HRP20200207A2 - Uporaba dihidroimidazolona za liječenje pasa - Google Patents
Uporaba dihidroimidazolona za liječenje pasa Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20200207A2 HRP20200207A2 HRP20200207AA HRP20200207A HRP20200207A2 HR P20200207 A2 HRP20200207 A2 HR P20200207A2 HR P20200207A A HRP20200207A A HR P20200207AA HR P20200207 A HRP20200207 A HR P20200207A HR P20200207 A2 HRP20200207 A2 HR P20200207A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- dogs
- awd
- treatment
- seizures
- epilepsy
- Prior art date
Links
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 title claims abstract description 281
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 120
- IQHYCZKIFIHTAI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-morpholin-4-yl-4h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)N=C(N2CCOCC2)C1 IQHYCZKIFIHTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 35
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 12
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 7
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 72
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 abstract 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 186
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 52
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 31
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 29
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 23
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 22
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 21
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 15
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 14
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 12
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 10
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 7
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 6
- 208000022530 polyphagia Diseases 0.000 description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 101000950981 Bacillus subtilis (strain 168) Catabolic NAD-specific glutamate dehydrogenase RocG Proteins 0.000 description 4
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016901 Glutamate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 3
- 229940094035 potassium bromide Drugs 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- RLFKILXOLJVUNF-UHFFFAOYSA-N abecarnil Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RLFKILXOLJVUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000552 abecarnil Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000792 effect on seizure Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008062 neuronal firing Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 230000000272 proprioceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Abstract
Predstavljeni se izum odnosi na supstituirane dihidroimidazolone, naročito [1-(4-klorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-on] (AWD 131-138) ili njihove fiziološki prihvatljive soli za tretman epilepsije kod pasa.The present invention relates to the use of substituted dihydroimidazolones, particularly [1-(4-Chlorophenyl)-4-(4-morpholinyl)-2,5-dihydro-1H-imidazol--2-one] (AWD 131-138) or a physiologically acceptable salt thereof for the treatment of epilepsy in dogs.
Description
Predstavljeni izum je vezan uz uporabu supstituiranih dihidroimidazolona, posebno [1-(4-klorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona] (AWD 131-138) ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli za liječenje epilepsije i abnormalnosti u ponašanju pasa.
Napadaji su najčešće intrakranijalne bolesti kod ljudi i životinja, posebno pasa i mačaka (OLIVER 1980, SCHWARTZ-PORSCHE 1984, LÖSCHER et al. 1985, FREY 1989). Kod psa kao i kod čovjeka, procjenjuje se da napadaji uzrokuju smrtnost između 0,5 i 1 % (US Department of Health, Education and Welfare 1977, JANZ 1979, LÖSCHER et a1.1985, KERÄNEN and RIEKKINGEN 1988, FORRESTER et al. 1989, SRENK et al. 1994). Različiti sinonimi za epilepsiju su u uporabi koji opisuju iznenadne, prekomjerne, kratkoročne, snažne neuronalne izboje u cerebralnom korteksu (LÖSCHER 1993, JAGGY and STEFFEN 1995a). Postignut je značajan napredak u razumijevanju uzročnih mehanizama. Neravnoteža između inhibitornih (BURNHAM 1989, LÖSCHER 1989) i ekscitatornih neurotransmitera (MCNAMARA 1988, DINGLEDINE et al. 1990) je opisana (FENNER and HAAS 1989). Također, čini se da izmjenjeni ionski kanali i funkcije neurotransmiterskih receptora imaju značajnu ulogu u patogenezi epilepsije (OWENS and KRIEGSTEIN 2001).
Napadaji se klasificiraju kao djelomični ili kao opći napadaji s toničnom, kloničnom ili tonično-kloničnom aktivnošću, sa ili bez gubitka svijesti (SCHWARTZ-PORSCHE 1984). Epilepsija se definira kao idiopatska, kada se uzroci ne mogu odrediti kliničkim i patološkim ispitivanjima (CUNNINGHAM 1971, DE LAHUNTA 1983, MONTGOMERY and LEE 1983, SCHWARTZ-PORSCHE 1984 and CHRISMAN 1991). Simptomatska epilepsija je uzrokovana ili intrakranijalnim oštećenjem ili ekstraneuralnim, metaboličkim poremećajem (JAGGY and STEFFEN 1995 b and c, PODELL et al. 1995, JAGGY and HEYNOLD 1996). Kod pasa, idiopatska epilepsija je dijagnosticirana u približno 45% slučajeva s napadajima (JAGGY and STEFFEN, 1995 a and c), i u 5,3 - 8,0% pasa s bolešću živčanog sustava (SCHWARTZ-PORSCHE 1994, BERNARDINI and JAGGY 1998). U većini slučajeva kod pasa s idiopatskom epilepsijom primjećuju se opći napadaji (80-90%) (SCHWARTZ-PORSCHE 1984, LÖSCHER et al. 1985,·BRAUND 1986, CENTER 1986, JAGGY and STEFFEN, 1995 c). Međutim, mogu se pojaviti i djelomični napadaji (BREITSCHWERDT et al. 1979). Napadaji obično počinju kod pasa s idiopatskom epilepsijom u dobi od 1 do 3 godine (CROFT 1965, CUNNINGHAM 1971, DE LAHUNTA 1983, FORRESTER et al. 1989, OLIVER and LORENZ, 1993). Kod nekih vrsta dokazana je važnost nasljeđivanja (OLIVER 1987, CHRISMAN 1991, OLIVER and LORENZ, 1993, JAGGY i STEFFEN, 1995a).
Kod pasa se samo nekoliko antiepileptičkih lijekova mogu rabiti uspješno čitav život, poput fenobarbitala, primidona i kalijevog bromida (SCHWARTZ-PORSCHE 1984, FREY i SCHWARTZ-PORSCHE 1985, FREY 1986, SCHWARTZ-PORSCHE and JÜRGENS 1991, LÖSCHER 1994). Međutim, ishod liječenja nije zadovoljavajuć u svim slučajevima. U otprilike jednoj trećini slučajeva, opažena je farmakoresistencija (SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1982, FREY and SCHWARTZ-PORSCHE 1985, LÖSCHER et al. 1985, LÖSCHER and SCHWARTZ-PORSCHE 1986, HEYNOLD et al. 1997). Nadalje, uporaba fenobarbitala te primidona može uzrokovati nuspojave poput povećane uspavanosti, ataksije, komplulzivnog poremećaja hodanja, slabosti, polifagije, polidipsije i poliurije (SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1982 and LÖSCHER 1995). Često se opaža podizanje razine jetrenih enzima (LÖSCHER 1995). Liječenje kalijevim bromidom može dovesti do umora, anoreksije, opstipacije, gastritisa i oštećenja kože(LÖSCHER 1995).
Noviji antiepileptički lijekovi poput gabapentina ili lamotrigina se ne mogu rabiti za liječenje epilepsije kod pasa zbog nedovoljnog vremena poluraspada (LÖSCHER 1994), iako mogu uspješno spriječiti napadaje uzrokovane otrovima koji uzrokuju grčenje poput pentilentetrazola (PTZ). Drugi primjer takvog lijeka je abecarnil (Löscher et al., 1990) za koji je pokazano da spriječava napadaje uzrokovane PTZ-om, ali se ne može rabiti za liječenje epilepsije. Stoga, trenutno dostupni životinjski modeli se mogu rabiti za testiranje da li određeni lijek može postati antikonvulzant, međutim takvi testovi ne mogu predvidjeti kliničku djelotvornost lijeka. Problem kratkog vremena poluraspada je dodatno pojačan činjenicom da je probava kod pasa brža nego kod ljudi.
Nedavno je pokrenuta klinička studija u svrhu testiranja antiepileptičke aktivnosti fenitoina, jednog od najstarijih antikonvulzanata, unesenog u obliku pripravka s odgođenim djelovanjem. Međutim, studija nije uspjela dokazati zadovoljavajuću aktivnost. Takav ishod je bio očekivan zbog brze probave kod pasa, čineći uporabu pripravaka s odgođenim djelovanjem neuspješnom. Daljnja klinička studija kod pasa provodena nad uporabom vigabatrina (Speciale et al., 1991). Ova tvar je izabrana zbog svojeg mehanizma djelovanja. Mehanizam djelovanja uključuje ireverzibilnu inhibiciju metaboličkog puta gama-aminobutanske kiseline. Dakle, uslijed ireverzibilne prirode ili mehanizma, za ovaj lijek se očekivalo da pokaže aktivnost neovisno o dugom vremenu poluraspada. Bilo je poznato da pojedinačne visoke doze ireverzibilno koče metaboličku degradaciju gama-aminobutnske kiseline. Međutim, ova studija nije uspjela uslijed neprihvatljivih nuspojava ovog lijeka kod pasa.
Zbog ovog podatka, očita je potreba za novim antiepileptičkim lijekovima za pse. Takvi novi lijekovi trebali bi biti aktivni u liječenju epilepsije kod pasa koji od nje pate (tj. pacijenata). Takvi lijekovi također bi trebali biti posebno aktivni kod pasa koji pate od epilepsije, koji se ne mogu lječiti s dostupanim medikamentima. Dodatno, takvi lijekovi bi trebali imati bolji profil nuspojava, npr. trebali bi uzrokovati manje nuspojava prilikom liječenja. AWD 131-138[1-(4-klorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-on] je novi lijek s antikonvulzijskim i anksiolitičkim učincima (Rostock et al., 1998a-d; WO 97/09314). Za lijek se također pokazalo da povisuje prag kemijski uzrokovanih napadaja intravenoznim uzimanjem pentilenetetrazola (PTZ), što je testirano na miševima i psima. Kod pasa, 20 i 40 mg/kg primjenjenog oralno, povisuje prag napadaja za 39 odnosno 118% (Bialer et al., 1999). Međutim, kao što je ranije spomenuto, ovakav model ne može predvidjeti kliničku aktivnost lijeka kod pasa koji pate od epilepsije. U ovom PTZ testiranju lijekovi se primjenjuju oralno i u određenom vremenu nakon primjene lijeka, PTZ se daje intravenozno sve do izazivanja prvog napadaja u obliku kloničnih grčenja. Doza PTZ-a potrebna za izazivanje takvih grčenja, skalirana po tjelesnoj masi, definira se kao konvulzijski prag. Utjecaj lijeka se procjenjuju usporedbom konvulzijskog praga kod životinja koje su primale lijek s pragom kontrolnih eksperimenata liječenjem pomoćnim tvarima. Učinak lijeka se izražava kao postotak povišenja konvulzijskog praga. Budući da ovakav model mjeri učinkovitost lijekova na ponašanje slično napadu epilepsije (PTZ ne uzrokuje epilepsiju kod pasa, nego samo epilepsiji sličnane napade) mogučnost predviđanja učinkovitosti lijekova kod oboljelih životinja je ograničena. Nadalje, uslijed uske veze između primjene testiranog lijeka i infuzije PTZ-a, podaci ne ukazuju da li testitani lijek može proizvesti dovoljano dugoročnu razinu plazme kako bi zaštitila životinju od napadaja tijekom dana ukoliko se ne primjenjuje više od jednog do tri puta na dan.
