JP2003012690A - 置換イミダゾール誘導体又は置換ベンズイミダゾール誘導体を用いたヌクレオチドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】フォスフォアミダイトを用いたヌクレオチドの
合成において、従来の活性化剤では活性が低いために収
率が低下するといった反応上の問題点や、吸湿性、爆発
性、毒性あるいは溶解性に起因する操作上の不便を解消
し、工業的に有用なヌクレオチドの製造法を提供する。 【解決手段】活性が高く、取り扱い容易な新しい活性化
剤として置換イミダゾール誘導体の塩又は置換ベンズイ
ミダゾールの塩を用いることにより、工業的に有用なヌ
クレオチドの製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヌクレオチドの製
造法に関する。ヌクレオチドは、例えばＤＮＡやＲＮＡ
の誘導体が、研究用試薬あるいは診断薬やアンチセンス
医薬品原料といった、生化学および医薬用途として使わ
れており、産業上有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】ヌクレオチドの製造法としては、フォス
フォアミダイトを用いた方法が一般的である。ヌクレオ
シド誘導体とヌクレオシドフォスフォアミダイト誘導体
を縮合する際には、何らかの活性化剤が必要であり、多
くの化合物が報告されている。

【０００３】例をあげると、１Ｈ−テトラゾ−ル（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１，２２，１８
５９−１８６２）、５−（ｐ−ニトロフェニル）−１Ｈ
−テトラゾ−ル（以下、ＮＰＴと表す。）（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８３，２４，３１７１−
３１７４）、５−（エチルチオ）−１Ｈ−テトラゾ−ル
（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．１
９９４，３１，１６５−１６６）といったテトラゾ−ル
類、ピリジン トリフルオロ酢酸塩（以下、ＰｙＴＦＡ
と表す。）（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅ
ｖ．，２０００，４，１７５−１８１）、ピリジン テ
トラフルオロホウ酸塩（以下、ＰｙＴＦＢと表す。）
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，
３９７２−３９８０）といったピリジン塩類、Ｎ−メチ
ルアニリン トリフルオロ酢酸塩（以下、Ｎ−ＭｅＡＮ
ＴＦＡと表す。）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．１９８４，２５，４５１１−４５１４）といったア
ルキルアニリン塩類、４，５−（ジシアノ）イミダゾー
ル（以下、ＤＣＩと表す。）（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉ
ｄｓ Ｒｅｓ．１９９８，２６，１０４６−１０５
０）、２−（ブロモ）−４，５−（ジシアノ）イミダゾ
ール（以下、ＢｒＤＣＩと表す。）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９８，６３，３６４７−３６５４）といった
イミダゾール類などが知られている。

【０００４】これらの活性化剤には幾つかの欠点が知ら
れている。特に高い活性を必要とするような、２’−Ｏ
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）リボヌクレオシ
ド２’−フォスフォアミダイトなどでは、反応は充分に
進行せず、収率は一般に低い。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ，１９９３，４９，１０４４１−１０４４８、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，４６０８−４６１
５、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ
ｓ，１９８９，８，４６３−４７４）また、物性面で
も、ＰｙＴＦＡなどは吸湿性であり、テトラゾ−ル類は
爆発性や毒性が懸念され、ＮＰＴにおいては溶解性が悪
いことなどの欠点があり、これらの活性化剤はヌクレオ
チドの大量製造に用いるには問題があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明はフォスフォア
ミダイト誘導体を用いるヌクレオチドの合成において、
従来の活性化剤が有する活性が低いために収率が低下す
るといった反応上の問題点や、吸湿性、爆発性、毒性あ
るいは溶解性に起因する操作上の不便のない、工業的な
ヌクレオチドの生産に有用な活性化剤を見出し、当該活
性化剤を用いたヌクレオチドの製造法を提供することに
ある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決するべく鋭意検討を行い、置換イミダゾール誘
導体や置換ベンズイミダゾール誘導体の塩が、ヌクレオ
チド製造の際の活性化剤として有用であることを見出
し、本発明を完成するに到った。すなわち、本発明は以
下のとおりである。 ［１］ヌクレオシド誘導体とフォスフォアミダイト誘導
体とを縮合してヌクレオチドを製造する方法であって、
活性化剤として置換イミダゾール誘導体、置換ベンズイ
ミダゾール誘導体あるいはそれらの塩を用いることを特
徴とするヌクレオチドの製造法。 ［２］活性化剤が、置換イミダゾール誘導体の塩あるい
は置換ベンズイミダゾール誘導体の塩である［１］に記
載の製造法。 ［３］フォスフォアミダイト誘導体が、一般式〔１〕
［化７］

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、Ｂは、核酸塩基またはその誘導体
を表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、保護基で置
換された水酸基または炭素数１から４のアルコキシ基を
表し、Ｒ２は、水素原子または炭素数１から４のアルキ
ル基を表し、Ｒ３は、水酸基の保護基を表し、Ｘおよび
Ｙは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ジアルキルア
ミノ基、アゾール基、保護基で置換された水酸基又は炭
素数１から４のアルコキシ基を表し、Ｒ１がアルコキシ
基で、かつＲ２がアルキル基の場合には、環を形成して
も良い）で示される化合物である［１］又は［２］に記
載の製造法。 ［４］ヌクレオシド誘導体が、一般式〔２〕［化８］

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、前述と同
義であり、Ｒ４は、水酸基の保護基を表す。）で示され
る化合物である［１］から［３］の何れか一項に記載の
製造法。 ［５］置換イミダゾール誘導体が、一般式〔３〕［化
９］

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｒ５は、水素原子、炭素数１から
４のアルキル基あるいは置換または無置換のフェニル基
を表し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立してそれぞれ、
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１から４の
アルキル基あるいは置換または無置換のフェニル基を表
す。）で示される化合物あるいはその塩であることを特
徴とする［１］から［４］の何れか一項に記載の製造
法。 ［６］塩が、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素
酸、テトラフルオロホウ酸あるいはトリフルオロ酢酸の
塩であることを特徴とする［５］に記載の製造法。 ［７］置換ベンズイミダゾール誘導体が、一般式〔４〕
［化１０］

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、
前述と同義であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立してそれ
ぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１か
ら４のアルキル基あるいは置換または無置換のフェニル
基を表す。）で示される化合物あるいはその塩であるこ
とを特徴とする［１］から［４］に記載の製造法。 ［８］塩が、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素
酸、テトラフルオロホウ酸あるいはトリフルオロ酢酸の
塩であることを特徴とする［７］に記載の製造法。 ［９］一般式〔３〕［化１１］

【００１５】

【化１１】

【００１６】（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、
は前述と同義である。）で示される置換イミダゾール誘
導体の塩。 ［１０］一般式〔４〕［化１２］

【００１７】

【化１２】

【００１８】（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９お
よびＲ１０は、前述と同義である。）で示される置換ベ
ンズイミダゾール誘導体の塩。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明中のフォスフォアミダイトとは、３価のリンが、
水酸基を有する化合物、保護基で置換された水酸基、ハ
ロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、ジアルキルアミ
ノ基あるいはアゾール基などで置換されたものを表す。
フォスフォアミダイトのうちヌクレオシドフォスフォア
ミダイトの構造は、一般式〔１〕［化１３］

