5-5)2
  单独治疗苯巴比妥(n＝44)   4.01(0.5-10)2   5.01(0.5-10)2
  单独治疗扑米酮(n＝26)   1.51(0.5-10)2   1.01(0.5-10)2
  添加治疗苯巴比妥或扑米酮和溴化钾(n＝12) 3.01(1-13)2 2.01(1-10)2
图例：n＝狗的数量；用分钟表示的中间值1和时间范围2
2.3.AWD 131-138的血浆浓度
对于进入先导研究的6只狗进行了药物代谢动力学研究，其中所述先导研究应用AWD 131-138。在给予后2、4和6小时检测血浆样品中的AWD131-138。其结果总结于表10。在所有病例中AWD 131-138的起始剂量为5mg/kg体重口服。
表10.AWD 131-138血浆浓度(ng/mL)
  给药后时间   2小时   4小时   6小时
  AWD 131-138单独治疗狗1狗2 720.02579.2 702.71461.0 229.5709.0
  AWD 131-138苯巴比妥组合治疗狗3狗4 23.271019.5 Bld173.8 bld19.5
  AWD 131-138扑米酮组合治疗狗5狗6 1520.52392.3 1021.52438.7 448.11289.0
图例：AWD 131-138：bld(在检测限以下)：＜2ng/mL
2.3.1.在新近诊断出的狗中AWD 131-138的血浆浓度
为了控制主人的依从性(compliance)，在治疗开始后3周的给药后2和12小时第一次测量AWD 131-138的血浆浓度。在11个病例中，经口给予后2小时的浓度为53.28-8619.4ng/mL(中间值2585.0，平均和标准偏差3356.3±3290.3ng/mL)(图1和2)。AWD 131-138的剂量变化情况为：在8只狗中为10mg/kg体重，在2只狗中为15mg/kg体重，在1只狗中为20mg/kg体重，每天两次。在所有12只狗中，给药后12小时时间点的血浆浓度为5.4-1139.2ng/mL(中间值218.1，平均和标准偏差377.5±406.0ng/mL)(图1)。对于每只狗在不同时间点进行进一步的对照试验(control examination)。在经口给予后2小时的血浆浓度在53.28-10737.41ng/mL之间变化(图1和3)。血浆浓度和癫痫发作频率没有相关性(图2和3)。
2.3.2.慢性癫痫犬类的AWD 131-138血浆浓度
17只患有慢性癫痫并进行添加治疗的犬类在给药后2小时血浆浓度为279.6-10613.7ng/mL(中间值2992.4，平均和标准偏差3896.1±3339.2ng/mL)(图2)。AWD 131-138的剂量变化情况为：在15只狗中为10mg/kg体重，在2只狗中为15mg/kg体重，每天两次。给药后12小时的血浆浓度为7.57-5873.04ng/mL(中间值179.3，平均值644.0)。在不同时间点在该组中也进行进一步的对照试验。经口给药后2小时的血浆浓度在156.46-26710.58ng/mL之间变化(图1)。然而，直到这一时间点才知道AWD 131-138的治疗范围。血浆浓度和癫痫发作频率没有相关性(图2和3)。
2.4.1对于问卷调查的评价：对12只患有新近诊断出自发性癫痫的狗给予AWD 131-138
应用AWD 131-138治疗犬类具有很好的耐受性。犬类依然活泼没有镇静的发生。事实上，注意到这些狗甚至更活泼和开放。特别注意到犬类在行为上的微小变化，其被认为是显示了焦虑行为。通过主人的观察，应用AWD131-138治疗的12只狗的主要副作用为7例(58％)发生多食症，在本研究开始时仅发生在4只狗上。没有观察到其他副作用。
2.4.2.对于问卷调查的评价：对17只患有慢性癫痫的狗给予AWD131-138
在这些狗中，应用AWD 131-138治疗也具有很好的耐受性。通过主人的观察，17只应用传统抗癫痫药并由AWD 131-138补充治疗的狗的主要副作用为在10例(59％)中发生多食症，在本研究开始时仅发生在7只狗上。应用组合苯巴比妥治疗并具有高水平苯巴比妥血清浓度(56.6-58.9μg/mL)的2只狗，在给予AWD 131-138后2-4小时显示了后肢共济失调和情感淡漠(apathy)，其中所述AWD 131-138的剂量从每天40mg/kg AWD 131-138体重开始并且血浆浓度在给予后2小时为5563.26-10858.45ng/mL。在给予AWD后对于这些狗中的1只观察到了增进性咀嚼。没有观察到其他副作用。
2.4.3跟踪：对于12只新近诊断出自发性癫痫的狗给予AWD 131-138