Mehanizam djelovanja AWD 131-138 do sada nije bio u potpunosti razjašnjen. Vrlo nizak afinitet veznog mjesta GABAA receptora za benzodiazepine nađeno je u širokom receptorskom području. Elektrofiziološka ispitivanja, u kojima su korišteni različiti klonirani humani GABA receptorski kompleksi, ukazala su da AWD 131-138 djeluje kao djelomični antagonist niskog afiniteta na benzodiazepinskom receptoru bez subtipske selektivnosti. Maksimalna stimulacija postignuta s AWD 131-138 doseže samo 20% učinka diazepama. Specifični receptorski antagonist flumazenil rabljen je za procjenu doprinosa benzodiazepinskog receptorskog međudjelovanja na farmakološku aktivnost. Antikonvulzijska aktivnost AWD 131-138 može biti djelomično poništena i anksiolitička aktivnost bila je potpuno poništena usporednom primjenom flumazenila. Antagonistički učinak na napadaje i anksioznost
bio je usporediv s učinkom flumazenila na antikonvulzijsku i anksiolitičku aktivnost diazepama. Ovi podaci ukazuju da, usprkos niskom afinitetu i niskoj intrinzičnoj aktivnosti, međudjelovanje AWD 131-138 s benzodiazepinskim receptorom može predstavljati glavni mehanizam farmakološke aktivnosti. Međutim, psihofarmakološki profil AWD 131-138 razlikuje se značajno od poznatih benzodiazepinskih agonista. U studiji diskriminacije lijeka, majmuni nisu prepoznavali AWD 131-138 kao benzodiazepinu-sličan, kao što je bio slučaj s midazolamom i diazepamom. Ovaj nedostatak psihofarmakološke sličnosti benzodiazepinu je potvrđen predloškom samounošenja lijeka u kojem AWD 131-138, za razliku od potpunih benzodiazepinskih agonista, nije zamjenio kokain. Ovaj nedostatak benzodiazepinu slične psihofarmakologije može se povezati s djelomičnom agonističkom aktivnosti s niskom intrinzičnom aktivnosti. Za AWD 131-138 je također dokazano da ima slab učinak u blokiranju kalcijevih kanala. Ovaj mehanizam može doprinjeti antikonvulzijskoj aktivnosti (Rostock et al., 1998a-d; Rundfeldt et al. 1998; Sigel et al., 1998; Yasar et al., 1999).
U studiji koja je prethodila predstavljenom otkriću, učinkovitost AWD 131-138 procjenjivana je u kliničkim ispitivanjima na epileptičnim psima. Preciznije, ispitivanja su provedena nad psima s tek diagnosticiranom idiopatskom epilepsijom koji nisu prošli nikakvo prethodno liječenje i psima s idiopatskom epilepsijom, koji nisu reagirali na uobičajene antiepileptičke lijekove. Nadalje, provedeno je kombinirano liječenje s AWD 131138 i drugim epileptičkim lijekovima. Dodatno, načinjen je profil nuspojava AWD 131-138 te uspoređivan s drugim antiepileptičkim lijekovima. Začuđujuće, nađeno je da AWD 131-138 ima visoku mogućnost sprečavanja napadaja, kako u slučaju tek diagnosticirane epilepsije tako i u slučajevima epileptičnih pasa koji ne reagiraju na lijekove. Nadalje, AWD 131-138 je bolje toleriran čak i slučaju dugoročne primjene i primjećuje se manje nuspojava u usporedbi s tradicionalnim antiepileptičkim lijekovima. Nadalje, AWD 131-138 je učinkovit za liječenje abnormalnosti u ponašanju pasa, posebno onih povezanih s nervozom, npr. strašljivost koja se ispoljava kao neočekivana agresija protiv ljudi ili okoliša.
Ovaj začuđujuć učinak AWD 131-138 kod epileptičnih pasa može se povezati s kombinacijom dva faktora: s jedne strane, začuđujuća tolerancija pasa na tvar, koja je mnogo bolja od ostalih klinički korištenih lijekova, primjerice fenobarbitala, primidona i kalijevog bromida. S druge strane, primjena AWD 131-138 rezultirala je razinom plazme koja je bila dovoljno visoka čak i 12 sati nakon primjene kao što je prikazano na Slici 1. Razine plazme mjerene dva sata nakon primjene bile su mnogo više (Slika 1). Dakle, kombinacija izvanredne tolerancije, koja dopušta visoku razinu plazme nakon primjene, i dovoljano visoke razine plazme čak 12 sati nakon primjene, može se promatrati kao temelj neočekivane aktivnosti tvari u epileptičnih pasa, što je prikazano u ovoj kliničkoj studiji.
Dakle, prvi aspekt predstavljenog otkrića je uporaba [1-(4-klorofenil)-4(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona] (AWD 131-138) ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli kao aktivnog sastojka za proizvodnju medikamenta za liječenje epilepsija kod pasa. Drugi aspekt otkrića odnosi se na uporabu AWD 131-138 ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli kao aktivnog sastojka za liječenje abnormalnosti u ponašanju pasa.
Medikament predstavljenog otkrića se može primjenjivati bilo kojim prikladnim putem, npr. injektiranjem, oralno, nazalno. pulmonalno itd. Za praktične svrhe, međutim, preferirana je oralna primjena. Medikament se može primjenjivati jednom ili nekoliko puta dnevno, npr. 1-5 puta dnevno. Primjena 1-3 puta dnevno je posebno preferirana. Doza aktivnog sastojka je terapeutski učinkovita doza, npr. doza, koja je dovoljna da ublažuje ili uklanja simptome epilepsije i/ili abnormalnosti u ponašanju. Poželjna dnevna doza je·od 1 do 200 mg/kg, poželjnija od 5 do 100 mg/kg. Doza se može prilagoditi potrebama pojedinačnog pacijenta. Aktivni sastojak se obično primjenjuje kao farmaceutski pripravak koji sadrži aktivni sastojak i farmaceutski prihvatljive nosače, tvari za razrjeđivanje i/ili pomoćne tvari.
Ukoliko se želi, aktivni sastojak može se također primjenjivati uz barem još jedan daljnji aktivni sastojak. Daljnji aktivni sastojak može se odabrati iz drugih antiepileptičkih lijekova, npr. iz fenobarbitala, primidona i kalijeva bromida.
Medikament predstavljenog otkrića može se rabiti za liječenje bilo kojeg tipa epilepsije, npr. idiopatska ili simptomatska epilepsija. Posebno je poželjno liječenje idiopatske epilepsije, npr. tek dijagnosticirana idiopatska epilepsija ili već utvrđena idiopatska epilepsija, posebno epilepsija koja je otporna na ljekove, koja se ne može liječiti s uobičajenim antiepileptičkim lijekovima.
Medikament otkrića može se također rabiti za liječenje abnormalnosti u ponašanju, posebno anksioznosti.
Začuđujuća prednost u liječenju je smanjen rizik nepoželjnih nuspojava u ponašanju poput uspavanosti. Nadalje, primjena lijeka ne uzrokuje aktivnost jetrenih enzima i stoga ne prikriva druge istovremene bolesti.
Nadalje, predstavljeno otkriće će biti detaljnije objašnjeno popratnim slikama i primjerima.
1. Materijali i metode
1.1. Psi
U predstavljenoj je studiji ispitano 111 pasa s idiopatskom epilepsijom. U ciljanoj je studiji 29 pasa liječeno s AWD 131-138. Kod 12 pasa s tek dijagnosticiranom idiopatskom epilepsijom (tek dijagnosticirani psi) početno antikonvulzijsko liječenje započeto je s AWD 131-138. Kod sljedećih 17 pasa s kroničnom epilepsijom i bez reakcije na uobičajeno liječenje nadodan je AWD 131-138 (nadodano liječenje). Retrospektivno, procijenili smo 82 psa s idiopatskom epilepsijom. 70 tek dijagnosticiranih pasa bili su liječeni s poznatim antiepileptičkim lijekovima, fenobarbital ili primidon.
Kod preostalih 12 pasa s kroničnom epilepsijom, bez ikakvog poboljšanja nakon liječenja s navedena dva lijeka, bio je nadodan kalijev bromid (Tablica 1 ).
Tablica 1: Broj pasa uključenih u predstavljenoj studiji
[image]
1.1.1. Psi: AWD 131-138 liječenje
Prvi dio ovog ispitivanja predstavlja kliničku pilot studiju testiranja AWD 131-138 [1-(4-klorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-on]. Kod 29 pasa s poviješću napadaja bila je dijagnosticirana idiopatska epilepsija.
1.1.1.1.Tek dijagnosticirani psi
Kod dvanaest takvih pasa idiopatska epilepsija bila je tek dijagnosticirana. Oni nisu bili liječeni prije i primali su samo AWD 131-138 (Tablica 1). Jedan od tih pasa nakon 4 mjeseca AWD 131-138 liječenja nije pokazao poboljšanje učestalosti napadaja i bio mu je dan fenobarbital (4 mg/kg tjelesne težine p.o., dnevna doza).
Svi psi imali su prije provedbe dva ili više opća epileptička napadaja. Grand mal napadaje opazili su vlasnici u svim slučajevima, njih 5 imalo je niz napadaja. Uz opće napadaje kod 3 psa uočeni su bili fokalni napadaji (Tablica 2). Učestalost napadaja kod 12 neliječenih pasa kretala se u rasponu od osam napadaja mjesečno do jednog napadaja svakih osam mjeseci.
1.1.1.2. Psi s kroničnom epilepsijom
Sedamnaest pasa s kroničnom epilepsijom bilo je liječeno fenobarbitalom ili primidonom prije izlaganja i nisu reagirali na ovaj uobičajen lijek. Period liječenja se kretao u rasponu od 3 mjeseca do 5 godina (medijan 1.5 godina, prosjek i standardna devijacija 1.6. 1.3 godina). Ove životinje primale su tijekom pilot studije kombiniranu terapiju ili fenobarbitala ili primidona kombinirane s AWD 131-138 (Tablica 1).
Jedanaest od ovih pasa bili su liječeni s dnevnim dozama fenobarbitala od 6 do 23 mg/kg tjelesne težine p.o. (medijan 10.7, prosjek i standardna devijacija 12.9 6.6 mg/kg). Serumske koncentracije fenobarbitala bile su mjerene i kretale su se u rasponu od 19.5 do 58.9 μg/mL (medijan 26.5, prosjek i standardna devijacija 32.0 13.6 μg/mL; referentne vrijednosti 15 - 45 μg/mL, utvrđene od strane FARNBACH 1984).
Preostalih šest pasa bilo je liječeno s primidonom uporabom dnevnih doza od 25 do 53 mg/kg tjelesne težine p.o. (medijan 45.5, prosjek i standardna devijacija 42.8 8.9 mg/kg). U ovim slučajevima koncentracija fenobarbitala se kretala u rasponu od 23.2 do 27.4 μg/mL (medijan 23.7, prosjek i standardna devijacija 24.8 1.8 μg/mL).
Grand mal napadaji bili su opaženi u svim slučajevima, 15 njih razvilo je niz napadaja i kod 8 pasa se pojavio status epilepticus, koji je kod nekih prerastao u akutni oblik. Uz opće napadaje kod 5 pasa bili su opaženi fokalni napadaji i u 2 slučaja kompleksni djelomični napadaji (tablica 2). Učestalost napadaja kod ovih 17 pasa kretala se u rasponu od šest epileptičkih napadaja mjesečno do jednog napadaja svakih šest mjeseci.
Tablica 2: Tipovi napadaja kod 29 pasa prije liječenja s AWD 131-138
[image]
1.1.2. Psi: retrospektivna studija, uobičajeno liječenje
U drugom dijelu ove studije, podaci o 82 dobro dokumentirana slučaja s idiopatskom epilepsijom bili su retrospektivno analizirani.
Sedamdeset ovih pasa imalo je tek dijagnosticiranu idiopatsku epilepsiju i nisu bili liječeni prije izlaganja. Svi psi imali su dva ili više napadaja prije liječenja. Čedrdeset i četiri ova psa bili liječeni fenobarbitalom s dnevnom dozom koja se kretala u rasponu od 4 do 13 mg/kg tjelesne težine p.o. (medijan 5.0, prosjek i standardna devijacija 6.0 2.4 mg/kg). Serumske koncentracije kretale su se u rasponu između 4.6 i 33.2 μg/mL (medijan 17.2, prosjek i standardna devijacija 18.4 7.2 μg/mL).