【００２０】

【化１３】

【００２１】（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、
それぞれ独立して、ハロゲン原子、ジアルキルアミノ
基、アゾール基、保護基で置換された水酸基、炭素数１
から４のアルコキシ基を表し、Ｒ１がアルコキシ基で、
かつＲ２がアルキル基の場合には、環を形成しても良い
ことを表す。）で例示できるが、これに限定されるもの
ではない。

【００２２】ここにおいて、水酸基を有する化合物と
は、天然型あるいは非天然型の糖類、天然型あるいは非
天然型のヌクレオシド類、天然型あるいは非天然型のヌ
クレオチド類およびそれらの誘導体、ヌクレオチド合成
で一般的に使用される、固相に担持したヌクレオシドや
ヌクレオチド誘導体あるいはそれらのオリゴマーなどを
表すが、これらに限定されるものではない。

【００２３】また、保護基で置換された水酸基や水酸基
の保護基の保護基とは、酸処理、塩基処理、加水素分
解、加水分解、光分解のような化学的方法によって除去
される保護基を指す。そのような基としては、ホルミル
基、アシル基、シリル基、アルキル基、アラルキル基、
カルボニル基、シアノアルキル基、シリルアルキル基が
あり、中でも好ましくは、脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基、シリル基、アルコキシアルキル基、アリル基、ア
ラルキル基、置換トリチル基、アルキルオキシカルボニ
ル基、置換シアノエチル基、シアノエチル基、トリアル
キルシリルエチル基が挙げられる。さらに好ましくは、
メトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基、アリルオキシカルボニル基、アセチル基、アリル
基、シアノエチル基、トリメチルシリルエチル基、４，
４’−ジメトキシトリチル基などが挙げられる。また、
固相合成を目的として、リンカーへの結合を意図として
使用する保護基も使用可能である。

【００２４】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子を表す。アルコキシ基とは、直
鎖あるいは分枝状のアルキル基で置換されたヒドロキシ
ル基を表す。ジアルキルアミノ基とは、直鎖あるいは分
枝状のアルキル基２分子で置換されたアミノ基を表す。
具体的には、ジイソプロピルアミノ基、ジエチルアミノ
基が挙げられるが、これに限定されるものではない。ア
ゾール基とは、イミダゾール基、トリアゾール基、テト
ラゾール基、ベンズイミダゾ−ル基やそれらの誘導体と
いった含窒素複素環が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。

【００２５】本発明に係るヌクレオシド誘導体とは、一
般式〔２〕［化１４］

【００２６】

【化１４】

【００２７】（式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、前述と同
義であり、Ｒ４は、水酸基の保護基を表す。）で例示で
きるが、これに限定されるものではない。

【００２８】本発明の置換イミダゾール誘導体や置換ベ
ンズイミダゾール誘導体とは、アルキル基やアリール基
で置換されたイミダゾール誘導体やベンズイミダゾール
誘導体を表し、置換イミダゾール誘導体は、一般式
〔３〕［化１５］

【００２９】

【化１５】

【００３０】（式中、Ｒ５は、水素原子、炭素数１から
４のアルキル基あるいは置換または無置換のフェニル基
を表し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立してそれぞれ、
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１から４の
アルキル基あるいは置換または無置換のフェニル基を表
す。）で例示され、置換ベンズイミダゾール誘導体は、
一般式〔４〕［化１６］

【００３１】

【化１６】

【００３２】（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、
前述と同義であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立してそれ
ぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１か
ら４のアルキル基あるいは置換または無置換のフェニル
基を表す。）で例示できるが、これに限定されるもので
はない。

【００３３】ここにおいて、アルキル基としては、炭素
数１から４の直鎖あるいは分枝状の脂肪族アルキル基が
挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ
る。アリール基としては、フェニル基、アルキル基で置
換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基、アシル基で置換されたフェニル基などが挙げられ
るがこれらに限定されない。好ましくは、1−フェニル
イミダゾール、１−（４−アセトキシフェニル）イミダ
ゾール、２−フェニルイミダゾール、４−メチルイミダ
ゾール、４−フェニルイミダゾール、１−メチルベンズ
イミダゾール、２−メチルベンズイミダゾール、２−フ
ェニルベンズイミダゾールが挙げられる。

【００３４】置換イミダゾール誘導体や置換ベンズイミ
ダゾール誘導体の塩としては、通常用いられる酸で、イ
ミダゾール誘導体やベンズイミダゾール誘導体と塩を形
成する限り特に限定されない。具体的には、トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩、過塩素酸塩、テトラフルオロホ
ウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ヘキサフルオロリン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩あるいはメタンスルホン
酸塩などが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩
あるいはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

【００３５】核酸塩基またはその誘導体とは、ピリミジ
ン、プリン、アザプリンおよびデアザプリンからなる群
から選択された天然または非天然型の塩基を示し、それ
らはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アル
ケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ
基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、
アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキル
メルカプト基、アリール基、アリールオキシ基またはシ
アノ基によって置換されていてもよい。

【００３６】置換基としてのハロゲン原子としては、塩
素、フッ素、ヨウ素、臭素が例示される。アルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１〜７
の低級アルキル基が例示される。ハロアルキル基として
は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、ブロモメチル、ブロモエチルなどの炭素数１〜
７のアルキルを有するハロアルキル基が例示される。ア
ルケニル基としては、ビニル、アリルなどの炭素数２〜
７のアルケニル基が例示される。ハロアルケニル基とし
ては、ブロモビニル、クロロビニルなどの炭素数２〜７
のアルケニルを有するハロアルケニル基が例示される。
アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなどの炭
素数２〜７のアルキニル基が例示される。アルキルアミ
ノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノなどの炭素
数１〜７のアルキルを有するアルキルアミノ基が例示さ
れる。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなど
の炭素数１〜７のアルコキシ基が例示される。アルキル
メルカプト基としては、メチルメルカプト、エチルメル
カプトなどの炭素数１〜７のアルキルを有するアルキル
メルカプト基が例示される。アリール基としては、フェ
ニル基；メチルフェニル、エチルフェニルなどの炭素数
１〜５のアルキルを有するアルキルフェニル基；メトキ
シフェニル、エトキシフェニルなどの炭素数１〜５のア
ルコキシを有するアルコキシフェニル基；ジメチルアミ
ノフェニル、ジエチルアミノフェニルなどの炭素数１〜
５のアルキルアミノを有するアルキルアミノフェニル
基；クロロフェニル、ブロモフェニルなどのハロゲノフ
ェニル基などが例示される。