在常规跟踪检查中临床和神经系统的检查保持正常。由于1只狗发生了肠感染并在24小时后开始癫痫发作，所以指定兽医给其施用了英氟沙星。在除去这一药物治疗后没有观察到其他癫痫发作。在血液学(红、白和分类细胞计数)和血液化学中没有发现异常。
2.4.4.跟踪：对于17只患有慢性癫痫的狗给予AWD 131-138
在15只狗的常规跟踪检查中临床和神经系统的检查保持正常。在2只应用组合苯巴比妥治疗的狗中，证实主人观察到共济失调。仅在给予AWD131-138后2-4小时，这2只狗的全部4条腿具有轻微的本体感受性缺乏(proprioceptive deficits)。在这一时间点后，狗是临床上正常的。由于肺部感染，1只狗由其指定兽医给予了青霉素-链霉素，在药物治疗后变得冷漠(apathic)。除去该额外药物治疗后发生突然改善。
在血液学(红、白和分类细胞计数)中没有发现异常。在本研究开始和在添加治疗期间血液化学显示出异常。在6只狗中发生AP升高，在1只狗中ALT升高，在3只狗中GLDH升高。其他所有检测的参数仍保持在正常的范围。
3.讨论
在犬类临床先导研究中评价了新型抗癫痫和抗焦虑药物AWD 131-138以检验该物质的抗惊厥作用，其中所述犬类患有新近诊断出或慢性自发性癫痫。与人类相似，癫痫动物可以选自患有抗药性癫痫以及药物敏感性癫痫的犬类(LSCHER，1997)。
在本研究中将由AWD 131-138治疗的犬类得到的数据与由传统抗癫痫药物治疗的犬类得到的数据进行比较。为了进行研究，所有犬类必须满足2个主要标准：正常的临床和神经系统的检查，在特定检查中没有异常并且在治疗开始前有两次或多次癫痫发作。患有慢性癫痫的犬类的苯巴比妥血清浓度必须在治疗范围内。为了得到较宽范围的癫痫犬类，不因品种、年龄、癫痫发作类型和癫痫发作频率而选择动物。因此包含不同品种和混合品种的犬类。然而，大型品种的犬类例如German Shepherd或Retrievers是超出比例的，这反应了大型品种犬类(＞15kg)比小型品种犬类明显更容易患有自发性癫痫这一众所周知的事实(PODELL et al.1995)。
包括在研究所有部分(用AWD 131-138治疗以及用传统药物治疗的回顾性评价中)的大多数犬类均在出生的第一年和第三年之间癫痫首次发作。一些作者认为自发性癫痫多数起始于这一时期(OLIVER 1987，OLIVER andLORENZ 1993，CHRISMAN 1991，DELAHUNTA 1983，MARTIINEK et al.1970，CROFT 1965 and 1971，CENTER 1986，CUNNINGHAM 1971，SCHWARTZ-PORSCHE 1984 and FORRESTER et al.1989)。在本研究中部分犬类癫痫起始年龄比1-3岁年轻或年长。在几乎所有的组中，1只年长的狗通过自发性癫痫的临床诊断以及正常临床和特定检查进入本研究。虽然由于年长诊断可能受到怀疑，这些犬类满足研究标准，并给临床先导研究的多方面增加了信息。
为了在自发发生的自发性癫痫的犬类中得到关于AWD 131-138理想剂量的信息，所有犬类以持续一周的5mg/kg体重口服每天两次开始。这一剂量可以在每只狗第二周后成为双倍。对该剂量没有反应的动物增加至30mg/kg体重口服每天两次。在剂量快速增加的单独病例中没有观察到副作用，在治疗开始时可以应用高剂量似乎是可能的。根据治疗反应所调整的不同剂量也被应用于传统药物治疗组。因此不同的治疗方案是可比较的。
测量AWD 131-138的血浆浓度有两个目的：向患病犬类经口给予新物质的单一剂量后控制药物代谢动力学性质，并控制在研究期间主人的依从性。可能是由于该物质在不同组织中不同的分布，药物代谢动力学显示出血浆浓度的高度变化。血浆浓度的相同变化也发生在应用AWD 131-138的药物治疗3周后和不同的时间点。有趣的发现是患有慢性癫痫和应用苯巴比妥并以AWD 131-138补充治疗的犬类具有最低值。将进行进一步研究以评价是否在苯巴比妥和AWD 131-138之间发生了某种相互作用导致低的血浆浓度。血浆浓度与癫痫发作频率没有相关性。然而，在AWD 131-138剂量缓慢增加的犬类中，癫痫发作减少仅发生一定的延迟。由于没有观察到副作用，在以后的实验中可以采取更有进取性的治疗方案以增加在患有自发性癫痫犬类中的有效性。
在应用AWD 131-138治疗的、患有新近诊断出的自发性癫痫的犬类中与在应用苯巴比妥或扑米酮治疗的犬类中，癫痫发作频率的减少是可比的。本发明的苯巴比妥和扑米酮治疗结果回顾性评价的结论与先前所述研究相一致(SCHWARTZ-PORSCHE et al.1985)。这3个治疗组没有显示出3种药物在抗癫痫有效性上的任何显著性不同。计算去除非应答者后的癫痫发作频率的减少，在全部3组中均显示出在治疗之前和之中数值上显著的不同。在应用AWD 131-138的治疗组中，癫痫发作减少的总百分比与其他组中的相比略低。然而，在预期先导性研究组中的患者数低于回顾性组，并可能影响结果。在治疗方案开始AWD 131-138的较高剂量可能进一步提高该新物质的抗惊厥有效性。
在患有慢性癫痫并且采用AWD 131-138或溴化钾进行添加治疗的犬类中，补充其他物质对癫痫发作频率有作用。在两组中的犬类提高到相似程度。计算去除非应答者后癫痫发作频率的减少，显示出两组在治疗之前和之中数值上显著的不同。正如所预期的，非应答者的百分比比在患有新近诊断出癫痫的犬类中更高。
除了癫痫发作频率的减少，评价了在治疗之前和之中癫痫发作的持续时间和严重程度。在应用AWD 131-138药物治疗期间，癫痫大发作的发生在多于1/3病例中有所减少。这一现象在用苯巴比妥治疗的犬类(约1/10的犬类)中很少发生。相反，在用苯巴比妥治疗的犬类中，在药物治疗中发作持续时间的中间值增加。然而，在所有检测的组中，后期的时间缩短。除了缩短了发作和后期的时间，在AWD 131-138治疗期间单一癫痫发作的严重程度也降低了。癫痫大发作变为局部癫痫发作，密集式发作消失或者每次密集式癫痫发作数降低。大多数主人主观性地描述了癫痫发作严重程度的降低。
AWD 131-138治疗与传统药物治疗之间最明显的不同在于评价其副作用。仅报导了很少的不必要的副作用，其包括在治疗起始时的多食症和在2只应用组合苯巴比妥治疗并具有高苯巴比妥血清浓度的狗中共济失调。在苯巴比妥治疗中报导的严重副作用如烦渴症、多食症、过度镇静和步态异常(BUNCH et al.1982，SCHWARTZ-PORSCHE et al.1985)没有发生。在所述犬类中的共济失调可能是由于与苯巴比妥的组合而产生的。苯巴比妥治疗的副作用有时不能被主人所接受，然后停止治疗。特别是因为犬类不再显示出任何的镇静，所有应用AWD 131-138主人的依从性十分好。而且特别是对于已知有焦虑行为的犬类，这一点得到了改善。这可以作为抗焦虑活动的标识。扑米酮和苯巴比妥较长时间的给予可能导致肝酶相当大的升高(ALT、GLDH和AP)(SCHWARTZ-PORSCHE et al 1985)，而这一点没有在应用AWD131-138单独治疗的犬类中观察到，因此被认为是对于可能发生除癫痫外的其他疾病的实验结果解释具有很大的优势。
总之，本先导研究表明第一次发现对于患有自发性癫痫犬类，新物质AWD 131-138具有有效的抗惊厥作用。AWD 131-138与传统的抗癫痫药例如苯巴比妥或扑米酮同样有效。与传统抗癫痫药相比较，长期给药具有很好的耐受性并观察到更少的副作用。这些正面结果将推动AWD 131-138作为有效的治疗犬类的抗癫痫药的发展。出乎意料地，苯并二氮受体的很低亲和性和部分激动剂活性转变成了抗惊厥剂活性，其中所述抗惊厥剂活性具有降低的患者副作用的可能性。而且具有更多治疗动物数并且在治疗起始具有更高AWD 131-138剂量的先导研究将可能导致更好的临床有效性，并且不伴随剂量限制的副作用。而且，由临床观察表明对于犬类该药物可能具有额外的抗焦虑特性。
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Claims (11)

1.1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2，5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受盐作为活性成分在制备治疗犬类癫痫的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中该药物用于经口给予。
3.权利要求1所述的用途，其中该药物每天给予1-5次。
4.权利要求1所述的用途，其中活性成分的日剂量为1-200mg/kg。
5.权利要求1-4中任一项所述的用途，其中该活性成分与至少一种其它的活性成分共同给予。
6.权利要求5所述的用途，其中其它的活性成分选自苯巴比妥、扑米酮和溴化钾。
7.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中癫痫为自发性癫痫或症状性癫痫。
8.权利要求1-7中任一项所述的用途是用于治疗新近诊断出的癫痫。
9.权利要求1-7中任一项所述的用途是用于治疗抗药性癫痫。
10.1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2，5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受盐作为活性成分在制备治疗犬类行为异常的药物中的用途。
11.权利要求10所述的用途是用于治疗焦虑。
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