Dvadeset i šest pasa bili su liječeni s primidonom i primali su doze od 24 do 70 mg/kg tjelesne težine p.o. (medijan 60.0, prosjek i standardna devijacija 51.0 13.4 mg/kg). Serumske koncentracije fenobarbitala kretale su se u rasponu između 5.9 i 37.5 μg/mL (medijan 18.3, prosjek i standardna devijacija 19.7 10.2 μg/mL).
Svi psi imali su najmanje dva ili više napadaja prije liječenja. Kod većine pasa (n=61) opći napadaji (grand mal tipa) su bili opaženi. 19 pasa imalo je niz napadaja u povijesti napadaja i 7 pasa bilo je prijavljeno u akutnoj fazi status epilepticus-a ili nakon oporavka. 13 pasa imalo je fokalne napadaje i kod 3 psa bili su opisani kompleksni djelomični napadaji (tablica 3).
Dvanaest pasa s kroničnom epilepsijom bili su liječeni ili fenobarbitalom ili primidonom od 3 mjeseca do 3 godine (medijan 0.5 godina, prosjek i standardna devijacija 1.7. 0.9 godina) prije izlaganja i nisu reagirali na lijek. Oni su primali dodatni lijek, kalijev bromid. Osam ovih pasa bilo je liječeno dnevnom dozom fenobarbitala od 6 do 17 mg/kg tjelesne težine, p.o. (medijan 9.5, prosjek i standardna devijacija 10.0 3.2 mg/kg), serumske koncentracije bile su mjerene i kretale su se u rasponu 18.7 do 41 μg/mL (medijan 24.6, prosjek i standardna devijacija 27.2 8.4 μg/mL).
Preostala četiri psa bili su liječeni s primidonom s dnevnom dozom od 50 do 70 mg/kg tjelesne težine p.o. (medijan 60.0, prosjek i standardna devijacija 60.0 7.0 mg/kg). U ovim slučajevima serumska koncentracija kretala se u rasponu od 24.5 do 36.2 μg/mL (medijan 30.4, prosjek i standardna devijacija 30.4 5.9 μg/mL).
Kalijev bromid bio je davan u dnevnoj dozi od 40 do 60 mg/kg tjelesne težine p.o. (medijan 41, prosjek i standardna devijacija 42.6 5.4 mg/kg). Koncentracija bromida kretala se u rasponu od 0.6 do 1.4 mg/mL (medijan 0.9, prosjek i standardna devijacija 1.0 0.3 mg/mL; terapeutski raspon 1.0 - 2.0 mg/mL, utrvđen od PODELL i FENNER 1993).
Kod svih pasa opći napadaji (grand mal tip) bili su opaženi. Sedam pasa imalo je nizove napadaja u povijesti napadaja i šest pasa bilo je prijavljeno u akutnoj fazi status epilepticus-a ili nakon oporavka. Šest pasa imalo je fokalne napadaje i kod jednog psa bili su opisani kompleksni fokalni napadaji (Tablica 3).
Tablica 3: Tipovi napadaja kod 82 psa prije liječenja fenobarbitalom ili primidonom kod pasa s tek dijagnosticiranom idiopatskom epilepsijom ili s kroničnom epilepsijom (nadodan kalijev bromid)
[image]
1.2. Dizajn studije
1.2.1. pilot studija: AWD 131-138 liječenje
Projekt je bio zamišljen kao ciljana studija kroz period od 7 do 9 mjeseci. U slučaju smrti period je bio kraći (vidi rezultate). Povijesti učestalosti napadaja, težina i trajanje, dob pojave prvog napadaja i prethodna ili antiepileptička liječenja u tijeku ispitivanja su bila zabilježena za svaki slučaj (vidi 1.1). Epileptički napadaji bili su razvrsatani na temelju vlasnikovog opažanja i video nadzora (Tablica 2) (HEYNOLD et al. 1997, BERNARDINI and JAGGY 1998, BERENDT and GRAM 1999, THOMAS 2000).
Dijagnoza idiopatske epilepsije temeljila se na normalnim fizičkim i neurološkim otkrićima i normalnim specijalističkim pregledima. Svi psi su imali standardizirane fizičke i neurološke preglede (JAGGY i TIPOLD 1999). Pretraga krvi uključivala je u svim slučajevima hematologiju (prebrojavanje crvenih, bijelih krvnih zrnaca i diferencijalnu krvnu sliku) i kemiju krvi (alanin transferaza (ALT), alkalnu fosfatazu (AP), glutamat dehidrogenazu (GLDH), amonijak, glukozu, ureu, kreatinin, ukupni serumski bilirubin, kolesterol, serumski albumin, kalcij, natrij i kalij). Koncentracije fenobarbitala u plazmi (ALOMED, Radolfzell) bile su analizirane u vanjskim laboratorijima. Daljnja specijalistička ispitivanja nisu bila provedena kod svih pasa, već onih uključenih u ispitivanje cerebrospinalne tekućine, kompjuterske tomografije lubanje, EEG i rendgensko snimanje prsnog koša (Tablica 4). U dva slučaja idiopatska epilepsija je bila potvrđena histopatologijom.
Tablica 4: Specijalistički pregledi kod 29 pasa liječenih AWD 131-138
[image]
Liječenje AWD-om 131-138 počelo je u svim slučajevima s dozom od 5 mg/kg tjelesne težine p.o. dva puta dnevno kroz jedan tjedan. U drugom tjednu doza je bila povećana na 10 mg/kg kod svakog psa. Ukoliko su se napadaji i dalje opažali doza AWD 131-138 bila je povećana do 30 mg/kg tjelesne težine dva puta dnevno (Tablica 5).
Tablica 5: AWD 131-138 dnevne doze u mg/kg tjelesne težine
broj pasa
[image]
Prvi sljedeći pregled uslijedio je tri tjedna nakon početka liječenja s AWD-om 131-138, popraćeno pregledima u intervalu od 6 ili 8 tjedana ili ovisno o pojedinačnim pojavama napadaja. Provedeni su bili klinički i neurološki pregledi uključujući pretragu krvi. Tijekom studije svi vlasnici su vodili dnevnik s preciznim opisom napadaja, uključujući učestalost, trajanje i težinu, promjene u ponašanju, druge lijekove i moguće opažene nepoželjne učinke. U tim trenucima bile su mjerene koncentracije AWD 131-138 i njegovih metabolita u plazmi.
Nakon drugog mjeseca liječenja AWD-om 131-138, vlasnici su ispunili upitnik fokusirajući se na razvoj napadaja i nuspojave: uspavanost, polifagiju, poliuriju i polidipsiju, povraćanje, dijareju, anoreksiju, promjene u stavu, nemirnost, pojačano žvakanje nakon primjene AWD-a, agresivnost prema vlasniku ili drugim psima te abnormalnosti u kretanju.
1.2.1.1. mjerenje koncentracije AWD 131-138 u plazmi
Farmakokinetička studija bila je provedena na početku liječenja kod 2 psa s AWD 131-138 monoterapijom i kod 4 psa s kombiniranim liječenjem AWD-om 131-138 i fenobarbitalom ili primidonom. Svih 6 pasa primali su 5 mg/kg tjelesne težine AWD 131-138. Krv je bila uzeta 3 puta svakih 2 sata. Koncentracije AWD 131-138 u plazmi i njegovih metabolita bile su izmjerene putem HPLC/masene spektrometrije. Iste metode bile su korištene kao kontrola suradnje tijekom naknadnih pregleda. Krv je bila uzeta dva i dvanaest sati nakon oralne primjene AWD 131-138.
1.2.2. Retrospektivna studija
Podaci dobiveni u ovom dijelu studije poslužili su kao kontrola. Kod sva 82 slučaja s uobičajenim liječenjem (vidi 1.1.2.) povijest učestalosti napadaja, težina i trajanje napadaja, dob pojave napadaja i antiepileptičko liječenje bili su zabilježeni kod svakog pojedinog slučaja. Napadaji su bili kategorizirani na temelju vlasnikovih opažanja i video nadzora.
Svi psi su prošli standardizirana fizička i neurološka ispitivanja (JAGGY and TIPOLD 1999). Pretraga krvi provedena kod svih pasa uključivala je hematologiju i kemiju krvi (vidi 1.2.1.). Serumske koncentracije fenobarbitala (ALOMED, Radolfzell) i kalijevog bromida (Gesellschaft für Epilepsieforschung E.V., Bielefeld) bile su analizirane standardnim metodama. Drugi specijalistički pregledi uključivali su kompjutersku tomografiju lubanje, ispitivanje cerebrospinalne tekućine, EEG i rendgensko snimanje prsnog koša (Tablica 6).
Tablica 6: Specijalistički pregledi kod 82 psa (retrospektivna studija)
[image]
Ukoliko su svi provedeni pregledi bili unutar normalnih granica sumnjalo se na idiopatsku epilepsiju, te je ista dijagnosticirana. Vlasnici ljubimaca su bili ispitani u vezi kliničkih opažanja, ishoda liječenja vezano uz učestalost napadaja, trajanje i težinu prije i nakon liječenja, koje je uključivalo period između 1 i 9 mjeseci.
1.2.3. Statistika
Statistički softverski paket WinSTAT□ za EXCEL□ bio je korišten za računanje opisnih parametara za svaku skupinu poput srednje vrijednosti, medijana i standardne devijacije starosti, dobi pojave napadaja, dobi na početku liječenja, doza fenobarbitala ili primidona uključujući serumsku koncentraciju. Značajne razlike između učestalosti napadaja prije i tijekom liječenja bile su računate pomoću Wilcoxon Signed Rank testa za parirane replikate korištenjem InStat□. Razina signifikantnosti je bila izabrana kao P = 0.05. Usporedba liječenih grupa je bila provedena pomoću ANOVE (3 skupine) ili Fisher-ovim ekzaktnim testom (2 skupine).
2. Rezultati
2.1. Učestalost napadaja
2.1.1. pilot studija: AWD 131-138 liječenje
2.1.1.1. tek dijagnosticirani psi
Prije izlaganja učestalost napadaja se kretala u rasponu od osam napadaja mjesečno do jednog napadaja svakih osam mjeseci (medijan 1.6). Tijekom monoterapije AWD-om 131-138 učestalost napadaja je varirala mjesečno od potpune kontrole napadaja do 9 napadaja mjesečno (medijan 0.71) (Tablica 7). Kod 9 od ovih 12 pasa je bilo opaženo smanjenje napadaja. Računajući vrijednosti kod ovih devet pasa, i na taj način eliminacijom onih koji nisu reagirali, medijan mjesečne učestalosti napadaja je iznosio 1.7 prije liječenja i 0.55 tijekom AWD 131-138 liječenja. Poboljšanje učestalosti napadaja kod ovih pasa je bilo statistički značajno (p<0.05). Postotak smanjenja napadaja kod onih koji su reagirali bio je 49,8 % dan kao srednja vrijednost (Tablica 7).
Jedan pas (8%), koji je imao 5 napadaja prije liječenja je bio bez napadaja kroz period opažanja od 9 mjeseci (prema novim informacijama od vlasnika nije imao napadaje 17 mjeseci). Bilo je postignuto smanjenje učestalosti napadaja za više od 50% kod četiri od dvanaest pasa (33%) (Tablica 7). 3 psa (25%) su se smatrala onima koji nisu reagirali, što se definira ili kao psi koji ne pokazuju pad učestalosti napadaja ili pokazuju povećanje učestalosti napadaja tijekom liječenja. Jedna od ove 3 životinje je umrla u status epilepticus-u 2 mjeseca nakon prvog uzimanja lijeka u dozi od 30 mg/kg AWD 131-138 i bila joj je izmjerena koncentracija u plazmi od 3997.5 ng/mL 2 sata nakon primjene. Jednom psu se pogoršalo, ali poboljšalo nakon davanja fenobarbitala.
