JP2013506674A

JP2013506674A - アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体

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Publication number: JP2013506674A
Application number: JP2012532199A
Authority: JP
Inventors: ジョーンズ，デーヴィッド; ゴウダ，ラジュ・ボア; シェ，ロンユアン
Original assignee: vTvx Holdings I LLC
Current assignee: vTv Therapeutics LLC
Priority date: 2009-09-30
Filing date: 2010-09-23
Publication date: 2013-02-28
Anticipated expiration: 2030-09-23
Also published as: WO2011041198A1; US20190076402A1; EP2470510A1; US20170157093A1; ES2467923T3; US10363241B2; TWI517850B; US20110105578A1; JP5805646B2; CA2772797C; US20140039025A1; CA2772797A1; US9598375B2; US8580833B2; TW201119653A; EP2470510B1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）のイミダゾール化合物とその医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、アルツハイマー病のようなＲＡＧＥ媒介性疾患の治療に有用である。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩の製造の方法、そのような化合物を含んでなる医薬組成物、及び、ＲＡＧＥ媒介性疾患を治療することにおけるそのような化合物及び／又は医薬組成物の使用に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、３５ＵＳＣ１１９（ｅ）の下で、その全内容がその全体において参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願番号６１／２４７，２０６（２００９年９月３０日出願）への優先権を主張する。

発明の分野
本発明は、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）と終末糖化産物（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド、及びアンフォテリンのようなその生理学的リガンドとの間の相互作用の阻害剤である、ＲＡＧＥ媒介性疾患の治療のための化合物に関する。

終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）は、細胞表面分子の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。ＲＡＧＥの細胞外（Ｎ末端）ドメインには、３つの免疫グロブリン型領域：１つのＶ（可変）型ドメインとそれに続く２つのＣ型（定常）ドメインが含まれる（Neeper et al., J. Biol. Chem. 267:14998-15004 (1992)）。この細胞外ドメインに、単一の膜貫通ドメインと短くて高電荷の細胞質テールが続く。このＮ末端細胞外ドメインは、ＲＡＧＥのタンパク分解によって単離することができて、Ｖ及びＣドメインからなる可溶性ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）を生じる。

ＲＡＧＥは、ほとんどの組織において発現されて、特に、胚発生の間の皮質ニューロンにおいて見出される（Hori et al. (1995)）。老化組織（Schleicher et al., J. Clin. Invest. 99 (3): 457-468 (1997)）と糖尿病性の網膜、脈管構造、及び腎臓（Schmidt et al., Nature Med. 1:1002-1004 (1995)）においても、増加レベルのＲＡＧＥが見出される。異なる組織及び臓器におけるＲＡＧＥの活性化は、いくつかの病態生理学的な結果をもたらす。ＲＡＧＥは、急性及び慢性の炎症（Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999)）と、血管透過性の亢進（Wautier et al., J. Clin. Invest. 97:238-243 (1996)）、腎障害（Teillet et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11:1488-1497 (2000)）、アテローム性動脈硬化症（Vlassara et. al., The Finnish Medical Society DUODECIM, Ann. Med. 28:419-426 (1996)）、及び網膜障害（Hammes et al., Diabetologia 42:603-607 (1999)）のような糖尿病の後期合併症の進展が含まれる、多様な状態との関連が示唆されてきた。ＲＡＧＥはまた、アルツハイマー病（Yan et al., Nature 382: 685-691 (1996)）、勃起不全において、そして腫瘍の浸潤及び転移（Taguchi et al., Nature 405: 354-357 (2000)）においても関連が示唆されてきた。

糖尿病に関連した合併症が含まれる多様な障害と正常な老化において、終末糖化産物（ＡＧＥ）の関連が示唆されてきた。タンパク質又は脂質とアルドース糖のインキュベーションは、タンパク質上のアミノ基の非酵素的糖化及び酸化をもたらして、アマドリ（Amadori）付加物を生じる。時間が経つと、この付加物は、さらなる転移、脱水、及び他のタンパク質との架橋形成を受けて、ＡＧＥとして知られる複合体を生じる。ＡＧＥの形成を促進する因子には、タンパク質代謝回転の遅延（例えば、アミロイドーシスにおけるような）、高リジン含量を有する巨大分子の蓄積、及び高い血糖値（例えば、糖尿病におけるような）（Hori et al., J. Biol. Chem. 270: 25752-761, (1995)）が含まれる。

ＡＧＥは、微小血管系の内皮細胞、単球及びマクロファージ、平滑筋細胞、血管間膜細胞、及び神経細胞上の細胞表面受容体への特異的で飽和可能な結合を示す。
ＡＧＥに加えて、他の化合物もＲＡＧＥへ結合して、それと生理学的リガンドとの相互作用を阻害することができる。正常発生において、ＲＡＧＥは、培養胚性ニューロン中の神経突起伸長に媒介するポリペプチドである、アンフォテリシンと相互作用する（Hori et al., (1995)）。ＲＡＧＥはまた、カルグラニュリンへの実質的な類似性を有するタンパク質である、ＥＮ−ＲＡＧＥと相互作用することが示されている（Hofmann et al. (1999)）。ＲＡＧＥは、β−アミロイドと相互作用することも示されている（Yan et al., Nature 389:689-695 (1997); Yan et al., Nature 382:685-691 (1996); Yan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:5296-5301 (1997)）。

ＡＧＥ、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド、ＣＭＬ（Ｎε−カルボキシメチルリジン）、及びアンフォテリシンのようなリガンドのＲＡＧＥへの結合は、多様な遺伝子の発現を修飾することが示されてきた。例えば、多くの細胞種において、ＲＡＧＥとそのリガンドの相互作用は、酸化ストレスを生じて、それによりフリーラジカル感受性の転写因子であるＮＦ−κＢの活性化と、サイトカインのＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、等のようなＮＦ−κＢ調節遺伝子の活性化をもたらす。

加えて、ｐ２１ｒａｓ、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２が関与する経路のようないくつかの他の調節経路も、ＡＧＥと他のリガンドのＲＡＧＥへの結合によって活性化されることが示されてきた。実のところ、ＲＡＧＥの転写それ自体がＮＦ−κＢによって少なくとも一部調節されている。従って、リガンド結合によって始動されるポジティブフィードバックループによって、上行性でしばしば有害なスパイラルが誘発されるのである。生理学的リガンドのＲＡＧＥへの結合を阻害することは、ＡＧＥと上記に記載したような他のＲＡＧＥリガンドの過剰濃度によって引き起こされる病態生理学的変化のダウンレギュレーションを提供する。

このように、生理学的リガンドのＲＡＧＥへの結合を阻害する化合物の開発へのニーズがある。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１とＲ^２は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より独立して選択され；そして
Ｑ^１は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より選択される］の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の製造の方法、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物；及び、ＲＡＧＥによって媒介される疾患を治療することにおける式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用の方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、終末糖化産物（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド、及びアンフォテリシンのようなリガンドと終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）の相互作用の阻害剤として有用である。該化合物はまた、ＲＡＧＥの阻害に対して応答性であり得る、ヒトの多様な疾患又は状態を治療するのに有用である。そのような疾患又は状態には、限定されないが、急性及び慢性の炎症、血管透過性の亢進、腎障害、アテローム性動脈硬化症、及び網膜障害のような糖尿病の後期合併症の進展、アルツハイマー病と関連障害、勃起機能不全、腫瘍の浸潤及び転移、及び骨粗鬆症の進展が含まれる。

