JPS61227594A - Ｎ，ｎ’‐ジアルキルグアニジノジペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ 本発明は、Ｎｃ、　ＮＧ　ニージアルキルグアニジノジ
ペプチド誘導体およびその薬学的用途に関する。

特に本発明は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤および
抗高血圧剤としてのＮＧ　ＮＧニジアルキルグアニジノ
ジペプチド誘導体の用途に関するものである。

血圧はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤によ
って低下させることができる。このような薬物の例は、
欧州特許出願１２４０１，６５３０１および７９０２２
号ならびにケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）９５２５６３４Ｊ（１９８
１）ならびにオンデッティ等に対する米国特許４０４６
８８９号に記載されている。

本発明のＡＣＥ阻害剤は、Ｎｃ、　ＮＧ　ニージアルキ
ルグアニジノジペプチド官能基を有するα−アミノ酸を
含むジペプチドである。

マグレゴール等、ジャーナル・オブ・カルディオハスキ
ュラー・ファーマコロジー（Ｊ、Ｃａｒｄｉ。

ｖａｓｅ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、７巻（追補１
）ｌ　９８５．５８２頁は、カルシウム取込み遮断剤ニ
フェジピンを含む常套の抗高血圧剤と組み合わせたＡＣ
Ｅ阻害剤の効果を論じている。ブラムナー等、ジャーナ
ル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー
（Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、）、７巻（追補１）１９８５．５２頁は、多種多様の
ＡＣＥ阻害剤の効力を論じた。

［発明の概要］ 以下の番号（１−１４）は、下記の１〜１４の群を構成
している本発明化合物をさす。

！２本発明は、一般式（Ａ）： ［式中、ＲＩはヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジル
オキシまたは所望により１もしくは２個の低級アルキル
基によって置換されていてよいアミノであり、 Ｒ２およびＲ３は、 （１）水素もしくは好ましくは低級アルキル（所望によ
りフェニルまたはナフチルによりオメガ置換されていて
よく、優先性は低いがジ（低級）アルキルグアニジノに
よりオメガ置換されていてもよい）、または、 Ｎ−Ｒ’ 汐 かつ、Ｒ１およびＲ３のうち一方は（１）であり、他方
は（２）である。

また、基： Ｒ４Ｒ５ −Ｎ−ＣＨ−Ｇｏ−Ｒ” は、イミノ酸残基、好ましくは環状イミノ酸残基［ここ
で、部分基： Ｎ−ＣＨ− は、１個の窒素原子および９個までの環上炭素原子を含
む複素環基を形成する］ の群から選ばれるアミノ酸残基であり、特に、該環状イ
ミノ酸残基は、プロリン、ヒドロキシプロリンもしくは
プロリン類似体であるか、またはこれらから誘導され・
る基である。

Ｒ′′はヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ
または所望によりｌもしくは２個の低級アルキル基によ
り置換されていてよいアミノであり、Ｒ７およびＲ８は
独立して、所望により１〜５個の弗素原子によって置換
されていてよい低級アルキルであり、 ｎは３〜５の整数、好ましくは４である。］で示される
化合物およびその製薬上許容し得る非毒性塩を提供する
。

２、好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ３のうち一方が低
級アルキル、ベンジルまたは２−フェニルエチルである
式（Ａ）の化合物である。

３、より好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ３のうち一方
が低級アルキルまたは２−フェニルエチルであり、基ニ ーＮ−ＣＨ−ＧＯ−Ｒ’ が、プロリン基（Ｉ）であるか、またはプロリン類似体
の基［ここでピロリジン基は、オキソ基礎（ＩＶ）、勢
ドロキシ、メルカプト、低級アルキルメルカプトもしく
は低級アルコキシ（Ｖ）により置換されているか、また
はプロリン官能基は基（ＩＩ）、（Ｉｌｌ）もしくは（
Ｖｌ）で置き換わっている］であり、（ＩＩＩ）　　　
　　　（ｍ　　　　　　（Ｖ）　　　　　　（ＶＩ）Ｒ
６がヒドロキシまたはベンジルオキシであり、Ｘが水素
、ニトロ、低級アルキル、クロロまたはブロモである化
合物である。

４．１〜３群の別の好ましい亜群は、Ｒ１がジアルキル
グアニジノ置換された基（２）である化合物を包含する
。

５．１〜３群の別の好ましい亜群は、Ｒ′が２−フェニ
ルエチルである化合物を包含する。

６．１〜４群の亜群は、Ｒ３が炭素原子数１〜４個の低
級アルキルである化合物を包含する。

７．６群の好ましい亜群は、メチル、エチル、またはｎ
−プロピルを包含する。

Ｑ　１〜７群小９！１の鐸す１６い亜群において、基４
　　Ｒ５ −Ｎ−ＣＨ−Ｇｏ−Ｒ” はプロリン基を形成している。

９、特に好ましいのは、基： ４　Ｒ５ −Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｒ’ がプロリン基、または基（ＩＩ）、（Ｉｌｌ）もしくは
（Ｖりから選ばれるものであり、Ｒ＠がヒドロキシであ
る化合物である。

１０、　１〜７または９群の重要な亜群は、プロリン基
が（ＩＩ）に置き換わっている化合物を包含する。

１１．１０群の最も好ましい亜群は、Ｘが水素である化
合物を包含する。

１２、全化合物群中、Ｒ７およびＲ８が炭素原子数１〜
４個の低級アルキルである化合物がさらに好ましい。

１３．１２群の特に好ましい亜群は、Ｒ７およびＲ８が
メチル、エチル、２，２．２−）リフルオロエチル、ｎ
−プロピルまたはｎ−ブチルである化合物を包含する。

−１４，１３群の最も好ましい亜群は、Ｒ７およびＲｅ
がエチルである化合物を包含する。

本発明はさらに、上記群のうちいずれか１群の化合物の
薬学的有効量および製薬上許容い得る賦形剤を含有する
医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、特に高血圧
の処置に有用である。本医薬組成物は、利尿剤、または
他の抗高血圧剤、例えばカルシウム遮断剤、特にニカル
ジピンを含有するのが好ましい。

さらに本発明は、哺乳類の高血圧を処置する方法を提供
し、該方法は、治療有効量の式（Ａ）の化合物または式
（Ａ）の化合物を含有する医薬組成物を投与することか
らなる。

さらに本発明は、医薬組成物を製造する式（Ａ）の化合
物の用途を提供する。式（Ａ）の化合物の用途は高血圧
の処置であることが好ましい。

本発明はさらに、式（Ａ）の化合物の医薬組成物を製造
する方法であって、該化合物を製薬上許容し得る賦形剤
と合して医薬組成物を生成させる方法を提供する。

本発明はさらに、後に記載する式（Ａ）の化合物の製造
方法を提供する。

本発明はさらに、式（Ｉ）のジペプチドまたはその製薬
上許容し得る塩および製薬上許容し得る賦形剤からなる
医薬組成物を製造する方法を提供し、この方法は、該ジ
ペプチドまたは該塩（後に記載する化学的工程に従って
取得）および該賦形剤を、該医薬組成物に変換すること
からなる。

［発明の詳細な記述］ ［定義］ 別途定義を行わない限り、本明細書中で使用する「低級
アルキル」という語は、１〜６個の炭素原子を含む分枝
または非分枝飽和炭化水素鎖を包含する。例としては、
メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル等のようなものが包含される。

本明細書中で使用する「フルオロアルキル」という語は
、ｌまたはそれ以上（５個まで）の弗素原子により置換
されている、分枝または非分枝飽和アルキル鎖を意味す
る。例としては、２，２．２−トリフルオロエチルおよ
び３，３，３，２．２−ペンタフルオロプロピル等が包
含される。

本明細書中で使用する「低級アルコキシ」という語は、
基−ＯＲ［ここでＲは上に定義されるアルキルである］
を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−へキシルオキシ等のようなも
のが包含される。

本明細書中で使用する「所望による」または「所望によ
り」という語は、続いて記載される事象または状況が起
こっても起こらなくてもよく、その記載が、当該事象ま
たは状況が起こっている例および起こっていない例を包
含することを意味する。

本明細書中で使用する「所望によりオメガ置換されてい
てよい低級アルキル」という語は、式（Ａ）の残りの部
分との結合点から最も遠い炭素原子において所望により
置換されていてよい基を有している、前記に定義される
低級アルキル基を意味する。

本明細書中で使用する「アリール」という語は、６〜！
２個の環上炭素原子を含んでいる所望により置換されて
いてよい芳′香族基、特に、所望により置換されていて
よいフェニルまたはナフチルを包含する。

本明細書中で使用する［所望により置換されていてよい
フェニル」という語は、ハロ、低級アルキルまたは低級
アルコキシ（両者は１〜４個の炭素原子を有する）、ヒ
ドロキシ、おいてトリフルオロメチルより成る群から選
ばれる１〜３個の置換基によって、前記のごとく置換さ
れていてもいなくてもよい、フェニルを意味する。

本明細書中で使用する「製薬上許容し得る塩」という語
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような
無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピ
ルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮
酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような有機
酸によって形成される、遊離塩基の生物学的有効性およ
び特性を保持し、かつ生物学的にまたは他の面でも不都
合でない、塩を意味する。

式（Ａ）の化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム゛、水酸化アルミニウム、水酸化
マグネシウムのような無機塩基、またはイソプロピルア
ミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、エタノール
アミン、２−ジメチルアミノエタノールもしくはトロメ
タミンのような有機塩基とも塩を形成する。

本明細書中で使用する「酸誘導体」という語は、エステ
ル（低級アルキル、ベンジルまたはシリル）、アミド、
酸クロリド、ヒドロキサム酸等を包含するが、これらに
限定される訳ではない。

本明細書中で使用する「プロリン類似体」という語は、
前述の基（１１）〜ＣＶＩ）が誘導される複素環化合一
を包含する。

本明細書中で使用する「スルホニルオキシ」という語は
、低級アルキルスルホニルオキシまたは（６〜１２Ｇ）
アリールスルホニルオキシ基を包含する。

別途定義がなされていない限り、式、Ｒ１・・・Ｒ”：
よ、既に式（Ａ）の化合物のジペプチド鎖を含んではい
るが、Ｒ１％よびＲ’　％うち少なくとも一方が各々Ｒ
１およびＲ６に変換されるべきである、式（Ａ）の化合
物の出発物質をさす。

本発明化合物は、アミノ酸残基Ｒ″またはＲ３のうち一
方についてアルキル置換グアニジン官能基を有する。天
然に存在するアミノ酸、アルギニンは、非置換グアニジ
ン官能基を有する。構成因子としてアルギニン誘導体を
有する本発明化合物（ｎが３である式（Ｉ）の化合物）
においては、アルギニンのグアニジノ官能基上の両末端
窒素はアルキル官能基で置換されている。例としては、
ＮＧ　、　ＮＧ　’ジメチルアルギニン、Ｎｃ、　ＮＧ
　′ジエチルアルギニン、Ｉ、Ｎ”ｅスー（２，２，２
−１リフルオロエチル）−アルギニン、Ｎ０メチル、Ｎ
’主チルアルギニン等が包含される。１−１４群（前記
）の同様な化合物が、他のアルキルグアニジノ置換アミ
ノ酸から形成される。例えば、Ｎ’、Ｎ’ｅメチルホモ
アルギニン、Ｎ’、Ｎ’；／エチルホモアルギニン、Ｎ
ｏ。

Ｇ。

Ｎ　ビス−２，２，２（）リフルオロエチル）ホモアル
ギニン、ＮＧメチル、　Ｎ　”ｘチルホモアルギニン等
（ｎが４である式（１）の化合物）である。

アルキル基はグアニジノ官能基をより親油性および強塩
基性にし、このため細胞膜とのより強力な相互作用が可
能となる。

本発明に係るある化合物はプロリン類似体（Ｉ　Ｄ、（
Ｉｌｌ）および（Ｍｌ）を含む。これらのプロリン類似
体は、３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリン（ＴＨｒＱ）、２−カルボキシ−２，３
−ジヒドロ−インドール、４．５−（）リメチレン）ピ
ロリン（これは３−カルボキシ−２−アザ−ビシクロ−
［３，３，０］−オクタンと同一である）等を包含する
。プロリンに結合している炭化水素基は、これらプロリ
ン類似体をプロリンより親油性とする。したがって、こ
のようなプロリン類似体は、細胞膜に対し、非置換プロ
リンより強力な相互作用が可能である。

プロＩＪ　７類似体（ＩＫ）、（ＩＩりおよヒ（ｖ■）
を含んでいる本発明化合物は、このプロリン類似体の炭
化水素基およびアルキル置換グアニジン官能基との合併
効果の故に、細胞、膜とより強固に結合する。

これにより、化合物が体内で集積し、プロリン類似体を
含む本発明化合物は、こうした特徴を持たない類似の化
合物よりも、より長時間、推定作用部位により近く位置
することになり、その結果、より強くかつ長く作用する
薬学的効果が得られる。

