JPH01230597A

JPH01230597A - 新規なペプチド誘導体

Info

Publication number: JPH01230597A
Application number: JP64000815A
Authority: JP
Inventors: Michel Vincent; ミシエル　ビンセン; ジヨルジュ　ルモン; ジヤン　ルパグノル
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1985-08-05
Filing date: 1989-01-05
Publication date: 1989-09-14
Also published as: DK364786D0; NZ217079A; FR2585709A1; PT83145B; EP0217688B1; JPS6233198A; IE58541B1; AU6081286A; JPH0259160B2; US4725581A; EP0217688A1; FR2585709B1; GR862059B; PT83145A; ES2000128A6; CA1276397C; ATE56976T1; JPH0229680B2; DK364786A; IE862085L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はラクトンまたはシクロアミド構造を有する新規
なペプチド誘導体、その製造方法およびこれらの化合物
を含有する医薬組成物に関する。

シクロアミド構造を有する成る種の内因性トリペプチド
化合物、特に内分泌系作用（ＴＳ）−１およびプロラク
チンの分泌刺戟作用）および海馬におけるアセチル−コ
リンの遊離刺戟によって生じる中枢神経系に対する挙動
に対する作用（運動、警戒または記憶刺戟作用）を有す
るＴＲＨ（ピログルタミル−ヒスチジル−プロリンアミ
ド）が知られている。

しかしながら、Ｔ　ＲＨは有機体内において２〜５分で
代謝的に急速に不活性になる。

別種のペプチド化合物はフランス国特許第２゜１８７．
１５５号、同第２．２８７，９１６号、同第２．２６６
．５１５号および同第２．３４５゜４４８号に記載され
ており、これらの化合物ではそのピログルタミル基が別
の複素環状カルボン酸基、特に２−オキソテトラヒドロ
フラン−５−力ルボン酸、丁、２．５．６−チトラヒド
ロー２゜６−ジオキソ−ピリミジンー４−カルボン酸ま
たは２−オキソ−ピペリジン−６−カルボン酸により置
き換えられている。

そのプロリンアミド基が飽和二環状構造基で置き換えら
れている本発明の化合物は脳組織における環状ＡＭＰの
合成を刺戟し、従ってコリン作用性またはカテコールア
ミン作用性の中枢神経伝達能力を改善すると同時に組織
系または血漿系酵素に対する耐性を示す格別に重大な性
質を有する。

本発明はさらに特別にＦ記一般式Ｉに相当するラクトン
またはシクロアミド構造を有する新規な誘導体、そのＬ
ナンチオマーおよびジアステレオマー、およびまたその
医薬上で許容されうる酸による付加塩に関する：［式中Ａは２−オキソ−５−テトラヒドロフリル、２−
オキソ−５−ピロリジニル、２−オキソ−６−ピペリジ
ニルまたは２．６−シオキンー１．２゜３．６−テトラ
ヒドロ−４−ピリミジニル基を表わし；Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と一緒にな
って、ペルヒドロインドール、ベルヒドロイソインドー
ルと２−アザビシクロ［２，２゜２］オクタンとからな
る群から選ばれる飽和多環状構造基を表わし；Ｒ１は、場合によりその窒素原子の一つの位置に置換基
として１−４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基をあるいは２．４−ジニトロフェニル基を
有し一〇もよい（イミダゾール−４−イル）メチル基を
表し：Ｒ２およびＲ３は同一または異なることができ、それぞ
れ水素原子または１−４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わすか、あるいはこれらが結合している窒素原子
と一緒になって４−（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラ
ジニル基を表わす］。

医薬上で許容されうる酸の中では、非制限的例として、
塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ
酸、メタンスルボン酸および樟脳酸等をあげることがで
きる。

本発明はまた式■の誘導体の製造方法に関し、この方法
は式■ （式中８はこれが結合している窒素および炭素原子と一
緒になって式■の場合と同じ意味を有する）で表わされ
るアミノ酸化合物のアミン官能基を炭酸第３ブチルエス
テルの作用により第３ブトキシカルボニル基で保護して
、式■ （式中８は式■の場合と同じ意味を有する）で表わされ
る誘導体を生成させ：この生成物に次いでクロルギ酸エ
チルエステルおよび式ＩＶ（式中Ｒ２およびＲ３は式■
の場合と同じ意味を有する）で表わされるアミン化合物
をＯ〜−１５℃の温度で順次作用させて、式Ｖ（式中Ｂ、Ｒ２およびＲ３は式■の場合と同じ意味を有
する）で表ねさるアミド化合物を生成させ；この生成物
から次いで酢酸エチル中の気体状塩酸の作用によりまた
は三フッ化酢酸の作用により保護基を除去して式Ｖｌ（式中Ｂ、ＲおよびＲ３は式Ｉの場合と同じ意味を有す
る）で表わされる誘導体を生成させ；この生成物を式■ ｔＢｏｃ−ＮＨ−Ｃト１−Ｃ０ＯＨ（■　）Ｒ′１（式中Ｒ′１は［Ｎ−アルキル（Ｃ１−４）イミダゾー
ル−４−イルコメチル基またはその窒素原子の一つが２
．４−ジニトロフェニル基により一時的に保護されてい
る（イミダゾール−４−イル）メチル基を表わす）で表
わされる保護されているアミノ酸化合物とカップリング
させて、式■（式中Ｒ’、Ｒ，Ｒ３およびＢは前記と同
じ意味を有する）で表わされる誘導体を生成させ；次い
でこの生成物から前記したとおりにして保護基を除去し
て、式■ （式中Ｒ’、Ｒ，ＲおよびＢは前記と同じ息味を有する
）で表わされる誘導体を生成させ；この生成物を式ＸＡ−ＣＯＯＨ（Ｘ）（式中Ａは式Ｉの場合と同１．；意味を有する）で表わ
される誘導体と縮合させて（イ）式Ｔ′ （式中Ａ、Ｂ、ＲおよびＲ３は前記と同じ意味を有し、
モしてＲｎ　　は［Ｎ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ４〉イミダ
ゾール−４−イルコメチル基を表わす）で表わされる誘
導体を生成させ；この誘導体を所望により、医薬上で許
容されうる酸によりその付加塩に直接的に変換し、ある
いは先ずそのエナンチオマーまたはジアステレオマーに
変換し、次いで所望により、医薬上で許容されうる酸に
よりその付加塩に変換するか、あるいは（ロ）式Ｉ　ｎ［式中Ａ、Ｂ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有し
、そしてＲ’　１はその窒素原子の一つが２゜４−ジニ
トロフェニル基により保護されている（イミダゾール−
４−イル）メチル基を表わす］で表わされる誘導体を生
成させ、この誘導体から（式Ａ、８．Ｒおよび１（３は
前記窓れの意味を有する）で表わされる誘導体を生成さ
せ、次いで所望により、この生成物を医薬上で許容され
うる醒によりその付加塩に変換するか、あるいはその異
性体に分離し、必要に応じて、医薬上で許容されうる酸
により塩に変換する：ことを特徴とする方法である。