本発明の範囲には、本明細書に記載のような様々な側面、態様、及び優先項目（preferences）の組合せが含まれる。
［図面の簡単な説明］
該当なし

以下の諸定義は、定義される用語を明確化ためのものであって、限定するものではない。本明細書に使用する特別な用語が具体的に定義されないとしても、そのような用語が不明確であるとみなしてはならない。むしろ、そのような用語は、その簡明かつ通常の意味内で使用される。

本明細書に使用するように、表示される様々な官能基は、ハイフンを有する官能基に付加点を有すると理解されよう。換言すると、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３の場合、付加点は、左端のＣＨ_２基である。

第一の態様において、本発明には、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１とＲ^２は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より独立して選択され；そして
Ｑ^１は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より選択される］の化合物又はその医薬的に許容される塩が含まれる。

第二の態様において、本発明は、Ｒ^１が−ＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
第三の態様において、本発明は、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。

第四の態様において、本発明は、Ｒ^２が−ＣＨ_３である、第一から第三の態様のいずれにもよる式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
第五の態様において、本発明は、Ｒ^２が−ＣＨ_２ＣＨ_３である、第一から第三の態様のいずれにもよる式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。

第六の態様において、本発明は、Ｑ^１が−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、第一から第五の態様のいずれにもよる式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
第七の態様において、本発明は、Ｑ^１が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である、第一から第五の態様のいずれにもよる式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。

第八の態様において、本発明は、遊離アミンである、第一から第七の態様のいずれにもよる式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
第九の態様において、本発明は、医薬的に許容される塩である、第一から第七の態様のいずれにもよる式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。

第十の態様において、本発明は、塩酸塩である、第一から第七の態様のいずれにもよる式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
第十一の態様において、本発明は、基：−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＲ^１Ｒ^２がＳ配置にある、第一から第十の態様のいずれにもよる式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。

第十二の態様において、本発明は、基：−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^１Ｒ^２がＲ配置にある、第一から第十の態様のいずれにもよる式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の具体例には：
（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール；及び
（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール；又はその医薬的に許容される塩が含まれる。

本発明の別の側面には、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物が含まれる。
本発明の１つの側面には、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を被検者へ投与することを含んでなる、ＲＡＧＥ媒介性疾患を治療するための方法が含まれる。本発明の別の側面には、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＡＧＥ媒介性疾患を治療するための医薬品の製造への使用が含まれる。なおさらなる側面には、ＲＡＧＥ媒介性疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が含まれる。１つの態様において、該疾患は、アルツハイマー病である。１つの態様において、そのような治療は、アルツハイマー病の症状を変化させる。別の態様において、そのような治療は、軽症から中等度のアルツハイマー病に罹患している被検者の認知パフォーマンスを改善する。

本発明の化合物の医薬的に許容される塩も、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に使用する「医薬的に許容される塩（複数）」という用語は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（即ち、遊離アミン）を、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、安息香酸、桂皮酸、メチオジド、メトブロミド、メトクロリド、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸、等のような好適な有機酸又は無機酸と反応させることによって一般に製造される、式（Ｉ）の化合物の無害な塩を意味して、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) p. 1-19 に収載された医薬的に許容される塩に関連した酸が含まれる。医薬的に許容されない他の塩も、本発明の化合物の製造に有用であり得て、これらも本発明のさらなる側面を形成する。

他に述べなければ、本明細書に図示する構造には、１以上の同位体が濃縮した原子の存在においてのみ異なる化合物も含まれることを意味する。例えば、水素原子の重水素又はトリチウムによる置換、又は炭素原子の^１３Ｃ若しくは^１４Ｃ濃縮炭素による置換があること以外は当該構造を有する化合物も本発明の範囲内にある。

式（Ｉ）の化合物は、１つのキラル中心を含有する。本発明の範囲には、立体異性体の混合物だけでなく、精製された鏡像異性体、又は鏡像異性的／ジアストレオ異性的に濃縮された混合物も含まれる。本発明の範囲内にまた含まれるのは、本発明の式によって表される化合物の個別の異性体、並びにその全部又は一部が平衡化したあらゆる混合物である。本発明にはまた、上記の式によって表される化合物のあらゆる互変異性体が含まれる。

潜在的に有用な生物学的活性を有する式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の例を本明細書に記載する。ＲＡＧＥのその生理学的リガンドとの相互作用を阻害する、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の能力は、代表的な式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩について、下記の「実施例」セクションに記載のアッセイ（複数）を使用して確認した。

さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。「医薬組成物」という用語は、本明細書において、慣用の無害な担体、希釈剤、アジュバント、媒体、等を含有する単位投与量製剤において、例えば、経口的、局所的、非経口的に、吸入スプレーによって、又は直腸より哺乳動物の宿主へ投与され得る組成物を意味するために使用される。本明細書に使用する「非経口」という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内注射、又は注入技術によるものが含まれる。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性の散剤又は顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤として、経口使用に適した形態であり得る。経口使用に企図される組成物は、既知のどの方法に従っても製造し得て、そのような組成物は、医薬的に洗練されて美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無害な医薬的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有してよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア；及び、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、被覆しなくても、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、それにより持続作用をより長い期間にわたり提供するために、既知の技術によって被覆してもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を利用してよい。それらはまた、制御放出用の浸透圧療法錠剤を生成するために、米国特許第４，３５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆してよい。

経口使用のための製剤はまた、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと有効成分が混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は水又は油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油と有効成分が混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示してよい。

水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合して活性化合物を含有してよい。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然に存在するホスファチド、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような）、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液剤は、１以上の着色剤、１以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリンのような１以上の甘味剤も含有してよい。

油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油に、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液剤は、濃化剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してよい。美味な経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。

水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、活性化合物を、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と混合して提供する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記で言及したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在してよい。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油又はヒマシ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルの酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、甘味剤と香味剤も含有してよい。

シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖とともに製剤化してよい。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、及び着色剤も含有してよい。この医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよい。この懸濁液剤は、上記に記載した好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して、既知の方法に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、無害な非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤）であってよい。利用し得る、許容される媒体及び溶媒には、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、簡便には、無菌の不揮発性油剤を溶媒又は懸濁媒体として利用する。この目的のためには、合成のモノ若しくはジグリセリドを使用して、どの低刺激性の不揮発性油も利用してよい。加えて、注射用製剤の調製には、オレイン酸のような脂肪酸も有用である。

当該組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与用坐剤の形態であってよい。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であるので、直腸で融けて薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。

局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤、ローション剤、眼軟膏剤と点眼剤又は点鼻剤、浸透性の包帯剤及びエアゾール剤、等が考慮される。これらの局所製剤は、保存剤、薬物浸透を促進する溶媒、及び軟膏剤及びクリーム剤中の皮膚軟化剤といった、適正な慣用の添加剤を含有してよい。この製剤は、クリーム又は軟膏基剤とローション剤用のエタノール又はオレイルアルコールといった、適合可能な慣用の担体も含有してよい。このような担体は、製剤の約０．１％〜約９９％までとして存在してよい。より通常には、それらは、製剤の約８０％までを形成する。この適用の目的では、局所適用製剤には、洗口剤と含漱剤が含まれよう。

本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、及び多層小胞といった、リポソーム送達系の形態でも投与してよい。リポソーム剤は、多様なリン脂質より生成し得る。
本発明の化合物はまた、標的指向可能な薬物担体として、可溶性ポリマーと共役させてよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含めることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な一群の生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋連結又は両親媒性ブロック共重合体）へ共役させてよい。