Usporedba monoterapijski liječenih grupa (2.2.1. - 2.2.2.) nije ukazivala na bilo kakvu značajnu razliku između antiepileptičke učinkovitosti AWD 131-138, fenobarbitala ili primidona, time ukazujući na terapeutsku jednakost.
2.1.1.2. psi s kroničnom epilepsijom i nadodanim liječenjem AWD 131-138
Mjesečna učestalost napadaja varirala je tijekom neuspješnog liječenja fenobarbitalom ili primidonom od osam napadaja mjesečno do jednog te četiri napadaja svakih šest mjeseci (medijan 1.9). Tijekom nadodanog liječenja AWD-om 131-138 učestalost se napadaja mjesečno kretala u rasponu od niti jednog do 9 napadaja (medijan 2.0) (tablica 8). Kod 10 od ovih 17 pasa bilo je opaženo smanjenje napadaja. Računajući vrijednosti kod ovih deset pasa, i time eliminirajući one koji nisu reagirali, medijan mjesečne učestalosti napadaja iznosio je 2.4 prije liječenja i 1.1 tijekom davanja AWD 131-138. Poboljšanje učestalosti napadaja je kod ovih pasa bilo statistički značajna (p<0.05). Postotak smanjenja napadaja kod onih koji su reagirali bio je 47,2 % dan kao srednja vrijednost (tablica 8).
6 pasa (35 %) je imalo smanjenje napadaja za više od 50 %. Jedan pas (6 %) bio je potpuno bez napadaja. Kod tog psa napadaji su započeli u dobi od 8 1/2 godina s 1 do 4 klusterska napadaja mjesečno. Nakon 3 mjeseca kombiniranog liječenja AWD-om 131-138 bio je, nažalost, uspavan zbog akutne leukemije. Druga dva psa imali su još uvijek 2 napadaja na početku liječenja, ali su bili bez napadaja preostalih devet mjeseci perioda opažanja. Preostalih 11 pasa imalo je smanjenje napadaja ispod 50 % (4 psa) ili su se smatrali onima koji ne reagiraju (7 pasa). Devet je pacijenata u toj grupi ili umrlo ili su bili uspavani u status epilepticus-u na zahtjev vlasnika. Dva od njih su bila pregledana histopatološki. Nikakva ekstraneuralna ili neuralna oštećenja nisu bila ustanovljena. Još je jedan pas umro nakon otrovanja kumarinom. Kod ovih je pasa period opažanja liječenja bio smanjen na 2 do 8 mjeseci.
2.1.2. retrospektivna studija, uobičajeno liječenje
2.1.2.1. tek dijagnosticirani psi, monoterapija fenobarbitalom
Prije liječenja napadaji su se pojavljivali s učestalošću od sedam mjesečno do jednog napadaja svakih šest mjeseci (medijan 1.6) (tablica 7). Mjesečna učestalost napadaja tijekom terapije fenobarbitalom se kretala u rasponu od bez napadaja do 10 napadaja (medijan 0.59). Kod 32 od ovih 44 pasa bilo je opaženo smanjenje napadaja. Računajući vrijednosti kod ova 32 psa i eliminirajući one koji ne reagiraju, medijan mjesečne učestalosti napadaja je bio 1.68 prije liječenja i 0.42 tijekom liječenja fenobarbitalom. Poboljšanje učestalosti napadaja kod ovih je pasa bilo statistički značajno (p<0.05) korištenjem oba izračuna. Postotak smanjenja napadaja kod onih koji reagiraju bio je 72.4 % dan kao srednja vrijednost (tablica 7).
Devet (20%) od ova 44 psa bili su bez epileptičnih napadaja tijekom liječenja. Kod 28 (64%) pasa bilo je opaženo smanjenje napadaja za više od 50%. Dvanaest pasa (27 %) smatrali su se onima koji ne reagiraju. 10 je pasa iz ove skupine ili umrlo ili su bili uspavani u status epilepticus-u na zahtjev vlasnika. 3 su dodatna psa bila uspavana zbog drugih bolesti osim epilepsije.
2.1.2.2. tek dijagnosticirani psi, monoterapija primidonom
Kod ovih 26 pasa napadaji su se pojavljivali s učestalošću od deset mjesečno do jednog napadaja svakih pet mjeseci (medijan 1.75) (tablica 7). Tijekom liječenja primidonom mjesečni se broj napadaja kretao u rasponu od 0 to 12 (medijan 0.39). Međutim, to smanjenje napadaja nije bilo statistički značajno. Kod 19 od 26 pasa bilo je opaženo smanjenje napadaja. Računajući vrijednosti kod ovih 19 pasa, i eliminirajući one koji ne reagiraju, medijan mjesečne učestalosti napadaja bio je 2.0 prije liječenja i 0.29 tijekom liječenja fenobarbitalom. Poboljšanje učestalosti napadaja kod ovih pasa bila je statistički značajno (p<0.05). Postotak smanjenja napadaja kod onih koji reagiraju bio je 75.1 % dan kao srednja vrijednost (tablica 7).
Četiri psa (15%) bili su bez napadaja tijekom primidonskog liječenja. Kod šesnaest pasa (62%) smanjenje učestalosti napadaja bilo je više od 50%. Sedam se pasa (27%) smatralo onima koji ne reagiraju. 10 pasa iz ove skupine su ili umrli ili su bili uspavani u status epilepticus-u na zahtjev vlasnika.
2.1.2.3. psi s kroničnom epilepsijom i nadodanim liječenjem kalijevim bromidom
Kod dvanaest pasa koji nisu reagirali na fenobarbital ili primidonsko liječenje bio je dan kalijev bromid. Napadaji su se pojavljivali s učestalošću od 13 mjesečno do jednog napadaja svaki drugi mjesec (medijan 3.0). Tijekom kombinirane terapije je učestalost napadaja varirala od 11 mjesečno do jednog napadaja svakih osam mjeseci (medijan 1.9) (tablica 8), a smanjenje napadaja nije bilo statistički značajno. Kod 7 od 12 pasa je bilo opaženo smanjenje napadaja. Računajući vrijednosti kod ovih 7 pasa, i time eliminirajući one koji ne reagiraju, medijan mjesečne učestalosti napadaja bio je 3.0 prije liječenja i 0.8 tijekom nadodanog liječenja kalijevim bromidom. Poboljšanje učestalosti napadaja kod ovih je pasa bilo statistički značajno (p<0.05). Postotak smanjenja napadaja kod onih koji reagiraju bio je 59.7 % dan kao srednja vrijednost (tablica 8). Kod 5 pasa (42%) smanjenje učestalosti napadaja blio je više od 50%, 5 sljedećih pasa se smatralo onima koji ne reagiraju. 6 pasa iz ove skupine je ili umrlo ili su bili uspavani u status epilepticus-u na zahtjev vlasnika.
Usporedba liječenih grupa kod pasa s kroničnom epilepsijom Fisher-ovim egzaktnim testom nije ukazivala na bilo kakvu značajnu razliku antiepileptičke učinkovitosti dva nadodana rasporeda liječenja, to jest skupine s nadodanom terapijom AWD 12-281 ili kalijevog bromida.
Tablica 7: Učinak monoterapije s AWD 131-138, fenobarbitalom ili primidonom u epileptičnih pasa
Oni koji ne ragiraju su definirani kao psi koji ili ne pokazuju pad u učestalosti napadaja ili pokazuju porast u učestalosti napadaja tijekom liječenja. Učestalosti napadaja su dane kao medijan vrijednosti skupina, postotak smanjenja napadaja je dan kao prosjek ± SPP (standardna pogreška prosjeka). ″n" je broj epileptičnih pasa po skupini. Značajne razlike u vrijednostima prije i nakon tretmana su naznačene zvjezdicom (P<O.05). Usporedba liječenih skupina pomoću ANOVA-e nije ukazala ni na jednu važnu razliku između antiepileptičkih učinaka tri lijeka.
[image]
Tablica 8: Psi s kroničnom epilepsijom, nadodana terapija s AWD 131-138 ili kalijevim bromidom
Oni koji ne ragiraju su definirani kao psi koji ili ne pokazuju pad u učestalosti napadaja ili pokazuju porast u učestalosti napadaja tijekom liječenja. Učestalosti napadaja su dane kao medijan vrijednosti skupina, postotak smanjenja napadaja je dan kao prosjek ± SPP (standardna pogreška prosjeka) . ″n" je broj epileptičnih pasa po skupini. Značajne razlike u vrijednostima prije i nakon tretmana su naznačene zvjezdicom (P<O.05). Usporedba tretiranih skupina provedena Fischer-ovim egzaktnim testom nije pokazala nikakve značajne razlike između antiepileptičnog učinka dva lijeka.
[image]
2.2. Trajanje i težina aktivnosti napadaja
2.2.1. pilot studija: AWD 131-138 liječenje
2.2.1.1. tek dijagnosticirani psi
U ovoj skupini pasa trajanje iktusa koji prethodi izlaganju varirala je od pola minute do deset minuta (medijan 3 minute) (tablica 9.). Prosječno vrijeme je kod većine pacijenata bilo između dvije i tri minute. Tijekom monoterapije AWD 131-138 trajanje iktusa je bilo također između pola i deset minuta ali s vrijednošću medijana od 2.5 minute. U pet je slučajeva trajanje iktusa smanjeno između 12 i 50% (prosjek 38%).
Postiktalna faza s promjenama ponašanja je opažena kod svih dvanaest pasa prije izlaganja i kretala se u rasponu od 10 minuta do 24 sata. U četiri je psa postiktalno vrijeme skraćeno za 50 do 75%.
Smanjenje je težine napadaja opisano subjektivno od strane devet od dvanaest vlasnika pasa. Prije izlaganja su svi psi imali grand mal napadaje (tablica 2), koji su se kod pet pasa proširili na klusterske. Tijekom liječenja AWD 131-138 samo su dva psa razvila fokalne napadaje. Jedan pas nikad nije dobio klusterske napadaje, a druga četiri psa su snizila broj napadaja po klusteru (prosječno 45.3% smanjenja).
2.2.1.2. Psi s kroničnom epilepsijom i nadodanim tretmanom s AWD 131-138
Trajanje grand mal napadaja kod sedamnaest pasa tijekom uobičajene monoterapije s fenobarbitalom ili primidonom se kretala u rasponu od 30 sekundi do 10 minuta (medijan 2.0 minute)(tablica 9). Nakon dodavanja AWD 131-138 trajanje napadaja je lagano smanjeno od 30 sekundi do 5 minuta s medijanom od 2.0 minute. Vrijeme trajanja iktusa je smanjeno u 3 psa od 40 do 50%.
Postiktalna je faza s promjenama ponašanja opažena kod svih pasa prije izlaganja i kretala se u rasponu između 20 minuta i 48 sati (prosjek 8.5 sati). Tijekom tretmana AWD-om 131-138 raspon tih vremenskih vrijednosti je bio između 10 minuta i 24 sata (prosjek 5.5 sati) s obzirom da je kod deset pasa smanjeno za 30 do 75% (prosjek 54%).
Kod osam od sedamnaest pasa su vlasnici pasa subjektivno opisali smanjenje težine napadaja. Svih sedamnaest pasa je prije tretmana s AWD 131-138 imalo teške napadaje, koji su se proširili na klusterske kod petnaest pasa i/ili u status epilepticus kod 8 pasa (tablica 2). Nakon dodatne primjene AWD 131-138 kod devet su pasa fokalni napadaji djelomično zamjenili grand mal napadaje. Kod tri se psa klusteri nisu više pojavili i broj napadaja po klusteru se smanjio kod dodatna 4 slučaja od 21 do 64% (prosjek 39,5%). Jedan je vlasnik prijavio pogoršanje težine napadaja i trenutno prekinuo primjenu AWD 131-138 nakon dva mjeseca liječenja bez drugih nuspojava kod psa. Kod drugog je psa unošenje AWD smanjeno postupno na vlasnikov zhtjev nakon 4 mjeseca primjene bez komplikacija.