本発明化合物は、無機および有機の酸および塩基と塩を
形成する。これらの塩もまた本発明の範囲内にある。こ
うした塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネ
シウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩
、例えばジシクロへキシルアミノ塩、ｎ−メチル−ｄ−
グルカミン塩、アルギニンのようなアミノ酸との塩を包
含する。有機および無機酸、例えばＨＣＩ、ＨＢｒ。

ｓ　ｔｓ　ｏ、、Ｈ３Ｐ０．、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸等との塩を製造
することもできる。非毒性の生理学的に許容し得る塩が
好ましいが、例えば生成物の単離または精製において、
その他の塩が有用である。

後により詳細に述べるように、塩は、遊離酸または遊離
塩基形の本生成物を、塩が溶解しない溶媒もしくは媒質
、または水のごとき溶媒中で、ｌもしくはそ以上の等量
の適当な塩基または酸と反応させ、次いで溶媒を減圧ま
たは凍結乾燥により除去するか、または適当なイオン交
換樹脂を用いて存在する塩の陽イオンを別の陽イオンに
交換する等の常法により製造することができる。

［有用性および投与方法コ 本発明化合物はＡＣＥ阻害剤であり、したがって、デカ
ペブチドアンギオテンシンｌから強力な昇圧物質である
アンギオテンシン１１への変換を遮断する。よって、Ａ
ＣＥ阻害剤は、特にその高血圧がアンギオテンシンＩＩ
関連性である動物および人間において、アンギオテンシ
ン１！の生合成を阻害することにより、血圧を低下させ
ることができる。さらに、ＡＣＥは、血管拡張物質ブラ
ジキニンを分解する。したがって、ＡＣＥ阻害剤は、ア
ンギオテンシンＩＩの阻害によってと同時に、ブラジキ
ニンの効果を強化することによって血圧を降下させるこ
とができる。これらの相対的重要性およびその他の可能
な機作は確立されつつあるが、ＡＣＥ阻害剤は、多様な
動物モデルにおいて有効な抗高血圧物質であることが知
られており、また臨床的に、例えば悪性の腎血管および
本態性高血圧である多くの人間の患者において有用であ
る。

ＡＣＥ阻害剤の生物学的活性を評価するために数多くの
インビトロおよびインビボのモデルが利用できる（Ｅ、
Ｗ、ペトリロ、ジュニアおよびＭ、Ａ。

オンデッティ、メディカル・リサーチ・レビューズ（Ｍ
ｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ、　）２巻、１頁（１
９８２）およびその参考文献を参照されたい）。特に有
用なインビトロ試験は、ウサギの肺由来のＡＣＥ製剤（
粗製また精製のいずれか）を使用し、基質として合成基
質（ヒブリルーヒスチジルーロイシン）を用いる（Ｄ、
Ｗ、カッシュマンおよびＨ，Ｓ　、シュング、バイオケ
ミカル・ファーマコロジー（Ｂ　１ｏｃｈｅｔａ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　）２０巻、１６３７頁（１９７１
））。

被験物質を、基質の開裂を遮断する能力について評価し
、基質の加水分解の５０％阻害を惹起する用量を決定す
る（ＩＤｉ。）。この、そして他の試験に、文献上既知
の標準（通常カプトプリル）を組み入れるのが有用であ
る。

１つの有用なインビボモデルは、正常血圧のラットを使
用し、これにアンギオテンシン■を投与する。Ｉ、Ｖ、
または経口（ｐ、ｏ）のいずれかによる被験薬物の投与
により、アンギオテンシンＩの投与に対する昇圧反応の
、用量に関連する抑制が得られる（Ｄ、Ｍ、グロス等、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ベリメンタル・セラビューティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ。

）２１６巻、５５２頁（１９８１）。別のインビボモデ
ルは、高血圧自然発症ラットを使用する。

本明細書中に開示する化合物は、インビトロおよびイン
ビボの両方において、強力かつ長時間作用性のＡＣＥ阻
害剤であることが立証された。

したがって、本発明化合物は、抗高血圧剤として人間を
含む哺乳類の高血圧の処置に有用である。

これらは、経口投与用の錠剤、カプセル剤、エリキシル
、または滅菌溶液もしくは懸濁液のような標準的医薬組
成物として、血圧の降下に使用できる。個々の投薬方法
は、固体の体重、疾病の重篤度等のごとき数多くの因子
に応じて変わるであろう。

本発明化合物は、他の利尿剤または抗高血圧剤と共に配
合して投与できる。典型的には、これらは、個々の日用
量が、単独で投与する場合にその物に推奨される最小臨
床用量の５分の１から最大推奨レベルまでの範囲である
配合である。このような配合を例示すると、本発明に係
る抗高血圧剤の１つは、１〜２００　ｚｇ７日の範囲で
臨床上有効であり、以下の抗高血圧剤および利尿剤の下
記の用量範囲につき、１〜２００１９／日の範囲のレベ
ルで有効に配合することができる：ヒドロクロロチアジ
ド（１５〜２００ｊ１９）、クロロチアジド（１２５〜
２００１１ｇ）、エタクリン酸（１５〜２００度ｇ）ア
ミロリド（５〜２（ｌＲｇ）、クロセミド（５〜８０１
１ｇ）、プロパノロール（２０〜４８０ｏ）、チモロー
ル（５〜５０１９）、メチルドーパ（６５〜２０００ｘ
ｇ）、およびニカルジピン（５〜２０ｍｇ）。さらに、
ヒドロクロロチアジド（１５〜２００Ｒｇ）＋アミロリ
ド（５〜２０３１ｇ）土木発明のＡＣＢ阻害剤（１〜２
００１９）の配合（ただしこれに限定される訳ではない
）のような３種の薬物の配合が、高血圧患者の血圧の制
御に有効な配合である。上記の用量範囲は、単位基準を
調整して分割日用量とする。

また、用量は、疾病の重篤度、患者の体重およびその他
の因子に応じて変わり、それは当業者には理解できるで
あろう。

式（Ａ）の化合物は、標準的な実験質的試験でＡＣＥ阻
害剤であることがわかった。したがって、式（Ａ）の化
合物もしくはその塩またはそれらを含有する医薬組成物
は、アンギオテンシン■１の生成の阻害に使用でき、こ
れにより高血圧を防止または制御するのに使用すること
ができる。

本明細書に記載される式（Ａ）の活性化合物および塩の
投与は、ＡＧＥ阻害剤の投与に許容される任意の様式を
介することができる。これらの方法には、経口、非経口
およびその他の全身的方法が包含される。

意図する投与方式に応じて、使用される本組成物は、固
体、半固体または液体の投与形態、例えば錠剤、廃剤、
実刑、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液等の形とするこ
とができ、好ましくは、正確な用量の１回投与に好適な
単位投薬形態とする。

本組成物は、常套の製薬用担体または賦形剤および式（
Ａ）の活性化合物またはその製薬上許容し得る塩を含み
、さらに、その他の医薬、製薬材料、担体、補薬等を含
んでいてよい。

固体組成物のための常套の非毒性固体担体には、例えば
、製薬用マンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース
、グルコース、シュクロース、炭酸マグネシウム等が包
含される。前記に定義される活性化合物は、例えばポリ
アルキレングリコール類、例えばプロピレングリコール
を担体に用いて廃剤として製剤化することができる。医
薬として投与可能な液体組成物は、例えば、前記に定義
の活性化合物および所望により製薬用補薬を、担体、例
えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、
エタノール等に溶解、分散等し、それにより溶液または
懸濁液を形成させることによって製造することができる
。所望ならば投与すべき医薬組成物は、さらに、湿潤剤
または乳化剤、１）Ｈ緩衡剤等のような非毒性補助物質
の少量、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラ
ート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタ
ノールアミンオレアート等を含有させることができる。

このような投与剤型を製造する実際の方法は、当業者に
とって既知であるか、または明白であり、例えばレミン
トンズ・ファーマシューティカル番すイエンシズ（Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　
Ｓ　ｃｉｅｎｃｅｓ）、マーク−パブリッシング・カン
パニー、イーストン、ペンシルバニア、第１５版、■９
７５を参照されたい。いずれにせよ、投与すべき組成物
または製剤は、処置すべき対象の徴候の軽減に有効な量
の活性化合物を含有する。

式（Ａ）の化合物については、処置すべき障害の性格に
より、経口または静脈内投与のいずれかが好ましい。

経口投与用には、通常、使用される賦形剤、例えば、製
薬用マンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グ
ルコース、シュクロース、炭酸マグネシウム等のうちい
ずれかを組み入れることによって、製薬上許容し得る非
毒性組成物を生成させる。このような組成物は、溶液、
懸濁液、錠剤、実刑、カプセル剤、散剤、徐放製剤等の
剤型をとる。このような組成物は、活性成分を１％〜９
５％、好ましくは２５〜７０％含有させることができる
。

高血圧自然発症ラットに対する本発明化合物の最少有効
ａ０用ｔは、約０．０１−１０ｍ９／ｋｇ体重である。

正確な用量は、投与を受ける種、病状の重篤度、投与方
式、処方する医師の判断およびその他の当分野で周知の
因子に依存して変わる。

人間の場合、７０ｋｇの人に対する最少有効経口用量は
、約ＩＪ１９〜７００Ｊ！ｇの範囲となる。高血圧自然
発症ラットに最少有効経口用量の１０倍過剰用量を経口
投与した場合、毒性効果は観察されなかった。

式（Ａ）の化合物は、オリゴペプチド合成において知ら
れる種々の方法によって生成することができる。合成の
アプローチは、下記の式（Ａ）、ならびに式の下に置換
基Ｒ１およびＲ３をより詳細に示す部分構造中の、番号
を付した点線（１−１６）から明らかである。点線は、
それぞれの反応部位を図式的に示し、続く表には、後に
より詳細に述べる種々の化学的方法を簡単に記載する。

表の最終欄および括弧内の文字は、発明の詳細な説明お
よび方法の特許請求の範囲における各々の工程を示す。

２４８４０の方法 アプローチ　　　　方　　　法　　　　　　工　程１　
　　　縮合（カップリング）（ｉ）２　　　　縮合（還
元的）（ｒ） アルキル化　　　　　　　（ｎ） ３　　　　縮合（還元的）（ｈ） アルキル化　　　　　　　（ａ） ４　　　　アルキル化　　　　　　　（ｊ）５．６　　
オキソ還元　　　　　　　（ｃ）７．８　　加水分解　
　　　　　　　（ａ）水素添加分解　　　　　　（ｂ） エステル化　　　　　　　（ｋ） 塩の形成　　　　　　　　（ｄ） ９　　　　還元　　　　　　　　　　（ｇ）ＩＯアルキ
ル化　　　　　　　（１） ２　　　　　アルキル化　　　　　　　（ｏ）１２　　
　　酸付加塩の形成　　　　　（ｅ）１３　　　　塩基
塩および遊離ペ プチドの形成　　　　　　（ｐ） １４　　　　酸付加塩および遊離 ペプチドの形成　　　　　（ｑ） １５　　　　塩の変換　　　　　　　　（ｒ）１６　　
　　アミドの形成　　　　　　（Ｓ）基本的には、合成
は３工程で進行する。まず、合成反応に関与しないアミ
ノまたはカルボキシ基を化合的に保護（封鎖）しなくて
はならない。このことは、ジペプチドの合成中に反応す
るかも知れない分子中の他の基にも該当する（例えば、
各々プロリン類似体置換基（ｖ）およびプロリン類似体
（１ｖ）中のヒドロキシ、メルカプトまたはオキソ基）
。式（Ａ）のジペプチドの合成の際の使用が適当となる
、可能な保護（封鎖）剤の条件は、次のことを含む （１）その導入が定量的に進行し、かつ、光学活性なア
ミノ酸が使用される場合は、含まれるアミノ酸のラセミ
化か起こらない。

（２）保護されたアミノ酸は、合成反応に用いられる条
件に対し安定でなければならない。

（３）保護基は、ペプチド結合が安定であり、かつ、光
学的に純粋なアミノ酸の場合は、ジペプチドのラセミ化
が起こらない条件の下で、容易に除去されねばならない
。

最も一般的に使用できる、ジペプチド合成のための保護
基は、以下の通りである。

カルボキシ基は一般に、対応する低級アルキルまたはシ
リル、例えばトリ（低級）アルキルシリル、または所望
により置換されていてよいトリフェニルシリルのごとき
トリアリール（６〜１２Ｇ）シリルまたはベンジルエス
テルの形成によって保護される。エステル化は常法によ
って達成でき、より詳細は後に記載する。式（Ａ）に対
応するジペプチド構造が生成したならば、低級アルキル
基を、後により詳細に述べるように、塩基性または緩和
な酸性条件により加水分解する。ベンジル基は、加水分
解、または好ましくは水素添加、特に、より詳細に後述
するようなパラジウムにより接触水素添加によって除去
することができる。