式Ｉの化合物は式Ｉ’、Ｉ”および１′″の化合物の全
部を表わす。

式Ｉの化合物は動物に対して有用な薬理学的性質を有す
る：すなわちこれらの化合物はＡＭＰｃの脳内含有鎖を
増加させ、およびベンドパルビタールにより誘発される
睡眠を阻害する。この睡眠の阻害はコリンの取り込みに
対する作用を特に反映している。

さらにまた、式Ｉの化合物はカテコールアミン作用性神
経伝達経路に対し刺戟作用を有する。これはこれらの化
合物がマウスにおけるヨヒンビンの毒性、無背随ラット
にお【プるノルアドレナリンからの血圧上昇ピークおよ
びマウスにおける探索行動の増大をもたらすことにより
示される。

老化によるＡＭｐＣ含有量の減少おＪ：びコリン作用性
およびカテコールアミン作用性神経伝達の減少された効
率はヒトにおいて老化性健忘障害および老人性痴呆症に
関連している。

従って、本発明の化合物は代謝障害を矯正するとともに
、神経伝達を刺戟し、たとえばＡＭｐＣ含有率を回復さ
せることから、これらの化合物は中枢神経系障害（たと
えば、意識障害、言語障害、昏睡、自閉症、運動過剰症
、分裂言語症状、うつ病、パーキンソン病等々）の処置
に、および正常または病的老化に関連する障害（たとえ
ば老人性痴呆症、アルツマイヤー氏病）の処置に治療的
に有用である。

本発明はまた活性成分として式Ｉの化合物またはその医
薬上で許容されうる酸による付加塩の一種の少なくとも
一種をそれ自体だけで、または−種または二種以上の不
活性の非毒性賦形剤あるいはベヒクルと組合せて含有す
る医薬組成物に関する。

本発明による医薬組成物の中で、非経腸、経口または直
腸投与に適するもの、特に注射用または飲料用製剤、錠
剤、ゼラチン被覆丸剤、カプセル、糖衣錠、サチット、
座薬等々をあげることができる。

薬用惜は患者の年令および体重、投与経路および障害の
種類によって変わり、１回投与当り１〜２００ｑの範囲
であることができ、このような投与量は１日２〜５０与
えることができる。

法例は本発明を説明するものであって、本発明をいづれ
の点でも制限するものではない。

原料物質は文献から既知であるか、または類似の方法で
製造できる。

記載されている融点はミクローコフラー技法により測定
する。プロトン核磁気共鳴スペクトルは溶剤としてＤ２
０をおよび内部標準としてＴＭＳを使用して５ＱＨＨ２
で記録した。溶剤がＤ２０でない場合には、その種類を
記載する。

以下の例のうち、例１〜７．９〜１１．１５〜２］が本
発明の実施例である。

例　　１簡潔ニするために、基（２８−３ａＳ−７ａＳ）−２−
カルボニル−ペルヒドロインドールは（Ｓ）ＰＨＩで示
す。

工程Ａ：ｔＢｏｃ−（Ｓ）ＰＨＩ−Ｏｆ−１、すなわち
（２８，３ａ８．７ａＳ）−１−第３ブトキシカルボニ
ル）−２−ベルヒドロインドールカルボン丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　２　　
３　　（　　１　　６　　）　　１　　６　　７　　７
　　〜１６８０頁（１９８２年）に従って得られた（Ｓ
）ＰＨＩ−ＯＨ　　０．０３モルをジオキサン６０ａ１
と水３０−との混合物に溶解し、溶液を０℃に冷却させ
、Ｎ水酸化ナトリウム７０ｄを加え、次いでジオキサン
１５〇−中のジ−第３ブチル炭酸エステル０．０３モル
の溶液を１滴づつ加える。

全体をＯ℃〜５℃の温度で３０分間、次いで室温で２時
間攪拌する。溶媒を減圧下に魚介さける。

残留物をクエン酸で０１４４に酸性にした水中に取り入
れ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナト
リウムの１０％強度水溶液で洗浄し、無水ｉ酸カルシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮する。残
留物をｎ−ペンタン中で結晶化させ、吸引濾取し、次い
で乾燥させる。

ｔＢｏｃ−　（Ｓ）ＰＨ　Ｉ−ＯＨが得られる；融点＝
１３４°　；収率：８２．５％ＩＲスペクトル特性： υＯＨ＝２４００〜３２００ａｗ−１ υＣｏ　（ｆｆｌ）　＝１　７５０１−１υＣｏ　（−
Ｎ−Ｃｏ−）　＝　１　６３０ｃｍ−’工程Ｂ　：　（
Ｓ）ｔＢｏｃ−　（Ｓ）ＰＨ　Ｉ−ＮＨ２新しく蒸留し
たクロルギ酸エチルエステル２、１０ａｅ（０．０２２
モル）を塩添加氷−浴中で冷却させた（温度−一１０℃
）テトラヒドロフラン２５ｄ中の（Ｓ）ｔＢｏｃ−　（
Ｓ）ＰＨ　１　−０１−１５．４ｇ（０．０２モル）の
溶液に加える。

沈殿が生じ、全体を一１０℃で１５分間さらに攪痒し、
次いで濃アンモニア３．８４ａｄ！（０．０５７モル）
を同一温度で加え、全体をさらに３０分間攪拌し、次い
で室温に戻す。溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をｐ
Ｈ４のクエン酸水溶液中に取り入れ、酸性水性相を酢酸
エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で
、次いで水で洗浄し、無水Ｉａ耐酸カルシウム上乾燥さ
せ、濾過し、次いで減圧下に濃縮する。残留物をｎ−ペ
ンタン中で結晶化させ、吸引濾取し、次いで乾燥させる
。ｔＢｏｃ−　（Ｓ）ＰＨ　（−ＮＨ２が得られる：融
点＝１６３℃：収率＝７５．４％。

元素分析：０％　　　　８％　　　　Ｎ％計算ｆｉｌ：６２．６６　　　９．０１　　１０．４３
実測１ｉ！ｌ：６２．８７　　　９．０２　　１０．５
３ＩＲスペクトル特性： υＮＨ２アミド＝３３００〜３５２０ｃ１１υＣＯカル
ボネートおよびアミドＩ＝１６８０Ｃａ＋−’ υｃＯ７ミドＩＩ＝１　５７０ｏｎ−’工程Ｃ　：　（
Ｓ）ＰＨ１−ＮＨ２無水酢酸エチル１５０ｄ中の（Ｓ）ｔＢｏｃ−（Ｓ）Ｐ
ＨＩ　　ＮＨ２　３ｇ（０．０１　１　１モル）の溶液
を塩化水素ガスで飽和し、ｖ温で１２時間放置し、吸引
濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥させる。（Ｓ
）ＰＨ　Ｉ−Ｎ）−１２・ＨＣＩが９８％の収率で得ら
れる。