2.2.2. retrospektivna studija, uobičajeno liječenje
2.2.2.1. tek dijagnosticirani psi, monoterapija fenobarbitalom
Trajanje je iktusa prije tretmana variralo od 0.5 do 10 minuta (medijan 4.0 minuta) (tablica 9). Prosječno je vrijeme u većine slučajeva bilo 2 do 3 minute. Tijekom primjene fenobarbitala trajanje je glavnih napadaja također variralo od 0.5 minuta do 10 minuta ali s vrijednosti medijana od 5.0 minuta. Samo je kod 4 psa, koji se nisu oslobodili napadaja, pojavilo se skraćivanje primjećenog iktusa od 33 do 50%.
Postiktalna je faza s promjenama ponašanja opažena kod 39 pasa prije liječenja i kretala se u vrijednostima između deset minuta i dvadeset i četiri sata (prosjek 3.5 sati). Tijekom primjene fenobarbitala, postiktalna se faza smanjila na 5 minuta do 24 sata (prosjek 3 sata). Ovaj put je vremenski period skraćen kod 8 pasa od 30 do 65% (prosjek 43%).
U 24 slučaja, koji nisu postali bez napadaja, vlasnik je prijavio subjektivno smanjenje težine napadaja. Prije izlaganja 40 je pasa imalo grand mal napadaje, koji su se kod deset slučajeva proširili u klustere, kod četiri psa u status epilepticus (tablica 3). Tijekom liječenja fenobarbitalom kod 6 su pasa, od strane vlasnika, primjećeni fokalni napadaji umjesto grand mal napadaja. Kod 3 od deset pasa je zaustavljeno razvijanje klustera. Kod 3 od 4 psa status epilepticus se više nije pojavljivao. Prema podacima vlasnika, kod 11 je pasa aktivnost teških napadaja ostala nepromijenjena ili se težina napadaja povećala.
2.2.2.2. tek dijagnosticirani psi, primidonska monoterapija
Kod ovih dvadeset i šest je pasa iktus prije izlaganja bio u rasponu od 0.5 do 10 minuta (medijan vrijednost 1.6 minuta) (tablica 9). U većine je slučajeva prosječno vrijeme bilo 2 do 3 minute. Tijekom terapije primidonom je trajanje iktusa variralo od 0.5 minuta do 10 minuta (medijan vrijednost 1.0 minuta) i smanjeno samo kod 2 psa (30%).
Postiktalni su znaci bili primjećeni kod dvadeset i dva psa prije izlaganja a raspon u kojem se kreću vrijednosti je bio između 15 minuta i 48 sati (prosjek 5 sati). Tijekom primjene primidona postiktalna je faza trajala od 10 minuta do 48 sati (prosjek 4.5 sati). Trajanje postiktalne faze je bilo skraćeno kod 5 pasa od 25 do 65% (prosjek 40%).
Kod deset od 22 slučaja, koji nisu postali bez napadaja, vlasnik je subjektivno prijavio smanjenje težine napadaja. Prije liječenja 25 je pasa imalo grand mal napadaje, koji su se proširili kod devet slučajeva u klustere, kod tri psa u status epilepticus (tablica 3). Tijekom primjene primidona kod 2 psa su, od strane vlasnika, primjećeni fokalni napadaji umjesto grand mal napadaja. Kod 5 od deset pasa je smanjena učestalost napadaja po klusteru između 23 i 50% (prosjek 37.5%). Status epilepticus nije više primjećen kod sva 3 psa. Kod 2 psa se težina napadaja povećala prema podacima vlasnika.
2.2.2.3. psi s kroničnom epilepsijom i dodatnim tretmanom kalijevim bromidom
Kod dvanaest pasa tretiranih monoterapijom fenobarbitalom ili primidonom trajanje iktusa je variralo od 1.0 minute do 13 minuta (medijan 3.0 minute) (tablica 9). Prosječno vrijeme u većini slučajeva je bilo od 1 do 3 minute. Nakon dodavanja kalijeva bromida trajanje je iktusa variralo od 1.0 minuta do 10 minuta (medijan 2.0 minute). Trajenje se iktusa smanjenjilo kod 3 psa od 40 do 50%.
Postiktalni znaci su primjećeni kod jedanaest pasa prije izlaganja i trajali su u rasponu između pola sata i 24 sata (prosjek 6.0 sati). Tijekom kombinirane terapije s kalijevim bromidom postiktalna je faza varirala od 15 minuta do 24 sata (prosjek 5.5 sati). Trajanje postiktalne faze je skraćeno kod dva psa (50 i 75%).
Kod 4 od dvanaest slučajeva vlasnik je subjektivno prijavio smanjenje težine napadaja. Prije kombinirane terapije svih je dvanaest pasa imalo grand mal napadaje koji su se razvili u status epilepticus kod šest pasa i kod sedam pasa u klustere, koji se nisu pojavili više nakon dodavanja kalijeva bromida kod 6 pasa. Kod jednog je psa vlasnik primjetio povećanje težine napadaja.
Tablica 9. Trajanje iktusa tijekom aktivnosti grand mal napadaja prije i tijekom različitih antikonvulzivnih metoda liječenja
[image]
Legenda: n = broj pasa; vrijednosti medijana1 i vremenski raspon2 izražen u minutama
2.3. Koncentracije AWD 131-138 u plazmi
Kod šest pasa koji su ulazili u pilot studiju s AWD 131-138 izvedena je farmakokinetička studija. AWD 131-138 je mjeren u uzorcima plazme dva, četiri i šest sati nakon unošenja. Rezultati su sakupljeni u tablici 10. Inicijalna doza AWD 131-138 je bila 5 mg/kg tjelesne težine primjenjeno oralnim putem u svakom od slučajeva.
Tablica 10. Koncentracije AWD 131-138 u plazmi ng/mL
[image]
Legenda: AWD 131-138: igd (ispod granica detekcije): < 2 ng/ml
2.3.1. Koncentracije AWD 131-138 u plazmi kod tek dijagnosticiranih pasa
Da bi se kontrolirala spremnost na suradnju vlasnika, koncentracije AWD 131-138 u plazmi su mjerene prvi put tri tjedna nakon početka tretmana 2 i 12 sati nakon primjene. Koncentracije su se, kod jedanaest slučajeva 2 sata nakon oralne primjene, kretale u rasponu između 53.28 i 8619.4 ng/mL (medijan 2585.0, prosjek i standardna devijacija 3356.3 3290.3 ng/mL) (slika 1 i 2). Doza AWD 131-138 je varirala između 10 mg/kg tjelesne težine kod osam pasa, 15 mg/kg tjelesne težine kod dva psa i 20 mg/kg tjelesne težine dva puta na dan kod jednog psa. Koncentracije u plazmi su se, 12 sati nakon unošenja, kretale kod svih dvanaest pasa u rasponu između 5.4 i 1139.2 ng/mL (medijan 218.1, prosjek i standardna devijacija 377.5 406.0 ng/mL) (slika 1). Daljnja su se kontrolna ispitivanja provodila u različitim trenucima kod svakog psa. Koncentracije su plazme varirale između 53.28 i 10 737.41 ng/mL dva sata nakon oralnog unošenja (slika 1 i 3). Nije opažena korelacija između koncentracije plazme i učestalosti napadaja (slika 2 i 3).
2.3.2. koncentracija AWD 131-138 u plazmi kod pasa s kroničnom epilepsijom
Koncentracija u plazmi se, kod sedamanest pasa s kroničnom epilepsijom i dodatnim tretmanom, kretala u rasponu između 279.6 do 10613.7 ng/mL (medijan 2992.4, prosjek i standardno devijacija 3896.1. 3339.2 ng/mL) 2 sata nakon primjene (slika 2). Doziranje AWD 131-138 je variralo između 10 mg/kg tjelesne težine kod petnaest pasa i 15 mg/kg tjelesne težine kod dva psa dva puta dnevno. Koncentracija u plazmi 12 sati nakon primjene se kretala u rasponu od 7.57 i 5873.04 ng/mL (medijan 179.3, prosjek 644.0). Daljnja su kontrolna ispitivanja bila također provedena u ovoj grupi u različitim trenucima. Koncentracije u plazmi su varirale između 156.46 i 26 710.58 ng/mL dva sata nakon oralne primjene (slika 1). Ipak, terapeutski raspon AWD 131-138 nije poznat do ovog trenutka ). Nije opažena korelacija između plazmene koncentracije i učestalosti napadaja (slika 2 i 3).
2.4.1 Evaluacija upitnika: primjena AWD 131-138 kod 12 pasa s tek dijagnosticiranom idiopatskom epilepsijom
Liječenje pasa AWD-om 131-138 je bilo posebno dobro podneseno. Psi su ostali živahni, nije se pojavila nikakva uspavanost. Doista, primjećeno je da su psi bili čak i živahniji i otvoreniji. Ova lagana promjena u ponašanju je naročito primjećena kod pasa za koje je bilo poznato da pokazuju anksiozno ponašanje. Glavna nuspojava kod dvanaest pasa tretiranih AWD-om 131-138, opažena od vlasnika, je polifagija koja se pojavila kod 7 (58%) slučajeva, kod 4 psa samo na početku studije. Nisu zamjećene neke druge nuspojave.
2.4.1 Evaluacija upitnika: primjena AWD 131-138 kod 17 pasa s kroničnom epilepsijom
I kod ovih je pasa tretman AWD-om 131-138 bio vrlo dobro podnesen. Glavna nuspojava kod sedamanest pasa tretiranih uobičajenim antiepileptičkim lijekovima kojima je nadodan AWD 131-138, opažena od vlasnika, bila je polifagija koja se pojavila kod 10 (59%) slučajeva, kod 7 pasa samo na početku studije. Dva psa s kombiniranim liječenjem fenobarbitalom i visokom razinom koncentracije fenobarbitala u serumu (56,6 - 58,9 μg/mL) su pokazali ataksiju u stražnjim udovima i apatiju 2-4 sata nakon primjene AWD 131-138 s dnevnim dozama 40 mg/kg AWD 131-138 tjelesne težine i koncentracijom u plazmi od 5563,26 to 10858,45 ng/mL 2 sata nakon primjene. Kod jednog je od pasa opaženo pojačano žvakanje nakon AWD-primjene. Nisu opažene nikakve daljnje nuspojave.
2.4.3 Dodatak: Primjena AWD 131-138 u 12 pasa s tek dijagnosticiranom idiopatskom epilepsijom
Tijekom regularnih dodatnih ispitivanja su klinička i neurološka ispitivanja ostala normalna. Jedan je pas primio od upućenog veterinara enrofloxacin zbog trbušne infekcije i počeo je s napadajima nakon 24 sata. Nakon uklanjanja ovog lijeka nisu opaženi daljnji napadaji. Nisu pronađene nikakve abnormalnosti u hematologiji (prebrojavanje crvenih i bijelih krvnih zrnaca te diferencijalna krvna slika) i u kemiji krvi.
2.4.4. Dodatak: Primjena AWD 131-138 kod 17 pasa s kroničnom epilepsijom
Tijekom regularnih dodatnih ispitivanja su klinička i neurološka ispitivanja ostala normalna kod 15 pasa. Kod dva je psa s kombiniranom fenobarbitalnom terapijom opažena već od vlasnika, i kasnije potvrđena, ataksija. Dva su psa imala lagane proprioceptivne nedostatke u sve 4 noge, ali samo 2-4 sata nakon primjene AWD 131-138. Nakon tog vremenskog perioda su ti psi bili klinički normalni. Jedan je pas primio penicilin-streptomicin od upućenog veterinara zbog upale pluća i postao je apatičan nakon unošenja lijekova. Uklanjanje dodatnih lijekova je rezultiralo trenutnim poboljšanjem.