アミノ官能基の保護には、より広範囲の試薬が使用でき
る。代表的な保護基は、ハロカルボナート類、例えばベ
ンジルハロカルボナート類またはビフェニルアルキルハ
ロカルボナート類のような（６〜１２Ｃ）アリール低級
アルキルハロカルボナート類、特にベンジルクロロカル
ボナート；第三級ブチルハロカルボナート類、特にｔ−
ブチルクロロカルボナート（ＢＯＣ）−ＣＪ！のような
第三級アルキルハロカルボナート類、またはジ（低級）
アルキルジカルボナート類、特にジ（ｔ−ブチル）ジカ
ルボナート；　トリフェニルメチルクロリドのようなト
リフェニルメチルハライド類；およびトリフルオロ酢酸
無水物を包含する。

アミノ基と（６〜１２Ｃ）アリールハロカルボナート類
、特にベンジルクロロカルボナートとの反応により、対
応するカルボアリールオキシ誘導体、特にベンジルオキ
シカルボニル（またはＣＢＺと略記されるカルボベンズ
オキシ）誘導体が生成する： ＡｒＣＨｔ−ＯＣＣ９＋ＮＨｔ−” ＡｒＣＨｔ　　Ｏ−ＣＮ・・・　　＋ＨＣＪｌアラルキ
ルオキシカルボニル官能基、特にＣＢＺ官能基は、氷酢
酸中のＩ（Ｂｒのような酸による処理、パラジウムを用
いる接触水素添加のような接触還元、または液体アンモ
ニア中のナトリウムによって容易に除去できる。

アミノ基のトリフェニルメチル（トリチル）誘導体は、
以下の式に従いトリフェニルメチルクロリドを使用して
生成する。

（Ｐｈ）ｓＣ−（４＋）（２Ｎ−・・・→（Ｐ　ｈ）ｓ
　Ｃ−Ｎ　Ｈ・・・＋ＨＣｆＬ この基は水素添加、特にパラジウムを用いる接触水素添
加によって、または自体既知の方法による酸を用いた加
水分解によって、容易に離脱する。

関連する反応は、他のアミノ基遮断剤の導入および除去
の反応を利用できる。

式（Ａ）の化合物において、Ｒ′′の結合している炭素
原子は不斉である。さらに、定義により、Ｒ８およびＲ
３の結合している炭素原子のうち一方もまた不斉である
。式（Ａ）の好ましい化合物については、Ｒ２またはＲ
３の水素以外の置換基、即ち、所望によりフェニルまた
はナフチルでオメガ置換されていてよい低級アルキルで
ある。これらの化合物については、Ｒ′またはＲ３の結
合している第３の炭素もまた不斉である。したがってこ
の化合物は、ジアステレオマー形またはその混合物の形
で存在する。ジペプチドの合成は、出発物質としてラセ
ミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用で
きる。ジアステレオマー生成物を合成的方法から得る場
合、このジアステレオマー生成物は、常法、例えばクロ
マトグラフィー的方法または分別結晶化によって分離す
ることができる。

一般に、式（Ａ）の化合物において、２またはそれ以上
の不斉炭素原子を有するアミノ酸部分構造は、Ｓ配置が
好ましい。

式（Ａ）のジペプチドを構成するアミノ酸誘導体、上で
実施される全ての反応、ならびに、これらのジペプチド
の製造およびジペプチド誘導体から他のジペプチド誘導
体への変換（例えば、エステルからアミドへ、またはエ
ステルから遊離酸へ）のために選択される全ての反応条
件は、含まれるアミノ酸およびジペプチド誘導体の温度
依存性または相対的熱力学的不安定性を考慮に入れなけ
ればならない。したがって、工程（ａ）〜（Ｓ）に用い
られる反応温度は、一般に、−３０℃〜ｌＯＯ℃の範囲
であり、好ましくは５０℃を超えないであろう。

式（Ａ）の化合物の塩は、常法によって生成することが
できる。好ましくは、式（Ａ）の遊離酸または遊離塩基
形を、塩が不溶の溶媒または媒質中で、または、減圧下
もしくは凍結乾燥により除去することのできる溶媒中で
、もしくは存在する塩の陽イオンを適当なイオン交換樹
脂上で別の陽イオンに交換することにより、１またはそ
れ以上（２まで）の当量の適当な塩形成塩基または酸と
反応させる。常套の塩生成は一２０°〜５０℃の温度で
、好ましくはほぼ室温で実施する。

要約すると、本発明は、一般式（Ａ）：ｓ Ｒ’−ＧＯ−ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−−Ｎ−ＣＨ−Ｇ
Ｏ−Ｒ＠　（Ｉ） ［式中、ＲＩＳＲ８、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ＠は（
１−１４群によって変わる）意義を有する］ を有する、前述の群（１−１４）のうちの１つの化合物
およびその塩の製造方法を提供する。

この方法は、 （ａ）式： ％式％ （以後Ｒｏ先・・・・Ｒｏう＝記す） ［式中、Ｒ１＊およびＲ６＊はヒドロキシ、低級アコキ
シまたはベンジルオキシであり、ＲＩ＊お＊ よびＲ６のうち少なくとも一方は低級アルコキシまたは
ベンジルオキシである］ で示される化合物を加水分解して、Ｒ１およびＲ６がヒ
ドロキシである式（Ａ）の化合物とし、（ｂ）式： ％式％ ［式中、ＲＩ＊およびＲ°＊はヒドロキシ、低級アルコ
キシまたはベンジルオキシであり、ＲｏＰ＊　　　。

およびＲ６のつち少なくとも一方はベンジルオキシであ
る］ で示される化合物を水素添加分解（還元的開裂）して、
Ｒ１およびＲ６のうち少なくとも一方がヒドロキシであ
る式（Ａ）の化合物とし、 （Ｃ）式： ％式％ ［式中、Ｒ２またはＲ°＊のうち一方は、所＊ 望によりフェニルまたはナフチルによりω置換されてい
てよいオキソ置換低級アルキルであり、Ｒｏ　およびＲ
°＊のうち他方は、１〜１４の化＊ 合物群に記載の（２）である］ で示される化合物を還元し、 （ｄ）式（Ａ）の化合物を、塩基と反応させて式（Ａ）
の化合物の塩を生成し、 （ｅ）式（Ａ）の化合物を酸と反応させて式（Ａ）の化
合物の酸付加塩を生成し、 （ｆ）式： ％式％ で示されるアミノ酸誘導体を、式： ０冨Ｃ−Ｃ０−Ｎ−ＣＨ−Ｃ０−Ｒ” で示されるα−ケト酸誘導体と還元的条件下に縮合させ
て式（Ａ）の化合物を生成し、 （ｇ）式： ％式％ で示されるシッフ塩基を還元して式（Ａ）の化合物とし
、 （ｈ）式： ％式％ で示されるα−ケト酸誘導体を、式： （ｉ）式： ％式％ で示されるアミノ酸誘導体を、プロリンみた番よ式で示
されるプロリン類似誘導体と縮合させて式（Ａ）の化合
物を生成し、 ０）式： ％式％ ［式中、Ｒ２＊およびＲ３＊のうち一方は−（ＣＨ，）
ｎＮＨ，であり、Ｒ”＊およびＲ°＊のうち他方は１〜
１４の化合群に記載の（１）である］で示されるジペプ
チドを、式： ［式中、Ｚはクロロ、ブロモもしくはヨード、または低
級アルキルメルカプト基であるコで示されるアルキル化
剤によりアルキル化し、（ｋ）式： ％式％ ［式中、ＲＩ　およびＲ３つち少なくとも一方はヒドロ
キシであり、他方はヒドロキシ、低級アルコキシまたは
ベンジルオキシである］で示される化合物を低級アルカ
ノールまたはベンジルアルコールによりエステル化し、 （Ｌ）式： ％式％ ［式中、Ｒ′１およびＲ°８のうち一方は、炭素原子数
３〜５個、好ましくは４個のオメガ−グアニジノ置換ア
ルキレン基であり、Ｒ”＊およびＲｏｌのうちの他方は
、１〜１４の化合物群に記載の（１）である］ で示される化合物を、所望により１〜５個の弗素原子に
より置換されていてよい低級アルキルアルキル化剤によ
ってアルキル化し、 （＋ｅ）式： で示されるジペプチド誘導体を、式： Ｒ皇−Ｃｏ−ＣＨ−Ｐ Ｒ１。

［式中、Ｐはクロロ−、ブロモもしくはヨードの群から
選ばれるハロ、またはスルホニルオキシ基である］ で示されるアルキル化剤によりアルキル化し、（ｎ）式
： ％式％ で示されるアミノ酸誘導体を、式： Ｐ−ＣＨ−ＧＯ−Ｎ−ＣＨ−ＧＯ−Ｒ’［式中、Ｐは工
程（＋ｅ）に記載の意義を有する］で示されるアルキル
化剤によりアルキル化し、（ｏ）式： で示されるグアニジノ誘導体を、式： Ｒ・＊ Ｒ’ＧＯ−ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ−ＧＯ− Ｒ２＊ ａ　４　Ｒ６ −Ｎ−ＣＨ−Ｇｏ−ＣＯＲ” （ｃｉｉｔ）ｎ　　Ｐ ［式中、Ｐは工程（ｍ）に記載の意義を有する］＊ で示されるアルキル化基であり、Ｒ２およびＲ＊ ３　のうち他方は１〜１４の化合物群に記載の（１）で
ある］ で示されるアルキル化剤によりアルキル化し、（ｐ）式
（Ａ）のジペプチドの酸付加塩を塩基によって式（Ａ）
のジペプチドに、または該塩基によってその塩に変換し
、 （ｑ）式（Ａ）のジペプチドの塩（塩基から誘導）を酸
によって式（Ａ）の遊離ジペプチドまたはその酸付加塩
に変換し、 （ｒ）式（Ａ）のジペプチドの塩、好ましくは可溶性塩
を、式（Ａ）のジペプチドの他の塩、好ましくは該可溶
性塩より溶解性の低い塩に変換し、そして、 （Ｓ）アンモニア、低級アルキルアミンまたはジ（低級
）アルキルアミンを、式： ％式％ ［式中、ＲＩ　およびＲ６はヒドロキシ、クロロ、ブロ
モ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルカノイ
ルオキシ基、または所望により１もしくは２個の低級ア
ルキル基により置換されて＊＊。

いてよいアミノであり、ＲＩ　およびＲＩ　のつち少な
ぐとも一方はヒドロキシ、クロロ、ブロモ、低級アルコ
キシ、ベンジルオキシ、または低級アルカノイルオキシ
基である］ で示されるジペプチド誘導体によりアシル化する、こと
からなる。

アプローチ７および８の工程（ａ）は、部分構造Ｒ鳳−
ＣＯ−または一〇〇−Ｒ＠で示されるベンジェステルま
たは低級アルコキシの一方または両方の加水分解を含む
。ジペプチド結合−〇〇−Ｎ（Ｒ４）−に影響を及ぼさ
ない、またはジアステレオマー生成物が所望の最終生成
物である場合にはジペプチドをラセミ化しない、任意の
常套の加水分解条件を使用することができる。工程（ａ
）の加水分解は、酸性または塩基性条件下に実施し、生
物学的に活性な形であると考えられている二数形が導か
れる。加水分解の反応温度は０６〜７０℃の範囲であり
、反応は、水を含有する不活性溶媒中または水中で実施
する。一般に、使用する酸は０．１〜２規定の間である
。反応を塩基性条件下で行なうならば、この溶液は、使
用する塩基についてＯ１１〜２規定とする。反応を塩基
性条件下で行なう場合は、二数を得るために、反応混合
物を塩酸、酢酸または硫酸のような酸によって酸性化し
なければならない。ペプチド結合は、特にジペプチドが
エナンチオマー形で存在している場合には温度に敏感で
あるから、この酸性化は一２００〜４０℃の間で実施す
る。−２０’〜３０℃の間の温度が好ましい。

工程（ａ）の酸加水分解に適当な酸は、無機お上び有機
酸である。以下の無機酸が使用できる：塩酸、臭化水素
酸、硫酸１．硝酸、リン酸等。

以下の有機酸が酸加水分解に使用できる：　トリフルオ
ロ酢酸、トリクロロ酢酸、クエン酸または蓚酸等。

塩基性加水分解には以下の無機塩基が使用できる：水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等。

塩基性加水分解には以下の有機塩基が使用できる：　ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン等。

式（Ａ）のアミドは、水または水を含有する不活性溶媒
中で、塩基または酸を触媒に使用して、自体既知の方法
により、式（Ａ）のジペプチドに加水分解することがで
きる。反応は一２０〜１００℃で進行する。

アプローチ７および８の工程（ｂ）は、ベンジルエステ
ルの水素添加分解を含む。水素添加分解が、式（Ａ）の
２種のモノエステル、Ｒ１がヒドロキシでありＲ６が低
級アルコキシである化合物およびＲ１が低級アルコキシ
でありＲ８がヒドロキシである化合物、の生成のために
選択される方法であるという事は自明である。何故なら
ば、水素添加分解は低級アルコキシ基を除去しないから
である。