吸入による投与では、本発明による化合物は、簡便には、好適な推進剤（例、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の好適なガス）を利用して、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で送達される。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛り量を送達するための栓を提供することによって決定してよい。吸入器又は通気器における使用のためのカプセル剤及びカートリッジ剤（例、ゼラチン）は、本発明の化合物と乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物を含有して製剤化してよい。

ＲＡＧＥのその生理学的リガンドとの相互作用に拮抗する化合物は、ＲＡＧＥ受容体の阻害に反応し得る疾患又は状態を治療するのに潜在的に有用である。本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を被検者へ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。この側面の態様において、本発明は、ＲＡＧＥのその生理学的リガンドとの相互作用の阻害のための方法を提供する。この側面の別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含む、乾癬のような皮膚炎症が含まれる急性及び慢性炎症、アトピー性皮膚炎、臓器、組織、又は細胞移植に関連した炎症、並びに喘息及び慢性閉塞性肺疾患が含まれる肺炎症、敗血症、糖尿病、糖尿病関連合併症、腎不全、糖尿病に関連した高脂血症性アテローム性動脈硬化症、神経細胞傷害、再狭窄、ダウン症候群、頭部外傷に関連した認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アミロイドーシス、自己免疫疾患、創傷治癒、歯周病、神経障害、神経変性、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜障害、アルツハイマー病、勃起不全、腫瘍の浸潤及び／又は転移、及び骨粗鬆症からなる群より選択される病態を治療するための方法を提供する。

Ｉ．ＲＡＧＥと糖尿病の合併症
上記に述べたように、本発明の化合物は、糖尿病の合併症の治療に有用である。腎不全においては、高血糖症と全身又は局所の酸化ストレスに関連した他の状態の存在時に、炎症の部位で、終末糖化産物（ＡＧＥ）の形成を最終的に生じる巨大分子の非酵素的な糖酸化反応が高まっていることが示されてきた（Dyer, D., et al., J. Clin. Invest., 91: 2463-2469 (1993); Reddy, S., et al., Biochem., 34: 10872-10878 (1995); Dyer, D., et al., J. Biol. Chem., 266: 11654-11660 (1991); Degenhardt, T., et al., Cell Mol. Biol., 44: 1139-1145 (1998)）。ＡＧＥの脈管系での蓄積は、透析関連アミロイドーシスの患者で、ＡＧＥ−β２−ミクログロブリンからなるアミロイドが関節に見出される（Miyata, T., et al., J. Clin. Invest., 92: 1243-1252 (1993); Miyata, T., et al., J. Clin. Invest., 98: 1088-1094 (1996)）ように、局所的にも、又は糖尿病患者の脈管系及び組織によって例示される（Schmidt, A-M., et al., Nature Med., 1: 1002-1004 (1995)）ように、全身的にも起こり得る。糖尿病患者におけるＡＧＥの経時的な進行性の蓄積は、ＡＧＥ沈着の部位では、内因性のクリアランス機序が有効に機能し得ないことを示唆する。このように蓄積されたＡＧＥには、細胞の特性をいくつかの機序によって改変させる能力がある。正常な組織及び脈管系ではＲＡＧＥが低いレベルで発現されているが、その受容体のリガンドが蓄積する環境では、ＲＡＧＥがアップレギュレートされるようになることが示された（Li, J. et al., J. Biol. Chem., 272: 16498-16506 (1997); Li, J., et al., J. Biol. Chem., 273: 30870-30878 (1998); Tanaka, N., et al., J. Biol. Chem,. 275: 25781-25790 (2000)）。糖尿病患者の脈管系の内皮、平滑筋細胞、及び浸潤単核食細胞では、ＲＡＧＥ発現が増加している。また、細胞培養での諸研究により、ＡＧＥ−ＲＡＧＥの相互作用が血管系のホメオスタシスに重要な細胞の諸特性に変化を引き起こすことが証明された。

ＩＩ．ＲＡＧＥとアミロイドーシスにおける細胞機能不全
また、上記に述べたように、本発明の化合物は、アミロイドーシス及び／又はアルツハイマー病を治療するのに有用である。ＲＡＧＥは、βシートの原線維物質へそのサブユニットの組成（アミロイド−βペプチド、Ａβ、アミリン、血清アミロイドＡ、プリオン由来ペプチド）に関わらず結合する細胞表面受容体であるらしい（Yan, S.-D., et al., Nature, 382: 685-691 (1996); Yan, S-D., et al., Nat. Med., 6: 643-651 (2000)）。アミロイドの沈着は、ＲＡＧＥの発現亢進をもたらすことが示されてきた。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳では、神経細胞と膠細胞においてＲＡＧＥの発現が増加している（Yan, S.-D., et al., Nature 382: 685-691 (1996)）。ＲＡＧＥとＡβ相互作用の結果は、神経細胞と膠細胞で全く異なるようである。Ａβ−ＲＡＧＥ相互作用の結果として、運動性の増加とサイトカインの発現によって反映されるように、小膠細胞が活性化される一方で、初期のＲＡＧＥ媒介性の神経細胞活性化は、より後期の細胞傷害によって相殺される。Ａβの細胞相互作用におけるＲＡＧＥの役割についてのさらなる証拠は、この受容体が遮断されたときのＡβ誘発性脳血管収縮とそのペプチドの脳血管関門を介した脳実質への移動の阻害に関わる（Kumar, S., et al., Neurosci. Program, p 141 (2000)）。ＲＡＧＥ−アミロイド相互作用の阻害は、細胞性ＲＡＧＥと細胞ストレスマーカーの発現（並びに、ＮＦ−κＢ活性化）を減少させて、アミロイド沈着を減衰させる（Yan, S-D., et al., Nat. Med., 6: 643-651 (2000)）が、このことは、ＲＡＧＥ−アミロイド相互作用が（初期であっても）アミロイドの濃縮された環境とアミロイド蓄積のいずれにおいても、細胞の諸特性の混乱に役割があることを示唆する。

アルツハイマー病のマウスモデルを使用する他の試験では、ＲＡＧＥアンタゴニストによりプラークの形成と認知の欠失を逆転させ得ることが示された。米国特許公開公報番号ＵＳ２００５／００２６８１１では、アルツハイマー病のマウスにおいて低分子のＲＡＧＥアンタゴニストを使用すると、Ａβ沈着の進行を阻害して、既存プラークの量を低下させた（ＵＳ２００５／００２６８１１，581-586 頁）。さらに、このような低分子ＲＡＧＥアンタゴニストでの処置は、これらのアルツハイマー病マウスモデルにおいて認知を改善した（ＵＳ２００５／００２６８１１，587-590 頁）。従って、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、すでにＡβプラークと認知欠失が進行して、低分子ＲＡＧＥアンタゴニストで処置されたマウスは、低分子ＲＡＧＥアンタゴニストで処置されないアルツハイマー病マウスに比較して、プラーク容量の低下と認知パフォーマンスの改善を示して、ＲＡＧＥアンタゴニスト化合物がアルツハイマー型認知症に罹患している被検者の認知パフォーマンスの欠失を遅くするか又は遅らせるか、又はその認知パフォーマンスを改善する可能性があることを示した。

また、細胞アッセイと動物試験のいずれでも、循環性Ａβの血液脳関門（ＢＢＢ）を通る経細胞輸送にＲＡＧＥが媒介することが示された。このようなＡβの経細胞輸送の増加は、神経細胞の酸化ストレスと持続的な脳血流量の低下をもたらす。このＲＡＧＥの効果は、ＲＡＧＥモジュレーター（例、抗ＲＡＧＥ抗体又はｓＲＡＧＥ）によって阻害することができる（例えば、Mackic et al., J. Clin. Invest., 102: 734-743 (1998)を参照のこと；また、Kumar et al., Neurosci., Program, p141 (2000) も参照のこと）。これらの知見は、追加の研究によって確認された（例えば、米国特許第６，８２５，１６４号、１７列４８行〜１８列４３行；Deane et al., Nature Medicine, 9: 907-913 (2003) を参照のこと）。脳潅流の低下は、Ａβと相乗的に作用し得る虚血性病変を促進して、認知症を増悪させる可能性がある。また、不十分な脳血流量は、脳血液関門を通るＡβ輸送を変化させて、それによってＡβクリアランスを低下させて、Ａβの脳中の蓄積を促進する場合がある（Girouard and Iadecola, J. Appl. Physiol., 100, 328-335 (2006) 332 頁を参照のこと）。従って、ＲＡＧＥアンタゴニストによって促進される脳血流の増加は、アルツハイマー病の諸症状を抑えるか又はその発症を遅らせる、又はその両方をする可能性がある。例えば、ＲＡＧＥアンタゴニストは、アルツハイマー型認知症に罹患している被検者の認知パフォーマンスの欠失を遅らせるか又は遅くする、又はその認知機能を改善する、又はその両方をする可能性がある。

ＩＩＩ．ＲＡＧＥと免疫／炎症反応の伝播
上記に述べたように、本発明の化合物は、炎症を治療するのに有用である。例えば、Ｓ１００／カルグラニュリンは、接続ペプチドによって連結した２つのＥＦハンド領域を特徴とする、近縁のカルシウム結合ポリペプチドのファミリーを含むことが示されている（Schafer, B. et al., TIBS, 21: 134-140 (1996); Zimmer, D., et al., Brain Res. Bull., 37: 417-429 (1995); Rammes, A., et al., J. Biol. Chem., 272: 9496-9502 (1997); Lugering, N., et al., Eur. J. Clin. Invest., 25: 659-664 (1995)）。Ｓ１００／カルグラニュリンは、シグナルペプチドを欠くが、嚢胞性線維症や慢性関節リウマチにおけるように、特に慢性免疫／炎症反応の部位で細胞外のスペースへ接近することが長く知られてきた。ＲＡＧＥは、Ｓ１００／カルグラニュリンファミリーの多くのメンバーの受容体であって、リンパ球や単核食細胞のような細胞に対するそれらの好炎症作用に媒介する。また、遅延型過敏反応、ＩＬ−１０ヌルマウスの大腸炎、コラーゲン誘導関節炎、及び実験自己免疫脳炎のモデルに関する諸研究は、ＲＡＧＥ−リガンド相互作用（おそらくはＳ１００／カルグラニュリンとの）が、限定されないが、慢性関節リウマチや多発性硬化症のような炎症性疾患において関連が示唆されるように、炎症カスケードにおいて近位の役割を担うことを示唆している。

ＲＡＧＥは、限定されないが、アトピー性皮膚炎、湿疹、及び乾癬のような皮膚の炎症性疾患にも関連しているらしい。特に、乾癬は、炎症性の痒い病巣を特徴とする。乾癬には、慢性関節リウマチにおいて見られるものに類似した関節症性の症状を伴う場合がある。乾癬が多遺伝子性の自己免疫障害であるとするかなりの証拠がある。乾癬の病巣には、サイトカイン、特にＩＬ−１とＩＬ−８が豊富であり、そのいずれも強力な好炎症メディエーターである。特に、ＩＬ−８は、好中球の走化性因子であり；好中球はまた、Ｓ１００タンパク質（免疫及び炎症反応の伝播における関連が示唆されている、ＲＡＧＥのリガンドの１つ）を合成して分泌することが知られている。ソリアシン（Ｓ１００Ａ７）は、Ｓ１００遺伝子ファミリーの新たなメンバーであり、乾癬性の皮膚より単離された分泌タンパク質である。Semprini et al.（Hum. Genet. 2002 Oct, 111(4-5), 310-3）は、乾癬の遺伝的感受性と皮膚におけるＳ１００タンパク質の顕著な過剰発現との繋がりを示した。故に、ＲＡＧＥのモジュレーターには、乾癬の免疫応答を調節することが期待されよう。

ＩＶ．ＲＡＧＥとアンフォテリシン
上記に述べたように、本発明の化合物は、腫瘍と腫瘍転移を治療するのに有用である。例えば、アンフォテリシンは、ＲＡＧＥと相互作用することが示された、高泳動群Ｉの非ヒストン染色体ＤＮＡ結合タンパク質である（Rauvala, H., et al., J. Biol. Chem., 262: 16625-16635 (1987); Parkikinen, J., et al., J. Biol. Chem. 268: 19726-19738 (1993)）。アンフォテリシンは、線溶系のプロテアーゼ複合体の組立ての表面として役立つだけでなく、神経突起伸長を促進することが示されてきた（細胞可動性に貢献することも知られている）。加えて、原発腫瘍モデル（Ｃ６神経膠腫）、ルイス肺癌転移モデル（Taguchi, A., et al., Nature 405: 354-360 (2000)）、及びｖ−Ｈａ−ｒａｓ導入遺伝子を発現するマウスにおいて自然発生する乳頭腫（Leder, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 9178-9182 (1990)）では、ＲＡＧＥを遮断することの局所的な腫瘍増殖阻害効果が観測されてきた。

Ｖ．ＲＡＧＥと呼吸系疾患
気道炎症は、喘息の発病機序において重要である。このような炎症は、喘息状態の衰退の主要因子となるだけでなく、喘息重症度の有意な増悪及び増加をもたらす場合がある。喘息の重篤な増悪では、好中球及び好酸球の蓄積及び活性化を伴う、強くて機序的に不均一な炎症反応がある。好中球は、Ｓ１００タンパク質（免疫応答及び炎症の伝播における関与が示唆される、ＲＡＧＥの主要なリガンド）の重要な供給源である。故に、ＲＡＧＥのモジュレーターは、喘息の治療において治療効果（therapeutic value）を保有することが期待される。

さらに、Ｓ１００−ＲＡＧＥ相互作用によって推進される、肺における免疫応答の伝播工程は、肺気腫のような慢性閉塞性肺疾患では、傷害性プロテアーゼの重要な供給源である、好中球のような炎症性細胞の活性化及び／又は動員をもたらすと予測される。故に、ＲＡＧＥモジュレーターは、慢性閉塞性肺疾患の治療において潜在的な価値を保有することが期待される。

本明細書に使用するように、「治療有効量」という句は、求められている、被検者の治療応答を引き起こす薬物又は薬剤の量を意味するものとする。
上記の方法において、治療有効量を構成するものに影響を及ぼし得る因子には、限定されないが、被検者のサイズ及び体重、治療薬剤の生分解性、治療薬剤の活性、効果がある領域のサイズ、並びにそのバイオアベイラビリティが含まれる。この句には、そのような量を受けていない対応の被検者に比較した場合に、改善された治療、治癒、又は副作用の改善、又は疾患又は障害の進行速度の減少をもたらす量が含まれる。

ある態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、再狭窄を治療するための方法を提供する。ある態様において、被検者は、糖尿病に罹患している。

ある態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、急性又は慢性炎症を治療するための方法を提供する。

ある態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、頭部外傷に関連した認知症を治療するための方法を提供する。ある態様では、被検者の認知パフォーマンスが改善される。別の態様では、被検者の認知パフォーマンスが維持される。別の態様では、被検者の認知パフォーマンスの喪失速度が遅くなる。

ある態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、アルツハイマー病を治療するための方法を提供する。アルツハイマー病に関して、本発明は、根底にある認知喪失（dementing）プロセスの経過の改変に有用であると考えられている。アルツハイマー病は、ＮＩＮＣＤＳ及びＤＳＭ判定基準、「ミニメンタルステート検査」、及び「臨床的認知症尺度」によって、特定の限度内で診断することができる。本発明の１つの側面には、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、認知パフォーマンスを改善することが含まれる。認知パフォーマンスは、当該技術分野で知られているような「アルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）」（これは、認知機能を０〜７０の尺度でスコア化して、スコアが高いほど認知障害が大きいことを示す）の認知サブスケールで評価してよい。従って、スコアの低下は、認知改善を明示する。本発明の１つの側面には、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを低下させることを必要とする被検者のそれを低下させるために式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することが含まれる。そのような被検者は、アルツハイマー型の認知症、軽度〜中等度のアルツハイマー病、又は重篤なアルツハイマー病に罹患しているヒトであろう。

加えて、アルツハイマー病の進行はまた、ヒトにおける日常生活の全般、認知、行動、及び諸活動という４つの領域の検査を通して評価してよい。そのような評価は、「臨床面接に基づく認知症変化印象尺度（ＣＩＢＩＣ又はＣＩＢＩＣプラス）」を使用して実施してよい。本発明の１つの側面には、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含んでなる、被検者の機能の改善が含まれる。１つの態様において、被検者の機能は、日常生活の全般、認知、行動、及び諸活動の１以上である。

ある態様において、本発明は、被検者において創傷治癒の速度を未治療の創傷に比べて改善するように、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、糖尿病被検者において創傷治癒を改善するための方法を提供する。

ある態様において、本発明は、被検者において炎症を抑制するように、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、臓器、組織、又は複数の細胞の第一部位から第二部位への移植に伴う炎症を被検者において治療するための方法を提供する。ある態様において、第一部位と第二部位は、異なる被検者にある。別の態様において、第一部位と第二部位は、同じ被検者にある。別の態様において、移植される臓器、細胞、又は組織は、膵臓、皮膚、肝臓、腎臓、心臓、骨髄、血液、骨、筋肉、動脈、静脈、軟骨、甲状腺、神経系の細胞又は組織、又は幹細胞を含む。

別の態様では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を単独で、又は１以上の既知の治療薬剤と組み合わせて利用する。
本明細書に使用するように、「被検者」という句は、前記の疾患又は病態の１以上に罹患しているか又はそのようなものへのリスク状態にある、哺乳動物の被検者、好ましくはヒトを意味する。

本発明のさらなる側面において、本発明のＲＡＧＥ阻害剤は、アジュバント療法の治療において、又は他の既知の治療薬剤との組合せ療法の治療において使用してよい。
以下は、本発明のＲＡＧＥ阻害剤と組み合わせて利用し得るアジュバント及び追加治療薬剤の非網羅的なリストである：
抗癌剤の薬理学的分類：
１．アルキル化剤：シクロホスファミド、ニトロソ尿素、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン
２．抗生物質：ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
３．代謝拮抗薬：メトトレキセート、シタラビン、フルオロウラシル
４．植物アルカロイド：ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタキセル
５．ホルモン剤：タモキシフェン、酢酸オクトレオチド、フィナステリド、フルタミド
６．生物学的応答調節剤：インターフェロン、インターロイキン、抗腫瘍抗体。

慢性関節リウマチ（炎症）の治療薬の薬理学的分類
１．鎮痛薬：アスピリン
２．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク；
３．ＤＭＡＲＤ（抗リウマチ薬）：メトトレキセート、金製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
４．生物学的応答調節剤、ＤＭＡＲＤ：エタネルセプト、インフリキシマブ、グルココルチコイド。

糖尿病の治療薬の薬理学的分類
１．スルホニル尿素：トルブタミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド
２．ビグアニド：ネトホルミン
３．他の経口剤：アカルボース、トログリタゾン
４．インスリン。

アルツハイマー病の治療薬の薬理学的分類
１．コリンエステラーゼ阻害剤：タクリン、ドネペジル
２．抗精神病薬：ハロペリドール、チオリダジン
３．抗うつ薬：デシプラミン、フルオキセチン、トラゾドン、パロキセチン
４．抗痙攣薬：カルバマゼピン、バルプロ酸。

さらなる態様において、本発明は、ＲＡＧＥ媒介性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、アルキル化剤、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬、抗うつ薬、及び抗痙攣薬からなる群より選択される治療薬剤と組み合わせて被検者へ投与することを含んでなる。

さらなる態様において、本発明は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬、抗うつ薬、及び抗痙攣薬からなる群より選択される１以上の治療薬剤をさらに含んでなる、上記に記載のような本発明の医薬組成物を提供する。

このような他の治療薬剤は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と同様の経路又は異なる経路によって投与してよい。式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を別の治療薬剤と組み合わせて使用する場合、この組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を他の治療薬剤（複数）と組み合わせて含有してよい。あるいは、別々の投与製剤を使用する場合、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と１以上の追加の治療薬剤は、本質的に同じ時期（例えば、同時に）又は別々にずらした時期に（例えば、連続的に）投与してよい。

一般的に言って、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、治療される被検者の体重１ｋｇにつき約０．００３〜５００ｍｇの投与量レベルで投与してよい。ある態様では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を１日あたり体重１ｋｇにつき約０．００３ｍｇと２００ｍｇの間の投与量範囲で投与してよい。ある態様では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を１日あたり体重１ｋｇにつき約０．１〜１００ｍｇの間の投与量範囲で投与してよい。担体材料と組み合わせて単一の投与量をもたらし得る有効成分の量は、治療される宿主と投与の特別な形式に依存して変動してよい。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、全組成物の約５〜９５パーセントで変動し得る適正で簡便な量の担体材料とともに１ｍｇ〜２グラムの式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有してよい。皮膚への局所投与に企図される剤形は、０．１％〜９９％の化合物／局所賦形剤の比で調製してよい。吸入投与に企図される剤形は、化合物の吸入投与量を送達するのに適した担体に０．０１〜２００ｍｇの化合物で調製してよい。全身的に送達される化合物の単位投与剤形は、一般に、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの間の有効成分を含有してよい。この投与量は、治療される被検者の具体的な臨床条件に基づいて臨床医が個別化してよい。このように、どの特別な被検者の具体的な投与量レベルも、利用される特定化合物の活性、その年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物組合せ、奏功領域のサイズ、及び療法を受ける特別な疾患の重症度が含まれる、様々な要因に依存するものであると理解されよう。

本発明の化合物は、「実施例」において以下に示す方法を含めて、当業者によく知られた様々な方法によって作製することができる。
別の側面において、本発明はまた、本発明の化合物の製造の方法とともに、本発明の化合物の製造における中間体として有用な化合物の合成についての方法を提供する。

ある態様において、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物又はその医薬的に許容される塩を合成するための方法を提供し、該方法は、式（Ｘ）：

の化合物と式：Ｒ^１Ｒ^２ＮＨ［式中、
Ｒ^１とＲ^２は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より独立して選択され；そして
Ｑ^１は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より選択される］の化合物を混合することを含んでなる。

合成の方法のある態様では、Ｒ^１とＲ^２が同じである。
合成の方法の別の態様では、Ｒ^１とＲ^２が−ＣＨ_３である。
合成の方法の別の態様では、Ｒ^１とＲ^２が−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

合成の方法の別の態様では、Ｑ^１が−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。
合成の方法の別の態様では、Ｑ^１が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。
合成の方法の別の態様では、式（Ｘ）の化合物がＳ配置にある。

合成の方法の別の態様では、式（Ｘ）の化合物がＲ配置にある。
合成の方法の別の態様では、式（Ｘ）の化合物とＲ^１Ｒ^２ＮＨの混合物を室温より高い温度で加熱する。さらなる態様では、この混合物をマイクロ波照射で加熱してよい。

合成の方法の別の態様では、式（Ｘ）の化合物とＲ^１Ｒ^２ＮＨを溶媒中で混合する。この溶媒は、非プロトン性溶媒より選択してよい。好適な非プロトン性溶媒には、ＴＨＦが含まれる。

Mux-UV 2488 マルチチャネル UV-Vis 検出器（２１５及び２５４ｎｍで記録する）と Sepax GP-C18（４．６ｘ５０ｍｍ）カラムを使用する Leap Technologies HTS PAL Auto サンプラーが装備された４つの Waters 1525 バイナリＨＰＬＣポンプを駆動する並列ＭＵＸ^ＴＭシステムでの勾配溶出を使用して、ＬＣ−ＭＳデータを入手した。２５％の溶液Ｂ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ＴＦＡ）と７５％の溶液Ａ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）〜１００％の溶液Ｂで３分の勾配を駆動させてよい。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を使用する Waters Micromass ZQ 質量分析計とインターフェイスしている。他に述べなければ、すべてのＭＳデータを陽イオンモードで入手した。

^１ＨＮＭＲデータは、Varian 400 MHz 分光計で入手した。
実施例において使用する略語は、以下の通りである：
ｄ＝日ｇ＝グラム
ＤＣＭ＝ジクロロメタンｈ＝時間
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＨｚ＝ヘルツ
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＬ＝リットル
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着検定法ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
エーテル＝ジエチルエーテルＭ＝モル濃度
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルｍ／ｚ＝質量／電荷比
ｍｇ＝ミリグラムＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｍＬ＝ミリリットルｐｐｍ＝百万分率
ｍＭ＝ミリモル濃度ｒｔ又はＲＴ＝室温
ｍｍｏｌｅ＝ミリモルＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｍｏｌ＝モルＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭＳ＝質量分析法ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｎ＝規定度
中間体Ａ１
４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノール

酢酸４−アセチルフェニル（１７．８ｇ，０．１モル）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液へ過臭化臭化ピリジニウム（３３．６ｇ，０．１０５モル）を加えた。この不均質な混合物を５時間撹拌した。この反応の経過の間に赤色の強度は減少して、白色の固形物が生成した。この反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈して、水（３Ｘ１００ｍＬ）、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて真空で除去して、所望の生成物をオイルとして得ると、これは室温で静置時に固化した（２６．０ｇ）。この生成物をさらに精製せずに次の変換に使用した。

メタノール（１００ｍＬ）中の４−（４−クロロフェノキシ）アニリン（６．４ｇ，２９．２ミリモル）及びＮａＨＣＯ_３（４．２ｇ，５０ミリモル）の混合物へ酢酸４−（２−ブロモ−アセチル）−フェニルエステル（８．６ｇ，３３．６ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加えた。１時間後に黄色い沈殿の形成が生じたが、ＴＬＣとＨＰＬＣの両方によって示されたように、この反応はまだ完了していなかった。この反応混合物をさらに一晩撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を氷水（２００ｇ）へ加えた。次いで、このフラスコをさらなる水（１００ｍＬ）で濯いだ。１時間後、黄色の固形物を濾過によって採取して、水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾過フラスコ中の濾液（水）を取り出して、真空を１時間続けて、この水の大部分を除去した。さらに乾燥させるために、この固形物と未反応アニリンのアミドをイソバレリルエステルで洗浄した。

酢酸４−｛２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−アセチル｝−フェニルエステル（７９．１７ｇ，２００ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（８００ｍＬ）及びトリエチルアミン（５６ｍＬ，４００ミリモル、２．０当量）溶液を−０℃へ冷やして、塩化バレリル（３５．６ｍＬ，３００ミリモル、１．５当量）で処理した。この反応混合物を撹拌して、２４時間にわたり室温へ温めた。次いで、この反応混合物を追加のトリエチルアミン（２８ｍＬ，２００ミリモル、１．０当量）と塩化バレリル（１１．９ｍＬ，１００ミリモル、０．５当量）でさらに処理した。ＴＬＣとＬＣ／ＭＳによるこの反応物の分析は、いくらかの出発材料が残っているが、所望のケト−アミドが主要生成物であることを示した。この反応物を真空で蒸発させ、酢酸エチルを再注入して、濾過した。溶媒を真空で蒸発させてから、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％）によって精製した。生じるオイルを酢酸エチルに溶かし、１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥させて、真空で蒸発させた。次いで、この材料をそのまま次の変換に使用した。

酢酸（３００ｍＬ）中の酢酸４−（２−｛［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−ペンタノイル−アミノ｝−アセチル）−フェニルエステル（上記より、２００ミリモルに基づく）及び酢酸アンモニウム（３０８ｇ，４０００ミリモル、２０．０当量）の混合物を１００〜１１０℃で一晩撹拌した。反応の完了（ＨＰＬＣによって示される）の後で、この混合物を６０℃未満に冷やして、氷上へ注いだ。撹拌後、固形物を濾過し、ジエチルエーテル（２回）、酢酸エチル（２回）、エーテル（１回）で洗浄し、空気乾燥させて、約５５．０ｇ（６５．６％）の４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノールを微細分化した灰白色の固形物として得た。

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.65 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。

中間体Ａ２
２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノール（０．４２ｇ，１．０ミリモル、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．０ｇ，３．０ミリモル、３．０当量）の混合物を撹拌して、８０℃へ予熱した。次いで、この反応混合物を（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（０．２７ｇ，１．２ミリモル、１．２当量）の１ｍＬのＤＭＦ溶液で滴下処理して、この添加の完了後に、８０℃で約３０〜６０分間さらに撹拌した。ＴＬＣとＬＣ／ＭＳによるこの反応物の分析は、出発のフェノールがすでに消費されて、所望のアルキル化フェノールが主要生成物であることを示した。次いで、この反応物を冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈して、塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で蒸発させた。次いで、この粗製のアルキル化フェノールをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１：３）によって精製した。

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.72 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。

中間体Ａ３
２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノール（０．４２ｇ，１．０ミリモル、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．０ｇ，３．０ミリモル，３．０当量）の混合物を撹拌して、８０℃へ予熱した。次いで、この反応混合物を（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシラート（０．２７ｇ，１．２ミリモル、１．２当量）の１ｍＬのＤＭＦ溶液で滴下処理して、この添加の完了後に、８０℃で約３０〜６０分間さらに撹拌した。ＴＬＣとＬＣ／ＭＳによるこの反応物の分析は、出発のフェノールがすでに消費されて、所望のアルキル化フェノールが主要生成物であることを示した。次いで、この反応物を冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈して、塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で蒸発させた。次いで、この粗製のアルキル化フェノールをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１：３）によって精製した。

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.72 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。

中間体Ｂ１
４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノール

酢酸４−｛２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−アセチル｝−フェニルエステル（０．３３ミリモル、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を−７８℃へ冷やし、塩化エトキシアセチル（０．３３ミリモル、１．０当量）で処理して、約５分間撹拌した。次いで、この冷たい反応混合物をピリジン（０．３３ミリモル、１．０当量）で滴下処理して、そのまま約１時間撹拌した。ＴＬＣとＬＣ／ＭＳによるこの反応物の分析は、出発材料が消費されて、所望のケト−アミドが主要生成物であることを示した。次いで、この反応物をＥｔ_２Ｏで希釈してＨ_２Ｏで洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で蒸発させて、この粗製のケト−アニリンをさらに精製せずに次の工程に使用した。

酢酸（１５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェノキシフェニル）−Ｎ−（４−アセトキシベンゾイルメチル）−ｎ−ペンタンアミド（０．１０１１モル、１．０当量）及び酢酸アンモニウム（１７５ｇ，２．２７モル、２２．４当量）の混合物を１００〜１１０℃で加熱した。ＨＰＬＣ又はＴＬＣによって示されるような反応の完了の後で、この混合物を６０℃未満に冷やして、冷却水へ加えた。固形物を濾過し、水と酢酸エチルで洗浄して空気乾燥させて、所望の４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノールを得た。

中間体Ｂ２
１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−４−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノール（０．２１ｇ，０．５ミリモル、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．４９ｇ，１．５ミリモル、３．０当量）の混合物を撹拌して、８０℃へ予熱した。次いで、この反応混合物を（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（０．１７ｇ，０．７５ミリモル、１．５当量）の１ｍＬのＤＭＦ溶液で滴下処理して、この添加の完了後に、８０℃で約３０分間さらに撹拌した。ＴＬＣとＬＣ／ＭＳによるこの反応物の分析は、出発のフェノールがすでに消費されて、所望のアルキル化フェノールが主要生成物であることを示した。次いで、この反応物を冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈して、塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で蒸発させた。次いで、この粗製のアルキル化フェノールをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１：３）によって精製した。

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 1.21 (t, 3H)。

中間体Ｂ３
１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−４−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノール（０．２１ｇ，０．５ミリモル、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．４９ｇ，１．５ミリモル、３．０当量）の混合物を撹拌して、８０℃へ予熱した。次いで、この反応混合物を（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシラート（０．１７ｇ，０．７５ミリモル、１．５当量）の１ｍＬのＤＭＦ溶液で滴下処理して、この添加の完了後に、８０℃で約３０分間さらに撹拌した。ＴＬＣとＬＣ／ＭＳによるこの反応物の分析は、出発のフェノールがすでに消費されて、所望のアルキル化フェノールが主要生成物であることを示した。次いで、この反応物を冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈して、塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空で蒸発させた。次いで、この粗製のアルキル化フェノールをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１：３）によって精製した。

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H)。

実施例１
（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（１００ｍｇ，２．１ミリモル、中間体Ａ２より）の３ｍＬのＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｍ）溶液をマイクロ波反応器において７６℃で１時間撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜９６％ＥｔＯＡｃ／（２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.39 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.98-2.96 (m, 8H), 1.69 -1.66 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。

実施例２
（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

１ｍＬのジエチルアミンと２ｍＬのＴＨＦ中の２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（１００ｍｇ，２．１ミリモル、中間体Ａ２より）の溶液をマイクロ波反応器において７６℃で１時間撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜９６％ＥｔＯＡｃ／（２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17-7.10 (m, 4H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.45-3.27 (m, 6H), 2.97 (t, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 8H), 0.89 (t, 3H)。

実施例３
（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ３より）の３ｍＬのＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｍ）溶液をマイクロ波反応器において７６℃で１時間撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜９６％ＥｔＯＡｃ／（２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.38 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.98-2.96 (m, 8H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。

実施例４
（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

１ｍＬのジエチルアミンと２ｍＬのＴＨＦ中の２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ３より）の溶液をマイクロ波反応器において７６℃で１時間撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜９６％ＥｔＯＡｃ／（２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.42-3.26 (m, 6H), 2.96 (t, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 8H), 0.88 (t, 3H)。

実施例５
（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−４−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（約１００ｍｇ，約０．２０ミリモル、中間体Ｂ２より）の３ｍＬのＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｍ）溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.96 (s, 3H) 1.20 (t, 3H)。

実施例６
（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−４−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（約１００ｍｇ，約０．２０ミリモル、中間体Ｂ３より）の３ｍＬのＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｍ）溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.96 (s, 3H) 1.20 (t, 3H)。

実施例７
（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

１ｍＬのジエチルアミンと２ｍＬのＴＨＦ中の１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−４−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（約１００ｍｇ，約０．２０ミリモル、中間体Ｂ２より）の溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.62-3.56 (q, 2H), 3.41-3.24 (m 6H), 1.36 (t, 6H), 1.19 (t, 3H)。

実施例８
（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

１ｍＬのジエチルアミンと２ｍＬのＴＨＦ中の１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−４−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（約１００ｍｇ，約０．２０ミリモル、中間体Ｂ３より）の溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.62-3.56 (q, 2H), 3.41-3.24 (m, 6H), 1.36 (t, 6H), 1.19 (t, 3H)。

実施例９
（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．１１ミリモル、中間体Ａ２より）の４ｍＬのＭｅＯＨ中メチルアミン（２Ｍ）溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ7.90 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。

実施例１０
（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．１１ミリモル、中間体Ａ３より）の４ｍＬのＭｅＯＨ中メチルアミン（２Ｍ）溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。

実施例１１
（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−エチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．１１ミリモル、中間体Ａ２より）の４ｍＬのＭｅＯＨ中エチルアミン（２Ｍ）溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−エチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 5H), 0.88 (t, 3H)。

実施例１２
（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−エチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．１１ミリモル、中間体Ａ３より）の４ｍＬのＭｅＯＨ中エチルアミン（２Ｍ）溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−エチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 5H), 0.88 (t, 3H)。

実施例１３
（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−４−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．１１ミリモル、中間体Ｂ２より）の４ｍＬのＭｅＯＨ中メチルアミン（２Ｍ）溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)。

実施例１４
（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−４−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．１１ミリモル、中間体Ｂ３より）の４ｍＬのＭｅＯＨ中メチルアミン（２Ｍ）溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.20 (t, 3H)。

実施例１５
（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−エチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−４−［４−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．１１ミリモル、中間体Ｂ２より）の４ｍＬのＭｅＯＨ中エチルアミン（２Ｍ）溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−エチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.32-3.28 (m 1H), 3.19-3.11 (m, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.20 (t, 3H)。

実施例１６
（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−エチルアミノ−プロパン−２−オール二塩酸塩

１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−４−［４−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．１１ミリモル、中間体Ｂ３より）の４ｍＬのＭｅＯＨ中エチルアミン（２Ｍ）溶液をテフロンキャップバイアルにおいて６０℃で一晩撹拌した。完了（ＬＣ／ＭＳによって判定する）後すぐに、この反応物を真空で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中４％アンモニア／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）の勾配を溶出液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−エチルアミノ−プロパン−２−オールを得た。

生じる遊離塩基を、１ｍＬのＤＣＭと３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）に溶かして、溶媒を真空で除去することによって、対応する二塩酸塩へ変換した。
¹H-NMR (400 MHz; CD₃OD): δ 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.32-3.28 (m 1H), 3.19-3.11 (m, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.20 (t, 3H)。

実施例Ｚ
［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン二塩酸塩

実施例Ｚは、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ２００３／０７５９２１において実施例４０６について記載の方法に従って製造することができる。
生物学的アッセイ
以下のアッセイ法を使用して、Ｓ１００ｂ及びβ−アミロイドのような生理学的ＲＡＧＥリガンドのＲＡＧＥへの結合の阻害剤として有用である、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を同定することができる。

１００ｍＭ重炭酸ナトリウム／炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．８）中のＳ１００ｂ、β−アミロイド、又はＣＭＬ（５００ｎｇ／１００μＬ／ウェル）を NUNC Maxisorp 平底９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル上へロードする。このプレートを４℃で一晩インキュベートする。このウェルを吸引して、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（３００μＬ／ウェル）を含有する５０ｍＭイミダゾール緩衝液の生理食塩水（ｐＨ７．２）（５ｍＭＣａＣｌ_２／ＭｇＣｌ_２を含む）とともに室温で１時間処理する。このウェルを吸引する。

試験化合物を超純水に溶かす（濃度：１０〜１００μＭ）。ＤＭＳＯを共溶媒として使用してよい。４％ＤＭＳＯ中の試験化合物溶液の２５μＬを７５μＬのｓＲＡＧＥ（６ｎＭＦＡＣ）とともに各ウェルへ加えて、試料を３７℃で１時間インキュベートする。このウェルを１５５ｍＭＮａＣｌ（ｐＨ７．２）緩衝液の生理食塩水で数回洗浄して、各洗浄の間には、数秒間浸す。

０．２％ウシ血清アルブミンと５ｍＭＣａＣｌ_２を含有する５ｍＬの５０ｍＭイミダゾール緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）に対して１０μＬのビオチニル化ヤギＦ（ａｂ’）２抗マウスＩｇＧ（８．０ｘ１０^−４ｍｇ／ｍＬ，ＦＡＣ）、５μＬのＡｌｋ−ｐｈｏｓ−ストレプタビジン（３ｘ１０^−３ｍｇ／ｍＬ，ＦＡＣ）、５ｍＬにつき０．４２μＬのｓＲＡＧＥＭへのモノクローナル抗体（ＦＡＣ６．０ｘ１０^−３ｍｇ／ｍＬ）を加えることによって、非放射活性検出を実施する。この混合物を室温で３０分間インキュベートする。

各ウェルへ１００μＬの複合物（complex）を加えて、インキュベーションをそのまま室温で１時間進行させる。ウェルを洗浄緩衝液で数回洗浄して、各洗浄の間には、数秒間浸す。１Ｍジエタノールアミン（ＨＣｌでｐＨを９．８へ調整する）中１ｍｇ／ｍＬ（ｐＮＰＰ）の１００μＬを加える。そのまま暗所において室温で３０分〜１時間発色させる。１０μＬの停止溶液（５０％エタノール中０．５〜１．０ＮＮａＯＨ）でこの反応を止めて、マイクロプレートリーダーを４０５ｎｍで用いて、吸光度を分光光学的に測定する。

Ｓ１００ｂ又はβ−アミロイドをＲＡＧＥリガンドとして利用して、上記に記載のアッセイ法に従って、実施例１〜１６（塩酸塩型）について試験して、以下に示すＩＣ５０を保有することを見出した。ＥＬＩＳＡアッセイでのＩＣ５０（μＭ）は、５０％のシグナルが阻害されたときの化合物の濃度を表す。

薬物動態：
様々な化合物についてラットでの薬物動態スクリーニングを実施して、６時間の時点で脳及び血漿濃度を測定した。

この薬物動態プロトコールの変数は、以下の通りであった。
化合物の量：５ｍｇ／ｋｇ
種：ラット；系統：スプリーグ・ドーリー；性別：雄性
投薬時の平均体重：体重は、２７１〜４２３グラムの範囲に及んだ
投薬時の平均齢：９〜１４週齢に及んだ
食餌状況：一晩絶食
各時点での動物数（ｎ）：２
投薬：経口（ＰＯ）
製剤：蒸留水中２％Ｔｗｅｅｎ８０
各製剤を経口ガバージュによって１回投与した。投薬容量は、すべての動物で５ｍＬ／ｋｇであった。各動物へ投与する実際の容量は、直近の体重に基づいて計算して補正した。

血液試料（ほぼ３００μＬの全血）は、最後の血液試料以外は、各動物の尾静脈より１、２、及び４時間で採取した。最後（６時間）の血液試料は、心臓穿刺より採取した。すべての試料をヘパリンリチウム含有管（Multivette 600 LH-Gel，Sarstedt，ノースカロライナ州ニュートン、アメリカ）へ採取した。採取に続き、この管を冷蔵庫に（最大３０分）入れるか、冷蔵（２〜８℃）下に１５００ｇでほぼ１５分間の遠心分離に処した。次いで、それぞれ回収した血漿試料を、９６ウェルプレート血漿試料マップに従った９６ウェルプレート上で１．２ｍＬポリプロピレン管へ移して、冷凍庫に保存した。次いで、血漿試料について試験物質を分析した。

指定の時点で動物を安楽死させたすぐ後で、脳試料を採取した。脳試料を生理食塩水で濯ぎ、吸い取って乾かして、秤量した。脳試料を個別の容器へ入れて、冷凍庫（−２０℃）に保った。次いで、脳試料について試験物を分析した。

分析後、すべての血漿結果をｎｇ／ｍＬとして報告して、脳試料の結果をｎｇ／ｇとして報告する。以下の表において、「ＮＤ」は「測定せず」を表して、「ＮＡ」は「該当なし」を表す。

観測される特定の薬理学的応答は、選択される特別の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうか、並びに利用される製剤の種類と投与の形式に従って、そして依存して変動してよくて、そのような予測される結果の変動又は差異は、本発明の実施に準拠して考慮される。

本発明についてそのいくつかの好ましい態様を参照にして記載して例解したが、当業者は、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、様々な変更、修飾、及び代用をそこでなし得ることが理解されよう。例えば、ＲＡＧＥ媒介性疾患（複数）について治療される哺乳動物の反応性における変動の結果として、本明細書に示したような好ましい投与量と異なる有効な投与量が適用可能となってよい。同様に、観測される特定の薬理学的応答は、選択される特別の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうか、並びに利用される製剤の種類と投与の形式に従って、そして依存して変動してよくて、そのような予測される結果の変動又は差異は、本発明の目的及び実施に準拠して考慮される。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１とＲ^２は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より独立して選択され；そして
Ｑ^１は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より選択される］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１が−ＣＨ_３である、請求項１の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^２が−ＣＨ_３である、請求項１〜３のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^２が−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１〜３のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｑ^１が−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１〜５のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｑ^１が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１〜５のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
遊離アミンである、請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
医薬的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
塩酸塩である、請求項９の化合物。
（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール；及び
（Ｓ）−１−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オールからなる群より選択される、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜１１のいずれか１項の化合物と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
請求項１〜１１のいずれか１項の化合物又は請求項１２の医薬組成物を被検者へ投与することを含んでなる、ＲＡＧＥ媒介性疾患を治療するための方法。
請求項１〜１１のいずれか１項の化合物の、ＲＡＧＥ媒介性疾患を治療するための医薬品の製造への使用
ＲＡＧＥ媒介性疾患の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項の化合物又は請求項１２の医薬組成物。
ＲＡＧＥ媒介性疾患がアルツハイマー病である、請求項１３〜１５の方法、使用、又は化合物。
式（Ｘ）：

の化合物と式：Ｒ^１Ｒ^２ＮＨを有するアミンを混合することを含んでなる、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１とＲ^２は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より独立して選択され；そして
Ｑ^１は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より選択される］の化合物又はその医薬的に許容される塩を合成するための方法。