Nisu pronađene nikakve abnormalnosti u hematologiji (prebrojavanje crvenih i bijelih krvnih zrnaca te diferencijalna krvna slika). Kemija krvi je pokazala abnormalnosti već na početku studije i tijekom dodatnog tretmana. Povećanje razine AP se pojavilo kod 6 pasa, ALT kod jednog psa i GLDH kod 3 psa. Svi su drugi parametri ostali u normalnom rasponu vrijednosti.
3. Rasprava
AWD 131-138, novi antiepileptički i anksiolitički lijek, je bio evaluiran u ovoj kliničkoj pilot studiji kod pasa s tek utvrđenom ili kroničnom idiopatskom epilepsijom da se ispita antikonvulzantna učinkovitost ove tvari. Slično kao i kod ljudske epilepsije, životinje mogu biti razvrstane na pse s farmakorezistentnim napadajima i na pse s farmakosenzitivnim napadajima (LÖSCHER, 1997).
U predstavljenoj su studiji sakupljeni podaci od pasa tretiranih s AWD 131-138 uspoređeni s podacima od pasa koji su liječeni uobičajenim antiepilepticima. Da bi ušli u studiju, psi su morali zadovoljiti dva glavna kriterija: normalna klinička i neurološka ispitivanja, bez abnormalnosti u posebnim ispitivanjima i s dva ili više napadaja prije početka tretmana. Kod pasa s kroničnom epilepsijom su koncentracije fenobarbitala u serumu morale biti u terapeutskim granicama. Da bi se dobio široki spektar epileptičnih pasa, životinje nisu bile selektirane s obzirom na vrstu, starost, vrstu i učestalost napadaja. Zbog toga su bile uključene različite vrste, čak i miješane vrste pasa. Ipak, velike su vrste pasa poput njemačkog ovčara ili retrivera bile zastupljene u glavnini zbog dobro poznate činjenice da su velike vrste pasa (>15kg) sklonije idiopatskoj epilepsiji od malih vrsta pasa (PODELL et al. 1995).
Većina pasa uključenih u ovu studiju – tretman s AWD 131-138 kao i također retrospektivnu evaluaciju uobičajenog liječenja – je prvi napadaj imala između prve i treće godine života. Nekoliko je autora opisalo da idiopatska epilepsija počinje u tom životnom razdoblju (OLIVER 1987, OLIVER and LORENZ 1993, CHRISMAN 1991, DE LAHUNTA 1983, MARTIINEK et al. 1970, CROFT 1965 and 1971, CENTER 1986, CUNNINGHAM 1971, SCHWARTZ-PORSCHE 1984 and FORRESTER et al. 1989). U predstavljenoj studiji su napadaji kod dijela pasa počeli kada su bili mlađi ili stariji od 1 do 3 godine. Kod gotovo svih je grupa jedan stari pas ušao u studiju s kliničkom idiopatskom epilepsijom i normalnim kliničkim i posebnim ispitivanjima. Iako dijagnoza može biti upitna zbog starosti, ovi su psi ispunili uvjete za ovu studiju i dodali su informacije za široke aspekte kliničke pilot studije.
Da bi se dobila informacija o idealnoj dozi AWD 131-138 kod pseće idiopatske epilepsije koja se prirodno pojavljuje, svi su psi počeli s dozom 5 mg/kg tjelesne težine primjenjenom oralnim putem dva puta dnevno tijekom jednog tjedna. Ova se doza udvostručila kod svih pasa nakon drugog tjedna. Kod životinja koje nisu odgovorile doziranje se povećalo na 30 mg/kg tjelesne težine primjenjeno oralnim putem dva puta dnevno. U pojedinačnim slučajevima s brzim povećanjem doze nisu primjećeni nikakve nuspojave i izgleda moguće da visoke doze mogu biti upotrijebljene već na početku tretmana. Različite doze, ovisno prema odgovoru na tretman, su korištene i kod liječenja uobičajenim lijekovima.Zbog toga su različiti rasporedi tretmana usporedivi.
Koncentracije AWD 131-138 u plazmi su bile mjerene zbog dva razloga: da bi se kontrolirali farmakokinetici nakon jedne oralno primjenjene doze nove tvari kod pasa i da bi se kontrolirao stupanj suradnje vlasnika tijekom studije. Farmakokinetici su otkrili velike razlike u plazmenoj koncentraciji, vjerojatno uzrokovane različitim rasporedom tvari u različitim tkivima. Ista različitost u plazmenoj koncentraciji se pojavila nakon tri tjedna uporabe AWD 131-138 i pri različitim trenucima. Zanimljivo je otkriće da su kod pasa s kroničnom epilepsijom i tretmanom fenobarbitalom nadopunjenim s AWD 131-138 pronađene najniže vrijednosti. Daljnje bi se studije trebale provesti da se procijeni da li postoji izvjesna interakcija između fenobarbitala i AWD 131-138 koja vodi do niskih vrijednosti koncentracija u plazmi. Koncentracija u plazmi nije korelirala s učestalosti pojavljivanja napadaja. Ipak, kod pasa sa sporim povećanjem doze AWD-a 131-138 se smanjenje napadaja pojavilo samo s izvjesnim vremenskim odstupanjem. S obzirom da nisu primjećene nikakve nuspojave, moguće je upotrijebiti agresivniji raspored tretmana u budućim eksperimentima čime bi se povećala učinkovitost kod pasa s idiopatskom epilepsijom.
Smanjenje učestalosti napadaja korištenjem AWD 131-138 kod pasa s tek utvrđenom idiopatskom epilepsijom je bilo usporedivo sa smanjenjem kod pasa tretiranih fenobarbitalom ili primidonom. Rezultati predstavljene retrospektivne evaluacije tretmana fenobarbitalom i primidonom se slažu s prethodno opisanim studijama (SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1985). Tri tretirane skupine nisu pokazale nikakve važne razlike između antiepileptičke učinkovitosti ova tri lijeka. Računanje smanjenja učestalosti napadaja, kada se isključilo pse koji nisu odgovorili na tretman, je otkrilo, kod sve tri skupine, značajne razlike u vrijednostima prije i tijekom tretmana. Kod skupina tretiranih s AWD 131-138 potpuni postotak smanjenja napadaja je bio nešto niži nego kod drugih skupina. Ipak, broj pacijenata u prospektivnoj skupini pilot studije je bio nešto niži nego kod retrospektivnih studija pa je i to moglo utjecati na krajnji rezultat. Više doze AWD 131-138 na početku tretmana mogu još poboljšati antikonvulzijski učinak nove tvari.
Kod pasa s kroničnom epilepsijom i dodatnom terapijom s dodatkom bilo AWD 131-138 ili kalijeva bromida davanje druge tvari je imalo utjecaja na učestalost napadaja. Stupanj poboljšanja kod pasa je bio sličan kod obje skupine. Računanje smanjenja učestalosti napadaja, kada se isključilo pse koji nisu odgovorili na tretman, je otkrilo, kod sve tri skupine, značajne razlike u vrijednostima prije i tijekom tretmana. Kao što je i očekivano, postotak pasa koji nisu odgovorili na liječenje je bio viši nego kod pasa s tek utvrđenom epilepsijom.
Uz smanjenje učestalosti napadaja, trajanje i težina napadaja prije i tijekom tretmana su se također ocjenjivali. Tijekom liječenja AWD 131-138 iktus grand mal napadaja se smanjio u više od 1/3 slučajeva. Ovaj se fenomen rijetko pojavio kod pasa liječenih fenobarbitalom (otprilike 1/10 pasa). Nasuprotno tome, kod fenobarbitalom liječenih pasa vrijednosti medijana trajanja iktusa su se povećavale tijekom liječenja. Ipak, postiktalna se faza skratila kod svih ispitivanih skupina. Uz skraćivanje trajanja iktusa i postiktalne faze, tijekom tretmana AWD 131-138 se smanjila i težina pojedinih napadaja. Grand mal napadaji su se promijenili u fokalne napadaje, izostala je pojava klustera ili se smanjio broj klustera po pojedinačnim napadajima. Većina vlasnika je subjektivno opisala smanjenje težine napadaja.
Najizraženija razlika između tretmana AWD 131-138 i uobičajenog liječenja se pojavila prilikom evaluacije nuspojava. Neželjene nuspojave su rijetko zabilježene i uključivale su polifagiju na početku tretmana i ataksiju kod dva psa s kombiniranim liječenjem fenobarbitalom i visokim koncentracijama fenobarbitala u serumu. Opisane ozbiljne nuspojave koje su prijavljene kod tretmana fenobarbitalom, poput polidipsije, polifagije, jake uspavanosti i abnormalnosti u hodu (BUNCH et al. 1982, SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1985), se nisu pojavile. Ataksija kod spomenutih pasa je vjerojatno prouzročena kombinacijom s fenobarbitalom. Nuspojave prilikom tretmana fenobarbitalom su za vlasnike ponekad neprihvatljive i liječenje je prekinuto. Korištenje AWD 131-138 je bilo vrlo dobro prihvaćeno od vlasnika, naročito jer psi nisu pokazali nikakve znakove uspavanosti. Čak štoviše, kod pasa koji su bili poznati po anksioznom ponašanju, primjećena su poboljšanja. Ovo može biti uzeto kao indikator anksiolitičke aktivnosti. Kronične primjene primidona i fenobarbitala mogu dovesti do značajnog porasta jetrenih enzima (ALT, GLDH i AP) (SCHWARTZ-PORSCHE et al 1985), što nije primjećeno kod pasa tretiranih AWD 131-138 monoterapijom i to se smatra velikom prednošću za interpretaciju laboratorijskih rezultata koji bi se ticali nekih drugih bolesti osim epilepsije.
Sumarno, predstavljena pilot studija pokazuje po prvi put da nova tvar AWD 131-138 ima potencijalni antikonvulzijski učinak kod pasa s idiopatskom epilepsijom. AWD 131-138 je ekvipotentan konvencionalnim lijekovima poput primidona i fenobarbitala. Kronična je primjena dobro podnesena i, u usporedbi s tradicionalnim antiepileptičkim lijekovima, primjećeno je manje nuspojava. Ovi pozitivni rezultati podupiru razvijanje AWD 131-138 kao učinkovitog anti-epileptičkog lijeka za liječenje pasa. Neočekivano se vrlo nizak afinitet i djelomični agonistički učinak na benzodiazepinske receptore preveo u antikonvulzijsku aktivnost sa smanjenim potencijalom za nuspojave kod pacijenata. Daljnje buduće studije s većim brojem tretiranih životinja i višim dozama AWD 131-138 na početku tretmana će vjerojatno rezultirati u još boljem kliničkom učinku s popratnim nuspojavama koje će utjecati na ograničavanje doze. Nadalje,opažanja proizašla iz kliničkog profila ukazuju da lijek može imati dodatno anksiolitičko djelovanje kod pasa.
Reference
BARKER, J.(1973):
Epilepsy in the dog-a comparative approach.
J. Small Animal Pract. 14,281-289
BERENDT, M. and L.E. GRAM (1999):
Epilepsy and seizure classification in 63 dogs: a reappraisal of veterinary epilepsy terminology.
J. Vet. Intern. Med; 13 (1): 14-20.
BERNARDINI, M. and A. JAGGY (1998):
Idiopathic epilepsy in dogs: A long-term Study of 125 cases. Clinical and electroencephalographic findings.
J. Small Anim. Pract. 39 (1):23-9.
Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Loiseau P, Perucca E. (1999):
Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the fourth Eilat conference (EILAT IV).
Epilepsy Res. 34: 1-41.
BRAUND, K. G. (1986):
Clinical syndromes in Veterinary Neurology
Ed Baltimore, Williams and Wilkins 159-211
BREITSCHWERDT, E. B., J. E. BREAZILE and I.J. BOADHORST (1979):
Clinical and electroencephalographic findings associated with ten cases of suspected limbic epilepsy in the dog
J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 15,37-50
BUNCH, S. E., W.L. CASLEMAN, W.E HORNBUCKLE (1982):
Hepatic cirrhosis associated with long-term anticonvulsant drug therapy in dogs.