このモノエステルは、プロドラッグであると考えられる
。

水素添加分解は一般に、好ましくは担体上の貴金属、例
えば炭素のごとき担体上のパラジウムもしくは白金もし
くはロジウムの存在下で水素によって、またはラネーニ
ッケルの存在下で水素によって、接触的に行なう。炭素
のような不活性担体は、一般に５〜３０、好ましくは１
０％の貴金属、特にパラジウムを含有させる。反応温度
は、大気圧または大気圧以上の圧力（１０気圧まで）の
下で、０°〜４０℃の間、好ましくはほぼ室温とする。

反応時間は一般に３０分〜２４時間の範囲である。

アプローチ５および６の工程（Ｃ）は、側鎖Ｒ３および
Ｒ３のうち一方にあるカルボニル基の還元を含んでいる
。様々な還元条件および還元剤を使用できる。エナンチ
オマー生成物が所望の場合には、これらの条件はジペプ
チドをラセミ化するものであってはならない。もし％Ｒ
’またはＲ６が除去すべきベンジルオキシ基であるなら
ば、接触水素添加が選択すべき方法である。上に記載の
条件による接触水素添加分解、例えば分子状の水素およ
び１０％パラジウム／炭素との接触は、オキソ官能基を
還元するのみならずベンジルエステル基を除去して、式
（Ａ）の化合物を形成する。しかしながら、ヒドラジン
による改良ウオルフ・キシュナー還元のような緩やかな
温度における他の還元条件もまた適用できる。

アプローチ２の工程ＣＤおよびアプローチ３の工程（ｈ
）還元的縮合を含む。両工程においては、α−ケト酸誘
導体を、（工程（ｒ）のアミノ酸または工程（ｈ）のジ
ペプチドの）遊離アミノ基と縮合させる。反応は、水溶
液、最適にはほぼ中性の水溶液中、または適当な有機溶
媒中で実施する。以下の溶媒、例えばアセトニトリル、
プロピオニトリルのようなニトリル類、ＴＨＦまたはジ
オキサンのような環状エーテル類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツールのような低級アルカノール類、
ベンゼン、トルエンのような炭化水素等、またはこれら
の溶媒の混合物が適当である。反応条件は、シッフ縮合
の条件に相当する。

縮合生成物である中間体シッフ塩基を直接還元するため
、反応は、水素化硼素錯体、例えば水素化シアノ硼素ナ
トリウムのような還元剤の存在下で実施できる。反応は
０℃〜４０℃の間、好ましくはほぼ室温で進行する。

還元的縮合工程（ｆ）の好ましい態様においては、エス
テル形の工程（ｆ）のアミノ酸を以下のようにα−ケト
酸誘導体と縮合させる。

反応は、乾燥剤、例えばＣａＳＯ４，４分子篩等の存在
下で実施する。Ｐｄによる水素を用いた水素添加分解ま
たは水素添加は、プロリンまたはプロリン類似体から任
意のベンジル基を離脱させる。Ｒ１が低級アルコキシな
らば、−酸（モノエステル）が製造できる。緩和な酸ま
たは塩基性加水分解では二数が生成する。

別法として、縮合を、最初から存在する還元剤なしで実
施すれば、工程（ｇ）のシッフ塩基が生成し、これは、
例えば触媒としてパラジウムもしくは白金／炭素または
ラネーニッケル等を用いる前述の条件下で水素によって
接触的に還元され得るエナミンである。ここでも、１０
％パラジウム／炭素、またはラネーニッケルが選択すべ
き触媒である。

アプローチｌの工程（ｉ）は、古典的なペプチド結合の
形成を構成している。これは、幾つかの方法でカルボキ
シ基を活性化することにより達成できる一０回避すべき
主な注意点は、反応中のアミノ酸のラセミ化である。ラ
セミ化によって、しばしば分離が極めて困難な幾つかの
生成物が形成され生。適切に活性化された形のカルボキ
シ基は、カルボン酸クロリド類（ただしこの場合、時に
はラセミ化が起こる）、ニトロ置換（６〜！２Ｇ）アリ
ールエステル類、特にｐ−二トロフェニルエステル類、
シアノメチルエステル類およびチオエステル類を包含す
る。各々の場合において、これら活性化誘導体は、プロ
リン、プロリン誘導体、プロリン類似体もしくはその誘
導体のイミノ官能基またはアミノ官能基と円滑に反応す
る。

さらに、カルボキシ活性化中間体の合成を回避した他の
方法が採用できる。この方法は、好ましくは、ジシクロ
アルキル基（３〜７Ｃ）カルボジイミド類のようなカル
ボジイミド類、特にジシクロへキシルカルボジイミド（
ＤＣＣＩ）を脱水剤として含む。この合成は以下のごと
く進行すると思われる　： その他の縮合または脱水剤には、ジアリールホスホリル
アジド類（アリール基に６〜！２個の炭素を有する）、
特にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）が包含さ
れ、または、工程（ｉ）のアミノ酸誘導体の炭素環官能
基を、！−ヒドロキシベンゾトリアゾール等から誘導さ
れるエステルで活性化することができる。縮合工程は０
０〜４０’Ｃの間、好ましくはほぼ室温で実施する。

式（Ａ）のジペプチドは、既知の固相技術、特に、水の
ような極性溶媒によって膨潤し得るポリアミド樹脂を固
相として使用して生成することもてきる。合成の完了後
、ジペプチドは加水分解、水素添加分解、またはエステ
ル交換によってポリアミドから離脱させる。

一般に、縮合反応条件は、温度およびラセミ化に鋭敏な
化合物に適用される当分野で既知の方法に使用される条
件に相当する。

アプローチ２のアルキル化工程（ｎ）アプローチ３のア
ルキル化工程（ｍ）、アプローチ４のアルキル化工程（
ｊ）においては、アミノ酸誘導体、または遊離アミノ基
を有するジペプチドを、適当なアルキル化剤によってア
ルキル化するアプローチｌＯの工程（Ｊ２．）では、グ
アニジノ置換ジペプチドをアルキル化する、アプローチ
１１のアルキル化工程（０）では、アルキル化剤として
機能するジペプチドによってジアルキル置換グアニジン
をアルキル化する。

工程（ｎ）においては、アルキル化剤はα−ハローアシ
ルまたはα−スルホニルオキシアシルアミノ酸誘導体で
あり、反応は、塩基性条件下で、アルキル化すべき基質
を含む水または他の溶媒中に、アルキル化剤を添加して
行なう。反応温度は、−２０〜７０℃の間、好ましくは
ほぼ室温に維持する。アシル基の性質は、置換基Ｒ″の
選択に依存する。例えば、α−クロロ−またはα−ブロ
モアセチル化アミノ酸がアルキル化剤として使用できる
。

工程（ｍ）においては、ジペプチドを適当な溶媒に溶解
し、適当なα−ハロ酸（エステルまたはアミド）または
α−スルホニルオキシ酸（エステルまたはアミド）を用
いて、塩基性条件下に、水または有機溶媒中でアルキル
化する。温度は０８〜７０℃の間、好ましくはほぼ室温
に維持する。α−ハロゲンはクロロ、ブロモ、またはヨ
ードであり、またはＰは低級アルキルスルホニルオキシ
もしくはアリール（６〜１２Ｃ）スルホニルオキシ基で
あり得る。

工程（Ｄにおいては、ハロ、即ちクロロ、ブロモ、もし
くはヨード、または低級アルキルメルカプト基により置
換されている。アルキル化グアニジノ誘導体（グアニル
化剤）によってジペプチドをアルキル化する。好ましく
は、この反応は、ジペプチドをＳ−アルキルイソチオ尿
素誘導体と反応させて式（Ａ）の化合物を形成させるこ
とによって行なう。特に好ましいのはＳ−メチルイソチ
オ尿素である。Ｓ−メチルイソチオ尿素によるアルキル
化の場合、メチルメルカプト基が脱離基となる。

この反応は、適当な水性または有機溶媒または溶媒混合
物中で、塩基性条件下（ｐＨ９以上、好ましくは約１０
．５　）に、０〜７０℃で実施する。

アルキル化工程（克）は、この工程のジペプチドを、所
望により１〜５個の弗素原子により置換されていてよい
低級アルキルアルキル化剤を用いてアルキル化すること
によって実施する。この低級アルキル化剤は、脱離基と
して、クロロ、ブロモ、もしくはヨード、またはスルホ
ニルオキシのいずれかを有している。このようなアルキ
ル化剤の例は、臭化メチル、ヨウ化メチル、２，２．２
−トリフルオロ−１−ブロモエタン、臭化ｎ−ヘキシル
等である。この反応は、水または有機溶媒中、アルキル
化条件の下で形成される塩酸、臭化水素酸またはヨウ化
水素酸を受容する塩基の存在下に、塩基性条件の下で実
施する。温度は０〜７０℃の間、好ましくはほぼ室温で
ある。

アルキル化工程（０）においては、ジペプチドは、グア
ニジノ誘導体のアルキル化のためのω−ハロまたはω−
スルホニルオキシ基を有するアルキル化基を含んでいる
。反応は、強塩基性条件、および好ましくはＤＭＦ、ア
セトニトリル、プロピオニトリル、ジオキサン等のよう
な適当な有機溶媒を使用する。

エステル化工程（ｋ）は古典的エステル化法によって実
施する。反応に際しては、低級アルカノールまたはベン
ジルアルコールを、水を除去したうえで無機または有機
の強酸の存在下に式（Ａ）のジペプチドと反応させる。

以下の無機酸が使用できる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、
等。以下の有機酸が使用できる：　トリフルオロ酢酸、
ベルフルオロスルホン酸、トルエンスルホン酸のような
スルホン酸類等。しかしながら、式（Ａ）のエステルは
、ジアゾアルケン類、特にジアゾメタンを用いて生成す
ることもでき、この場合はメチルエステルが得られる。

この反応は通常不活性溶媒中で実施する。

使用できる別の方法は、式（Ａ）の化合物の金属塩の反
応であり、これを低級アルキルまたはベンジルハライド
と反応させて、対応する低級アルキル基またはベンジル
エステルを形成させるものである。ジペプチドのナトリ
ウムもしくはセシウム塩または他の金属塩が、当該エス
テルを良好な収率で取得するために使用できる。さらに
、三級アミン類、例えば１．８−ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデカ−７−エン、またはトリ（低級）アル
キルアミン類、特にトリエチルアミンの塩が、その良好
な溶解性の故に使用できる。

工程（ｋ）の別の変法では、式（Ａ）の化合物のアシル
ハライドまたはジアシルハライドを低級アルカノールま
たはベンジルアルコールと反応させることにより、エス
テル化を行なう。これにより、迅速なエステル形成がな
される。この反応では、アシルハライド１　　ｍｏｌｅ
を少なくとも２　ｍｏｌｅの低級アルカノールまたはベ
ンジルアルコールと反応させると反応は円滑に進行して
、対応するジエステルが得られる。好ましい態様におい
ては、反応は０℃以下の温度でチオニルおよび低級アル
カノールまたはベンジルアルコールによる付加物の生成
によって促進され、これは速やかに反応してエステルを
形成する。

この方法のもう１つの変法では、式（Ａ）のジペプチド
の混合酸無水物をアルカノールまたはベンジルアルコー
ルと反応させる。反応は、ピリジンのような三級有機塩
基によって触媒される。

還元的条件下での縮合工程（ｆ）および（ｈ）において
は、α−ケト酸誘導体は遊離酸またはそのエステルであ
り得ることが明らかである。アミノ酸誘導体またはジペ
プチド誘導体は、遊離酸またはエステル、アミドもしく
はヒドロキサム酸の形であってよい。

アルキル化工程の場合、工程（ｎ）および（０）のアル
ギル化剤は遊離酸、そのエステル、またはそのアミドの
形であってもよい。これらの全アルキル化工程において
はアミノ酸またはジペプチド誘導体もまたそのエステル
またはアミドの形であってもよい。

Ｒ１およびＲ８のうち少なくとも一方が所望によりｌま
たは２個の低級アルキル基により置換されていてよいア
ミノ基である式（Ａ）のペプチドのアミドは、アミド類
の製造として知られている普通の方法によって製造され
る。Ｒ１およびＲ＠の一方だけが所望により置換されて
いてよいアミノ基ならば、この化合物はモノアミドであ
り、一方ＲＩおよびＲ＠の両者が所望により置換されて
いてよいアミノ基ならば、このジペプチドはジアミドで
ある。

アンモニアまたは低級アルキルもしくはジアルキルアミ
ンは、式（Ａ）の誘導体、特にアシル化誘導体として機
能する低級アルキルエステルまたは酸クロリドまたは酸
無水物と、直接反応させることができる。アンモニアお
よび低級アルキルアミン（−級アミン）およびジ（低級
アルキル）アミン（゛　　　二級アミン）は、これらの
、アシル化剤と極めて円滑に反応する。無水物とならば
、反応は水溶液中でさえ実施できる。アシルハライドと
の反応は２モルのアミンまたはアンモニアを必要とし、
このうち１モルは、反応中に生成するハロゲン化水素と
結合するため、１モルのみがアシル化される。

アシル化剤が無水物ならば、アミンまたはアンモニア１
モルのみを使用することができる。何故なら、形成され
る遊離酸は弱酸であって、過剰の無水物と共に加熱した
場合、弱塩基と弱酸の塩は解離してアシル化されたアミ
ンを生成するからである。したがって、この方法によっ
て全てのアミンがアミドに変換できる。また、エステル
をアシル化剤として使用するならば、アミンおよびエス
テルのアシル化は、およそ１対１のモル比で反応する。

アシル化は、非水性溶液、即ちＤＭＦ、メタノール（ま
たはエタノール）のような低級アルカノール等のごとき
不活性溶媒中で実施することができる。反応温度は一２
０’〜＋４０℃の間、好ましくは約３５℃である。

工程（ｐ）、（ｑ）および（ｒ）の変換は、通常不活性
溶媒中、−２０〜５０℃、好ましくは一１０〜３Ｏ℃の
間の温度で実施する。工程（ｐ）においては、ジペプチ
ドの酸付加塩（一または二塩基性であってよい）を適当
な当量の塩基と処理して、−塩基性塩、遊離のジペプチ
ドまたはその塩基との塩を形成させる。工程（ｑ）にお
いては、ジペプチドの塩基との塩が出発物質であり、適
当な当量の酸で処理して、−塩基性塩、遊離のジペプチ
ドまたは酸付加塩（ｌまたは２個のプロトン化窒素を含
む）を形成させる。

式（Ａ）の遊離のジペプチドは、カルボキシ基が解離（
−ＣＯＯ−）Ｌ、イミノ基（Ｓ）または＝Ｎ−Ｒ７基が
プロトンを伴っている両性イオン形で存在することが理
解できるであろう。

工程（ｒ）においては、ジペプチドの塩を無機または有
機塩と反応させて、より溶解性の低い塩を沈殿させる（
複分解）。別法として、この交換は、適当に負荷させた
イオン交換樹脂によって実施することができる。

工程（ｃ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）
、Ｃ１）、（ｍ）、（ｎ）および（ｏ）の出発物質は、
文献上既知であるか、または既知の出発物質から既知の
方法で製造できる（例えば、欧州特許出願１２４０１，
６５３０におよび７９０２２号）か、いずれかである。

例えば、工程（Ｃ）のオキソ置換化合物は以下の反応式
により生成できる： スー多ニヌニユ 〔式中、Ｒ９はア〃キｙ（３〜４Ｃ）、フェニル、ナフ
チＶである〕 反応式■において、ＢＯＣ保護グアニジノ置換アミノ酸
を、例えばＤＣＣＩを脱水剤として用いて、まず、プロ
リンエステルまたはプロリン類似体エステル（例えばペ
ンジルプロリナートまたはペンジルブロリナート類似体
）と結合させて、ジペプチドを生成する。次いでこのジ
ペプチドをＨＣｌ、／酢酸エチルを用いて脱保護して遊
離アミノ基を得、これを、低級アルキル基（ベンゾイル
、ナフトイルまたは低級アルカノイル）−置換アクリラ
ードまたは対応するアクリル酸ベンジルのような不飽和
ミカエル受容体を用いてミカエル様反応に付す。３−ベ
ンゾイルアクリル酸エチルが好ましいミカエル受容体で
ある。このミカエル様付加の結果、工程（Ｃ）のための
保護された出発物質が得られる。

工程（ｃ）ノ出発物質ハ、式：　Ｒ，＊　−ＣＯＣＨＳ
（式中、Ｒ８率はフェニル、ナフチルまたは炭素原子数
１〜４個の低級アルキルである）で示されるケトンをグ
リオキシル酸誘導体（特にグリオキシル酸エステル）お
よび工程（ｅ）のジペプチド誘導体とマンニッヒ縮合さ
仕ろことによっても得られる。マンニッヒ縮合は、氷酢
酸のような脱水剤の存在下に、２０〜５０℃の間、好ま
しくは４θ〜５０℃の温度で実施する。

工程（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）の出発物質は、欧州
特許出願１２４０１および６５３０１号に記載の方法を
用いて生成できるか、または既知の化合物であるか、ま
たは既知の化合物から製造することができる。例えば、
工程ＣＤのアミノ酸誘導体は以下のようにして生成でき
る： ｎ＝３〜５　　　　　Ｒ’　　　Ｒ” Ｒ’　　ＣＯＣＨＮ　　Ｉ−１ｔ （ＣＨｚ） →　　　　　　　　　　ＮＨ Ｉ。

α、ω−ジアミノカルボン酸をＳ−メチルイソヂオ尿素
誘導体によりアルキル化してα−アミノ−ω−（ジ（低
級アルキル）グアニジノ）カルボン酸を生成する。ｎが
４に等しいとき、このα、ω−ジアミノカルボン酸はリ
ジンである。リジンを使用した場合、得られるグアニル
化された酸は、天然に存在するアミノ酸アルギニンの同
族体である。

好ましい態様においては、Ｒ’がヒドロキシである。α
−アミノ−ω（ジ（低級アルキル基）グアニジノ）カル
ボン酸は、例えば低温での低級アルカノール（またはベ
ンジルアルコール）および塩化チオニル、または低級ア
ルカノール（またはベンジルアルコール）および塩化オ
キサリルとの反応により、対応する低級アルキルまたは
ベンジルエステルに変換することができる（例えば、Ｐ
、Ａ。

サドラー、ヘルベチカ・シミ力・アクタ（ＨｅＩｖ。

Ｃｈｉｎａ、　Ａｃｔａ）６１巻、１６７５頁（１９７
Ｂ）およびその参照文献）。

工程（ｉ）のプロジン類似体は、既知化合物、または既
知の天然アミノ酸、または当分野で既知の方法（欧州特
許出願６５３０１および７９０２２号）により容易に生
成されるイミノ酸のいずれかである。工程（ｉ）のアル
キル化アミノ酸誘導体は、アミノ酸Ｈ，Ｎ−ＣＨ（Ｒつ
−ＣＯＯＨを適当なアルキル化剤Ｒ’Ｃ０−ＣＨ（Ｒつ
−Ｐ（式中、Ｐは前記と同意義）でアルキル化すること
によって得られる。この反応は、前述のように０°〜４
０℃の間の通常のアルキル化条件の下で実施する。別法
として、工程（ｉ）のアルキル化アミノ酸誘導体は、前
述の方法によりアミノ酸Ｒ’Ｃ０−ＣＨ（Ｒつ一ＮＨ，
をＰ−ＣＨ−ＣＯＯＨを用いて適当にアルキル化するこ
とによって得ることができる。

工程（Ｄのジペプチドは、欧州特許出願１２４０１．６
５３０１および７９０２２号に記載の方法に従って得る
。工程（Ｄのアルキル化剤は周知の化合物である。同じ
く工程（１）のジペプチドの製造が欧州特許出願１２４
０１および７９０２２号に記載されている。

工程（ｓ）のジペプチド誘導体は、例えば欧州特許出願
１２４０１および６５３０１号に記載のごとき古典的ペ
プチド縮合反応によって得る。工程（ａ＋）のアルキル
化剤は当分野で既知の化合物である。

工程（ｎ）の出発物質は、欧州特許出願１２４０！号の
教示に従う方法によって生成できる。

工程（ｏ）のグアニジン誘導体は周知の化合物である。

工程（０）の°アルキル化剤は、欧州特許出願１２４０
１．６５３０１および７９０２２号に記載のジペプチド
からＳＮ２反応によって生成することができる。側鎖（
Ｒ８またはＲ３）においてオメガ−ヒドロキシ基を、ク
ロロ、ブロモおよびヨードの群から選ばれるハロまたは
スルホニルオキシ基に置き換えると、工程（０）のアル
キル化剤が導かれる。

本発明に係る最も重要なジペプチドは、１，２゜３．４
−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｓ）カルボン酸（
ＴＨＩＱ）から誘導される。式（Ａ）について述べれば
、この群では、ｎが３または好ましくは４であり、Ｒ１
がジ（低級）アルキルグアニジノ置換基（２）であり、
Ｒ３が低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ６がヒドロ
キシである。この群で特に好ましいジペプチドは以下の
ような特徴である　： ｎ＝４、Ｒ１がＮＧ、　ＮＧ’　−ジ−エチルグアニジ
ノ−ブチル基（所望により両エチル基において３個まで
の弗素原子により置換されていてよい）、Ｒ３がメチル
またはエチルである。

最も好ましい化合物は、 （１）Ｎ　［２−（Ｎｏ、Ｎ”−Ｌ−ジ−エチルホモア
ルギン−Ｎａ−イル）−プロピオニル］−ＴＨＩＱおよ
びその塩、 （２）　　Ｎ　［２−（Ｎ’、Ｎ”−Ｌ−ビス−（２゜
２．２−トリフルオロエチル）ホモアルギン−Ｎ（１−
イル）−プロピオニル］−Ｌ−ＴＨＩＱおよびその塩、 （３）Ｎ　［２−（Ｌ−（Ｎ’−メチル、Ｎ”ｎ−ブチ
ル）ホモアルギン−Ｈ（１−イル）−プロピオニル］−
Ｌ−ＴＨＩＱおよびその塩、ならびに、（４）Ｎ　［２
−（Ｎ’、Ｎ’°−Ｌ−ジ−エチルホモアルギン−Ｎ　
−イル）−ブタノイル］−ＴＨＩＱおよびその塩。

以下の化合物もまた特に興味深い： （５）Ｎ　［２−（Ｎ’、Ｎ６°−Ｌ−ジ−エチルアル
ギン−Ｎ　−イル）−プロピオニル］−ＴＨＩＱおよび
その塩、 （６）Ｎ　［２−（Ｎ６．Ｎ６°−Ｌ−ジ−エチルホモ
アルギン−Ｎ　−イル）−プロピオニル］−ツーメチル
−ＴＨＩＱおよびその塩、 （７）　　Ｎ　［２−（ＮＧ、Ｎ’°−Ｌ−ジ−エチル
ホモアルギン−Ｎａ−イル）−プロピオニル］−ツーク
ロロ−ＴＨＩＱおよびその塩、 （８）、Ｎ　［２−（Ｎ６．Ｎ’°−Ｌ−ビス−（２゜
２．２−）リフルオロエチル）ホモアルギン−Ｎ（Ｚ−
イル）−プロパノイルコープロリンおよびその塩、（９
）　　Ｎ　［２−（Ｎ６．Ｎ６′−Ｌ−ジエチルホモア
ルギン−Ｎ　−イル）−４−フェニルブタノイル−プロ
リンおよびその塩、ならびに、（１０）　　Ｎ　［２−
（Ｎ’、Ｎ”−Ｌ−ジエチルホモアルギン−Ｎ“−イル
）コープロバノイル−２−（Ｓ）−カルボキシ−２，３
ジヒドロインドールおよびその塩。

（１）〜（ｌＯ）の化合物および後の実施例に従って製
造されるこれ以外の化合物は、後に記載される工程（ｉ
）、（ｆ）、（ｎ）、（ｈ）、（ｍ）、（ｊ）、（Ｃ）
、（ａ）、（ｂ）、（ｇ）、（１）、（０）、（ｐ）、
および（ｑ）の方法を用いて製造できる。好ましい化合
物の製造のための好ましい方法は、工程（ｉ）、（ｆ）
、（ｎ）、（ｈ）、（ｍ）、（Ｃ）、（ａ）および（ｂ
）に記載される方法である。さらに好ましいのは工程（
１）、（ｆ）、（ｈ）、（Ｃ）、および（ａ）の方法で
あり、特に化合物（１）に関するものである。

最も好ましい式（Ａ）の化合物においては、ＮＧＮｏｏ
　−ジアルキルグアニジノ置換基（低下しない塩基性を
有する置換基）およびカルボキシ基Ｒ１Ｃ０＝　（式中
、ＲＩはヒドロキシである）の間でヘテロ原子により中
断されていない、炭素原子数４個以上６個以下の鎖長の
炭素鎖が存在する。炭素原子数５個の鎖長の場合、最も
大きなＡＣＥ阻害を行なう化合物となる。

製造例１ ！、２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｓ
）−カルボン酸べ、ンジル・トシラード［Ｎ・ヨネダ等
、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリト
ラン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）３１
巻、３１２頁（１９８３）］　　１３．１７８をＣＨＣ
Ｊ１３３０　ｍｌに懸濁する。Ｎ−メチルモルホリンを
Ｉ）Ｈが７になるまで加える。ジシクロへキシルカルボ
ジイミド６．８ｇおよびピルビン酸３．１７ｇを一５℃
で加える。この反応混合物を一５０℃で１時間、０℃で
４８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、炉液を濃縮乾
固して半固体を得る。この固体をシリカゲルカラムに通
し、酢酸エチル：ヘキサン（１：　１）で溶出すること
により精製すると、黄色油状物のＮ−ピルボイル−（ａ
）−ｔ　。

２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン
酸ベンジルが得られる。［αｐ６Ｄ　ｔＱ。

３°。

実施例１ この実施例は、Ｎ　［２−（Ｎｏ、Ｎ”−Ｌ−ジ−エチ
ルホモアルギン−Ｎ　−イル）−プロピオニル］−１．
２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｓ）−
カルボン酸の合成を示し、アプローチ２、工程（ｆ）、
アプローチ８、工程（ａ）およびアプローチ７、工程（
ｄ）を例示するものである。

Ｎ−ピルボイル−（３）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−（Ｓ）−カルボン酸ベンジル（１
）ｔ、８ｇ　（５，３４ミリモル（＋＋ｖｏｌ　））、
ＮＧ、ＮＧｏ　−ジエチル−Ｌ−ホモアルギニンエチル
エステル塩酸塩　１．６５ｇ　（５，３４ｍｍｏｌ）［
合成についての記載は、Ｊ、Ｊ、ネスター、ジュニア等
、「ペプチド構造および機能」、プロシーディングズ・
オブ・エイス・アメリカン・ペプチド・シンポジウム（
Ｐｒｏｃ、　Ｅｉｇｈｔｈ　Ａｍｅｒ、　Ｐｅｐｔｉｄ
ｅＳ　ｙｍｐｏｓｉｕｍ　）、Ｖ、Ｊ、フルービーおよ
びり、）（。

リッチ編、ピース・ケム・Ｃｏ、、ロックフォードＩＬ
、１９８４．８６１〜４頁を参照されたいコ、酢酸カリ
ウム　０．５８ｇ　（５，８７ｍｍｏｌ　）および硫酸
カルシウムＩｇを無水エチルアルコール１０ＩＩＩＬ中
で混合し、室温で４８時間撹拌する。次に、エチルアル
コール５　ｍｌ、中の水素化シアノ硼素ナトリウム０．
３７ｇ　（５，８７ｍｍｏｌ）を、室温で３時間かけて
添加する。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌し、Ｉ
Ｎ塩酸でｐＨ約４まで酸性化する。

反応混合物をセライトで濾過し、次いで濃縮乾固する。

残留物を、酢酸エチルの有機相および１規定塩酸の水相
の間に分配する。塩酸溶液をアンバーライトＸＡＤ−２
樹脂カラムに通し、まず水で、次いで水からエタノール
に至る勾配によって溶出する。適当な分画を濃縮すると
、約　１．５ｇの黄色がかった油状物が得られる。この
黄色油状物をさらに、８０％ＣＨ３ＣＮ　：　　２０％
ＨｔＯ（ＮＨ４０Ａｃ　０．０３Ｍ、ｐＨ７）溶離液（
１７ｎ＋ｆｌ／分）を用いるリクロプレプＲＰ−１８（
直径２０〜４０μ、Ｅ、メルク）の２，５ｘ１００ｃｍ
カラムによる調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、黄
色油状物　１．４ｇを得る。この黄色油状物を、水ｌＯ
ｍ児に入れた水酸化ナトリウム０．２５ｇ中で加水分解
する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで塩酸を
用いて約１）Ｈ４に酸性化する。反応混合物を再度ＸＡ
Ｄに通し、水、次いで水からエタノールに至る勾配で溶
出する。得られた粗生成物を、１８％ＣＨ，ＣＮ／７２
％Ｈ，Ｏ（ＮＨ，ＯＡｃ　、０．０３Ｍ、ｐＨ７）溶離
液を用いる外は上記のカラムによよ調製用ＨＰＬＣによ
ってさらに精製すると、目的生成物３５０ｎｇが得られ
る。ｍ。

ｐ、ｔ４ｏ〜１５０℃。

同様に、この方法を使用することにより、Ｎ　［２−（
Ｌ−ＮＧ、Ｎ”−ジエチルホモアルギン−Ｎ　−イル）
−プロピオニル］−Ｌ−プロリンアセタート、 Ｎ　［２−（Ｌ−ＮＧ、Ｎａ゛−ジエチルホモアルギン
−Ｎ“−イル）−プロピオニル］−Ｌ−１゜２．３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｓ）−カルボン酸
アセタート、 Ｎ　［２−（Ｌ−ＮＧ、Ｎ”−ジエチルホモアルギン−
Ｎａ−イル）−プロピオニル］−Ｌ−２；　３−ジヒド
ローインドールン−２（Ｓ）−カルボン酸アセタート、 Ｎ　［２−（Ｌ−ＮＧ、Ｎ”−ジエチルホモアルギン−
Ｎ　−イル）−プロピオニル］−Ｌ−１−アザービシク
ロ［３，３，０］オクタン−２−（Ｓ）−カルボン酸ア
セタート、 Ｎ　［２−（Ｌ−Ｎｏ、Ｎ”−ビス−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル））−ホモアルギン−Ｎａ−イル）−
プロピオニルコーＬ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３，−（Ｓ　）−カルボン酸アセタート、
ｍｌＳ　　［ＭＨ”　Ｈ＊Ｏ］　　５６５、および、 Ｎ　［２−（Ｌ　（−Ｈ６−メチル　ＮＧｏ−−ブチル
）−ホモアルギン−Ｎ　−イル）−プロピオニル］−Ｌ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−（
Ｓ）−カルボン酸アセタートを製造する。

ＮａＯＨによる最後のケン化を行なわない場合は対応す
るエチルエステルが得られる。

製造例２ この製造例は、Ｎ−［Ｎ”−ｔ−ブトキシカルボニル−
ＮＧ、　ＮＧ’　　−ジエチル−Ｌ−ホモアルギニル］
−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成を示す。

Ｎ″−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ　Ｇ　、　ＮＧ　’
−ジエチルーＬ−ホモアルギニン塩酸塩７６０Ｄ（２＋
ｕｏｌ）をＤＭＦ５ＩＩｌｊ２．に溶解する。ジシクロ
へキシルカルボジイミド４５０ｍｇ　（２，２ｍｍｏｌ
）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール゛（ＨＯＢ
Ｔ）２９９ｍｇ　（２，２ｍｍｏｌ）を、このＤＭＦ溶
液に添加する。この溶液にプロリンベンジルエステル塩
酸塩５３１　ｍｇ　（２、２ｍｍｏりを加える。Ｎ−メ
チルモルホリンでｐＨを８〜９の間に調節する。反応混
合物を室温で一夜撹拌し、濾過する。炉液を濃縮乾固す
る。残留物を酢酸エチルおよび水の間に分配する。水層
を濃縮乾固し、溶離液としてジクロロメタン／メタノー
ル（９：　　１）からジクロロメタン／メタノール（４
：　　ｌ）に至る勾配を用いるシリカゲルカラムを通過
させる。濃縮した分画から生成物を白色泡状物として得
る。［αｐ５Ｄ５２．９°。同様に、この合成方法を用
いて、Ｎ−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ＮＧ。

ＮＧ　’−ビスー（２，２，２−トリフルオロエチル）
−ホモアルギニルコブロリンベンジルエステル、Ｎ−［
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ＮＧ。

Ｎａ゛−ジメチルホモアルギニルコブロリンベンジルエ
ステル、 Ｎ　−［Ｎ　−ｔ−ブトキシカルボニル−ＮＧ。

Ｇ’− −メチルーＮ　　　　ｎ−ブチル−ホモアルギニルコブ
ロリンベンジルエステル、および、 Ｎ　−［Ｎ　−ｔ−ブトキシカルボニル−ＮＧ。

Ｎａ゛−ジ−ｎ−プロピルホモアルギニルコブロリンベ
ンジルエステルを製造する。

製造例３ この製造例は、Ｎ−［”Ｎａ−１−エトキンカルボニル
−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−（Ｎ　’
、　Ｎ　”ジエチルホモアルギニル）］−り一プロリン
ベンジルエステルの合成を示す。

Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＧ、Ｎａ゛　−ジ
エチル−Ｌ−ホモアルギニル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル　１．３ｇ　（２，２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル
中の飽和塩酸３　ｍｌを用いて脱保護する。脱保護した
ペプチドをジエチルエーテルで滴定し、エーテルをデカ
ンテーションして残留物を乾燥すると油状物　１．１ｇ
が得られる。この油状物を無水エチルアルコール５　Ｊ
に溶解し、トリエチルアミンによりＱＨを８〜９の間に
調節する。

３−ベンゾイルアクリル酸エチル０．５３ｇ（２゜５９
　ｕ＋ｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌
し、蒸発乾固する。残留物を水および酢酸エチル間に分
配する。水層を濃縮乾固し、シリカゲルカラムに通し、
ジクロロメタン：メタノール（４：　ｌ）で溶出する。

適当な分画を濃縮すると、生成物が白色泡状物として得
られる。同様に、この合成方法の使用により、実施例２
のための出発物質である。

Ｎ−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−（ＮＧ。

ＮＧｏ−ビス−（２，２，２−）リフルオロエチル）−
ホモアルギニル）］−］Ｌジーロリンベンジルエステル Ｎ−［Ｎａ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−（ＮＧ−メチル、Ｎ”ｎ
−ブチル）−ホモアルギニル）］−］Ｌジーロリンベン
ジルエステル Ｎ−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−（ＮＧ。

ＮＧｏ−ジメチル）−ホモアルギニル）］−］Ｌジーロ
リンベンジルエステルおよび、 Ｎ−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３
−フェニルプロピル）−、Ｌ−（ＮＧ。

ＮＧｏ−ジー１−プロピル）−ホモアルギニル）］−］
Ｌジーロリンベンジルエステを製造する。

実施列２ この実施例は、Ｎ−［Ｎ　　−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−（Ｎ’。

ＮＧ゛−ジエチルホモアルギニル）］−］Ｌ−プロリの
合成を示し、アプローチ６、工程（Ｃ）、アプローチ７
、工程（ａ）、アプローチ８、工程（ａ）および（ｂ）
、ならびにアプローチ１４、工程（ｑ）を例示するもの
である。

製造例３の白色泡状物４００ｍｇを、１．６％濃硫酸を
加えた酢酸１５＋ｎ、ｉに溶解する。１０％パラジウム
／炭素１００ｍｇを加える。反応混合物を室温で大気圧
下にｌ　１／２時間水素添加した後、セライトで？過し
、０℃で希水酸化アンモニウムによりｐＨ３〜４に中和
する。ｒ液を水からエチルアルコールに至る勾配で溶出
するアンバーライ）ＸＡＤカラムを通過させる。適当な
分画を濃縮すると約２００ｍｇの油状物が得られる。こ
の油状物を、実施例１に記載のごとく調製用逆相ＨＰＬ
Ｃによってさらに精製すると、一方の異性体８０ａ＋ｇ
および他方の異性体４０ｍｇが得られる。この化合物は
、フェニルプロピル基の３位における異性体であり、恐
らくラセミ形または分割された形のいずれかで使用され
る。同様に、この合成方法の使用によって、 Ｎ−［Ｎａ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−（ＮＧ、Ｎ”−ビス−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−ホモアルギニル）］−］Ｌジー
ロリン Ｎ−［Ｎａ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
ブロピル）−Ｌ−（ＮＧ−メチル、ＮＧ’−ｎ−ブチル
）ホモアルギニル）］−］Ｌジーロリン Ｎ−［Ｎ　“−（ｌ−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−（ＮＧ、Ｎ”−ジメチル）−ホモア
ルギニル）］−］Ｌジーロリンおよび、Ｎ−［Ｎａ−（
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ
−（ＮＧ、Ｎ”−ジ−ｎ−プロピル）ホモアルギニル］
−Ｌ−プロリナートが製造できる。

同様に、常套のケン化工程を組み入れることにより対応
する二数が得られる。

製造例４ この製造例は、プロリンベンジルエステル塩酸塩の合成
を示す。

塩化チオニル３０．２１１１．１２．を、−１０°〜−
５゜の間の温度でベンジルアルコール３００ｍ、９に滴
下する。反応混合物を一５°で１５分間撹拌する。

プロリン２３．０ｇを反応混合物に添加する。反応混合
物を一５°〜−１０’でさらに１時間撹拌し、次いで室
温とする。この時点で反応混合物は均一である。次に反
応混合物をエチルエーテル１．５．ｉに加えると、固体
が生成する。プロリンベンジルエステル塩酸塩の固体を
一過し、エーテルを洗浄し乾燥する。

同様に、この合成方法を使用することにより、２．３−
ジヒドロ−インドール−２−（Ｓ）−カルボン酸エチル
塩酸塩（ｌｌｐ１６３〜１６５ｃ′）が製造できる。

製造例５ この製造例は、Ｎ−２−オキソペンタノイルプロリンベ
ンジルエステルの合成を示す。

プロリンベンジルエステル塩酸塩８．８ｇジシクロへキ
シルカルボジイミド９．７８ｇおよびジイソプロピルエ
チルアミン６．１２ｇを、ジクロロメタン５０ｍ、９中
、０°で反応させるニジクロロメタンｌ０ＩＪ！中の２
−オキソペンタン酸５゜５１ｇをθ°で滴下する。ジイ
ソプロピルエチルアミンを加えて、反応のＰＨを８〜９
の間に調節する。反応混合物を００で４時間、次いで室
温で一夜撹拌する。翌日、反応混合物を濾過し、濃縮乾
固し、酢酸エチルおよび水の間に分配する。有機層を５
％二硫化ナトリウム、５％重炭酸ナトリウム、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。次いでこの有機層を濃縮して黄色油状物を得る。次い
でこの油状物をシリカゲルカラムに通し、酢酸エチル：
ヘキサン（４：６）および酢酸エチル：ヘキサン（１：
　　１）で溶出する。Ｎ−１，２−ジオキソペンチルプ
ロリンベンジルエステル（［α］”Ｄ−５６，９）を単
離する。

同様に、この合成方法の使用により、 Ｎ−２−オキソブタノイルプロリンベンジルエステル（
［α］”Ｄ−６３，８）、 Ｎ−２−オキツブロバノイルプロリンベンジルエステル
（［α］”ｏ−６２，０）、 Ｎ−２−才キソブタノイル１，２，３．４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエス
テル塩酸塩（［α］！ｓ、−９．８７）、Ｎ−２−オキ
ソエタノイル１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル（［α〕
″’Ｄ−１４，４）、および、Ｎ−２−オキソプロパノ
イルジヒドロインドール−２−（Ｓ）−カルボン酸ベン
ジルエステル塩酸塩（［α］”Ｄ−１０１，７）が製造
できる。

実施例３ この実施例は、（Ｎ−２−（０−エチルＮＧ。

Ｎ”　　−Ｌ−ジ−エチルホモアルギン−Ｎ　−イル）
−ペンタノイル）−プロリンベンジルエステルの合成を
示し、アプローチ２、工程（ｆ）を例示するものである
。

Ｎ−２−オキソペンタノイルプロリンベンジルエステル
２．５ｇ　、ＮＧ、Ｎ”−ジエチル−Ｌ−ホモアルギニ
ンエチルエステル塩酸塩２．３ｇ　。

および硫酸カルシウム３ｇを、無水エタノール２５　ａ
ｌｌ中で混合する。得られた混合物を室温で４８時間撹
拌する。次いで無水エタノール１０ｍ、ｉに入れた水素
化シアノ硼素ナトリウム０．５ｇを０°で加える。反応
混合物を室温で２時間撹拌する。次いでこの混合物を酢
酸でｐＨ約４に酸性化し、−過する。溶媒を除き、残留
物を酢酸エチルおよび水の間に分配する。有機層を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、一過し、濃縮して油状物を得る。次いでこの油状物
をシリカゲルカラムに通し、ジクロロメタン：メチルア
ルコール（８：　　１）およびジクロロメタン：メチル
アルコール（６：１）で溶出する。

同様に、この合成方法の使用により、 （Ｎ−２へ（０−エチルＮ０．Ｎ”　−Ｌ−ジ−エチル
ホモアルギン−Ｎ　−イル）ブタノイル−プロリンベン
ジルエステル、 （Ｎ−２−（０−エチルＮ’、Ｎ”　−Ｌ−ジー２．２
．２−）リフルオロエチルホモアルギン−Ｎ（Ｘ−イル
）−プロパノイル）−プロリンベンジルエステル、 （Ｎ−２−（０−エチルＮＧ、Ｎ”　−Ｌ−ジ−エチル
ホモアルギン−Ｎ（Ｘ−イル）−ブタノイル１．２，３
．４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｓ）−カルボ
ン酸ベンジルエステル、（Ｎ−２−（０−エチルＮＧ、
Ｎ”　　−Ｌ−ジーエチルホモアルギン−Ｎ（Ｚ−イル
）−ブタノイル１，２，３．４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル、およ
び、ＣＮ−２−Ｃｏ−ｘ、チ）１．ＮＧ、Ｎ”　−Ｌ−
ジ−エチルホモアルギン−Ｎ（１！−イル）−プロパノ
イル−２，３−ジヒドロインドール−２−（Ｓ）−カル
ボン酸ベンジルエステル、が製造できる。これらの中間
体の多くは、さらに精製および特性決定をすることなく
使用した。

実施例４ この実施例は、（Ｎ−２−（Ｎｏ、Ｎ　’°−Ｌ−ジ−
エチルホモアルギン−Ｈ（１−ニル）−ペンタノイル）
−プロリンの合成を示し、アプローチ７．８の工程（ａ
）および（ｄ）、ならびにアプローチ１４の工程（ｈ）
を例示するものである。

（Ｎ−２−（エチルＮＧ、Ｎ”−Ｌ−ジ−エチルホモア
ルギン−Ｎａ−アート）−ペンタノイル）−プロリンベ
ンジルエステル０．８ｇを、水１０ＩＩｌｉ、中の水酸
化ナトリウム０．２ｇおよびエタノール２　ｔａｌｌに
より、室温で２時間加水分解する。

２時間後、反応混合物を酢酸で約ｐＨ４に酸性化し、Ｉ
過する。溶媒を除去し、生成物を調製用ＨＰＬＣで精製
する。（Ｎ−［２−（Ｎ６．Ｎ６’−Ｌ−ジ−エチルホ
モアルギン−Ｎ（Ｚ−イル）−ペンタノイル）−プロリ
ン（［Ｍ＋Ｉ（ド４４２）が単離できる。

同様に、この合成方法の使用により、 （Ｎ−２−（ＮＧ、Ｎ’°−Ｌ−ジ−エチルホモアルギ
ン−Ｎａ−イル）−ブタノイル−プロリン（［Ｍ十Ｈ］
″″４４８）、 （Ｎ−２−（Ｎ’、Ｎ’°−Ｌ−ビス−（２，２゜２−
トリフルオロエチル）−ホモアルギン−Ｎａ−イル）−
プロパノイル−プロリン（［Ｍ＋Ｈ］“５２２）、 （−２−（ＮＧ、Ｎ”−Ｌ−ジ−エチルホモアルギン−
Ｎｃｌ−イル）−ブタノイル−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロイソキノリン−ａ−（Ｓ）−カルボン酸（［Ｍ十
Ｈド４９０）、 （−２−（ＮＧ、Ｎ”−Ｌ−ジ−エチルホモアルギン−
Ｎ（１−イル）−エタノイル−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−（Ｓ）−カルボン酸（この同
定はＮＭＲデータによって確認した）、および、 （Ｎ−２−（Ｎ６．Ｎ”−Ｌ−ジ−エチルホモアルギン
−Ｎ　−イル）−プロパノイル−２−（Ｓ）−カルボキ
シー２．３−ジヒドロインドール（［Ｍ＋Ｈド４４４）
を製造する。

実施例５ 対応する物理定数を付記した下の表に示される方法を用
いて、以下の化合物を製造した。

ＣＨｓ　　　　　ＴＨＩＱ　　　　　ｃａｎｓ　　　Ｃ
１１ｌｌ　　（＋）　　＠、１）、１４０−１５０℃（
ｎ）　　ｎａｒニー／ｓ：［Ｍ＋ｌＩ］４（ｈ）　ｍ、
ｐ、１４２−１５２℃ （ｓ）　ｎｍｒにより確認 （ｂ）　ｎｔａｒにより確認 Ｃ１１ｓ　　　　　ＴＨＩＱ　　　　　Ｃ１ｌ、　　　
ｎ−Ｃ，■、（ｉ）（ｎ） （ｈ） （ｓ） （ｂ） （ａ） ＣＨｓ　　　　　ＴＩＩＩＱ　　　　ＣＦｓＣ１’ｌ＊
　−ＣＦａＣ１ｌ＊　　（Ｄ　＋ａ／ｓ［ＭＩＩ″Ｈ，
０１５６５（ａ）　ｎｏ＋ｒにより確 認 ＣＪｓ　　　　　ＴＨＩＱ　　　　　ＣｔＨｓ　　Ｃａ
１ｌｓ　　　（Ｊ）　［１１＋ｌＩド４９０（ａ）　［
Ｍ＋Ｉｌド４９Ｇ Ｃ１ｌｓ　　　７−ＣＨｓ−ＴＩＩＩＱ　　　　ＣＪｓ
　　　ＣＪｓ　　　（１）（ｃ） （ａ） ＣＩ＋、　　　７−ＣＩ−ＴＨＩＱ　　　Ｃ，Ｉｌ、　
　Ｃ，ＩＩｌ　　　（ｅ）（ａ） ＣＨｓ　　プロリンートイル　Ｃ１）ＩｓＣＩＩｌ、（
Ｉ）（ｎ）　ｎｔｓｒにより確認 ＣＨａ　　２−カルボキシ− １，３−ジヒドロイ　　ｅｔａｓ　　Ｃ，ｌＩｓ　　　
（１）　［Ｍ＋Ｈ］”　４４４（ｎ） （ｈ） （ａ） （ｂ） 実施例６ 本発明に係る典型的な錠剤は、Ｎ［２−（Ｎｏ。

Ｎ”−Ｌ−ジエチルホモアルギン−２−イル）プロピオ
ニル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−
３−Ｃ５’）−カルボン酸（２５＋ｎｇ）、予めゼラチ
ン処理したＵＳＰ規格澱粉（５０ｍｇ）、微結晶性セル
ロース（１００−ｇ）、およびステアリン酸マグネシウ
ム（ｌ　ｍｇ）を含有する。類似の方法により、例えば
、Ｎ　［２−（Ｎ’、Ｎ０°−Ｌ−ジエチルホモアルギ
ン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｓ）−カルボン酸の代
わりにＮ［２−（Ｎ。

Ｎ”−Ｌ−ジ−エチルホモアルギン−２−イル）プロピ
オニル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン
−３−（Ｓ）−カルボン酸エチルエステルを、上記の予
めゼラチン処理した澱粉、微結晶性セルロース、および
ステアリン酸マグネシウムの組成物に製剤化することが
できる。

ヒドロクロロチアジドのような利尿剤との合剤の錠剤は
、典型的には、Ｎ　［２−（Ｎｏ、Ｎ０°−Ｌ−ジ−エ
チルホモアルギン−２−イル）プロピオニル］−１．２
，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｓ）−カ
ルボン酸（７，５ｍｇ）、ヒドロクロロチアジド（５０
＋ａｇ）、予めゼラチン処理したＵＳＰ規格澱粉（５０
ｍｇ）、微結晶性セルロース（１００ｍｇ）、およびス
テアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含有する。例えば
、Ｎ［２−（Ｎ’、Ｎ”−Ｌ−ジ−エチルホモアルギン
−２−イル）プロピオニル］−１．２，３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−（Ｓ）−カルボン酸エチルエ
ステルおよびヒドロクロロチアジド（５０ｍｇ）を含む
錠剤は、上記の組成物中、Ｎ　［２−（Ｎｏ、Ｎ０°−
Ｌ−ジ−エチルホモアルギン−２−イル）プロピオニル
］−１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｓ）−カルボン酸の代わりに前者のエチルエステルで
置き換えることにより製造できる。

ニカルジピンのようなカルシウム遮断剤との合剤の錠剤
は、典型的には、Ｎ　［２−（Ｎｏ、Ｎ’。

−Ｌ−ジ−エチルホモアルギン−２−イル）プロピオニ
ル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｓ）−カルボン酸（７，５ｍｇ）、ニカルジピン（
１５ｍｇ）、予をゼラチン処理したＵＳＰ規格澱粉（５
０ｍｇ）、微結晶性セルロース（１０ｍｇ　）、および
ステアリン酸マグネシウム（ｌ　ｍｇ）を含有する。

実施例７ 式（Ａ）のジペプチドのＡＣＥ阻害能を、粗製のウサギ
の肺のアセトン粉末由来のＡＣＥ製剤を用いるインビト
ロモデルによって評価する。ＡＣＥにより開裂（加水分
解）される合成基質として、ヒプリルーヒスチジルーロ
イシンＣＨＨＬ）を使用スル（Ｄ、Ｗ、カッシェマンお
よびＨ，Ｓ、シュング、バイオケミカル・ファーマコロ
ジー（Ｂｉｏ〜ｃｈｅａｐ、　Ｐｈａｒ＋＋ａｃｏ１．
２０．　１６３７（１９７１））。

アラビア数字（前記参照）によって示される以下の式（
Ａ）の化合物を、口ＨＬからＣ末端ジペプチドＨｉｓ−
ＬｅｕへのＡＣＥ製剤による加水分解を遮断する能力に
つあて評価した。以下の表は、ＩＤ、。（被験化合物を
ｔｏ−’〜１０−４Ｍの間の濃度で試験した場合に加水
分解の５０％阻害を惹起する用ｍｌ）として表わしたこ
の遮断能を示す。

化合物番号　　　　　　　ＩＤｓ。（Ｍ）（１）　　　
　　　　　　　６　　　Ｘｌ０−”（２）　　　　　　
　　　　９　　　Ｘｌ０−”（３）　　　　　　　　　
　２．２　　ｘｌＯ−’（４）　　　　　　　　　　６
．５　　ｘｌＯ″″８（１Ｇ）　　　　　　　　　　１
．８　　Ｘｌ０−’（１１）　　　　　　　　　　２．
８　　ｘ　１０″″７（１２）　　　　　　　　　　２
．３　　Ｘ　１０−　’（１３）　　　　　　　　　、
６　　　Ｘｌ０−”（１□）　Ｎ［２−（Ｌ　−Ｎ　−
ＪｆＬ、、　Ｎ”　−ｎＧ ニブチルホモアルギン−Ｎ　−イル）プロピオニルコー
し一プロリン Ｇ　　　Ｇ’ （１２）　　Ｎ［２−（Ｌ−Ｎ　　、　Ｎ　　　−ジエ
チルホモアルギン−Ｈ（１−イル）ブタノイル］’−Ｌ
−プロリン Ｇ　　　Ｇ’ （１３）　　Ｎ　［２−（Ｌ−Ｎ　　、　Ｎ　　　−ジ
エチルホモアルギン−ＨＣＸ−イル）ペンタノイル］−
ジープロリン 特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ａ）：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジ
   ルオキシまたは所望により１もしくは２個の低級アルキ
   ル基により置換されていてよいアミノであり、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３は、 （１）水素もしくは好ましくは低級アルキル（所望によ
   りフェニルまたはナフチルによりオメガ置換されていて
   よく、優先性は低いがジ（低級）アルキルグアニジノに
   よりオメガ置換されていてもよい）、または、 （２）▲数式、化学式、表等があります▼であり、 かつ、Ｒ＿２およびＲ＿３のうち一方は（１）であり、
   他方は（２）である。 また、基：▲数式、化学式、表等があります▼ は、イミノ酸残基、好ましくは環状イミノ酸残基［ここ
   で、部分基：▲数式、化学式、表等があります▼ は、１個の窒素原子および９個までの環上炭素原子を含
   む複素環基を形成する］ の群から選ばれるアミノ酸残基であり、特に、該環状イ
   ミノ酸残基は、プロリン、ヒドロキシプロリンもしくは
   プロリン類似体であるか、またはこれらから誘導される
   基である。 Ｒ＾８はヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ
   または所望により１もしくは２個の低級アルキル基によ
   り置換されていてよいアミノであり、Ｒ＾７およびＲ＾
   ８は独立して、所望により１〜５個の弗素原子により置
   換されていてよい低級アルキルであり、 ｎは３〜５の整数、好ましくは４である。］で示される
   化合物およびその製薬上許容し得る非毒性塩。 ２、Ｒ＾２およびＲ＾３のうち一方が低級アルキル、ベ
   ンジルまたは２−フェニルエチルである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾２およびＲ＾３のうち一方が低級アルキルまた
   は２−フェニルエチルであり、基：▲数式、化学式、表
   等があります▼ が、プロリン（ I ）であるか、またはプロリン類似体
   の基［ここでピロリジン基は、オキソ基（IV）、ヒドロ
   キシ、メルカプト、低級アルキルメルカプトもしくは低
   級アルコキシ（Ｖ）により置換されているか、またはプ
   ロリン官能基は基（II）、（III）もしくは（IV）で置
   き換わっている］であり、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ I ）　▲数式、化学式、表等があります▼（
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）　▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV）　▲数式、化学式、表
   等があります▼（Ｖ）　▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（VI）Ｒ＾■がヒドロキシまたはベンジルオキシで
   あり、Ｘが水素、ニトロ、低級アルキル、クロロまたは
   ブロモである、特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の化合物。 ４、Ｒ＾２が（２）である、特許請求の範囲第１項〜第
   ３項のいずれか１項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾２がフェニルエチルである、特許請求の範囲第
   １項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾３が炭素原子数１〜４個の低級アルキルである
   、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載
   の化合物。 ７、Ｒ＾３がメチル、エチル、またはｎ−プロピルであ
   る、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８、基：▲数式、化学式、表等があります▼ がプロリン基を形成している、特許請求の範囲第１項〜
   第７項のいずれか１項に記載の化合物。 ９、基：▲数式、化学式、表等があります▼ がプロリン基、または基（II）、（III）もしくは（VI
   ）から選ばれる基であり、Ｒ＾８がヒドロキシである、
   特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の
   化合物。 １０、基：▲数式、化学式、表等があります▼ が（II）である、特許請求の範囲第１項〜第７項または
   第９項のいずれか１項に記載の化合物。 １１、Ｘが水素である特許請求の範囲第１０項記載の化
   合物。 １２、Ｒ＾７およびＲ＾８が炭素原子数１〜４個の低級
   アルキルである、特許請求の範囲第１項〜第１１項のい
   ずれか１項に記載の化合物。 １３、Ｒ＾７およびＲ＾８がメチル、エチル、２，２，
   ２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチ
   ルである、特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １４、Ｒ＾７およびＲ＾８がエチルである、特許請求の
   範囲第１３項記載の化合物。 １５、特許請求の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項
   に記載の化合物の薬学的有効量および製薬上許容し得る
   賦形剤からなる医薬組成物。 １６、高血圧の処置に用いる特許請求の範囲第１５項記
   載の組成物。 １７、他の抗高血圧剤を含有する特許請求の範囲第１５
   項または第１６項記載の組成物。 １８、利尿剤を含有する特許請求の範囲第１５項または
   第１６項記載の組成物。 １９、カルシウム遮断剤を含有する特許請求の範囲第１
   ５項または第１６項記載の医薬組成物。 ２０、ニカルジピンを含有する特許請求の範囲第１５項
   または第１６項記載の組成物。 ２１、特許請求の範囲第１項〜第２０項のいずれか１項
   に記載の化合物または組成物の治療有効量を投与するこ
   とからなる、哺乳類の高血圧の処置方法。 ２２、医薬組成物の製造のための、特許請求の範囲第１
   項〜第１４項のいずれか１項に記載の化合物の用途。 ２３、該医薬組成物が高血圧の処置のためのものである
   、特許請求の範囲第２２項記載の用途。 ２４、特許請求の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項
   に記載の化合物を製薬上許容し得る賦形剤と合して医薬
   組成物を形成する、特許請求の範囲第１５項〜第２０項
   のいずれか１項に記載の医薬組成物を製造する方法。 ２５、一般式（Ａ）：▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ａ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は、特許請求の範囲第１項〜第１４項において
   選択される意義を有する］ を有する、特許請求の範囲第１項〜第１４項のいずれか
   １項に記載の化合物およびその塩の製造方法であって、 （ａ）式：▲数式、化学式、表等があります▼ （以後Ｒ＾１＊・・・Ｒ＾６＊と記す） ［式中、Ｒ＾１＊およびＲ＾６＊はヒドロキシ、低級ア
   ルコキシ、ベンジルオキシまたは所望により１もしくは
   ２個の低級アルキル基により置換されていてよいアミノ
   であり、Ｒ＾１＊およびＲ＾６＊のうち少なくとも一方
   は低級アルコキシまたはベンジルオキシである］ で示される化合物を加水分解して、Ｒ＾１およびＲ＾６
   がヒドロキシである式（Ａ）の化合物とし、（ｂ） Ｒ＾１＊・・・Ｒ＾８＊ ［式中、Ｒ＾１＊およびＲ＾８＊ヒドロキシ、低級アル
   コキシ、ベンジルオキシまたは所望により１もしくは２
   個の低級アルキル基により置換されていてよいアミノで
   あり、Ｒ＾１＊およびＲ＾６＊のうち少なくとも一方は
   ベンジルオキシである］ で示される化合物を水素添加分解（還元的開裂）して、
   Ｒ＾１およびＲ＾６のうち少なくとも一方がヒドロキシ
   である式（Ａ）の化合物とし、 （ｃ）式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＊またはＲ＾３＊のうち一方は、所望に
   よりフェニルまたはナフチルによりω置換されていてよ
   いオキソ置換低級アルキルであり、Ｒ＾２＊およびＲ＾
   ３＊のうち他方は、特許請求の範囲第１項〜第１４項に
   記載の（２）である］ で示される化合物を還元し、 （ｄ）式（Ａ）の化合物を塩基と反応させて式（Ａ）の
   化合物の塩を生成し、 （ｅ）式（Ａ）の化合物を酸と反応させて式（Ａ）の化
   合物の酸付加塩を生成し、 （ｆ）式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ酸誘導体を、式：▲数式、化学式、表
   等があります▼ で示されるα−ケト酸誘導体と還元的条件下に縮合させ
   て式（Ａ）の化合物を生成し、 （ｇ）式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるシッフ塩基を還元して式（Ａ）の化合物とし
   、 （ｈ）式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるα−ケト酸誘導体を、式：▲数式、化学式、
   表等があります▼ で示されるジペプチドと還元的条件下に縮合させ、（ｉ
   ）式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ酸誘導体を、プロリンまたは式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ で示されるプロリン類似体の誘導体と縮合させて式（Ａ
   ）の化合物を生成し、 （ｊ）式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２＊およびＲ＾３＊のうち一方は−（ＣＨ
   ＿２）ｎＮＨ＿２であり、Ｒ＾２＊およびＲ＾３＊のう
   ち他方は特許請求の範囲第１項〜第１４項に記載の（１
   ）である］で示されるジペプチドを、式：▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［式中、Ｚはクロロ、ブロモもしくはヨード、または低
   級アルキルメルカプト基である］ で示されるアルキル化剤によりアルキル化し、（ｋ）式
   ：Ｒ＾１＊・・・Ｒ＾６＊ ［式中、Ｒ＾１＊およびＲ＾６＊のうち少なくとも一方
   はヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたは
   ベンジルオキシである］ で示される化合物を低級アルカノールまたはベンジルア
   ルコールによりエステル化し、 （１）式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２＊およびＲ＾３＊のうち一方は、炭素原
   子数３〜５個、好ましくは４個のオメガ−グアニジン置
   換アルキレン基であり、Ｒ＾２＊およびＲ＾３＊のうち
   他方は、特許請求の範囲第１項〜第１４項に記載の（１
   ）である］ で示される化合物を、所望により１〜５個の弗素原子に
   より置換されていてよい低級アルキルアルキル化剤によ
   ってアルキル化し、 （ｍ）式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジペプチド誘導体を、式：▲数式、化学式、
   表等があります▼ ［式中、Ｐはクロロ、ブロモもしくはヨードの群から選
   ばれるハロ、またはスルホニルオキシ基である］ で示されるアルキル化剤によりアルキル化し、（ｎ）式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ酸誘導体を、式：▲数式、化学式、表
   等があります▼ ［式中、Ｐは工程（ｍ）に記載の意義を有する］で示さ
   れるアルキル化剤によりアルキル化し、（ｏ）式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ で示されるグアニジノ誘導体を、式：▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾２＊およびＲ＾３＊のうち一方は、式：−
   （ＣＨ＿２）ｎ−Ｐ ［式中、Ｐは工程（ｎ）に記載の意義を有する］で示さ
   れるアルキル化基であり、Ｒ＾２＊およびＲ＾３＊のう
   ち他方は、特許請求の範囲第１項〜第１４項に記載の（
   １）である］ で示されるアルキル化剤によりアルキル化し、（ｐ）式
   （Ａ）のジペプチドの酸付加塩を塩基によって式（Ａ）
   のジペプチドに、または該塩基によってその塩に変換し
   、 （ｑ）式（Ａ）のジペプチドの塩（塩基から誘導）を酸
   によって式（Ａ）の遊離ジペプチドまたはその酸付加塩
   に変換し、 （ｒ）式（Ａ）のジペプチドの塩、好ましくは可溶性塩
   を、このジペプチドの他の塩、好ましくは該可溶性塩よ
   り溶解性の低い塩に変換し、 （ｓ）アンモニア、低級アルキルアミンまたはジ（低級
   ）アルキルアミンを、式： Ｒ＾１＊・・・Ｒ＾８＊ ［式中、Ｒ＾１＊およびＲ＾８＊はヒドロキシ、クロロ
   、ブロモ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アル
   カノイルオキシ基、または所望により１もしくは２個の
   低級アルキル基により置換されていてよいアミノであり
   、Ｒ＾１＊およびＲ＾６＊のうち少なくとも一方はヒド
   ロキシ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ、ベンジルオ
   キシ、または低級アルカノイルオキシである］ で示されるジペプチド誘導体によりアシル化する、こと
   からなる方法。 ２６、式（Ａ）のジペプチドまたはその製薬上許容し得
   る塩および製薬上許容し得る賦形剤からなる医薬組成物
   の製造方法であって、特許請求の範囲第２５項に従って
   得られる該ジペプチドまたは該塩および該賦形剤を、該
   医薬組成物に変換することからなる方法。