PT85815B

PT85815B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica para o tratamento de pressao sanguinea elevada contendo como ingrediente activo, uma mistura de um derivado de prolina inibidor da enzima de conversao de angiotensina com uma tiazida

Info

Publication number: PT85815B
Application number: PT85815A
Authority: PT
Inventors: Rainer Henning; Volker Teetz; Reinhard Becker; Rolf Geiger; Hans Joerg Urbach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-09-30
Filing date: 1987-09-29
Publication date: 1990-08-31
Also published as: ZA877303B; TNSN87106A1; MA21068A1; DE3633114A1; JPS6391326A; PT85815A; EP0262552A1; DK511687A; IL84012A0; KR880003625A; IE872614L; DK511687D0; AU7907987A; JO1493B1

Description

Como se sabe com inibidores do enzima de conversão da angiotensina (inibidores A.CE) como captopril ou enalapril, pode reduzir-se a pressão sanguínea elevada em hlper tónicos essenciais (Therapiewoche 29 /1972,7 7746; Lancot 2 /1981/ 543-546). Todavia, uma determinada percentagem de hiper<* tónicos essenciais não responde a estas substâncias (Drug Doveí.e Eval. h /Ϊ98Ο.7 82-91).

Sabes que a acção antihipertensiva do analapril ou do captopril é reforçada pela adição de uma quantida·· de com acção diurética de nm diurético do tipo tiazida, ou cokik postos análogos (Brunner et al. Clin· Εχρ, Hypertension 2 /1980/ 639-657» McGregor et al, Br· Med. J. 284 /£982/ 693-696)o Como razão para este efeito considera-se em geral que o diurético estimula o sistema renina-angiotensina através de uma perda de sal e de volume (P. J. S, Chin et al, J. Pharm. Pharmacol<>37 /198^7 105).

*· 1 **

A invenção refere-se a composiçSes farmaceu ticas contendo

a) um inibidor do enzima de conversão da angiotensina de fórmula I

(b) COOH
-⁴ Ύ
\ J	(S)	(S)
(CH₂)_; \c -	CH - NH - 1	CH - CH_O 1
1» 0	ch₃	COOR

(I) na qual representa ciclopentano-1,2-diilo, ciclohexano-1,2-diilo ou o-fenileno e

R representa hidrogénio, metilo, etilo ou benzilo e n ó 0 ou 1, ou os seus sais fisiologicamente compatíveis, e

b) uma tiazida de fórmula II

na qua1

R·¹· representa cloro ou trifluormetilo,

R representa hidrogénio, ciclopentilmetilo, benzilo, benziltiometilo, isobutilo, clorometilo, diclorometilo ou 2,2,2-trifluoretiltiometilo e f

R representa hidrogénio ou metilo, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

No caso de a representar o-fenileno n é de preferência

1, nos outros casos n é de preferência 0.

São preferíveis as composiçães que contêm um inibidor de ACE de fórmulas III, IV ou V,

(S)

CH I

COOR

CH

(IV

COOR

(V) nas quais

R representa em cada caso hidrogénio, metilo, etilo ou benzilo, de preferência etilo.

Os inibidores de aCB de fórmula I são preparados fazendo-se reagir entre si os seus fragmentos num dis~

solvente apropriado, eventualmente na presença de uma base e/ou de um agente auxiliar de acoplamento, eventualmente reduzindo-se os compostos insaturados formados como produtos inter mediarios, como bases de Schiff, e dissociando-se os grupos de bloqueio utilizados temporariamente para protecção dos grupos carboxi, e eventualmente transformando-se os compostos obtidos nos seus sais fisiologicasente aceitáveis.

Na forma de trabalho descrita zer reagir compostos de fórmula VI com compostos podem-se fade fórmula

VII.

(VI) (vil)

A reacção destes compostos pode ser realizada, por exemplo, por analogia com processos conhecidos de acoplamento de peptí deos, na presença de agentes auxiliares de acoplamento, como carbodiimidas (por exemplo, diciclohexilcarbodiimida), difenilfosforilazidas, anidridos de ácidos alcanofosfóricos, anidridos de ácidos dialquilfosfínicos ou carbonato de N,N-succinimidilo em CH^CN. Os grupos amino dos ser activados com difosfito de compostos de fórmula VI podem tetraetilo. Os compostos de fórmula VII podem ser convertidos em esteres activados (por exemplo com 1-hidroxibenzotriazol) anidridos mistos (por exemplo com cloroformiatos) azidas ou derivados de carbodiimida, e serem activados deste modo (ver bchroder, Líibke, The Peptides vol. 1, Nova York 1965, pág. 76-136/.

Analogamente podem fazer-se reagir tambóm compostos de fórmula VII* com compostos de fórmula VIII, com a formação de compostos de fórmula I

- 4 coow

(VII’) em que ou Y ciável, um grupo amino. Os grupos dissociáveis apropriados são por exemplo cloro, bromo, iodo, ale, uilsulf oniloxi ou arilsulfoni loxi.

(VIII)

4. · F representa amino e Y representa um , 1 ou Y representa um grupo dissociável e Y

Os grupos dissociáveis apropriados grupo dissorepresenta as alquilações desta natureza são realizadas convenientemente em agua ou num dissolvente orgânico, na presença de uma base.

além disso pode-se condensar compostos de fórmula IX com compostos de fórmula X.

—* 0 CAem que ou Q representa amino + hidrogénio e Q representa oxo, ou Q¹ representa oxo e Q representa amino + hidrogénio. Ã condensação é convenientemente realizada em água ou num dissolvente orgânico, como num álcool inferior, na presença de um redutor fórmula como NaBH^CN, obtendo-se directamente compostos de I. Mas também se podem reduzir as bases de Schiff ou enaminas formadas como produtos intermediários, eventualmente depois de um isolamento prévio, com formação de compostos de fórmula I, por exemplo por hidrogenação na presença de um catalisador de um metal de transição.

Finalmente realiza-se também a reacção de compostos de fórmula IX (Q = Η + NH ) cora compostos de fórmu 1 la IX (Q = H + NH^) com compostos de fórmula XI ou por reacç; com compostos de fórmula XII e XIII, obtendo-se os compostos de fórmula I

OCH-COOR

(XIII) (XII) reduzindo-se as bases de Schiff resultantes como compostos intermediários e transformando-se por via redutiva um grupo carbonilo em metileno.

Em regra realizam-se as reacções acima cita das a temperaturas compreendidas desde -20°C até à temperatura de ebulição da mistura reactiva.

Nas fórmulas VI - XIII acima referidas a, R e n são definidos como para a fórmula I.W representa um grupo dissociável por via hidrolítica ou hidrogenolítica, como alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo, o qual depois do termo da reacção é dissociado por tratamento com ácidos ou bases ou por hidrogenação.

Ás tiazidas preferidas são hidroclorotia1 2 3zida (fórmula II; R = cloro, R ^hidrogénio) triclororaetiaTO O zida (fórmula II; R =cloro, R =diclorometilo, R =hidrogénio) butizida (fórmula II, R =cloro, R =isobutilo, R^J=hidrogénio) e bendroflumetiazida (fórmula II; R^= trifluormetilo, R²=ben» z

zilo, R = hidrogénio) especialmente a hidroclorotiazidao

São especialmente preferidas as composições que contêm um inibidor de aCE de fórmula III em que R representa etilo (Ramipril) ou hidrogénio (Ramiprilato) e hidroclorotiazida .

á combinação de inibidores de A CE e de diuréticos de tiazida tem uma acção hipotensora forte e duradoura e pode por conseguinte ser utilizada para o tratamento de pressão sanguínea alta de diversas géneses. Nestes casos apresenta particular interesse o facto de as acções dos dois componentes se reforçarem de forma não aditiva; observa-se muito mais um efeito sinergético.

Pelas razães expostas a composição de acordo com a invenção ultrapassa os componentes individuais no tratamento da pressão sanguínea alta, visto que permite a utilização de doses mais reduzidas dos componentes individuais e consequentemente permite evitar eventuais problemas toxicológicoso

A invenção refere-se também a um processo para a preparação de uma composição desta natureza, o qual ó caracterizado pelo facto de se incorporarem numa forma farmacêutica apropriada:

a) um inibidor do enzima de conversão da angiotensina ou um seu sal e

b) um diurético de tiazida ou um seu sal conjuntamente com substâncias veiculares fisiológicamente aceitáveis e eventualmente outras substâncias auxiliares ou aditivos ·

A invenção refere-se ainda muito genericamente a produtos contendo

a) um inibidor do enzima de conversão dei angiotensina ou um seu sal fisiológicamente aceitável e

b) um diurético de tiazida ou um seu sal fisiológicamente acei® tável, como composição de combinação para aplicação simultânea, separada ou sequencial, no tratamento de pressão sanguínea elevada o do diurético com a invenção que o inibidor manifestam uma

As doses do inibidor de ACE e de tiazina nas composições ou produtos de acordo são escolhidas de preferência, cada uma, de modo de ACE e/ou o diurético de tiazida por si só não acção global. Assim, no caso do diurético de tiazida basta uma dose que seja inferior ao valor ΕΏ^θ. θ⁵ inibidores de ACE como componentes podem ser já utilizados em doses que correspondam ã dose mínima suficiente para uma inibição de ACE do plasma (para a determinação ver: Metzger et al, Arzneim.-Forscho/Drugo Res. 34 (li), 1402, 1403); podem consequentemente situar-se abaixo daquelas que são necessárias isoladamente para uma acção aguda de redução da pressão sanguínea quando da utilização de um inibidor de aCE.

Na utilização de acordo com a invenção em mamíferos, especialmente no homem, as dose de um inibidor de aCE com a fórmula I acima mencionada oscilam por exemplo num intervalo desde 0,05 até 5 mg/kg/dia, e as de um diurético de tiazida com a fórmula IV mencionada anteriormente num intervalo de 2,5 até 50 mg/kg/dia.

As composições ou os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados por via parentérica ou oralo É preferível a forma de aplicação oral.

As combinações da presente invenção utilizáveis farmacológicamente e os seus sais podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas que contenham uma quantidade eficaz das substâncias activas conjuntamente com

substâncias de suporte e que se prestem para administração entérica e parentérica. São utilizados de preferência comprimidos ou cápsulas de gelatina que contenham a substância activa conjuntamente com auxiliares de diluição, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina, e lubrificantes como terre siliciosa, talco, ácido esteárico ou os seus sais, como os estearatos de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os comprimidos contêm igualmente aglutinates tais como aluminossilicato de magnésio, amidos, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e caso necessário, corantes, apatatantes e edulcorantes. As soluções injectáveis são de preferência soluções ou suspensões aquosas isotónicas que podem ser esterilizadas e que podem conter ainda substâncias auxiliares tais como conservantes, estabilizantes, humectantes e/ou emulsionantes, promotores de solubilidade, sais para regulação da pressão osmótica e/ou substâncias tampão. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção que, se desejado, podem conter ainda outras substâncias com importância farmacológica, são preparadés por exemplo por meio de operações convencionais de mistura, greaté cerca de 75%, de pre4 da substância activa.

nulação e drageação, e contêm de 0,1% ferência cerca de 1% até cerca de 5°% seguem servem para eluciOs exemplos que se dação da presente invenção, sem limitarem a invenção âs composições aqui referidas como exemplos típicos:

Exemplo 1 .

Preparação de uma composição de combinação oral da ramipril (=A) e hidroclorotiazida (=B)

1000 comprimidos que contêm 1 mg de A e 25 mg de B são preparados com as A seguintes substâncias auxiliares

B fécula de milho

140 gelatina g

7,5 g celulose microcristalina

2,5 g estearato de magnésio 2,5 g

A e B são misturados com urna solução aquosa de gelatina. A mistura é seca e moida até à forma de um granu lado. Misturam-se com este granulado a celulose microcristalina e o estearato de magnésio, assim como a fécula de milho. 0 granulado resultante é moldado por compressão em 1000 comprimidos, contendo cada comprimido 1 mg de a e 25 mg de B.

Exemplo 2

Preparação de uma composição de combinação parentérica de ramiprilato (=C; fórmula III em que R=hidrogénio) e triclorometiazida (=D)

A preparação de uma solução injectável para tratamento de hipertonia é descrita a seguir

C 0,25 g

D 3 g metilparabeno 5 g propilparabeno 1 g cloreto de sódio 25 g agua para injecções 5 1

A, B, os conservantes e o cloreto de sódio são dissolvidos na agua para injecção e completa-se até 5 1 com água para injecção. a solução é filtrada com condições estéreis e é embalada em condições assépticas em frascos previamente esterilisados que são fechados com tampas de borracha esterilizadas, Cada frasco contém 5 Ml da solução.

Exemplo 3

Preparação de uma composição de combinação oral de ramipril (=a) e butizida (e) contêm 3 mg de A e 4 substâncias auxilia-

ímsííemsI

1000 comprimidos que mg de E são preparados com as seguintes

A

B fécula de milho gelatina celulose microcristalina estearato de magnésio

A e E são mis de gelatina. A mistura é seca e

3g

4g

140 g

7.5g

2.5g

2,5 g urados com uma solução aquosa moida até à forma de granulado. Mistura-se com o granulado a celulose microcristalina e o estearato de magnésio, assim como a fécula de milho. 0 granulado resultante é moldado por compressão em 1000 comprimidos, contendo cada comprimido 3 mg de e 4 mg de E.

Exemplo 4

Preparação de uma composição de combinação oral de ramipril (=a) e bendroflumetiazida (=F)

1000 comprimidos que contêm cada um 2 mg de A e 3 ^mg de F são preparados com as seguintes substâncias a uxiliares:

A	2	g
F	3	g
fécula de milho	140	g
gelatina	7,5	g
celulose microcristalina	2,5	g
estearato de magnésio	2,5	s

Λ e F são misturados com uma solução aquosa de gelatina. A mistura é seca e moida até à forma de um granulado. Com este granulado misturam-se a celulose microcristalina e o estearato de magnésio, assim como a fécula de milho. 0 granulado resultante é moldado por compressão na forma de 1000 comprimidos, contendo cada um 2 mg de A e 3 mg de F.

Exemplo 5

Preparação de uma composição de combinação oral de ramipril (A) · hidroclorotiazida (á=B)

Cápsulas que são apropriadas para administração oral contém os constituintes adiante mencionados e podem ser preparadas por qualquer forma conhecida por si, misturando-se a substância activa e as substâncias auxiliares e embalando a mistura em cápsulas de gelatina.

A	1	mg
B	25	mg
lactose	100	mg
fécula de milho	55	mg
taleo	3	mg
sílica coloidal	3	mg
estearato de magnésio	2	mg
REIVINDI C/	i Ç Õ E í	s

Claims

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo

a) um derivado de prolina inibidor do enzima de conversão de angiotensina, de fórmula I

COOH na qual

A representa ciclopentano-1,2-diilo, ciclohexano-1,2-diilo ou o-fenileno e

R representa hidrogénio, metilo, etilo ou benzilo e n é 0 ou 1, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e

b) uma tiazida de fórmula II na qual representa cloro ou trifluormetilo,

R representa hidrogénio, ciclopentilmetilo, benzilo, benziltiometilo, isobutilo, cloronietilo, diclorometilo ou 2,2,2-trifluoretiltiometilo e representa hidrogénio ou metilo, ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se incorporarem numa forma de administração apropriada:

a) um inibidor do enzima de conversão de angiotensina, de fórmula I ou um seu sal e

b) uma tiazida de fórmula II ou um seu sal, de preferencia numa proporção em peso compreendida entre cerca de 1:1000 e 2:1 de composto ou compostos a) para composto ou compostos b) conjuntamente com uma substância de suporte fisiológicamente aceitóvel e eventualmente outras substâncias auxiliares ou adi tivos, empregando-se de preferência 1 a 50 partes em peso de substâncias activas para 99 a 5θ partes em peso de substâncias auxiliares« « 2® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se utilizar uma tiazida de fórmula 1 2

III na qual R representa cloro, R representa hidrogénio Βί- α

drogónio e R repressnta hidrogénio.

- 3® Processo de acordo com as reivindicações

1 ou 2 caracterizado pelo facto de se utilizar um inibidor do enzima de conversão de angiotensina de fórmula III na qual

Ii I I

0 CH^ coor (III)

R representa hidrogénio, metilo, etilo ou benzilo

Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se utilizar um inibidor do enzima de conversão da angiotensina d© fórmula III, na qual R representa etilo.

- 5^& Processo de acordo coei as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de se utilizarem inibidores do enzima de conversão de anpiotensina de fórmula IV

II I I

0 CH_ COOR

J na qua1

R representa hidrogénio, metilo, etilo ou benzilo, de preferência etilo.

Processo de acordo com as reivindicações

1 ou 2 caracterizado pelo facto de se utilizar um inibidor do enzima de conversão da angiotensina de fórmula V na qua 1

R representa hidrogénio, metilo, etilo ou benzilo, de preferência etilo.

Processo para a preparação de um produto contendo

a) um inibidor do enzima de conversão da angiotensina, de fórmula I ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e

b) uma tiazida de fórmula II ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis na forma de uma composição de combinação para aplicação simultânea, separada ou sequencial, para o tratamento de hipertensão sanguínea, caracterizado pelo facto de se incorporarem numa forma de administração apropriada os 2 componentes, cada um conjuntamente com um suporte fisiologicamente aceitável e eventualmente outras substâncias auxiliares ou aditivos.

- 8& Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado pelo facto de os seus componentes serem definidos como numa das reivindicações 2 a 6.

_ pa _

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 6 caracterizado pelo facto de se prepararem os inibidores de ACÊ de fórmula I por um processo no qual se fazem reagir entre si os seus fragmentos num dissolvente apropriado, eventualmente na presença de uma base e/ou de um agente auxiliar de acoplamento, eventualmente se reduzem es compostos insaturados resultantes como produtos intermediários, como bases de Schiff, e se dissocia um grupo de bloqueio introduzido para a protecção temporária do grupo carboxi, e eventualmente se transi, formam os compostos obtidos nos seus sais fisiologicamente ace:. táveis; e de se incorporarem numa forma de administração apropriada os compostos de fórmula I assm obtidos, ou um seu sal • fisiologicamente aceitável, e uma tiazida de fórmula II ou um seu sal fisiologicamente aceitável, conjuntamente com um veículo fisiologicamente aceitável e eventualmente outras substâncias auxiliares ou aditivQs.