J. Am. Vet. Med. Assoc. 181,357-362
BUNCH, S. E. (1986):
Anticonvulsant drug therapy in companion animals
In: Kirk R. W. IX ed. Current Veterinary Therapy
Philadelphia: WB Saunders, 836-844
BURNHAM, W. M. (1989):
The GABA hypothesis of kindling: recent assay studies.
Neurosci. Biobehav. Rev. 1989, 13; 281-288
BIELFEL T, S. W., H. C. REDMAN, R. O. MC CLELLAN (1971):
Sire- and sex related differences in rates of epileptiform seizure in a purebred beagle dog colony.
Am. J. Vet. Res. 32, 2039-2048
CENTER, S. A (1986):
Seizure in the dog and cat Kal. Kan. Forum 5, 11-18
CHRISMAN, C. L.(1991):
Seizures
In: Problems in Small Animal Neurology
2nd ed. Philadephia: Lea & Febiger, 177-205
CROFT, P. G. (1965):
Fits in dogs
Vet. Rec. 1965,77,438-455
CROFT, P. G. (1971):
Fits in the dog
Vet. Rec. 1971,88, 118-120
CUNNIGHAM, J. G. (1971):
Canine Seizure Disorders.
J. Am. Vet. Med. Assoc. 158,589-597
CHRISMAN, C. L. (1991):
Seizures
In: Problems in Small Animal Neurology
Lea & Febiger, Philadelphia, S. 177-205
DE LAHUNTA, A. (1983):
Veterinary neuroanatomy and clinical neurology 2. Auflage
W. B. Saunders Comp., Philaldelphia, 326-343
DINGLEDINE, R. (1990):
Dual effect of glycine on NMDA-induced neurotoxicity in rat cortical cultures.
J Neurosci. Dec;10(12):3970-6.
FARNBACH, G. C. (1984):
Serum phenobarbital concentrations and efficiency of phenytoin,
phenobarbital, and primidone in canine epilepsy.
J Am Vet Med Assoc. 1984; 184 (9), 1117-20
FENNER, W.R. and J.A. HAAS (1989):
Epilepsy resistance to anticonvulsant therapy
Problems in Veterinary Medicine 4, 596-605
FORRESTER, S. D., D. M. BOOTHE and G. C. TROY (1989):
Current concepts in the managment of canine epilepsy
Compend. Contino Educ. Pract. Vet. 11, 811-820
FREY, H.-H. (1986):
Use of anticonvulsants in small animals
Vet. Rec. 118, 484-486
FREY, H.-H. (1989):
Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy.
Problems Vet. Med. 1, 558-577
FREY, H.-H. and D. SCHWARTZ-PORSCHE (1985):
Pharmakologische Grundlagen der Behandlung der Epilepsie bei Hund und Katze
Tierarztl. Prax. 13, 541-549
HEYNOLD, Y., D. FAISSLER, F. STEFFEN and A JAGGY (1997):
Clinical, epidemiological and treatment results of idiopathic epilepsy in 54 labrador retrievers: a long term study.
J. Small Animal. Pract. 38, 7-14
JAGGY, A, and F. STEFFEN (1995a):
Epileptische Krampfanfalle beim Hund
Teil I: Klassifikation, Symptomatik und Diagnose
Prakt. Tierarzt, 2, 95-102
JAGGY, A, and F. STEFFEN (1995b):
Epileptische Krampfanfalle beim Hund
Teil II: Extrazerebrale Ursachen von Epileptischen Anfallen
Prakt. Tierarzt, 3, 191-204
JAGGY, A, and F. STEFFEN (1995c):
Epileptische Krampfanfalle beim Hund
Teil III: Intrazerebrale Ursachen, idiopathische Epilepsie und Therapie Prakt. Tierarzt, 4, 304-314
JAGGY, A, and Y. HEYNOLD (1996):
Idiopathic epilepsy in the dog
Schweiz Arch Tierheilkd.; 138 (11) : 523-31.
JAGGY, A and ATIPOLD (1999):
Die neurologische Untersuchung beim Kleintier und beim Pferd.
Opuscula Veterinaria, WAK Verlag, MOnchen.
JANZ, D. (1979):
Epidemiologie und Klassifikation von Epilepsien und epileptischen Anfallen Akt. Neurol. 6, 189-196
KAY, W. J. (1989):
What is epilepsy?
Prob. Vet. Med. 1, 495-500
KERÄNEN, T. and P. RIEKKINGEN (1988):
Severe Epilepsy: Diagnostic and Epidemiological Aspects
Acta. Neurol. Scand. (Suppl. 117) 57, 7-14
KNEBEL, N.G. and B. DONATH (unpublished, 1998):
Details of the method and validation ASTA Medica AG, Biochemical Research.
LEVITSKI, R. E., L. A. TREPANIER (2000):
Effect of timing of blood collection on serum phenobarbital concentrations in dogs with epilepsy.
J. Am. Vet. Med. Assoc. 15; 217(2): 200-4
LÖSCHER, W. (1984):
Genetic animal models of epilepsy as a unique resource for the evaluation of anticonvulsant drugs. A review methods findings experiment.
Clin. Pharmacol. 6, 531-547
LÖSCHER, W., D. SCHWARTZ-PORSCHE, and H.-H. FREY (1985):
Evaluation of epileptic dogs as an animal model of human epilepsy. Arzneimittelforschung, 35, 82-87
LÖSCHER, W. (1986):
Experimental models for intractable epilepsy in nonprimate animal species Intractable Epilepsy: Experimental and Clinical Aspects 25-37
Eds: D. Schmidt and P. L. Morselli Raven press, New York
LÖSCHER, W. and D. SCHWARTZ-PORSCHE (1986):
Low levels of y-aminobutyric acid in cerebrospinal fluid of dogs with epilepsy. J. Neurochem. 46, 1322-1325
LÖSCHER, W. (1989):
GABA and the epilepsies: Experimental and clinical considerations
In: N. G. Bowery und G. Nistico (Hrsg.) G
ABA: Basic aspects and clinical applications
Phythagora Press, Rom, 260-300
LÖSCHER, W. (1993):
Basic aspects of epilepsy
Current Opinion Neurol. Neurosurg. 6, 223-232
LÖSCHER, W. (1994):
Neue Antiepileptika - ein Fortschritt fUr die Behandlung epileptischer Tiere? Kleintierprax. 39, 325-342
LÖSCHER, W. (1995):
Pharmakologie des Zentralen Nervensystems: Antiepileptica
In: Loscher, W., H., H., Frey:
Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie fOr die Veterinarmedizin
Enke Verlag, Stuttgart, 177-181
LÖSCHER, W. (1997):
Animal models of intractable epilepsy Prog.
Neurobiol., 53,239-258
Löscher W, Honack D, Scherkl R, Hashem A, Frey HH. (1990)
Pharmacokinetics, anticonvulsant efficacy and adverse effects of the beta-carboline abecarnil, a novel ligand for benzodiazepine receptors, after acute and chronic administration in dogs.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 255:541-548.
MARTIINEK, Z. and F. HORAK (1970):
Development of so called "genuine" epileptic seizures in dogs during emotional excitement
Physiol. Bohemoslovca. 19, 185-195
MCNAMARA, J.(1988):
Pursuit of the mechanisms of kindling trends
Neuroscience, 11, 33-36
MONTGOMERY, D.L. and A. C. LEE (1983):
Brain damage in the epileptic Beagle dog.
Vet Pathol. 20, 160-169
OLIVER, J. E.(1980):
Seizure disorders in companion animals.
Compend. Contino Educ. Pract. Vet. 1980,2: 77-85
OLIVER, J. E (1987):
Seizure disorders and narcolepsy
In: Veterinary Neurology, 2 nd ed. Philadelphia: WB Saunders 285-302
OLIVER, J. E. and M. D. LORENZ (1993):
Seizures and narcolepsy
In: Handbook of Veterinary Neurology, 2 nd ed. Philadelphia: WB Saunders 296-313
OWENS, D.F. and A. R. KRIEGSTEIN (2001):
Muturation of channels and receptors: consequences for excitability In: Brain Plasticity and Epilepsy
Int. Rev. Of Neurobiol. Academic Press, Vo1.45, 43-87
PALMER, A. C.(1970):
Pathologic changes in the brain associated with fits in dogs.
Veterinary Record, 1972,90, 167-173
PALMER, A. C. (1972):
Pathological changes in the brain associated with fits in dogs
Vet. Rec. 90, 167-173
PODELL, M. and W. R. FENNER (1993):
Bromide therapy in refractory canine idiopathic epilepsy
J. Vet. Int. Med. 7, 318-327
PODELL, M., W. R FENNER, u. J. D. POWERS, (1995):
Seizure classification in dogs from nonreferral-based population
J. Am. Vet. Med. Assoc. 206, 1721-1728
Rostock, A; Tober, C.; Dost, R; Bartsch, R
Anxiolytic effects without sedation and amnesia of AWD 131-138 in animals: A comparison with diazepam and buspirone
Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol1998a; 357; Suppl. 4; R97
Spring meeting of the German Society of Pharmacology and Toxicology,
17.-19.3.1998,
Mainz, Germany
Rostock, A; Tober, C.; Dost, R; Bartsch, R
AWD 131-138 is a potential novel anxiolytic without sedation and amnesia: A comparison with diazepam and buspirone
Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol1998b; 358; Suppl. 1; P35.162
13th International Congress of Pharmacology, 26.-31.7.1998, Munich, Germany
Rostock, A.; Tober, C.; Dost, R.; Bartsch, R.
AWD 131-138: Anxiolytic and anticonvulsant activities without side effects in animals
Behavioural Pharmacology 1998c: 9; Suppl.1; S79
7th International Meeting of the European Behavioural Pharmacology Society, 2.-6.9.1998,
Brno, Czech Republic
Rostock, A; Tober, C.; Dost, R; Rundfeldt, C.; Bartsch, R; Egerland, U.; Stark, B.; Schupke, H.; Kronbach, T.; Lankau, H.-J.; Unverferth, K.; Engel, J.
AWD 131-138. Drugs of the Future 1998d; 23(3): 253-255
Rundfeldt, C.; Sigel, E.; Egerland, U.
First insights in the mode of action of AWD 131-138: Allosteric modulation of GABA-induced currents
Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol1998a; 357; Suppl. 4; R98
Spring meeting of the German Society of Pharmacology and Toxicology, 17.-19.3.1998,
Mainz, Germany
SCHWARTZ-PORSCHE, D., W. LOSCHER and H. H. FREY (1982):
Treatment of canine epilepsy with primidone
J. Am. Vet. Med. Assoc. 181,592-595
SCHWARTZ-PORSCHE, D. (1984):
Epilepsie-Diagnose, Differentialdiagnose und Therapie
Kleintierprax., 29, 67-82
SCHWARTZ-PORSCHE, D., LOSCHER, W. and H.-H. FREY (1985):
Therapeutic efficacy of phenobarbital and primidone in canine epilepsy: a comparsion
J. Vet. Pharmacol.-Ther., 8, 113-119
SCHWARTZ-PORSCHE, D. and D. JÜRGENS (1991):
Wirksamkeit von Bromid bei den therapieresistenten Epilepsien des Hundes Tierärztl. Prax. 19, 395-401
SCHWARTZ-PORSCHE, D. (1994):
Seizures
In: Braund KG ed. Clinical Syndromes in Veterinary Neurology
2 nd ed. St. Louis: Mosby-Year Book, 1994 234-251
Sigel, E.; Baur, R.; Netzer, R.; Rundfeldt, C.