ＺＩＪＬ立豆ユＣ％　　　　　　　　　１１　％　　　　　　Ｎ　％　
　　　　　　　　Ｃ１％計算値：　５２．８　　８．３
７　　１３．６８　　１７．３１実測値：　５３．１２
　　８．５０　　１３．８９　　１７．２０ＩＲスペク
トル特性：１ＪＮＨ２←（７ミド）＝２２００〜３３００ａυＣＯ
アミド（ｉ）＝１６８５α−１ υｃｏアミド（ＩＩ）＝１５８０〜１６３０ｃｍ−’工
程Ｄ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈ＋　Ｓ
　　（Ｓ）　Ｐ　ＨＩ　　ＮＨ２−１に０ＮＩＧおよび
Ｉｔ、　ＧＥＩＧＥＩｔの液相ペプチドカップリング法
（ＤＣＣ／１１０ＢＴ）［Ｂｅｒ、１０３．７８８頁（
１９７０年）］および溶媒としてジメチルホルムアミド
を使用して、前記工程で得られた（Ｓ）ＰＨＩ−ＮＨ，
，０，０１２８モルおよびｔＢｏｃ−（Ｓ）（２，４ジ
ニトロフエニル）ヒスチジン、すなわちｔＢｏｃ−（Ｓ
）（２，４ＤＮＰ）−Ｈｉｓｏ、０１２８モルからｔＢ
ｏｃ（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）　Ｈｉ　ｓ−（Ｓ）ＰＨＩ
−ＮＨ２を８５％の収率で得る。

この生成物はシリカカラム上で溶出液として塩化メチレ
ン／メタノール（９５１５）を用いるクロマトグラフィ
により精製する。分析値が一致する生成物２ｇが得られ
る。

ＩＲスペクトル特性：ＮＨ，ＮＨｏ　：　３１００〜３３２０ｃＩＡ−’に数
個の吸収帯ＣＯアミドエ、アミドＩＩ、Ｃ＝Ｎ　：　１５４０〜１
７１０α−１に数個の吸収帯工程Ｅ　：　（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）ｌ−１ｔ　ｓ−（
Ｓ）Ｐ）−１１−ＮＨ２・ＨＣＩ前工程で得られた生成物から工程Ｃに記載の塩化水素−
酢酸エチルにより保護基を除去する。

ｔＢｏｃ　（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉ　ｓ−（Ｓ）Ｐ
ＨＩ−ＮＨ２３，５ｇ（０，００６４７モル）から（Ｓ
）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉ　ｓ−（Ｓ）ＰＨＩ−ＮＨ２の
塩酸塩３．４ｇが得られる。

ＩＲスペクトル　性： υＮＨ，ＮＨ＝３５８０〜２２００α−１＋Ｌ）Ｃｏアミド（Ｉ）−１６９０ｃｍ−’υＣＯアミド
（Ｉ［）　−１５４０ｃｍ−’υｃｏ三級アミド：１６
４０ｃｍ−’ 工程Ｆ：　（Ｓ）ＰＶｒｏＧｌｕ−（Ｓ）（２，４Ｄ　
Ｎ　Ｐ　）　Ｈｉ　Ｓ　　（Ｓ　）　Ｐ　ＨＩ　　Ｎ　
Ｈ２工程りに記載されている液相ペプチドカップリング
法（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）を用いて、（Ｓ）ピログルタミ
ン酸、すなわち（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−ＯＨＯ，０
０５５モルおよび前工程で得られた（Ｓ）　（２，４Ｄ
ＮＰ）　Ｈｉ　ｓ　−（Ｓ）　ＰＨｌ−Ｎ１−Ｌ２０．
００５５モルから得られる。慣用の！２！ｌ置の後に粗
生成物をシリカゲル上で溶出液として塩化メチレンとメ
タノールとの８５／１５混合物を用いてクロマトグラフ
ィ処理し、所望の°生成物１ｇを３４．２％の収率で採
取する。

０．８〜２．５Ｄ１１ｍ　：　１５Ｈ（ＣＨおよびＣＨ
２）２．５〜５ｐｐＩＩｌ：　６Ｈ（ＣＯおよびＯＮに
対してのＣＨ、イミダゾールに対してαのＣＨ２）６．
７および７．５〜８．５ｐｐｍ　：４８交換可能（Ｎ　
ＨおよびＮＨ２）７．３〜８．ｌｐｐｍ　：　２Ｈ（ＣＨイミダゾール）
７．９〜８．７および８．９ｐｐｍ　：３Ｈ芳香族性工
程Ｇ　：　（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　Ｉ　ｕ−（Ｓ）Ｉ」ｉ　
５−（Ｓ）ＰＨＩ−ＮＨ２Ｒ，Ｆ、　ＮｕｔｔＳＦ、　ＩＩ４．　ｔｌｏｌｌｙ他
によりＪ、　Ｒｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　２４１．６９２〜６９８頁（１９８１年）
に記載された保護基の除去方法を使用する。前工程で得
られたトリペプチド化合物１ｇ（０，００１７モル）を無水ジメチルホルムアミド１０
ｄに溶解し、窒素雰囲気下に２−メルカプトエタノール
ｌＩＩ！（０，０１４モル）とともに１４時間攪拌し、
溶媒を減圧下に蒸発させ、黄色残留物をシリカのカラム
で溶出液としてアセ１ンと水との混合物（９０／１０）
を用いてクロマトグラフィ処理した後に、標題の生成物
が得られる。

得られた精製生成物を水に取り入れ、ミクロフィルター
上で濾過し、次いで凍結乾燥させる。

（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）Ｈｉ　ｓ−（Ｓ）Ｐ
Ｉ−ＩＩ−ＮＨ２３２５■（収率：４６．５％）が得ら
れる。

−について　−：０％　　　　　　Ｎ％　　　　　　Ｎ％計算値：５７．
６７　　６．７７　２０．１７実測値：５７．４６　　
６．４６　２０．０２］４層クロマトグラフィはアセト
ン／水（８０／２０）系で単一のスポットの生成物を示
す；これはボーリイ（ＰＡＵＬＹ　）試薬により展開さ
せることができる。

例　　２（Ｓ）　Ｂ　ｌ　ｃ　−（Ｓ）　Ｈｉ　ｓ　−（Ｓ）　
ＰＨＩ　−ＮＨ２１１ｉ！２（すなわち２−オキソテトラヒドロフラン−
５−カルボン酸）、すなわち（Ｓ）　Ｂ　ｌ　ｃ−ＯＨ
［この化合物はＯ，ＬｅｒＶｉｎｋａおよびり、　ｔｌ
ｕｂによるＣｏ１ｔ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃ
ｏｍ＋ｎ、、１ユ、２９２７頁（１９６８年）に従い製
造される］を用いて、同一方法に従い順次下記の化合物
が得られる：工程Ｆ　：　（Ｓ）Ｂ　ｌ　ｃ−（Ｓ）（
２，４ＤＮＰ）Ｈｉ　　　ｓ　　　　　　（Ｓ）　　　
ＰＨ［ＮＨ２（１！２　　率　　：６５％）工程Ｇ：　（Ｓ）Ｂｌｃ−（Ｓ））−１ｉｓ−（Ｓ）Ｐ
Ｈ１−ＮＨ２（収率：２９％）、生成物は凍結乾燥させ
る。

ＩＲスペクトル特性： υ　Ｎ　Ｆ＋、　　　ＮＨ、ＯＨ（Ｈ２０）　　＝２５
００　〜３６００ｃｍ−’ １、）Ｃｏラクトン：１７８０ｃｙ−’υＣＯアミド（
Ｉ）および（ＩＩ＞＝１６３０〜１６８０および１５３
０ｃＩＲ−１ｏ％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％計算値：５７．５４　　６．５１　１６．７７実測値：
５７．６３　　６．２７　１６．７９例　　３（３）　ｌ−１ｏｍｏｐｙ１−１ｏ　１　ｕ　−（Ｓ）
　Ｉ−（ｉ　５−（Ｓ）、７ＰＨｔ−ＮＨ２例１の工程Ｆにお１プる（Ｓ）ＰｈｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−
ＯＨの代りにホモピログルタミン！（２−オキソピペリ
ジン−６−カルボン酸）すなわち（Ｓ）Ｈｏｍｏｐｙｒ
ｏＧ　ｌ　ｕ−ＯＨ［この化合物はＪ、　Ｐ、　Ｇｒｅ
ｅｎｓｔｅｉｎ、　Ｓ、　Ｈ，８ｉｒｎｂａｕｍによる
Ｊ、＾、Ｃ１Ｓ、７５．１９９４頁（１９５３年）に従
い製造される］を使用して、同一方法で順次下記の化合
物が得られる： ■程Ｆ：ＨｏｍｏｐｙｒｏＧＩｕ−（Ｓ）（２゜４ＤＮ
Ｐ）Ｈｉ　ｓ−（Ｓ）ＰＨＩ　−ＮＨ２（定母的収率）工程Ｇ　：　（Ｓ）ＨｏｍｏｐｙｒｏＧ　Ｉ　ＬＪ−（
Ｓ）Ｈｉ　ｓ　　（Ｓ　）　Ｐ　ＨＩ　　Ｎ　Ｈ２（収
率：１４．４％）：生成物は凍結乾燥させる。

スペクトル特性：ＩＲ： υＮＨ，ＮＨ２，ＯＨ（Ｈ２Ｏ）＝３０００〜３６００
Ｇ−１ υＣｏ（ラクトン、−級アミド、アミド（Ｉ）１広い吸
収帯１６２０〜１６８０Ｇ−１ υＣＯ（アミド（ＩＩ）　）　＝　１５５０ｃＩＩ＋−
’ＮＭＲ：１〜２．６ｐｐｍ　：　１７Ｈ（広いシグナル）（ＣＨ
，、およびＣＨ）３ｐＤｍ　：　２Ｈ（−＋’ミダゾールに対してαのＣ
Ｈ２）３、９〜５ｐｐｍ　：　４Ｈ（ＧＯおよびＣＮに
対してαのＣＨ）７〜７．　ｙｐｐｆｆｉ　：　２Ｈ（イミダゾール）例
　　４オロチル−（Ｓ）　Ｈｉ　ｓ　−（Ｓ）　ＰＨＩ　−Ｎ
Ｈ２例１の工程Ｆにおける（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−ＯＨ
の代りにオロチン酸く市販製品）を使用して、同一方法
により下記の化合物を順次前る：工程Ｆニオロチルー（
Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉ　ｓ−（Ｓ）　ＰＨ［−Ｎｌ
−１２（収率：９６．２％）工程ＧニオＯチル−（Ｓ）　Ｈｉ　ｓ　−（Ｓ）　ＰＨ
１−ＮＨ２（収率：１３％）；生成物は凍結乾燥させる
。

１　Ｒ：ｕＮｌ−１、ＮＨ：　２４００〜３６００ｃｍ−’υＣ
Ｏ、アミド（Ｉ）、アミド（ｎ）ウラシル：１５５０〜
１７３０ｃｍ−’ ＮＭＲ：１〜２．３１）ｌ）ｌ　：　１１　Ｈ（Ｃ，Ｈ２および
ＣＨ）３、１ｐｌ）Ｉｌｌ　：　２Ｈ（イミダゾールに
対してαのＣＨ２）４〜５ｐｐｍ　：　３Ｈ（ＣＯおよびＣＮに対してαの
ＣＨ）６．１Ｄｐ偽：　１１−１　（オロチルのＣＨ）７．２
〜８．２ｐｕ＋　：　２Ｈ（イミダゾール）例　５基（Ｓ）３−カルボニル−２−アザビシクロ［２，２，
２］；ｔクタンは以後（Ｓ）ＡＢＯ１’示す。

例１の工程りにおける（Ｓ）ＰＨＩ−ＮＨ２の代りに（
Ｓ）ＡＢＯ−Ｎｌ−１２［この化合物はヨーロッパ特許
第５１０２０号に２叔の（Ｓ）ＡＢＯ−ＯＨから工程Ａ
、Ｂ、Ｃにおけるようにして製造される］を使用して、
同一方法で下記の化合物が得られる：工程Ｄ　：　ｔＢｏｃ　（２，４ＯＮＰ）Ｈｉ　ｓ−（
Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：８４％）工程Ｅ：　（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＡＢ
Ｏ−ＮＨ２・ｌ−１ｃＩ（収率：８０％）工程Ｆ：　（
Ｓ）ＰｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉ　ｓ
−（Ｓ）ＡＢＯ− ＮＨ２（収率：６９％）工程Ｇ　：　（Ｓ）　ＰＶｒｏＧ　Ｉ　ｕ　−（Ｓ）　
Ｈｉ　ｓ　−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：２４％）生
成物は化学量論的量の０．１Ｎ塩酸の存在下に凍結乾燥
させることによりその塩酸塩に変換する。

元素分析１１２０２．９％について補正）：０％　　　
　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　　　０１％計算値：　５１．
９９　　６．２０　　１９．１４　　　８．０７実測値
：　５１．９１　　６．５０　　１８．６０　　　８．
０５スペクトル特性：ＩＲ：２３００〜３６０堤１１ υＣＯアミド（Ｉ）およびラクタム：　１５３０〜１５
７０ａ＊−’ υｃｏアミド（ＩＩ）：　１５３０ａＭ−’ＮＭＲ：１．５〜２．６ｐｐｍ　：　１３Ｈ（ＣＨ，、、ＣＨ）
３、２＋ｏ＋ｍ　：　２Ｈ（イミダゾールに対してαの
ＣＨ２）４〜５．５ｐｐｓ　：４Ｈ＜ＧｏおよびＣＮに対してα
のＣＨ）７．４および８．７ｏｐｍ　：　２Ｈ（イミダゾール）
Ａ６オロチルー（Ｓ）　Ｈｉ　ｓ　−（Ｓ）　ＡＢＯ−ＮＨ
２例５の工程Ｆにおける（Ｓ）ピログルタミン酸の代りに
オロチン酸を使用して、同一方法で順次、下記の化合物
が得られる：゛　工程Ｅ：オロチル（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉ　５
−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：４３％）■程Ｇ：オロ
チル（Ｓ）　Ｈｉ　ｓ　−（Ｓ）　ＡＢＯ−ＮＨ２（収
率：５７％）この生成物は化学量論的量の０．１Ｎ　　１−ｔｃＩを
用いて凍結乾燥することによりその塩Ｍ塩に変換する。

ＮＭＲスペクトル特性：１．４〜２．ｌｕ＋　：　９１−１　（ＣＨおよびＣＨ
２）３、３ｐｐｍ　：　２Ｈ（イミダゾールに対してα
のＣＨ２）３．８〜５．５Ｄｌ）ｌ　：　４８　（ＧＯおよびＣＮ
に対してαのＣＨ）６．２ＤＤＮ：ＩＨ（オロチル）７、４〜８．７ＤＩ）ＩＩ　：　２Ｈ（イミダゾール）
７ａ層クロマトグラフィはボーリイ試薬で展開できる単
一のスポットの生成物を示す［アセトン／水（９０／１
０）］。

例　　７（Ｓ）　ＨｏｍｏｐｙｒｏＧ　ｌ　ｕ　−（Ｓ）　Ｈｉ
　５−（Ｓ）ΔＢ　Ｏ−Ｎ　Ｈ２例５の工程Ｆにおける（Ｓ）ピログルタミン酸の代りに
、（Ｓ）ホモピログルタミン酸を使用して、同一方法で
順次、下記の化合物が得られる二工程Ｆ　：　（Ｓ）Ｈ
ｏｍｏｐｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈ
ｉ　ｓ　−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：１５％）工程Ｇ：　（Ｓ）ＨｏｍｏｐｙｒｏＧｌｕ−（Ｓ）Ｈｉ
　ｓ　　（Ｓ）　ＡＢＯＮＨ２（収率：５３％〉　；生
成物は凍結乾燥させる。

０％　　　　８％　　　　Ｎ％計算値：５７．６８　　６．７７　２０．７７実測値：
５７．７４　　６．５２　１９．６５スペクトル特性：ＩＲ： υＮ）Ｉ、０）１　（Ｈ２Ｏ）：　２６００〜３７００
ＣｒＲ−’ υＣｏ（ラクタム−アミドＩ、ＩＩ、−級アミド、三級
アミド）　：　１６００〜１７００ｃｒｔｒ−’ＮＭＲ
：１　、　３〜２．　　５ＤＤｎ　　　：　　１　５Ｈ（
ＣＨ２Ｃト（）３、０ｐｐｍ　：　２］−１　（イミダ
ゾールに対するＣＨ２）３、８〜５．３１）Ｉ）ｍ　：
　４１−１　（ＣｏおよびＣＮに対する）７．１〜７．７ｐｐｍ　：　２Ｈ（イミダゾール）例　
　８（Ｓ）　ＰＶｒｏＧ　ｌ　ｕ　−（Ｓ）　ＮＶａ　−（
Ｓ）ＰＨＩ−ＮＨ２例１の工程りにおけるｔＢｏｃ（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）
Ｈｉ　ｓの代りにｔＢｏｃ（Ｓ）ノルバリン、すなわち
ｔＢｏｃ　（Ｓ）ＮＶａを使用して、同一方法で順次、
下記の化合物が得られる：工程Ｄ　：　ｔＢｏｃ　（Ｓ
）ＮＶａ−（Ｓ）ＰＨＩ−ＮＨ２（収率：８９．７％）工程Ｅ　：　（Ｓ　）　Ｎ　Ｖ　ａ　　（Ｓ　）　Ｐ　
ＨＩ　　Ｎ　Ｈ２（定分的収率） ■程Ｆ　：　（Ｓ）（Ｚ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）
ＮＶａ−（Ｓ）ＰＨＩ−ＮＨ２（収率：５４％）工程Ｇ　：　（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　Ｉ　ｕ−（Ｓ）ＮＶａ
−（Ｓ）ＰＨＩ−ＮＨ２（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ基は炭素上パラジウムの存在
下にエタノール中で接触水素添加することにより脱保″
ｆＩ基化する。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た後に、得られた無色樹脂状物を蒸留水中に取り入れ、
濾過し、次いで凍結乾燥させ、所望の生成物を定伍的収
率で得る。

元素分析（水４．６％について補正）：０％　　　　８
％　　　　Ｎ％計算値：６０，２９　　７．９８　１４．８０実測値＋
６０．０１　　７．６７　１４．７６スペクトル特性：ｌＲ： υＣＯアミド（Ｉ）：１６８０〜１６３０ｃ＃Ｉ−１υ
アミド（ＩＩ＞　：　１５５０ｃａ＋−１υＣＯアミド
（ＩＩ）：　１５５０ｃｍ’０、　　　（ｌｐｍ　　　
：　　３Ｈ（Ｃト１３　　）１〜２．５１）ＤＯＩ　　
：１６Ｈ（ＣＨ、ＣＨ）２Ｈ（ＮＧＯ−ＣＩ−１２＞４、１Ｄｌ）１＋１　：　１Ｈ（Ｃｏ−Ｎに対してαの
ＣＨ２）４．５＋ｏ＋ｍ　：　３Ｈ（Ｃｏ、Ｃｆｌ：対
し、Ｔα（７）ＣＨ）５、４ｐｐｍ　：　１　Ｈ交換可
能７１）ＩＪ：３Ｈ交換可能２］．５［α］　　　＝７３．２’（水２．７％について補正し
た数値、同時的に滴定）例　　９（Ｓ）ｐｙｒｏａ　ｌ　ｕ−（Ｓ）（１−メチルＨｉ　
ｓ　）　　　（Ｓ　）　Ｐ　ＨＩ　　Ｎ　Ｈ２例１の工
程りにおけるｔＢｏｃ　（２，４ＤＮＰ）Ｈｉｓの代り
にｔ３ｏｃ　（１−メチルＨｉｓ）を使用して、同一方
法で順次、下記の化合物が得られる：工程Ｄ　：　　（Ｓ）ｔＢｏｃ　（１−メチルトＩｉｓ
）−（Ｓ）Ｐｉ−１１−ＮＨ２（収率：８３％）工程Ｅ
：　（Ｓ）（１−メチルＨｉｓ）−（Ｓ）ＰＨＩ−ＮＨ
２（定量的収率） ■程Ｆ　：　　（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）（１
−メチルトｌ　ｉ　Ｓ　）　　　（Ｓ　）　Ｐ　ＨＩ　
　Ｎ　Ｈ２（収率：３０％）ＩＲスペクトル　−： υＮＨ：　３６００〜３１００α−１ υＣＯ（ラクタム）　：　１６８５ｃＩＲ−１υアミド
Ｉ　：　１６３０ｃｍ＋−’ υアミドＩＩ：１５４５ｃｍ＋−’ 例１０（Ｓ）ＰｙｒｏＧＩｕ−（Ｓ）（３−メチルＨｉｓ）　
　　−（Ｓ）ＰＨＩ−Ｎ　　ト１２前記例でｔＢｏｃ　
（１−メチルＩ−１ｉ　Ｓ　）の代りにｔ３ｏｓ　（３
−メチルＨｉｓ）を使用して、同一方法で順次下記の化
合物が得られる：■工程　：　（Ｓ）ｔＢｏｃ　（３−
メチルｌ−１ｉｓ）−（Ｓ）ＰＨ［−ＮＨ２（収率：８
０％）工程Ｅ：　（Ｓ）（３−メチルＨｉｓ）−＜５）
ＰＨＩ−ＮＨ２（定量的収率）工程Ｆ　：　（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）（３−
メチルトＩ　ｉ　ｓ　）　　　（Ｓ　）　Ｐ　ＨＩ　　
Ｎ　Ｈ２（収率：３０％）元素分析（水３．２％について補正）０％　　　　１」％　　　　Ｎ％計算値：５８．５８　　７．０８　１９．５２実測伯：
５８．８２　　６．９３　１８．４９Ｃ＃Ｉ υｃｏ（ラクタム）　：　１６９０Ｃａ＋−’υアミド
（Ｉ　）　：　１６４０Ｃｉ−’υアミド（Ｉｆ）　：
　１５５０ｃｍ−１例１１（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）Ｈｉ　ｓ−（Ｓ）Ｐ
ＨＩ−ＭｅＰ　ｉ　ｐ例１の工程Ｂにおけるアンモニアの代りに、化学問論的
最の４−メチルビペラジン、すなわちＭｅＰｉｐ−Ｈを
使用して、同一方法で順次下記の化合物が得られる：工程Ｂ　：　ｔＢｏｃ　−（Ｓ）　ＰＨＩ−ＭｅＰ　ｉ
　ｐ（収率：４８％）工程Ｃ：　（Ｓ）　ＰＨＩ−ＭｅＰ　ｔ　ｐ　（収率：
９０％） ■程Ｄ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）（２，４ＯＮＰ）Ｈｉ　
ｓ−（Ｓ）　ＰＨＩ−ＭｅＰ　ｉ　ｏ　（収率：８４％
）ＩＮＥ　：　（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉ　ｓ−（Ｓ）
ＰＨｌ−ＭｅＰ　ｉ　ｐ（定ｍ的収率）工程Ｆ：　（Ｓ
）ＰｙｒｏＧＩｕ−（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）　　　ト１
　　ｉ　　ｓ　　−（Ｓ）　　　ＰＨ１−ＭｅＰ　ｉ　
ｐ（収率：３２％）工程Ｇ　：　（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）Ｈｉ　
５−（Ｓ）　ＰＨＩ−ＭｅＰ　ｉ　ｐ　（収率：４７％
）元素分析（水６．３％について補正）：０％　　　　Ｈ
％　　　　Ｎ％１ｔｆｌｒａ：６０．１０　　７．４６　１９．６２実
測値：５８．２３　　６．９６　１９．２４スペクトル
特性：ＩＲ； υ　ＮＨ：３５００　〜２４００　　Ｃ屑　−１υＣｏ
（ラクタム）：１７００α−１ υＣｏ（アミド）　：　１６８Ｃ）〜１６００Ｃｓ＋−
１１〜５ｐｐｍ＋　　＋　３２８　（ＣＨ，ＣＨ２，Ｃ
Ｈ３）：広いシグナル６、８５１）Ｄｓ　：　１Ｈ（シングレット；イミダゾ
ール：炭素鎖に対してαのＣＨ）７．５２ｐＤｌ　：ＩＨ（シングレット；イミダゾール
：２個の窒素原子に対してαのＣＨ）７．５〜８．２ｐｐｍ　＋　３Ｈ（Ｎ）Ｉ、交換可能）
例１２（Ｓ）ＰＶｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）ＰＨ
Ｉ−Ｍａｒ例１の工程Ｂにおけるアンモニアの代りに、計算量のモ
ルホリン（Ｍａｒ−Ｈ）を使用し、および例１の工程り
にＪ３けるｔ１３ｏｃ　（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉｓ
の代りに、ｔＢｏｃ　（Ｓ）ロイシン、すなわちｔＢｏ
ｃ　（Ｓ）ｌｅｕを使用して、同一方法で順次下記の化
合物が得られる：工程Ｂ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）ＰＨＩ
−Ｍａｒ　（収率：８１％） ■程Ｃ：　（Ｓ）ＰＨＩ−Ｍａｒ　（定ｆｆｉ的１［１
）工程Ｄ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）ＰＨ１
−１ｙｊｏｒ（収率：８０％）工程Ｅ　：　（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）ＰＨｌ−Ｍａｒ（定
量的収率）工程Ｆ　：　（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）Ｌｅｕ
−（Ｓ）ＰＨＩ−Ｍｏｒ（収率：３５％）元素分析（水
３．５％について補正）Ｃ％　　　　　　　　　　　　　ト（％　　　　　　　
　　　　　　Ｎ　％計算値：６２．３１　　８．２８　
１２．１１実測値：６１．９５　　７．８０　１１．９
５スペクトル特性：ＩＲ：Ｌ）（Ｃ＝Ｏ）（ラクタム）　：　１７００ｃｔｘ−’
υ（Ｃ＝Ｏ）（アミド）：１６５０〜１６２００ｍ０、９ｐｐｍ　　：　６Ｈ：ダブルーツ１−（２ＣＨ３
）１〜３ｐｐｍ　：　１８１−１　；広いシグナル（Ｃ
Ｈ。

ＣＨ２〉３〜４．２ｐＩ）ＩＩＩ　：　９Ｈ：広いシグナ／Ｌ、
（ＣＨ。

０Ｈ２）（Ｐｌ（［からモルホリン１Ｈ；窒素原子に対してα）４、０〜５．５１）ｌ）ｍ　：　３Ｈ：広いシグナル（
ＣＩ−（＞（Ｃ＝Ｏに対してα）７、４〜８．　ｏｐＤｍ　：　２Ｈ：広いシグナル（Ｎ
　ｌ−１交換可能）例１３（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）ＮＶａ−（Ｓ）ＰＨ
Ｉ−Ｎ　（Ｃ２Ｈ５）２例１０工程Ｂにおけるアンモニアの代りに、計算量のジ
エチルアミンを使用し、および例１の工程Ｂにおけるｔ
Ｂｏｃ−（Ｓ）（２，４ＤＮＰ））−１ｉｓの代りにｔ
ＢＯｃ　（Ｓ）ノルバリン、寸なわちｔｓｏｃ　（Ｓ）
ＮＶａを使用して、同一方法で順次、下記の化合物が得
られる：工　Ｐｊ！Ｂ　　：　　　ｔＢＯｃ−（Ｓ）　　　Ｐ　
　ト１ｌ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　（収率：９６％）工程Ｃ：　（Ｓ）ＰＨＩ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　（定量的
収率） ■程Ｄ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）ＮＶａ−（Ｓ）ＰＨ１−
Ｎ　（Ｃ２Ｈ５）２　　（収率；６２％）工程Ｅ　：　
（Ｓ）ＮＶａ−（Ｓ）ＰＨＩ−Ｎ（Ｃ１−１）（定量的
収率）工程Ｇ　：　（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　Ｉ　ｕ−（Ｓ）ＮＶａ
−（Ｓ）ＰＩ−１１−Ｎ　（Ｃ２］−（５＞２　（収率
：４２％）元素分析〈水１．８％について補正）：０％　　　　１
％　　　　Ｎ％計算値：６３．５６　　　ｇ、ｓｌ　１２．８つ実測値
：６３．７５　　　Ｂ、６３　１２．７８スペクトル特
性：ｌＲ； υＮ　ＨおよびＯＨ（Ｈ２Ｏ）：　３７００〜２３００
ＣＩＲ−’ υＣ＝０　（ラクタムおよびアミド）：１７００〜１６
００ＣｒＲ−’ υＣ＝Ｏ＜アミドＩＩ）：　１５４０ｎ−’０、９ｐｐ
ｍ　：　３Ｈ（ＣＨ、ＮＶａ　ｌ　）１・２ｐｐｍ　：
　６Ｈ（２ＣＨ・２ＣＨ３−ワ」）１　、６ＤＤｍ　：
　１６Ｈ（ＣＨ２）２、３ＤＩ）ＩＲ：　３Ｈ（Ｃｏｔ
、：対してαのＣＨ２、窒素原子に対してβのピロリド
ンＣｌ−１，ＰＨ１）３、１ｐｎ＋　：４Ｈ（２ＣＩ−１、２ＣＨ２−ＣＨ３
）４、１ｐｐＩＩｌ：　１Ｈ（窒素原子に対しＴ（２（
７）ＣＨ。

ＰＨ１）４゜７ＤＤＩＩｌ：　３Ｈ（ＣＯニ対してαのｃＨ）７
．４ｐｐｍ　：　２Ｈ（ＮＨ交換可能）例１４（Ｓ）ｐｙｒｏＧｌ　ｕ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）ＰＨＩ
Ｑ−ＮＨ２例１ｆ７）工程Ａｌｌする（Ｓ）ＰＨｌ−ＯＨの代りに
（Ｓ）ベルヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、すな
わち（Ｓ）ＰＨＩＱ−ＯＨをおよび例１の工程りにおけ
るｔＢｏｃ　（２，４ＤＮＰ）Ｈａｓの代りにｔＢｏｃ
−Ｌｅｕを使用して、順次下記の化合物が得られる：工程Ａ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）ＰＨＩＱ−ＯＨ（収率：
８１％） ■程Ｂ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）ＰＨＩＱ−ＮＨ２（収率
ニア３％）工程Ｃ：　（Ｓ）ＰＨＩＱ−ＮＨ２（定伍的収率）工程
Ｄ　：　ｔＢｏｃ−（Ｓ）ｌｅｕ−（Ｓ）ＰＨＩＱ−Ｎ
Ｈ２（収率：８２％）工程Ｅ　：　（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ
）ＰＨＩＱ−ＮＨ２（定Ｍ的収率）工程Ｆ　：　（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ　−（Ｓ）Ｌｅ
ｕ−（Ｓ）ＰＩ−Ｉ　ＩＱ−ＮＨ２（収率：４４％）Ｉ
Ｒスペクトル特性： υ（ＮＨ）　＋３６００〜３１００ｖ−１υ（Ｃ＝Ｏ）
（ラクタム）：１７００ｃａ＋−’ υＣｏ（アミドＩ）：　１６５０〜１６２０ｃｍ−’υ
Ｃｏ（アミドＩｔ）　：　１５　！５０ｃｔｎ−’例１
５（Ｓ）ＢＬＣ−（Ｓ）Ｈｉ　　ｓ−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ
２例５の工程Ｆにおけるピログルタミン酸の代りに（Ｓ）
γ−ブチロラクトンカルボン酸（すなわち、２−オキソ
テトラヒドロフラン−５−カルボン酸）を使用して、同
一方法で順次下記の化合物が１０られる：工程Ｆ：　（Ｓ）ＢＬＣ−（Ｓ）（２，４ＤＮＰ）Ｈｉ
ｓ−（Ｓ）Δ５ｏ−ＮＨ２（収率ニア０％）工程Ｇ　：　（Ｓ）ＢＬＣ”　（Ｓ）Ｈｉ　Ｓ−（Ｓ）
ＡＢＯ−ＮＨ２（収率：４１％）１．４〜２．８ｐｐｍ　：　１３Ｈ（広いシグナル）（
ＣＨＣＨ２）３、０ｐｐｍ　：　２Ｈ（ダブルレット）（イミダゾー
ルに対してαのＣＨ２）３．７〜５．３ｐｐｍ　：　４Ｈ（広いシグナル）（Ｃ
ｏおよびＣＮに対して αのＣＨ）７〜７．８ＤＩ］ｉ　：　２Ｈ（イミダゾール）薬理学
的試験例１６脳ＡＭＰｃの合成の刺戟被験化合物はＯＦ１／ＩＦＦ△−ｃｒｅｄｏ種のマウス
に１０ａｙ／醇の投与量で腹腔内投与する。

注射後の５分に、動物を冷凍により犠牲にし、脳組織中
に存在するＡＭＰｃをアメルシャム（＾ｍｅｒｓｈａｍ
　）の方法（特異結合性タンパク質）に従い放射免疫法
により測定する。

対照として使用したＴＲＨがＡＭＰｃの脳内含有量を４
６％増加させるのに対し、本発明による化合物は２倍の
増加（たとえば例１および２の化合物についてそれぞれ
一ト９５％および＋１０２％）を生じさせる。

例１７ベンドパルビタールにより誘発された睡眠の開始までの
潜伏期間の増加ベンドパルビタールを４０■／　Ｋｙの投与量で腹腔内
に注射投与することによりＩＩＩ眠の開始を誘発させる
。ベンドパルビタールの注射前に１０Ｒｇ／に９の投与
量で腹腔内投与した本発明による化合物は睡眠の開始を
遅延させ（ＶＡ２の化合物の場合には＋１１０％）、従
ってアセチル−コリンの取り込みの阻害が証明される。

同一条件下に、ＴＲＨは不活性である。

例１８ヨヒンビンの毒性の増強作用３５ｔｎｙ／Ｋｙの投与量でマウスにｆｌｕｆｆ内投与
したヨヒンビンは処置動物の１０〜３０％を致死させる
。ヨヒンビンの注１）′ｌ＠の１５分に１０＋１９／Ｋ
ｇの投与量で腹腔内投与した本発明による化合物は致死
率を増加させた（例５および７の化合物の場合に、８０
％）。

同一条件下にＴ　ＲＨは類似の活性を示す。

例１９自発的運動の増大一群３匹に分けたマウスを自動記録計上におき、本発明
による化合物を３０η／に９の投与価で自発的探索行動
を示して１時間後にｍｒｘ内投再投与。

次の１時間の間の自発的運動を非処置マウスのものと比
較する。本発明による化合物は自発的運動を増大させる
。例５の化合物は処置後の１０分で早くも活性であり、
この効果は６０分後も同一である。

製剤例例２０１個当り（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）Ｈｉ　ｓ　
　（Ｓ）　Ｐ　ＨＩ　　ＮＨ２２５Ｉｔｇを含有する錠
剤：（Ｓ）ＰｙｒｏＧ　ｌ　ｕ−（Ｓ）Ｈｉ　ｓ　−（Ｓ）
ＰＨＩ　−ＮＨ２２５■ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５０■タルク　　　　　　　　　　　　　　
　　　５■トークモロコシデンプン　　　　　　　　５
０Ｉ１ｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　５
ｑ完成錠剤１個の重量：１３５ｊ１９例２］（毒性試験）本発明の化合物による薬剤は、５００ｒＩ１ｇ／に９の
投与量においても毒性は全く認められなかった。

この投与量は、治療用の投与量の２０倍に相当する（例
２０を参照されたい）。

なお、これらの化合物が、それらがペプチド構造である
ことにより、高い投与価であっても全く毒性がないこと
はもともと蓋然性が高いものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中Ａは２−オキソ−５−テトラヒドロフリル、２−
オキソ−５−ピロリジニル、２−オキソ−６−ピペリジ
ニルまたは２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−４−ピリミジニル基を表わし；Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と一緒にな
つて、ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインドー
ルと２−アザビシクロ［２，２，２］オクタンとからな
る群から選ばれる飽和多環状構造基を表わし；Ｒ＿１は、場合によりその窒素原子の一つの位置に置換
基として１−４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル基をあるいは２，４−ジニトロフェニル基
を有してもよい（イミダゾール−４−イル）メチル基を
表し；Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なることができ、そ
れぞれ水素原子または１−４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わすか、あるいはこれらが結合している窒素
原子と一緒になつて４−（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）−
１−ピペラジニル基を形成している］で示される化合物
、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにそ
の医薬的に許容されうる酸との付加塩。
（２）一般式 I においてＢはこれが結合している窒素
および炭素原子と一緒になつてペルヒドロインドールま
たは２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン構造基を
表す化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマ
ーおよびまた、その医薬的に許容されうる酸との付加塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）一般式 I においてＢはこれが結合している窒素
および炭素原子と一緒になつてペルヒドロインドール構
造基を表す化合物、そのエナンチオマーおよびジアステ
レオマーおよびまた、その医薬的に許容されうる酸との
付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（４）一般式 I においてＢはこれが結合している窒素
および炭素原子と一緒になつて２−アザビシクロ［２，
２，２］オクタン構造基を表す化合物、そのエナンチオ
マーおよびジアステレオマーおよびまた、その医薬的に
許容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
（５）ＰｙｒｏＧｌｕ−Ｈｉｓ−ＰＨＩ−ＮＨ＿２、そ
のエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにその医
薬的に許容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
（６）Ｂｌｃ−Ｈｉｓ−ＰＨＩ−ＮＨ＿２、そのエナン
チオマーおよびジアステレオマー並びにその医薬的に許
容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
（７）ＰｙｒｏＧｌｕ−Ｈｉｓ−ＡＢＯ−ＮＨ＿２、そ
のエナンチオマーまたはジアステレオマー並びにその医
薬的に許容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
（８）ＨｏｍｏｐｙｒｏＧｌｕ−Ｈｉｓ−ＡＢＯ−ＮＨ
＿２、そのエナンチオマーまたはジアステレオマー並び
にその医薬的に許容されうる酸との付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
（９）Ｂｌｃ−Ｈｉｓ−ＡＢＯ−ＮＨ＿２、そのエナン
チオマーおよびジアステレオマー並びにその医薬的に許
容されうる酸との付加塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
（１０）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中Ａは２−オキソ−５−テトラヒドロフリル、２−
オキソ−５−ピロリジニル、２−オキソ−６−ピペリジ
ニルまたは２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−４−ピリミジニル基を表わし；Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と一緒にな
つて、ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインドー
ルと２−アザビシクロ［２，２，２］オクタンとからな
る群から選ばれる飽和多環状構造基を表わし；Ｒ＿１は、場合によりその窒素原子の一つの位置に置換
基として１−４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル基をあるいは２，４−ジニトロフェニル基
を有してもよい（イミダゾール−４−イル）メチル基を
表し；Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なることができ、そ
れぞれ水素原子または１−４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わすか、あるいはこれらが結合している窒素
原子と一緒になつて４−（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）−
１−ピペラジニル基を形成している］で示される誘導体
の製造方法であつて、式II▲数式、化学式、表等があり
ます▼（II）（式中Ｂはこれが結合している窒素および炭素原子と一
緒になつて式 I の場合と同じ意味を有する）のアミノ
酸のアミン官能性基を炭酸ジ第３ブチルエステルの作用
により第３ブトキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基で保護し
て、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｂは式 I の場合と同じ意味を有する）の誘導体
を生成させ；この生成物を次いで０−１５℃の温度にお
いてクロルギ酸エチルエステルおよび式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｒ＿２およびＲ＿３は式 I の場合と同じ意味を
有する）のアミンを順次作用させることにより式▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿３は式 I の場合と同じ意
味を有する）のアミドに変換し；この生成物から酢酸エ
チル中の気体状塩酸の作用によりまたは三フッ化酢酸の
作用により保護基を除去して、式VI▲数式、化学式、表
等があります▼（VI）（式中Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿３は式 I の場合と同じ意
味を有する）の誘導体を生成させ；この生成物を式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）［式Ｒ′＿１は、［Ｎ−アルキル（Ｃ＿１＿−＿４）イ
ミダゾール−４−イル］メチル基または一時的に２，４
−ジニトロフェニル基によつて窒素原子の一つが保護さ
れている（イミダゾール−４−イル）メチル基を表す］
の保護されているアミノ酸とカップリングさせて、式V
III ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）（式中Ｒ′＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＢは前記と同じ
意味を有する）の誘導体を生成させ；この生成物から前
記のとおりにして保護基を除去して、式IX▲数式、化学
式、表等があります▼（IX）（式中Ｒ′＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＢは前記と同じ
意味を有する）の誘導体を生成させ；この生成物を式ＸＡ−ＣＯＯＨ（Ｘ）（式中Ａは式 I の場合と同じ意味を有する）の誘導体
と縮合させて（イ）式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′）（式Ａ、Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同じ意味を有
し、そしてＲ″＿１は［Ｎ−アルキル（Ｃ＿１＿−＿４
）イミダゾール−４−イル］メチル基を表す）の誘導体
を生成させ、所望によりこの誘導体を、医薬的に許容さ
れうる酸によりその酸付加塩に直接的に変換するか、あ
るいは先ずそのエナンチオマーまたはジアステレオマー
に分離し、所望により次いで、医薬的に許容されうる酸
によりその付加塩に変換するか、または、（ロ）式 I ″ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″）（式中Ａ、Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記同じ意味を有
し、そしてＲ′″＿１は２，４−ジニトロフェニル基に
より保護されている（イミダゾール−４−イル）メチル
基を表す］の誘導体を生成させ、この誘導体から保護基
を除去して式 I ′″ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′″）（式Ａ、Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記定義の意味を有
する）の誘導体を生成させ、所望によりこの生成物を、
医薬的に許容されうる酸によりその酸付加塩に変換する
か、あるいはその異性体に分離し、次いで必要に応じて
医薬的に許容されうる酸により塩を生成される；ことを特徴とする製造方法。
（１１）活性成分として、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中Ａは２−オキソ−５−テトラヒドロフリル、２−
オキソ−５−ピロリジニル、２−オキソ−６−ピペリジ
ニルまたは２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−４−ピリミジニル基を表わし；Ｂはこれが結合している炭素および窒素原子と一緒にな
つて、ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインドー
ルと２−アザビシクロ［２，２，２］オクタンとからな
る群から選ばれる飽和多環状構造基を表わし；Ｒ＿１は、場合によりその窒素原子の一つの位置に置換
基として１−４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル基をあるいは２，４−ジニトロフェニル基
を有してもよい（イミダゾール−４−イル）メチル基を
表し；Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なることができ、そ
れぞれ水素原子または１−４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わすか、あるいはこれらが結合している窒素
原子と一緒になつて４−（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）−
１−ピペラジニル基を形成している］の化合物の少なく
とも一種を、それ自体だけであるいは医薬的に許容され
うる不活性で非毒性の賦形剤またはベヒクルの一種また
は二種以上とともに含有し、かつ、正常なまたは病的な
老化を付随する老化障害のおよび中枢神経系の病気の処
置用医薬組成物。