【００３７】ピリミジン塩基を具体的に例示すれば、シ
トシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、５−フルオ
ロウラシル、５−クロロシトシン、５−クロロウラシ
ル、５−ブロモシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨ
−ドシトシン、５−ヨ−ドウラシル、５−メチルシトシ
ン、５−メチルウラシル（チミン）、５−エチルシトシ
ン、５−エチルウラシル、５−フルオロメチルシトシ
ン、５−フルオロウラシル、５−トリフルオロシトシ
ン、５−トリフルオロウラシル、５−ビニルウラシル、
５−ブロモビニルウラシル、５−クロロビニルウラシ
ル、５−エチニルシトシン、５−エチニルウラシル、５
−プロピニルウラシル、ピリミジン−２−オン、４−ヒ
ドロキシアミノピリミジン−２−オン、４−アミノオキ
シピリミジン−２−オン、４−メトキシピリミジン−２
−オン、４−アセトキシピリミジン−２−オン、４−フ
ルオロピリミジン−２−オン、５−フルオロピリミジン
−２−オンなどが挙げられる。

【００３８】プリン塩基を具体的に例示すれば、プリ
ン、６−アミノプリン（アデニン）、６−ヒドロキシプ
リン、６−フルオロプリン、６−クロロプリン、６−メ
チルアミノプリン、６−ジメチルアミノプリン、６−ト
リフルオロメチルアミノプリン、６−ベンゾイルアミノ
プリン、６−アセチルアミノプリン、６−ヒドロキシア
ミノプリン、６−アミノオキシプリン、６−メトキシプ
リン、６−アセトキシプリン、６−ベンゾイルオキシプ
リン、６−メチルプリン、６−エチルプリン、６−トリ
フルオロメチルプリン、６−フェニルプリン、６−メル
カプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、６−アミ
ノプリン−１−オキシド、６−ヒドロキシプリン−１−
オキシド、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン（グアニ
ン）、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロ
ロプリン、２−アミノ−６−ヨ−ドプリン、２−アミノ
プリン、２−アミノ−６−メルカプトプリン、２−アミ
ノ−６−メチルメルカプトプリン、２−アミノ−６−ヒ
ドロキシアミノプリン、２−アミノ−６−メトキシプリ
ン、２−アミノ−６−ベンゾイルオキシプリン、２−ア
ミノ−６−アセトキシプリン、２−アミノ−６−メチル
プリン、２−アミノ−６−サイクロプロピルアミノメチ
ルプリン、２−アミノ−６−フェニルプリン、２−アミ
ノ−８−ブロモプリン、６−シアノプリン、６−アミノ
−２−クロロプリン（２−クロロアデニン）、６−アミ
ノ−２−フルオロプリン（２−フルオロアデニン）など
が挙げられる。

【００３９】アザプリン塩基およびデアザプリン塩基を
具体的に例示すれば、６−アミノ−３−デアザプリン、
６−アミノ−８−アザプリン、２−アミノ−６−ヒドロ
キシ−８−アザプリン、６−アミノ−７−デアザプリ
ン、６−アミノ−１−デアザプリン、６−アミノ−２−
アザプリンなどが挙げられる。

【００４０】本発明製造法に係る縮合反応は、通常、フ
ォスフォアミダイトと水酸基を有する化合物の溶液中
に、置換イミダゾール誘導体や置換ベンズイミダゾール
誘導体あるいはそれらの塩を加えて攪拌することにより
行われる。反応溶媒としては、反応を阻害しない限り限
定されない。好ましくは、アセトニトリルあるいはジク
ロロメタンが挙げられる。反応系内の水分を除去する目
的で、脱水剤を添加しても良い。脱水剤としては、モル
キュラーシーブスなど通常用いられる脱水剤が使用でき
るが、特に限定されるものではない。反応温度は、−２
０℃から反応溶媒の沸点までで行うことができ、好まし
くは０から３０℃である。

【００４１】反応終了後、通常用いられる抽出洗浄操作
や精製操作により、目的物を３価のリン化合物として単
離することもできるし、所望により、一旦単離すること
なく、通常用いられる酸化剤などで処理し、反応系内で
５価のリン酸エステル誘導体などに変換してから単離す
ることも可能である。

【００４２】また、液相や固相反応といった反応形態に
よることなく、通常フォスフォアミダイト誘導体で行わ
れる反応で使用できる。

【００４３】

【実施例】以下において、実施例をあげて本発明を説明
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。 置換イミダゾール誘導体の塩および置換ベンズイミダゾ
ール誘導体の塩の合成例

【００４４】実施例１ Ｎ−フェニルイミダゾール トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩（以下、ＰｈＩＭＴと表す。）の合成 トリフルオロメタンスルホン酸塩（３４ｍｍｏｌ）をＮ
−フェニルイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン２５ｍＬ溶液に３０分間かけて添加後、３０分間攪
拌した。反応液をジエチルエーテル２０ｍＬで希釈して
得た析出物をろ取、乾燥し、表題化合物を得た。 IR 3252, 3150, 3127, 1549, 1285, 1252 cm-1; 1H NMR
(CD3OD) 7.58-7.67 (m,3H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.76
(t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 1.5 Hz,1H), 9.4
3 (t, J = 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD) 120, 122, 1
23, 124, 131.3, 131.5, 135.6, 136.5.

【００４５】実施例２ イミダゾール テトラフルオロホウ酸塩の合成 イミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とテトラフルオロホウ酸
（３４ｍｍｏｌ）から、参考例１と同様にして表題化合
物を得た。 IR 3133, 2976, 2843, 2623, 1580, 1418, 1304 cm-1;
1H NMR (CD3OD) 7.55 (s, 2H), 8.82 (s, 1H); 13C NMR
(CD3OD) 120, 135.

【００４６】実施例３ Ｎ−フェニルイミダゾール テトラフルオロホウ酸塩
（以下、ＰｈＩＭＴＦＢと表す。）の合成 Ｎ−フェニルイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とテトラフ
ルオロホウ酸（３４ｍｍｏｌ）から、参考例１と同様に
して表題化合物を得た。 IR 3407, 3094, 2845, 2623, 1599, 1543, 1495, 1337
cm-1; 1H NMR (CD3OD) 7.55-7.79 (m, 6H), 8.03 (s, 1
H), 9.36 (s, 1H); 13C NMR (CD3OD) 122, 122.6, 123.
5, 131.2, 131.4, 135.5, 136.4.

【００４７】実施例４ Ｎ−（ｐ−アセチルフェニル）イミダゾール トリフル
オロメタンスルホン酸塩（以下、ＡｃＰｈＩＭＴと表
す。）の合成 Ｎ−（ｐ−アセチルフェニル）イミダゾール（３４ｍｍ
ｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸（３４ｍｍｏ
ｌ）から、参考例１と同様にして表題化合物を得た。 IR 3137, 2980, 2886, 2662, 1686, 1605, 1547, 1433,
1368, 1345, 1246 cm-1; 1H NMR (CD3OD) 2.66 (m, 3
H), 7.70-8.27 (m, 7H), 9.54 (s, 1H); 13C NMR(CD3O
D) 26.9, 122, 124, 130, 132, 135.6, 139, 199.

【００４８】実施例５ ２−フェニルイミダゾール トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩の合成 ２−フェニルイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とトリフル
オロメタンスルホン酸（３４ｍｍｏｌ）から、参考例１
と同様にして表題化合物を得た。 IR 3455, 3208, 3146, 3034, 2774, 1634, 1285, 1252
cm-1; 1H NMR (CD3OD) 7.64 (s, 2H), 7.61-7.71 (m, 3
H), 7.92 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 2H); 13C NMR(CD3OD)
120, 121, 123, 124, 128, 134, 146.

【００４９】実施例６ ４−メチルイミダゾール トリフルオロメタンスルホン
酸塩の合成 ４−メチルイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とトリフルオ
ロメタンスルホン酸（３４ｍｍｏｌ）から、参考例１と
同様にして表題化合物を得た。 IR 3152, 1632, 1462, 1258 cm-1; 1H NMR (CD3OD) 2.3
5 (d, J = 1.0 Hz, 3H),7.25 (s, 1H), 8.72 (d, J =
1.0 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD) 9.6, 117, 120,123, 13
1, 134.

【００５０】実施例７ ４−メチルイミダゾール ｐ−トルエンスルホン酸塩の
合成 ４−メチルイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエ
ンスルホン酸（３４ｍｍｏｌ）から、参考例１と同様に
して表題化合物を得た。 IR 3430, 1632, 1458, 1209 cm-1; 1H NMR (CD3OD) 2.3
3 (d, J = 1.0 Hz, 3H),2.35 (s, 3H), 7.22 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3Hz, 2
H), 8.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD) 9.6,
21.3, 117, 127,130, 131, 134, 143, 144.

【００５１】実施例８ ４−メチルイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の合成 ４−メチルイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とトリフルオ
ロ酢酸（３４ｍｍｏｌ）から、参考例１と同様にして表
題化合物を得た。 IR 3171, 3131, 3017, 2768, 1915, 1667, 1480, 1431,
1208 cm-1; 1H NMR (CD3OD) 2.35 (s, 3H), 7.24 (s,
1H), 8.72 (s, 1H); 13C NMR (CD3OD) 9.5, 117,120, 1
31, 134, 163.

【００５２】実施例９ ４−フェニルイミダゾール トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩の合成 ４−フェニルイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とトリフル
オロメタンスルホン酸（３４ｍｍｏｌ）から、参考例１
と同様にして表題化合物を得た。 IR 3185, 3146, 3086, 3044, 2928, 2903, 1630, 1601,
1508, 1474, 1287, 1240 cm-1; 1H NMR (CD3OD) 7.44-
7.54 (m, 3H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.89(d, J
= 1.0 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H); 13C NMR
(CD3OD) 116, 120, 123, 127, 128, 130.5, 130.9, 13
5, 136.

【００５３】実施例１０ ４−フェニルイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の合成 ４−フェニルイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とトリフル
オロ酢酸（３４ｍｍｏｌ）から、参考例１と同様にして
表題化合物を得た。 IR 3426, 3167, 3054, 3007, 2772, 2627, 1921, 1653,
1483, 1433, 1271 cm-1; 1H NMR (CD3OD) 7.43-7.52
(m, 3H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H),
8.94 (s, 1H); 13C NMR (CD3OD) 116, 120, 127, 128,
130, 131, 135, 136, 163.

【００５４】実施例１１ ベンズイミダゾール テトラフルオロホウ酸塩の合成 ベンズイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とテトラフルオロ
ホウ酸（３４ｍｍｏｌ）から、参考例１と同様にして表
題化合物を得た。 IR 3418, 3003, 2967, 2363, 1618, 1528, 1449, 1377,
1233 cm-1; 1H NMR (CD3OD) 7.61 (dd, J = 3.6, 6.4
Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 3.6, 6.4 Hz, 2H), 9.29 (d,
J = 12.4 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD) 115, 128, 132, 1
41.

【００５５】実施例１２ Ｎ−メチルベンズイミダゾール トリフルオロメタンス
ルホン酸塩（以下、ＭｅＢＩＴと表す。）の合成 Ｎ−メチルベンズイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とトリ
フルオロメタンスルホン酸（３４ｍｍｏｌ）から、参考
例１と同様にして表題化合物を得た。 IR 3079, 1562, 1468, 1449, 1294, 1237 cm-1; 1H NMR
(CD3OD) 4.15 (s, 3H),7.79-7.86 (m, 1H), 7.89-7.95
(m, 1H), 9.34 (s, 1H); 13C NMR (CD3OD) 33.6, 114,
116, 120, 123, 127.8, 128.2, 132, 133, 142.

【００５６】実施例１３ ２−フェニルベンズイミダゾール トリフルオロメタン
スルホン酸塩の合成 ２−フェニルベンズイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）とト
リフルオロメタンスルホン酸（３４ｍｍｏｌ）から、参
考例１と同様にして表題化合物を得た。 IR 3067, 2992, 1636, 1462, 1289, 1236 cm-1; 1H NMR
(CD3OD) 7.63 (dd, J =2.9, 6.3 Hz, 2H), 7.72-7.81
(m, 3H), 7.83 (dd, J = 2.9, 6.3 Hz, 2H), 8.13 (m,
2H); 13C NMR (CD3OD) 115, 120,, 124, 128, 129, 13
1, 133, 135, 151.

【００５７】実施例１４ ２−フェニルベンズイミダゾール 過塩素酸塩の合成 ２−フェニルベンズイミダゾール（３４ｍｍｏｌ）と過
塩素酸（３４ｍｍｏｌ）から、参考例１と同様にして表
題化合物を得た。 IR 3424 2961, 2724, 1630, 1460, 1375, 1265 cm-1; 1
H NMR (CD3OD) 7.59-7.62 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 5
H), 8.11 (dd, J = 6.4, 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (CD3O
D) 115, 124, 128, 129, 131, 133, 135, 151. フォスフォアミダイトの反応例 以下、一般式的な反応式〔反応式１〕［化１７］

【００５８】

【化１７】

【００５９】（但し、ＤＭＴｒは４，４’−ジメトキシ
トリチル基、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基を表す。）で表される反応を行った例を示す。

【００６０】実施例１５ アリル ［Ｎ６−（アリルオキシカルボニル）−５’−
Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキ
シアデニリル］（３’−５’）［３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）チミジン］〔７〕の合成（但
し、〔反応式１〕中、Ｂ１はＮ６−（アリルオキシカル
ボニル）アデニン−９−イル基、Ｂ２は１−チミニル
基、Ｒはアリル基を表す。） フォスフォアミダイト〔５〕（８２．４ｍｇ，０．１０
ｍｍｏｌ）、ヌクレオシド〔６〕（３５．９ｍｇ，０．
１０ｍｍｏｌ）およびモルキュラーシーブス３Ａ（２０
ｍｇ）を乾燥アセトニトリル中、室温で３０分間攪拌し
た。ＰｈＩＭＴ（２９．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を
加え、１時間攪拌した。反応液に２−ブタノンパーオキ
シドの１．０Ｍトルエン溶液（０．２０ｍＬ，０．２０
ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。不溶物をろ去、濃
縮後、ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液として石油エーテ
ル（５０ｍＬ）に添加し、析出物を乾燥して、表題化合
物〔７〕１０９ｍｇを無色粉末として得た。収率９９
％。 IR 1752, 1701, 1613, 1586, 1510, 1466 cm-1; UV λm
ax 237 (ε 24500), 267 nm (26500); 1H NMR 0.12 (s,
6H), 0.96 (s, 9H), 1.83 (m, 1H), 1.96 (d,J = 14.8
Hz, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.87 (m, 1
H), 3.17 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.08
(m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.36 (m, 1H),4.50 (m, 1H),
4.66 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.40
(m, 1H),5.45 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 6.03 (m, 2H),
6.33 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 6
H), 7.31 (m, 5H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.87
(brs, 1H), 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 8.86 (br s,2H); 31P NMR -1.2, -1.1. T
OF-MS of the Na salt. Calcd for C52H60N7NaO14PSi:
m/z 1118.41. Found: m/z 1119.44.

【００６１】実施例１６ アリル ［Ｎ４−（アリルオキシカルボニル）−５’−
Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキ
シシチジリル］（３’−５’）［Ｎ６−（アリルオキシ
カルボニル）−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）−２’−デオキシアデノシン］〔７〕の合成
（但し、〔反応式１〕中、Ｂ１はＮ４−（アリルオキシ
カルボニル）シトシン−１−イル基、Ｂ２はＮ６−（ア
リルオキシカルボニル）アデニン−９−イル基、Ｒはア
リル基を表す。） 実施例１５と同様に行い、表題化合物を得た。 IR 1750, 1665, 1615, 1584, 1508, 1466, 1400 cm-1;
UV λmax 238 (ε 38200), 267 nm (22800); 1H NMR 0.
11, 0.12 (2 s, 6H), 0.91, 0.92 (2 s, 9H),1.26 (s,
2H), 2.30 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.4
2 (m, 2H), 3.79, 3.80 (2 s, 6H), 4.12-4.51 (m, 6
H), 4.65 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.75
(m, 2H), 5.18-5.43 (m, 7H), 5.78-6.02 (m, 3H), 6.2
8 (m, 1H),6.45 (m, 1H), 6.82- 7.36 (m, 13H), 8.06
(m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.42, 8.54
(2 s, 1H), 8.74, 8.75 (2 s, 1H); 31P NMR -1.2, -1.
1. TOF-MS of the Na salt. Calcd for C57H69N8NaO15P
Si: m/z 1187.43. Found: m/z 1188.61.

【００６２】実施例１７ アリル ［Ｎ２−（アリルオキシカルボニル）−Ｏ６−
アリル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）
−２’−デオキシグアニリル］（３’−５’）［Ｎ６−
（アリルオキシカルボニル）−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシアデノシン］
〔７〕の合成（但し、〔反応式１〕中、Ｂ１はＮ２−
（アリルオキシカルボニル）−Ｏ６−アリル−グアニン
−９−イル基、Ｂ２はＮ６−（アリルオキシカルボニ
ル）アデニン−９−イル基、Ｒはアリル基を表す。） 実施例１５と同様に行い、表題化合物を得た。 IR 1753, 1611, 1510, 1464, 1416 cm-1; UV λmax 238
(ε 28300), 268 nm(31000); 1H NMR 0.15 (s, 6H),
0.94 (s, 9H), 2.48 (m, 1H), 2.76 (m, 1H),2.98 (m,
2H), 3.34 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 4.2
1 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.49 (m, 1
H), 4.55 (m, 1H), 4.73 (m, 6H), 5.11(m, 2H), 5.23-
5.51 (m, 8H), 5.87 (m, 1H), 5.97 (m, 2H), 6.16 (m,
1H), 6.46 (m, 2H), 6.78 (t, J = 8.4, 8.8 Hz, 4H),
7.26 (m, 7H), 7.36 (t, J = 7.6, 8.4 Hz, 2H), 7.94
(s, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J =
7.6 Hz, 1H); 31P NMR -1.3, -1.1. TOF-MS of the Na
salt. Calcd for C61H73N10NaO15PSi: m/z 1267.47. F
ound: m/z 1268.63.

【００６３】実施例１８ アリル ［５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチ
ル）−２’−デオキシチミジリル］（３’−５’）
［３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チミ
ジン］〔７〕の合成（但し、〔反応式１〕中、Ｂ１は１
−チミニル、Ｂ２は１−チミニル基、Ｒはアリル基を表
す。） 実施例１５と同様に行い、表題化合物を得た。 IR 1698, 1609, 1510, 1468 cm-1; UV λmax 235 (ε 2
5900), 266 nm (20700); 1H NMR 0.07-0.09 (m, 6H),
0.88, 0.89 (2 s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.90 (s, 3H),
2.05-2.29 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.3
7 (m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.96-4.01
(m, 1H), 4.15-4.22 (m, 3H), 4.35-4.57(m, 3H), 5.16
-5.38 (m, 3H), 5.80-5.94 (m, 1H), 6.22 (q, J = 6.
8, 13.6 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 H
z, 4H), 7.23-7.36 (m, 8H), 7.56 (dd, J = 9.2, 10.4
Hz, 1H), 8.62 (br s, 2H); 31P NMR -1.1. TOF-MS of
theNa salt. Calcd for C50H63 N4NaO14PSi: m/z 102
5.37. Found: m/z 1026.27.

【００６４】実施例１９ ２−シアノエチル ［Ｎ６−ベンゾイル−５’−Ｏ−
（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシア
デニリル］（３’−５’）［Ｎ２−（アリルオキシカル
ボニル）−Ｏ６−アリル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメ
トキシトリチル）−２’−デオキシグアニリルグアノシ
ン］〔７〕の合成（但し、〔反応式１〕中、Ｂ１はＮ６
−（アリルオキシカルボニル）アデニン−９−イル基、
Ｂ２はＮ２−（アリルオキシカルボニル）−Ｏ６−アリ
ル−グアニン−９−イル基、Ｒは２−シアノエチル基を
表す。） 実施例１５と同様に行い、表題化合物を得た。 IR 1686, 1611, 1510, 1462, 1402 cm-1; UV λmax 235
(ε 35000), 279 nm(28800); 1H NMR 0.10, 0.11, 1.1
2 (3 s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.12-1.28 (m,8H), 1.73-
1.80 (m, 1H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.62-2.80 (m, 3
H), 2.87-3.07(m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.75 (s,
6H), 4.09-4.30 (m, 4H), 4.42-4.53 (m, 3H), 5.23-5.
33 (m, 1H), 6.11-6.19 (m, 1H), 6.33-6.51 (m, 1H),
7.10-7.81 (m, 17H), 7.99 (t, J = 6.8, 7.2 Hz, 2H),
8.15, 8.21 (2 s, 1H), 8.59,8.63 (2 s, 1H); 31P NM
R -2.6, -2.5. TOF-MS of the Na salt. Calcd for C61
H70N11NaO13PSi: m/z 1246.46. Found: m/z 1247.54. 以下、一般式的な反応式〔反応式２〕［化１８］

【００６５】

【化１８】

【００６６】（但し、ＤＭＴｒ、ＴＢＤＭＳは前述と同
義である。）で表される反応を行った例を示す。

【００６７】実施例２０ ２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５’
−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）ウリジン
３’−Ｏ−（アリル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルフォスフ
ォラミダイト）〔１０〕の合成（但し、〔反応式２〕
中、Ｂ１は１−ウラシリル基、Ｒはアリル基を表す。） ヌクレオシド〔８〕（２．５４ｇ，３．８４ｍｍｏ
ｌ）、フォスフォアミダイト

〔９〕（１．２６ｇ，４．
３８ｍｍｏｌ）およびモルキュラーシーブス３Ａ（５０
ｍｇ）のジクロロメタン混合溶液（１０ｍＬ）にＮ−メ
チルイミダゾール トリフルオロメタンスルホン酸塩
（８８８ｍｇｍｇ３．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で９
０分間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液をジクロロメタ
ン（１００ｍＬ）で希釈後、重曹水（１０ｍＬ）および
飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：３）−トリエチルアミン）で精製し、表題化
合物〔１０〕（２．９２ｇ）を得た。収率９０％。 IR 1696, 1609, 1510, 1462, 1366, 1302 cm-1; UV λm
ax 235 (ε 21300),267 nm (10600); 1H NMR 0.12 (s,
3H), 0.14 (s, 3H), 0.89, 0.91 (2 s, 9H), 1.02-1.20
(m, 12H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.51-3.65 (m, 3H),
3.79 (s, 6H), 3.94-4.40 (m, 5H), 4.98-5.30 (m, 3
H), 5.73-6.00 (m, 2H), 6.80-6.90 (m,4H), 7.20-7.34
(m, 9H), 7.90-8.08 (m, 2H); 31P NMR 149.5, 150.1. 以下、一般式的な反応式〔反応式３〕［化１９］

【００６８】

【化１９】

【００６９】（但し、ＤＭＴｒ、ＴＢＤＭＳは前述と同
義、ＡＯＣはアリルオキシカルボニル基を表す。）で表
される反応を行った例を示す。

【００７０】実施例２１ アリル ［Ｎ６−（アリルオキシカルボニル）−２’−
Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−Ｏ−
（４，４’−ジメトキシトリチル）−アデニリル］
（３’−５’）［Ｎ６，２’，３’−Ｏ−トリ（アリル
オキシカルボニル）アデノシン］〔１２〕の合成（但
し、〔反応式３〕中、Ｂ１およびＢ２はＮ６−（アリル
オキシカルボニル）アデニン−９−イル基、Ｒはアリル
基を表す。） フォスフォアミダイト〔１０〕（９６ｍｇ，０．１０ｍ
ｍｏｌ）、ヌクレオシド〔１１〕（５２ｍｇ，０．１０
ｍｍｏｌ）およびモルキュラーシーブス３Ａ（２０ｍ
ｇ）のアセトニトリル懸濁液に、ＰｈＩＭＴ（２９．４
ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌
した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキシドの
１．０Ｍトルエン溶液（０．２０ｍＬ，０．２０ｍｍｏ
ｌ）を加え、５分間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を
酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈後、重曹水（２ｍＬ）お
よび飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層の濃縮残
さをシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル２０
ｇ、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）から（２：３））
で精製し、表題化合物〔１２〕（１３６ｍｇ）をアモル
ファスとして得た。収率９８％。 IR 1759, 1613, 1510, 1466 cm-1; UV λmax 235 (ε 2
7000), 267 nm (33900); 1H NMR -0.31, -0.30 (2 s,
6H), 0.08, 0.09 (2 s, 9H), 3.20-3.55 (m, 1H), 3.58
-3.70 (m, 1H), 3.68, 3.73 (2 s, 6H), 4.07-4.80 (m,
15H), 4.85-5.02 (m, 1H), 5.10-5.45 (m, 11H), 5.60
-6.31 (m, 8H), 6.69-6.85 (m, 4H), 7.28-7.70 (m, 9
H), 8.10-8.20 (m, 4H), 8.57, 8.60 (2 s, 1H), 8.76,
8.77 (2s, 1H); 31P NMR -0.95, -0.29. TOF-MS. Calc
d for C66H77N10O20PSi: m/z 1388.48. Found: m/z 139
0.35.

【００７１】実施例２２ アリル ［Ｎ４−（アリルオキシカルボニル）−２’−
Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−Ｏ−
（４，４’−ジメトキシトリチル）シチジリル］（３’
−５’）［Ｎ６，２’，３’−Ｏ−トリ（アリルオキシ
カルボニル）アデノシン］〔１２〕の合成（但し、〔反
応式３〕中、Ｂ１はＮ４−（アリルオキシカルボニル）
シトシン−１−イル基、Ｂ２はＮ６−（アリルオキシカ
ルボニル）アデニン−９−イル基、Ｒはアリル基を表
す。） 実施例２１と同様に行い、表題化合物を得た。 IR 1759, 1676, 1613, 1508, 1466 cm-1; UV λmax 238
(ε 31300), 266 nm(20400); 1H NMR -0.12, -0.18 (2
m, 6H), 0.84, 0.86 (2 s, 9H), 3.38-3.52(m, 1H),
3.60-3.72 (m, 1H), 3.76, 3.78 (2 s, 6H), 4.07-4.80
(m, 14H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.83-4.92 (m,
1H), 5.10-5.42 (m, 10H), 5.51-6.03(m, 8H), 6.17
(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.70-6.88 (m, 5H), 7.17-7.48
(m, 9H), 7.99, 8.14 (2 s, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 H
z, 1H), 8.65-8.77 (m, 1H), 8.97-9.07 (br s, 1H); 3
1P NMR -0.81. TOF-MS of the Na salt. Calcd for C65
H77N8NaO21PSi: m/z 1387.46. Found: m/z 1388.34.

【００７２】実施例２３ アリル ［Ｎ４−（アリルオキシカルボニル）−２’−
Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−Ｏ−
（４，４’−ジメトキシトリチル）シチジリル］（３’
−５’）［２’，３’−Ｏ−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）ウリジン］〔１２〕の合成（但し、〔反応式３〕
中、Ｂ１はＮ４−（アリルオキシカルボニル）シトシン
−１−イル基、Ｂ２は１−ウラシリル基、Ｒはアリル基
を表す。）実施例２１と同様に行い、表題化合物を得
た。 IR 1757, 1698, 1628, 1559, 1508, 1460 cm-1; UV max
238 nm (ε 31600);1H NMR 0.14, 0.22 (2 s, 6H), 0.
88, 0.89 (2 s, 9H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.72-3.78
(m, 1H), 3.79, 3.80 (2 s, 6H), 3.96-4.13 (m, 1H),
4.14-4.33 (m,2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 4.50-4.66 (m,
9H), 4.86-4.94 (m, 1H), 5.17-5.39(m, 10H), 5.57-
5.97 (m, 7H), 6.72-6.90 (m, 5H), 7.18-7.48 (m, 9
H), 8.15-8.36 (br s, 1H), 8.37-8.44 (m, 1H), 9.46-
9.55 (br s, 1H); 31P NMR -0.66, -0.51. TOF-MS of t
he Na salt. Calcd for C60H72N5NaO21PSi: m/z 1280.
41. Found: m/z 1281.14.

【００７３】実施例２４ アリル ［Ｎ２−（アリルオキシカルボニル）−Ｏ６−
アリル−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）グ
アニリル］（３’−５’）［Ｎ４，２’，３’−Ｏ−ト
リ（アリルオキシカルボニル）シトシン］〔１２〕の合
成（但し、〔反応式３〕中、Ｂ１はＮ２−（アリルオキ
シカルボニル）−Ｏ６−アリル−グアニン−９−イル
基、Ｂ２はＮ４−（アリルオキシカルボニル）シトシン
−１−イル基、Ｒはアリル基を表す。） 実施例２１と同様に行い、表題化合物を得た。 IR 1759, 1672, 1609, 1557, 1510, 1462, 1416 cm-1;
UV λmax 206 (ε 82600), 238 nm (41100); 1H NMR -
0.26 (s, 3H), -0.03, -0.02 (2 s, 3H), 0.71,0.74 (2
s, 9H), 3.35-3.60 (m, 2H), 3.74, 3.76 (2 s, 6H),
4.20-4.75 (m,15H), 5.04-5.52 (m, 18H), 5.73-6.25
(m, 8H), 6.70-6.83 (m, 4H), 7.15-7.49 (m, 9H), 7.6
3 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00, 8.03
(2 s, 1H); 31P NMR -0.84, -0.51. TOF-MS of the Na
salt. Calcd for C68H81N8NaO22PSi: m/z 1443.49. Fo
und: m/z 1448.49.

【００７４】実施例２５ アリル ［２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）ウ
リジリル］（３’−５’）［２’，３’−Ｏ−ジ（アリ
ルオキシカルボニル）ウリジン］〔１２〕の合成（但
し、〔反応式３〕中、Ｂ１は１−ウラシリル基、Ｂ２は
１−ウラシリル基、Ｒはアリル基を表す。） 実施例２１と同様に行い、表題化合物を得た。 IR 1759, 1698, 1607, 1510, 1460 cm-1; UV lmax 236
nm (e 30500); 1H NMR 0.17, 0.18 (2 s, 6H), 0.86,
0.87 (2 s, 9H), 3.38-3.66 (m, 2H), 3.76 (s, 6H),
4.16-4.70 (m, 11H), 4.87-4.96 (m, 1H), 5.18-5.37
(m, 10H), 5.62-5.98(m, 6H), 6.70-6.87 (m, 4H), 7.2
1-7.40 (m, 9H), 7.82(d, J = 7.2 Hz, 1H),9.32-9.48
(m, 2H); 31P NMR -0.99, -0.77. TOF-MS of the Na sa
lt. Calcd for C56H67N4NaO20PSi: m/z 1197.38. Foun
d: m/z 1197.89. Ｎ−フェニルイミダゾール 過塩素酸塩、ＭｅＢＩＴ、
ＡｃＰｈＩＭＴおよびＰｈＩＭＴＦＢを、ＰｈＩＭＴの
代わりに用いて、実施例１８および２１と同様の反応を
行った結果を〔表１〕および〔表２〕にそれぞれ示す。
また、比較例として、ＢｒＤＣＩ、ＰｙＴＦＢ、Ｎ−Ｍ
ｅＡＮＴＦＡ、ＮＰＴおよびＤＣＩを用いて、実施例１
８（化合物〔７〕）および２１（化合物〔１２〕）と同
様の反応を行った結果を合わせて示す。（但し、収率は
単離収率ではなく、３１Ｐ−ＮＭＲで分析した結果で表
した。）

【００７５】

【表１】 実施例 活性化剤 〔７〕の収率（％） ２６ ＰｈＩＭＴ ９４ ２７ ＰｈＩＭＰ ９３ ２８ ＭｅＢＩＴ ８８ ２９ ＡｃＰｈＩＭＴ ８６ ３０ ＰｈＩＭＴＦＢ ８５ 比較例 活性化剤 〔７〕の収率（％） １ ＢｒＤＣＩ ９０ ２ ＰｙＴＦＢ ８８ ３ Ｎ−ＭｅＡＮＴＦＡ ８８ ４ ＮＰＴ ７４ ５ ＤＣＩ ７４

【００７６】

【表２】 実施例 活性化剤 〔１２〕の収率（％） ３１ ＰｈＩＭＴ ９７ ３２ ＭｅＢＩＴ ９１ ３３ ＰｈＩＭＰ ８２ ３４ ＡｃＰｈＩＭＴ ８０ 比較例 活性化剤 〔１２〕の収率（％） ６ ＰｙＴＦＢ ７３ ７ ＢｒＤＣＩ ６８

【００７７】実施例３５ シチジン ５’−モノフォスフォ−Ｎ−アセチルノイラ
ミン酸の合成（但し、〔反応式４〕（化２０）中、Ｂは
Ｎ４−アセチルシトシニル−１−イル基、Ａｃはアセチ
ル基を表す。） フォスフォアミダイト〔１４〕（５６ｍｇ，０．１０ｍ
ｍｏｌ）、ペンタアセチルノイラミン酸 メチルエステ
ル〔１３〕（４８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびモル
キュラーシーブス３Ａ（２０ｍｇ）のアセトニトリル
（１ｍＬ）懸濁液中に、ＰｈＩＭＴ（２９ｍｇ，０．１
０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液に
トリエチルアミン（０．２０ｍＬ）を加え、さらに酢酸
エチル（２０ｍＬ）で希釈した。不溶物をろ去、洗浄
（酢酸エチル５ｍＬ）後、さらに酢酸エチル（２０ｍ
Ｌ）で希釈した。ろ液を重曹水（１０ｍＬ）および飽和
食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、乾燥し濃縮した。濃縮残
さをジクロロメタン（５ｍＬ）溶液として石油エーテル
（５０ｍＬ）に添加し、析出物を乾燥して、化合物〔１
５〕１０１ｍｇを得た。収率９５％。本化合物から、既
知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５
７３２−５７３５）により、シチジン ５’−モノフォ
スフォ−Ｎ−アセチルノイラミン酸が合成できる．

【００７８】

【化２０】

【００７９】実施例３６ アデニリル（２’−５’）アデニリル（２’−５’）ア
デノシン〔〕の合成（但し、〔反応式５〕（化２１）
中、ＤＭＴｒ、ＴＢＤＭＳ、ＡＯＣは前述と同義、Ｂ１
はＮ６−（アリルオキシカルボニル）アデニン−９−イ
ル基、Ｂ２は１−アデニニル基、Ｒ２はアリル基を表
す。） ヌクレオチド〔１６〕（１．３２ｇ，０．９６ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液（１４ｍＬ）にジクロロ酢酸
（１．６０ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分
間攪拌した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希
釈し、重曹水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、残さをシリカ
ゲルクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、アセトン
−ヘキサン（１：２））で精製し、化合物〔１７〕（９
４７ｍｇ）を得た。収率９１％。 IR 1759, 1614, 1589, 1530, 1468, 1424 cm-1; UV λm
ax 267 nm (ε 32000);1H NMR 0.90, 0.92 (2 s, 9H),
3.65-3.78 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.07-4.28
(m, 6H), 4.56-4.68 (m, 5H), 4.77-4.81 (m, 4H), 5.0
3-5.14 (m, 2H),5.25-5.61 (m, 11H), 5.71-6.09 (m, 6
H), 6.17-6.28 (m, 1H), 8.05-8.24 (m,2H), 8.42-8.58
(m, 2H), 8.67-8.76 (m, 2H); 31P NMR -0.77, -1.21. さらに、〔１７〕（７９３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル（７．３ｍＬ）に溶解し、モルキュラー
シーブス３Ａ（５０ｍｇ）、フォスフォアミダイト〔１
８〕（６９７ｍｇｍｇ０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ
ＭＴ（２１５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加して、室
温で４０分間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルヒド
ロパーオキシドの１．０Ｍトルエン溶液（１．５ｍＬ，
１．５ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。不溶物をろ
去し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、重曹水
（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し
た。有機層を乾燥、濃縮し、残さをシリカゲルクロマト
グラフィー（シリカゲル４０ｇ、酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）から（２：３））で精製し、化合物〔１９〕
（１．３６ｇ）をアモルファスとして得た。 1H-NMR 0.02-0.15 (m, 12H), 0.78-0.94 (m, 18H), 3.2
1-3.59 (m, 2H), 3.75,3.76 (2 s, 6H), 3.92-4.81 (m,
27H), 4.92-5.59 (m, 14H), 5.60-6.10 (m, 8H), 6.13
-6.31 (m, 2H), 6.72-6.81 (m, 4H), 7.10-7.41 (m, 9
H), 8.16-8.35 (m, 4H), 8.42-8.56 (m, 1H), 8.62-8.7
6 (m, 2H), 8.89-8.93 (m, 1H); 9.10-9.16 (m, 1H).

【００８０】

【化２１】

【００８１】さらに、〔１９〕（１．３０ｇ，０．６５
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ジクロロ酢酸
（１．１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間
攪拌した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈
し、重曹水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）
で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、残さをシリカゲル
クロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、アセトン−ヘ
キサン（１：２））で精製し、アモルファス（１．０１
ｇ）を得た。さらにジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解
し、炭酸水素ジエチルアンモニウム（２．３６ｇ，１７
ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。５分後、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６
Ｈ５）３］４（２０２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とトリ
フェニルホスフィン（４１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を加え、さらに１時間攪
拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈
し、水（１００ｍＬ）で２回抽出した。水層を濃縮し、
無色粉末６７２ｍｇを得た。６５８ｍｇをＴＨＦ（１０
ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニ
ウム（１１．３ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を加えて１８
時間攪拌した。反応液を濃縮し、濃縮残さを０．０１Ｍ
炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（１００ｍＬ）
で希釈し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で２回洗浄し
た。水層を濃縮し、さらにエタノールで共沸濃縮して得
た残さを、ＤＥＡＥセルロース イオン交換カラムクロ
マトグラフィー（４０ｇ，２．４×２２ｃｍ，炭酸水素
イオン型）に付し、炭酸水素トリエチルアンモニウム緩
衝液（ｐＨ７．６，０．００１−０．３Ｍ リニアグラ
ジェント，１０００ｍＬ／１０００ｍＬ）流分より表題
化合物〔２０〕を得た。本化合物は、標品（Ａｕｓｔ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，４５，２０５−２２５記載
の方法により合成）とＨＰＬＣ分析により一致した。

【００８２】

【発明の効果】本発明の方法により、フォスフォアミダ
イトを用いたヌクレオチド合成において、従来の活性化
剤では活性が低いために収率が低下するといった反応上
の問題点や、吸湿性、爆発性、毒性あるいは溶解性に起
因する操作上の不便を解消し、工業的に有用な製造法を
提供できるようになった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｈ 19/067 Ｃ０７Ｈ 19/067 21/04 21/04 Ａ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヌクレオシド誘導体とフォスフォアミダイ
   ト誘導体とを縮合してヌクレオチドを製造する方法であ
   って、活性化剤として置換イミダゾール誘導体、置換ベ
   ンズイミダゾール誘導体あるいはそれらの塩を用いるこ
   とを特徴とするヌクレオチドの製造法。
2. 【請求項２】活性化剤が、置換イミダゾール誘導体の塩
   あるいは置換ベンズイミダゾール誘導体の塩である請求
   項１に記載の製造法。
3. 【請求項３】フォスフォアミダイト誘導体が、一般式
   〔１〕［化１］ 【化１】 （式中、Ｂは、核酸塩基またはその誘導体を表し、Ｒ１
   は、水素原子、ハロゲン原子、保護基で置換された水酸
   基または炭素数１から４のアルコキシ基を表し、Ｒ２
   は、水素原子または炭素数１から４のアルキル基を表
   し、Ｒ３は、水酸基の保護基を表し、ＸおよびＹは、そ
   れぞれ独立して、ハロゲン原子、ジアルキルアミノ基、
   アゾール基、保護基で置換された水酸基又は炭素数１か
   ら４のアルコキシ基を表し、Ｒ１がアルコキシ基で、か
   つＲ２がアルキル基の場合には、環を形成しても良い）
   で示される化合物である請求項１又は２に記載の製造
   法。
4. 【請求項４】ヌクレオシド誘導体が、一般式〔２〕［化
   ２］ 【化２】 （式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、前述と同義であり、Ｒ
   ４は、水酸基の保護基を表す。）で示される化合物であ
   る請求項１から請求項３の何れか一項に記載の製造法。
5. 【請求項５】置換イミダゾール誘導体が、一般式〔３〕
   ［化３］ 【化３】 （式中、Ｒ５は、水素原子、炭素数１から４のアルキル
   基あるいは置換または無置換のフェニル基を表し、Ｒ
   ６、Ｒ７およびＲ８は、独立してそれぞれ、水素原子、
   ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１から４のアルキル基
   あるいは置換または無置換のフェニル基を表す。）で示
   される化合物あるいはその塩であることを特徴とする請
   求項１から請求項４の何れか一項に記載の製造法。
6. 【請求項６】塩が、トリフルオロメタンスルホン酸、過
   塩素酸、テトラフルオロホウ酸あるいはトリフルオロ酢
   酸の塩であることを特徴とする請求項５に記載の製造
   法。
7. 【請求項７】置換ベンズイミダゾール誘導体が、一般式
   〔４〕［化４］ 【化４】 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前述と同義で
   あり、Ｒ９およびＲ１０は、独立してそれぞれ、水素原
   子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１から４のアルキ
   ル基あるいは置換または無置換のフェニル基を表す。）
   で示される化合物あるいはその塩であることを特徴とす
   る請求項１から４に記載の製造法。
8. 【請求項８】塩が、トリフルオロメタンスルホン酸、過
   塩素酸、テトラフルオロホウ酸あるいはトリフルオロ酢
   酸の塩であることを特徴とする請求項７に記載の製造
   法。
9. 【請求項９】一般式〔３〕［化５］ 【化５】 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、は前述と同義
   である。）で示される置換イミダゾール誘導体の塩。
10. 【請求項１０】一般式〔４〕［化６］ 【化６】 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０
    は、前述と同義である。）で示される置換ベンズイミダ
    ゾール誘導体の塩。