The antiepileptic drug AWD 131-138 stimulated different recombinant isoforms of the rat GABAA receptor through the benzodiazepine binding site. Neuroscience Letters 1998; 245: 85-88
Speciale J, Dayrell-Hart B, Steinberg SA. (1991):
Clinical evaluation of gamma-vinyl-gamma-aminobutyric acid for control of epilepsy in dogs.
J Am Vet Med Assoc.198: 995-1000.
SRENK, P., A. JAGGY, C. CAILLARD, A. BUSATO and P. HORIN (1994):
Genetische Grundlagen der Idiopathischen Epilepsie beim Golden Retriever Bern, Univ., Inst. f. Tierneurologie und Inst. f. Tierzucht u. Genetik, Diss.
THOMAS, W.B. (2000):
Idiopathic epilepsy in dogs.
Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 30, 183-206.
VAN DER VELDEN, N. A. (1968):
Fits in Tervuren sheeperd dogs: a presumed hereditary trait J. Small Anim. Pract. 9,63-70
WALLACE, M. E (1973):
Keeshonds
A genetic study of epilepsy and EEG reading
J Small Anim. Pract. 9, 63-70
Yasar, S.; Paronis, C.; Munzar, P.; Tober, C.; Bergman, J.
Evaluation of the antiepileptic drug AWD 131-138 for reinforcing and discriminative-stimulus effects
1st International Meeting of the Behavioural Pharmacology Society and European Behavioural Pharmacology Society, 1.-4.9.1999, Boston, USA
Claims (6)
1. Uporaba, naznačena time, da je uporaba 1-(4-klorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona ili njegove fiziološki prihvatljive soli kao aktivnog sastojka za proizvodnju lijeka za liječenje nenormalnosti ponašanja, koja je anksioznost, kod pasa.
2. Uporaba prema zahtjevu 1, naznačena time, da takvo liječenje dovodi do smanjenja rizika od nepoželjnih popratnih učinaka u ponašanju, kao što je uspavljivanje.
3. Uporaba prema bilo kojem zahtjevu 1 do 2, naznačena time, da je anksioznost ponašanje povezano sa strahom, kao što je neočekivana agresija prema ljudima ili okolini.
4. Uporaba prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačena time, da je lijek za oralnu primjenu.
5. Uporaba prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 4, naznačena time, da se lijek primjenjuje 1-5 puta dnevno, poželjno 1-3 puta dnevno.
6. Uporaba prema bilo kojem zahtjevu 1 do 5, naznačena time, da se aktivna tvar istovremeno primjenjuje barem s još jednom aktivnom tvari.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41759002P | 2002-10-10 | 2002-10-10 | |
| PCT/EP2003/011212 WO2004032938A1 (en) | 2002-10-10 | 2003-10-09 | Use of dihydroimidazolones for the treatment of epilepsy in dogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20200207A2 true HRP20200207A2 (hr) | 2020-07-24 |
Family
ID=32094042
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20090667AA HRP20090667B1 (hr) | 2002-10-10 | 2003-10-09 | Uporaba dihidroimidazolona za liječenje pasa |
| HRP20050322AA HRP20050322B1 (hr) | 2002-10-10 | 2005-04-08 | Uporaba dihidroimidazolona za lijeäśenje pasa |
| HRP20200207AA HRP20200207A2 (hr) | 2002-10-10 | 2020-02-07 | Uporaba dihidroimidazolona za liječenje pasa |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20090667AA HRP20090667B1 (hr) | 2002-10-10 | 2003-10-09 | Uporaba dihidroimidazolona za liječenje pasa |
| HRP20050322AA HRP20050322B1 (hr) | 2002-10-10 | 2005-04-08 | Uporaba dihidroimidazolona za lijeäśenje pasa |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20050070537A1 (hr) |
| EP (3) | EP1553952B1 (hr) |
| JP (4) | JP4694202B2 (hr) |
| KR (2) | KR101110587B1 (hr) |
| CN (2) | CN101890019A (hr) |
| AR (1) | AR041573A1 (hr) |
| AT (1) | ATE418337T1 (hr) |
| AU (2) | AU2003273978B2 (hr) |
| BE (1) | BE2013C046I2 (hr) |
| BR (1) | BR0315225A (hr) |
| CA (2) | CA2501772C (hr) |
| CY (3) | CY1109961T1 (hr) |
| DE (1) | DE60325496D1 (hr) |
| DK (2) | DK1553952T3 (hr) |
| ES (2) | ES2316808T3 (hr) |
| FR (2) | FR13C0044I2 (hr) |
| HK (1) | HK1085920A1 (hr) |
| HR (3) | HRP20090667B1 (hr) |
| HU (2) | HUS1300035I1 (hr) |
| LU (1) | LU92238I2 (hr) |
| MX (1) | MXPA05003663A (hr) |
| NZ (1) | NZ539864A (hr) |
| PL (2) | PL214702B1 (hr) |
| PT (2) | PT1553952E (hr) |
| SI (2) | SI1553952T1 (hr) |
| TW (2) | TWI324067B (hr) |
| WO (1) | WO2004032938A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200502245B (hr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050070537A1 (en) * | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| AU2004255414A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method of treating or preventing central nervous system disorders with compounds having selectivity for the alpha 3 subunit of the benzodiazepine receptor |
| KR20140057604A (ko) | 2011-08-12 | 2014-05-13 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제 |
| JP6193613B2 (ja) * | 2013-05-10 | 2017-09-06 | 学校法人麻布獣医学園 | てんかん発作のモニタリングシステム及びモニタリング方法 |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
| EP3150598B1 (en) | 2014-05-28 | 2019-02-13 | TOA Eiyo Ltd. | Substituted tropane derivatives |
| CA2961410C (en) | 2014-09-16 | 2023-07-11 | India Globalization Capital, Inc. | Cannabinoid composition and method for treating pain |
| WO2016118391A1 (en) | 2015-01-25 | 2016-07-28 | India Globalization Capital, Inc. | Composition and method for treating seizure disorders |
| WO2017027651A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | India Globalization Capital, Inc. | Method and composition for treating cachexia and eating disorders |
| CA3027862A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | India Globalization Capital, Inc. | Method and composition for treating seizure disorders |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4044021A (en) | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| US3932452A (en) | 1975-02-07 | 1976-01-13 | Morton-Norwich Products, Inc. | 1-Arylmethyl-2-imidazolidinones |
| DE19532668A1 (de) * | 1995-09-05 | 1997-03-06 | Dresden Arzneimittel | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5869481A (en) * | 1995-09-05 | 1999-02-09 | Arzneitmittelwerk Dresden G.M.B.H. | Anticonvulsive 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones and process for making |
| DE19721580A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen |
| JP2002507211A (ja) * | 1997-06-26 | 2002-03-05 | ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | ジヒドロホノキオール組成物の合成 |
| JP4669095B2 (ja) | 1999-07-19 | 2011-04-13 | 太陽化学株式会社 | ペットの問題行動抑制組成物 |
| EP1485094B2 (de) | 2002-03-07 | 2020-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Oral zu applizierende darreichungsform für 3- [(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] -propionsäure-ethylester oder dessen salze |
| US20050070537A1 (en) * | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| KR20140057604A (ko) | 2011-08-12 | 2014-05-13 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제 |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
-
2003
- 2003-10-06 US US10/680,459 patent/US20050070537A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-08 TW TW092127976A patent/TWI324067B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-08 TW TW098142077A patent/TWI424849B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-09 NZ NZ539864A patent/NZ539864A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-09 AR ARP030103685A patent/AR041573A1/es unknown
- 2003-10-09 EP EP03757945A patent/EP1553952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 BR BR0315225-1A patent/BR0315225A/pt active Pending
- 2003-10-09 MX MXPA05003663A patent/MXPA05003663A/es active IP Right Grant
- 2003-10-09 DK DK03757945T patent/DK1553952T3/da active
- 2003-10-09 KR KR1020057006150A patent/KR101110587B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-10-09 ES ES03757945T patent/ES2316808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 JP JP2004542480A patent/JP4694202B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 AU AU2003273978A patent/AU2003273978B2/en not_active Expired
- 2003-10-09 AT AT03757945T patent/ATE418337T1/de active
- 2003-10-09 HR HRP20090667AA patent/HRP20090667B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-10-09 CN CN2010101440231A patent/CN101890019A/zh active Pending
- 2003-10-09 CN CN2003801057558A patent/CN1726040B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 CA CA2501772A patent/CA2501772C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 WO PCT/EP2003/011212 patent/WO2004032938A1/en active Application Filing
- 2003-10-09 PL PL374603A patent/PL214702B1/pl unknown
- 2003-10-09 PT PT03757945T patent/PT1553952E/pt unknown
- 2003-10-09 DK DK14191084.4T patent/DK2845594T3/da active
- 2003-10-09 KR KR1020117009632A patent/KR20110063843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-09 SI SI200331504T patent/SI1553952T1/sl unknown
- 2003-10-09 ES ES14191084T patent/ES2908453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 DE DE60325496T patent/DE60325496D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 EP EP08167818A patent/EP2036563A1/en not_active Ceased
- 2003-10-09 PT PT141910844T patent/PT2845594T/pt unknown
- 2003-10-09 PL PL397320A patent/PL238776B1/pl unknown
- 2003-10-09 SI SI200332622T patent/SI2845594T1/sl unknown
- 2003-10-09 CA CA2727722A patent/CA2727722C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 EP EP14191084.4A patent/EP2845594B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-17 ZA ZA2005/02245A patent/ZA200502245B/en unknown
- 2005-04-08 HR HRP20050322AA patent/HRP20050322B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-23 HK HK06105907.5A patent/HK1085920A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-18 US US11/879,708 patent/US8859540B2/en active Active
-
2009
- 2009-03-20 CY CY20091100314T patent/CY1109961T1/el unknown
- 2009-10-12 AU AU2009225322A patent/AU2009225322A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-12-28 JP JP2010293113A patent/JP2011068685A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-09-14 US US13/616,440 patent/US8962617B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-07-03 BE BE2013C046C patent/BE2013C046I2/fr unknown
- 2013-07-03 LU LU92238C patent/LU92238I2/fr unknown
- 2013-07-11 CY CY2013031C patent/CY2013031I2/el unknown
- 2013-07-24 FR FR13C0044C patent/FR13C0044I2/fr active Active
- 2013-07-24 HU HUS1300035C patent/HUS1300035I1/hu unknown
-
2014
- 2014-02-14 JP JP2014026704A patent/JP6249812B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2014-11-17 US US14/542,888 patent/US9469611B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-02-29 JP JP2016038151A patent/JP2016104817A/ja not_active Withdrawn
- 2016-08-30 US US15/251,022 patent/US20160367562A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-02-07 HR HRP20200207AA patent/HRP20200207A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2022
- 2022-03-31 CY CY20221100250T patent/CY1125103T1/el unknown
- 2022-06-30 FR FR22C1033C patent/FR22C1033I1/fr active Active
- 2022-07-28 HU HUS2200036C patent/HUS2200036I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20200207A2 (hr) | Uporaba dihidroimidazolona za liječenje pasa | |
| Szot | Common factors among Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and epilepsy: possible role of the noradrenergic nervous system | |
| EP1874353A1 (en) | Glutamate modulating agents in the treatment of mental disorders | |
| Rieck et al. | Anticonvulsant activity and tolerance of ELB138 in dogs with epilepsy: a clinical pilot study | |
| KR20100038120A (ko) | 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 신규한 네라멕산 조합물 | |
| AU2012258470B2 (en) | Use of dihydroimidazolones for the treatment of epilepsy in dogs | |
| NZ554935A (en) | Use of dihydroimidazolones for the treatment of behavioural abnormalities in dogs | |
| Olby | Seizure management: diagnostic and therapeutic principles. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20200206 Year of fee payment: 17 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20201008 Year of fee payment: 18 |
|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |